TEMA 8: “ASPECTOS GENÉTICOS DEL CÁNCER”

El Cáncer es un tipo de enfermedad exclusiva de organismos pluricelulares. Una bacteria no puede tener cáncer, pero
una planta si puede tener tumor (agrobacterium induce tumores en plantas). Un tumor es descontrolado y
descoordinado.

1. SISTEMAS DE CONTROL EN ORGANISMOS PLURICELULARES

-Ciclo celular de cada célula a nivel independiente y en cada tejido.

-Las células sanas sufren un mecanismo de inhibición por densidad: al alcanzar un determinado crecimiento, esas
células mueren y se reemplazan por células sanas.

-Dependencia de anclaje, se necesita una superficie sólida para que las células se adhieran a ella.

-Sistema inmunitario que se encarga de que todas estas características

permanezcan más o menos funcionando de manera correcta.

-Mortalidad tras un número de divisiones.

-Apoptosis o suicidio celular colectivo.

2. FORMACIÓN DE CÁNCER EN LAS CÉLULAS

Siempre se parte de células primarias sanas restringidas en

crecimiento por las proiedades del tejido. Ocurre una crisis en la que
la mayoría de las células muere, (pocas continúan con vida). Éstas
células pierden sus controles y se transforman en células tumorales
inmortales, de modo que tras un número X de divisiones esas células
no mueren y siguen dividiéndose de manera descontrolada hasta dar
lugar a un tumor, (masa de células que se divide de manera
descontrolada). Además, hay un fenómeno de transformación, las
células tumorales tienen la capacidad de transformar a las células
adyacentes también en células tumorales. También se puede producir
la metástasis: el sistema inmunitario ataca el tumor y en ese ataque se
pueden desprender cachos de células que pueden ir por el torrente
sanguíneo y formar células tumorales en otros lados.

Una célula tumoral se diferencia y tiene otro aspecto de una célula

sana, por lo que es fácil de distinguir.

3. CÁNCER Y MUTACIONES SOMÁTICAS

Una mutación somática es una que afecta a las células somáticas apareciendo líneas celulares diferentes con distinto
genotipo. A nivel genético, vamos a tener tres tipos de genes implicados en el proceso del cáncer:

Oncogenes y protooncogenes: están en nuestro genoma y son activadores del ciclo celular. Mutaciones
dominantes.
Genes supresores de tumores: genes que suprimen la aparición de tumores. Principalmente son genes
inhibidores del ciclo celular, son esenciales en cualquier ciclo de vida para paralizar el proceso de la división.
Mutaciones recesivas.
Genes mutadores: genes que pertenecen a los sistemas de reparación del ADN. Mutaciones recesivas.

La EPIGENÉTICA es el estudio de los cambios de función génica, heredados meiótica y/o mitóticamente que no pueden
ser explicados por cambios en la secuencia de DNA.
Las células somáticas se pueden diferenciar para componer distintos órganos y tejidos y presentar funciones dferentes.
Cuando hay una inactivación de genes por silenciamiento o por mala regulación se da la aparición de células
cancerígenas.

4. ONCOGENES Y PROTOONCOGENES

ONCOGEN: gen que regula la proliferación celular y la apoptosis. Responsable de la transformación de una célula
normal en maligna que desarrollará cáncer.

PROTOONCOGEN*: familia de genes normales que codifican proteínas, pueden influir en el ciclo celular favoreciendo
su progresión o inhibiéndolo. Cuando muta gana o pierde varias funciones. Cuando se activa decimos que el organismo
presenta un “fenotipo seleccionable”.

-Identificación de oncogenes

Los oncogenes inducen la transformación de una célula sana a una célula tumoral. Como cambian de aspecto, tienen
un fenotipo seleccionable (a simple vista tú puedes saber qué células son cancerosas y cuáles no).

-Inducción de cánceres por virus

1. Retrovirus: Muchos de estos oncogenes vienen de versiones de retrovirus (virus inductores de tumores
como el papiloma humano). Un retrovirus se integra en el genoma, más tarde salta del genoma y se lleva una de esas
partes que ha infectado. Si esa parte es un oncogén, cuando ese retrovirus se desprende del genoma y va a otras
células se puede producir la sobreexpresión del oncogén que hay dentro de ese virus, con lo cual puede dar lugar a la
aparición de un tumor.

2. Retrovirus transformantes: se lleva un gen completo o parte de este de tipo oncogén y cuando el virus se
reproduzca en otra célula puede dar lugar a la activación de estos oncogenes. En este caso los genes son celulares.

*Protooncogen: oncogen en estado inactivo.

El virus Rous sarcoma (RSV) afecta a especies de pollos produciendo tumores llamados sarcomas gracias a el oncogén
SRC.

-Oncogenes y supresores de tumores son antagonistas.

Cascada de traducción de señales: en condiciones normales una célula sana se va a dividir mediante una señal
de una hormona. Cada célula diferenciada e independiente tiene un receptor de membrana donde se va a reconocer
una señal de una hormona (factor de crecimiento o GF). Si el factor de crecimiento llega al receptor, el receptor envía
una señal a las proteínas G. Las proteína G activan a las AMPc y estos a las PKA/PKC, y a partir de ahí se lleva a cabo
una cascada de fosforilaciones., activando a MAPK.

RAS es una proteína que participa en la cascada de fosforilación. RAS sufre un incremento de producción haciendo
que se active todo este proceso, aunque no haya habido una señal de inicio. El gen RAS en la nueva célula también
está alterado, por lo que la célula se divide, y así sucesivamente. No se dividen más, sino que se dividen más rápido.

Los oncogenes son necesarios para que una célula se divida, si hacen su función normal no son perjudiciales.

Si replicas el DNA más rápido de lo que debes aumenta la tasa de errores, de mutaciones. En cada proceso de división
celular cada vez habrá más tasa de mutación hasta formar un tumor.

-Mecanismos de activación de protooncogenes

1. Mutación puntual: que produzca una ganancia de función en una proteína.

2. Reordenaciones genómicas diversas: se pueden producir cambios de promotor. Sobre activación de la

cadena de fosforilación aumentando la velocidad de división de las células.
EFECTOS CUALITATIVOS (Puedes determinar si una célula está inducida por algún oncogén) Y /O CUANTITATIVOS
(Puedes medirlo, por ejemplo, con PCR cuantitativa) SOBRE LA EXPRESIÓN GÉNICA. ¡EXAMEN!

Un fenotipo siempre es la representación del genotipo más el ambiente.

Tú no puedes tener cáncer si no hay una alteración genética. Puede estar influenciado por el ambiente, pero no el
ambiente no es el causante. El cáncer no es hereditario, lo que se hereda es la predisposición a tener cáncer. Tú no
naces con un solo oncogen alterado.

5. GENES SUPRESORES DE TUMORES

Suprimen la aparición de tumores (aunque no sea su función principal, pero son esenciales para inhibir los tumores).
Todos son inhibidores del ciclo celular.

Retinoblastoma es un tipo de cáncer hereditario. Esto quiere decir que tienen muchas probabilidades de padecer el
cáncer si tienes alterado el gen Rb (relacionado con el cáncer de la retinoblastoma). Es un cáncer de aparición
temprana porque este gen Rb es un gen supresor e tumor, su función es suprimir tumores para inhibir el ciclo celular.

Cuando mutas un gen supresor de tumor, lo que no permanece constante en la familia es el tipo de cáncer que
desarrollas, pero seguramente desarrollarás algún cáncer. Son mutaciones recesivas. Los genes supresores de tumores
son el blanco o diana de los oncogenes virales.

Rb y p53 y otros TS juegan papeles clave en la inhibición del ciclo celular. Las ciclinas están implicadas en la fase del
ciclo celular. Si las ciclinas no son inhibidas, el ciclo celular no va a parar y se puede producir la aparición de una célula
tumoral.

La proteína p53 actúa como un tetrámero y tiene múltiples funciones (por eso se llama el guardián del genoma). La
proteína p53 responde a múltiples señales y estímulos para impedir la aparición de células tumorales.

Cuando hay irradiación en tu piel y se mutan algunas células, p53 tiene capacidad de unirse al ADN y tiene afinidad
por moléculas de ADN dañado. Un tautómero cambia su conformación y se parece a otra molécula diferente a la
inicial; (el tautómero es el que se encarga cambiar una base nitrogenada por otra).

P53 tiene capacidad de reparar el ADN: puede cambiar una base errónea por otra (tautómero).

La apoptosis se produce cuando el daño es irreparable. Si no lo puede reparar, mata a la célula y se evita el problema.

Las mutaciones en p53 también son mutaciones de carácter recesivo, de modo que si perdemos un alelo de p53,
seguimos teniendo otro alelo de p53.

P53 tiene un dominio de señalización mediante el cual recibe información de que hay una molécula de ADN dañada.
Hay un dominio capaz de activar la transcripción.

Tiene oligomerización porque actúa como un tetrámero. Dominio de unión de ADN dañado: se une al ADN por
cremallera de leucina. También se puede unir a oncogenes virales para detener su función.

Árbol: mutación en p53. Mutación recesiva a nivel celular. La proteían p53 es

muy importante y cuando se muta, es capaz de producir el fenómeno de
transdominancia (alelo malo se une con el bueno y rompe el bueno). Si me quedo
sin proteína p53 en el momento de nacer, te quedas sin el mecanismos de
reparación de ADN y es muy probable que constantemente sufra daños
celulares.

Las mutaciones de genes supresores (como por ejemplo p53) muestran un

patrón de herencia dominante en la predisposición a padecer un cáncer.
¡EXAMEN!

Los genes supresores de tumores son las dianas de los oncogenes. Si suprimo p53 en los dos alelos mi tasa de división
es muy descontrolada, muy rápida. SI me divido más rápido, el genoma se tiene que replicar mucho más rápido y esto
induce la aparición de mutaciones mucho más rápido.
Procesos indirectos para inactivación de p53: Aumento de proteínas antagonistas del aumento de p53 o ausencia de
proteínas activadoras de p53.

Proceso directos serían una mutación directa a nivel del ADN.

6. GENES MUTADORES

Impiden la aparición de mutaciones de cualquier tipo. Hay homólogos de estos genes en E.coli (E.coli no sufre cáncer
pero sí sufre mutaciones).

Si inactivamos genes mutadores, aumentamos la tasa de mutación de un organismo. Si la tasa de mutación está
activada, hay más probabilidad de que se produzca un oncogén o se inhiba a la p53.

¿Por qué las células tumorales son inmortales?

Debido a los telómeros (extremo de los cromosomas). Lo que ocurre con los telómeros es culpa de la DNA polimerasa,
ya que al llegar a los telómeros se deja un hueco que inicialmente hay una enzima capaz de rellenarlo (telomerasa).
Llega la telomerasa y rellena el hueco que falta, por lo que no se sufre un acortamiento de los telómeros. En cada
proceso de división se acortan los telómeros porque la telomerasa está inactiva. El gen de la telomerasa se inactiva en
el momento en que te cortan el cordón umbilical.

El proceso de envejecimiento celular responde a un factor ambiental (estrés oxidativo), que produce ROS.

Si producimos una mayor cantidad de especies reactivas de oxígeno (ROS), todas nuestras estructuras se oxidan más
rápido y se pueden producir ciertos tipos de errores con el paso el tiempo (por eso el cáncer es un tipo de enfermedad
tardía).

La telomerasa está inactiva en el momento de nacer. El cáncer activa de nuevo el gen de telomerasa, por lo que las
células no acortan sus telómeros, y no envejecen.

Control Proteína Reguladora Efector

+ Activador Inducible
- Ej: opercon Lac Represor Inducible
+ Activador Reprimible
- Ej: operón Represor Reprimible (al efector se le llama
Triptófano correpresor)