AVANCES EN RADIOFARMACIA

E. Silvia Verdera – Silvia Gomez de Castiglia

COMITÉ DE RADIOFARMACIA

ASOCIACIÓN LATINOAMERICANA DE SOCIEDADES DE BIOLOGÍA

Y MEDICINA NUCLEAR

Noviembre 2009

   
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PRÓLOGO

En la reunión de radiofarmacéuticos que se celebró durante el XXI Congreso de ALASBIMN

2007, se sugirió continuar con la contribución del grupo de radiofarmacia a presentarse en Colombia
2009, en ocasión de este importante evento de encuentro de todos los profesionales latinoamericanos.

Es así que continuamos con este proyecto, con el objetivo de disponer de un material de
divulgación a nivel de la totalidad del equipo multidisciplinario que integra ALASBIMN.

Gracias a la valiosa colaboración de destacados expertos de la región para la coordinación y/o

redacción de capítulos, se pudo concretar el presente material el cual brinda información científica
actualizada de temas, procedimientos y/o desarrollos que están al alcance de la comunidad médica con el
apoyo y responsabilidad del profesional radiofarmacéutico. A partir de un primer aporte introductorio que
nos habla de la importancia del Lu-177 y la posibilidad de producción en la región, tratamos de cubrir
áreas nuevas como son los radiofármacos usados para ganglio centinela, las nanopartículas como sistemas
funcionales para la obtención de imágenes moleculares, los radiofármacos en neuroimagen, la producción
de 18FDG y su control de calidad, 68Ga y sus radiofármacos y aspectos tan importantes como Legislación
y Enseñanza de la Radiofarmacia

Este material no se considera exhaustivo de un campo tan dinámico y amplio, por el contrario,
representa un escalón en el cometido de difundir y apoyar a una de las áreas involucradas en el
desempeño de la Medicina Nuclear, anhelando que el proyecto pueda continuar incorporando a tantos
otros reconocidos colegas que tienen mucho para compartir en esta gran familia radiofarmacéutica.

Finalmente queremos agradecer a los que colaboraron con su aporte para que este documento
pueda editarse y llegar a todos los que transitamos esta especialidad.

E. SilviaVerdera – Silvia Gomez de Castiglia

Editores

   
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LISTA DE COLABORADORES

Dr. Jose LCrudo jlcrudo@cae.cnea.gov.ar

Dra. Cecília Gil mcgil@cgmnuclear.cl

Dra. Bluma Faintuch blfaintuch@hotmail.com

Dra. Ana Rey arey@fq.edu.uy

Dra. Guillermina Ferro ferro_flores@yahoo.com.mx

Dr. Francisco Zayas mninef@infomed.sld.cu

Dra. Silvia Verdera sverdera@hotmail.com

Dra. Vilma Ceraso vilma@tecnonuclear.com

Dra. Marcela Zubillaga mzubi@ffyb.uba.ar

Dra. Marycel Barbosa mbarboza@ipen.br

   
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 CONTENIDO

Lutecio-177, un radionucleído apropiado para radioinmunoterapia y Terapia radionucleídica de

receptores peptídicos…………………………………………………………………….. 5
Jose Luis Crudo

Sentinel Node Imaging Agents. Current and New Radiopharmaceuticals……………… 7

Bluma Faintuch

Aplicación de nuevos cores de Tc al diseño de Radiofármacos………………………… 14

Ana M. Rey

Nanopartículas como sistemas multifuncionales para la obtención de imágenes moleculares

…………………………………………………………………………………………… 36
Guillermina Ferro Flores

Radiofármacos en Neuromedicina………………………………………………………. 41
Francisco I. Zayas Crespo, Alejandro Rivero Santamaría
99m
Tc-TRODAT………………………………………………………………………… 74
Alba S. León, Silvia E. Verdera

Legislación Radiofarmaceútica vigente………………………………………………… 80

Vilma Ceraso

Las normas como herramienta educativa: “Buenas Prácticas radiofarmaceúticas (BPR), educación
desde la práctica……………………………………………………………………….... 90
Mariana S. Funes, María T. Manzolido, Patricia Zubata, Marcela Zubillaga

Síntesis de FDG-18F y producción de Na-18F…………………........................................ 94

Marycel Figols de Barboza

Enseñanza de Radiofarmacia en la Universidad………………………………………... 104

. Marcela Zubillaga, M.J. Salgueiro, C. Goldman, G. Martín, E. Rivera

Radiofármacos basados en Ga-68………………………………………………………. 112

María Cecilia Gil y Lorena Cantuarias

   
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 LUTECIO-177 , UN RADIONUCLEÍDO APROPIADO PARA
RADIOINMUNOTERAPIA Y TERAPIA RADIONUCLEÍDICA DE
RECEPTORES PEPTÍDICOS.
Dr. Jose L. Crudo

El Lutecio-177 (177Lu) pertenece al mismo grupo químico (3A) de la tabla periódica

que el Itrio. La química del Lutecio es comparable a la de otros metales trivalentes
como ser In-111 o Y-90, por lo cual hay disponible una amplia variedad de
radiofármacos de uso potencial en terapia que no necesitan ser investigados en el
aspecto químico.
El Lu-177 es un candidato ideal para la radiomarcación de fármacos y tiene
características favorables para ser empleado en terapia radionucleídica usando péptidos
y anticuerpos monoclonales respecto de otros radionucleídos como el Itrio-90, como ser
entre otras:

a) Carácterísticas físicas:
i) Un período de semi-desintegración de 6.71 días, lo cual permite la organización
de un sistema de distribución apto para servicios de Medicina Nuclear alejados de los
centros de producción mundial. Cabe recordar que período de semidesintegración del Y-
90 es de 2.7 días y que en la actualidad solamente un número reducido de companías
internacionales situados en los países centrales comercializan Y-90 con suficiente
actividad específica para aplicaciones médicas.

ii) Emisiones beta negativas con una energía máxima de 497 keV (abundancia 78
%) y una energía beta negativa promedio de 0.134 MeV con un alcance promedio de 2
mm en tejido blando. Si pensamos en el Y-90 que tiene una energía beta negativa
promedio de 0.935 MeV, vemos que el Lu-177 presenta una ventaja comparativa para el
tratamiento de micrometástatsis y tumores de pequeño tamaño (inferiores a 3 mm), dado
su más eficiente deposición de energía. La otra ventaja que posee respecto de por
ejemplo los emisores alfa es el efecto de fuego cruzado que permite la irradiación del
tejido tumoral en forma homogénea, incluso en regiones donde el radiofármaco
terapéutico no se acumula.

iii) Un fotón gamma de 208 keV (11 % de abundancia) apropiado para la

adquisición de imágenes in vivo en cámara gamma y SPECT, para la realización de
estudios dosimétricos personalizados previos a la terapia radionucleídica que permiten
establecer a partir de las imágenes del paciente la dosis máxima tolerable para un
determinado radiofármaco de Lu-177. El Y-90 por ser un emisor beta negativo puro no
tiene emisiones gamma, con lo cual es imposible realizar una dosimetría personalizada
previa al tratamiento sin el auxilio de los radiofármacos de In-111.

b) Características químicas:
i) La actividad específica (A,e.) del radionucleído es un factor crucial para su potencial
aplicación clínica. En la actualidad el Lu-177 se comercializa con valores de A.e. de 20
Ci/mg o 45 Ci/mg dependiendo del método de producción ya sea a partir de Lu-176 o
de Yb-176 respectivamente. A pesar de ser inferior a los 500 Ci/mg con que se obtiene

   
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el Y-90, A.e. mayores a 10 Ci/mg de Lu-177 permiten obtener rendimientos de
marcación del 99% para péptidos análogos de somatostatina con una A.e. final de 1
mCi/μg.

ii) En cuanto a la pureza radionucleídica se refiere es de destacar que los niveles de Lu-
177m (principal impureza de uno de los métodos de producción) es del orden de 95
ppm.

iii) En cuanto a la contaminación metálica de trazas determinadas por ICP masa, los
productos comerciales tienen menos de 20μg de Fe /Ci de Lu-177. Esta impureza (Fe)
es la mas problemática, en cuanto que interfiere significativamente disminuyendo los
rendimientos de marcación, como muchos investigadores han comprobado
experimentalmente.

iv) Métodos de producción: El Lu-177 puede obtenerse por reacción (n,γ) a partir de
la irradiación con neutrones térmicos en un reactor, de un blanco natural o enriquecido
de óxido de Lu-176 1 o por la irradiación de un blanco de Yterbio-175 y la posterior
separación electroquímica del Lu-177 del blanco de Yb.
La producción de Lu-177 por el primer método también posee algunas ventajas
comparativas respecto de otros radionucleídos como el no ser necesario ningún tipo de
purificación del radionucleído producido.

Experiencia Argentina: Durante los últimos 3 años a través de la participación en un

Convenio Coordinado de Investigación del OIEA titulado “Radiopharmaceuticals
labelled with 177-Lu for targeted therapy” fue posible iniciar la producción a nivel
experimental de Lu-177 de media A.e.2 gracias a que dicho organismo nos proveyó de
un blanco de Lu-176 enriquecido al 39.6 % y posteriormente de otro enriquecido al 82
%.
Irradiando el blanco de Lu-176 enriquecido al 82 % en la posición trampa de neutrones
y procediendo a la apertura del mini-can en una campana radioquímica se obtuvo en
escala de laboratorio por primera vez en Latinoamérica, 177Lu de media Ae (20.2
Ci/mg de Lu). Esto es mas de 200 veces que aquella que se obtenía en 1998 (Ae = 0.09
Ci/ mg) irradiando un blanco natural (2.6 % de Lu-176).
Es importante destacar que este logro abre nuevas posibilidades para la radiomarcación
de péptidos (DOTA-Minigastrina 3, DOTA-Lanreotide, DOTA- sustancia P) y
anticuerpos monoclonales (anti-CD20) de potencial aplicación en terapia
radionucleídica de receptores peptídicos y radioinmunoterapia, respectivamente.

1 177
M. R. A Pillai, S. Chakraborty, T. Das, M. Venkatesh, N. Ramamoorthy. Production logistics of Lu
for radionuclide therapy. Applied Radiation and Isotopes 2003;59:109-118.
2
J. Crudo, N. Nevares. Second research co-ordination meeting of the CRP on “Development of
therapeutic radiopharmaceutical based on 177Lu for radionuclide therapy” (Research contract ARG-
14060). Div. Radiofarmacia, Centro Atómico Ezeiza, Comisión Nacional de Energía Atómica. Bs. As.
Argentina. 2008.
3
Bernard B. F., Behé M., Breeman W. A. P., et al. Preclinical evaluation of minigastrin analogs for CCK-
B receptor targeting. Cancer Biother &Radiopharm. 2003;18:281.

   
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 Sentinel Node Imaging Agents
Current and New Radiopharmaceuticals

Bluma Linkowski Faintuch

PhD in Nuclear Technology

Radiopharmacy Center
Institute of Energetic and Nuclear Research, Sao Paulo, SP, Brazil

1. Introduction

Detection of sentinel lymph node (SLN) has become a mainstay of certain surgical
interventions for cancer.
Although approximately 50% of the solid cancers give rise to metastases via the
lymphatic system. The mechanisms mediating this process and particularly the anatomic
pattern of distribution have remained to a large extent unknown.
Most cancers spread early through the lymphatic vessels to lymph nodes in the
ipsilateral, regional lymph-node basin. Nodal metastases per se are seldom lethal, but
they can be a source of further metastases through the blood stream to viscera, where
the development of secondary tumors can affect vital functions and cause death. The
capacity to block progression of this series of events is a highly desirable therapeutic
option that could markedly decrease the number of cancer-related deaths.
However, until recently, this approach has depended on surgical removal of the regional
lymph nodes. Such nodes were regarded in the past as potential immunological barriers
to cancer spread, but more recently, they have been shown to be partially immune
suppressed. The ability to investigate non-surgical approaches to the prevention of
lymph-node metastases has been facilitated by the introduction of the twin techniques of
lymphatic mapping and sentinel-node biopsy.

2. Basic concepts of lymphatic system

The lymphatic system is an essential part of the immune system, which helps the body
fight infections or cancers. The lymphatic system consists of a network of vessels that
drain tissue fluid (lymph) into lymph nodes, larger fluid-containing lymph ducts, and
specialized organs involved in the immune system (1).

   
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The sentinel lymph node (SLN) concept is based on the assumption that cancer spread
through the lymphatic system is a gradual process. If the first lymph-node echelon (I.e.
the primary landing site) is negative for metastatic disease, node involvement in
subsequent echelons can be excluded, thereby avoiding the need for extended dissection
(2,3,4).
The lymph nodes and organs act as a type of “filter”, removing invading organisms or
abnormal cells from the lymph fluid and “processing” them in a way that allows the
body to fight these harmful agents.
Lymph node lancing was painted in the 14th century, in a Flemish illumination of the
famous Black Death pandemic ( 1346- 1352) (The Granger Collection, New York). .
Humans have approximately 500-600 lymph nodes and these are more concentrated in
cervical, axillary, inguinal, iliac and visceral locations (5).
The term SLN was first introduced in the end of the 1970s by Cabanas (6).
He used lymphangiography, anatomic dissection and microscopic examination to
evaluate patients.
In Figure 1, metastases from melanoma cells that initially spread through the lymphatics
to the regional nodes may then can travel to remote tissues, such as the brain, lungs or
liver.

Figure 1 – Routes of metastasis from primary melanoma (1)

   
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3. Mechanism and technique for localization of SLN

After methods of dynamic SLN detection became available, Morton et al in 1992 (7)
used injections of blue dye into the tumor site to visualize the lymphatic ducts that
drained into the SLN, in patients with melanoma.
In 1993, a true revolution was achieved with the application of radioactive tracers and
gamma probes. In a seminal article, Alex and Krag described a handheld apparatus for
the direct localization of SLNs employing radioactive tracers (8,9). This report paved
the way for radioguided SLN dissection during breast cancer surgery, where this
technology provided sensitivity comparable to extended dissection for diagnosis of
lymph node metastasis, but with reduced morbidity.
The technique is known as lymphatic mapping and sentinel-node biopsy (LM/SNB). In
SLN biopsy , blue dye is injected followed by a radioactive tracer around the tumor site.
Lymph fluid carries blue dye and tracer away from the tumor, to the nearest lymph
nodes. The lymph node is detected by a probe and visualized due the blue dye in it.
In this sense radiopharmaceuticals (i.e. radiolabeled carrier molecules) are the
cornerstone of radioguided surgery.

4. Characteristics of an ideal sentinel node agent

For SLN detection to be successful, predictability of radiopharmaceutical transit time

within the lymphatic vessels and up to the SLN is pivotal. It is also essential that the
radiopharmaceutical does not bypass primary lymph nodes and skip to secondary ones.
Traditionally the main considered features for an ideal agent are related to molecular
structure, particle size and surface. In addition, design has to take in account anatomy of
the lymphatic endothelium and its interaction with such agents.
The disadvantage for higher size is slow lymphatic migration whereas for very small
size phagocytosis is impaired, and migration to non-sentinel nodes might occur. Even so
a smaller size is required to allow entry into lymphatic channels more readily, and
would demonstrate ability to clear from the injection site more rapidly and completely.
In general particle size in the range of 20 to 400 nm is considered (10,11).
Surface charge density is similarly relevant for speed of distribution, as electrostatic
barriers are operative during transportation through endothelium of lymphatic
channels(12).

   
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5. Current radiopharmaceuticals

In the early studies, relatively small particle size radiocolloids were found to be the
most suitable markers, as they enter the lymphatic capillary quickly and disseminate
widely throughout the lymphatic chain (11). At that time, however, the purpose of
scintigraphy was to visualize the majority of lymph nodes, in order to characterize
lymph-flow patterns. By contrast, the aim of SLN staging is conceptually different,
namely detection of the primary lymphatic echelon only.

Human serum albumin and sulphur colloid are the most frequently used carriers in SLN
99m
detection (13). Tc sulfur colloid has been used in the United States, but it exhibits
slow injection site clearance, and obscures detection in cases where the node is in close
proximity to the injection site. Furthermore, it lacks specificity in binding to receptors
in lymphoid tissue. Within two to three hours post injection, sulfur colloid migrates
farther from the sentinel node and accumulates in the distal nodes.

The biopolymer dextrans comprised by glucose units, in a variety of molecular weights

(1 000 Daltons to 2 000 000 Daltons), have been used as a drug carriers or as a carriers
of radionuclides labeled with 99mTc for lymphoscintigraphic applications (14).

99m 99m 99m 99m

Tc-dextran 500, Tc-dextran-70, Tc-phytate and Tc-stannous colloid are
currently used for lymph scintigraphic applications, with quite acceptable results
(15,16).

6. New radiopharmaceuticals

In the last years additional products were developed and commercialized, most
particularly Nanocis (bioCis International - IBA) and Lymphoseek (Neoprobe Corp.,
Dublin, OH), both labeled with 99mTc.
Nanocis is a kit constituted by colloidal rhenium sulphide, and Lymphoseek (17) is
composed of a dextran (MW 10000 g/mol) backbone to which multiple units of
mannose and diethylenetriamine pentaacetic acid (DTPA) are attached . It accumulates
in lymphatic tissues by binding to a macrophage-specific receptor.

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Tracers containing mannosylated macromolecules were reported to exhibit high-afinity
receptor uptake by lymph nodes (LN), becoming interesting precursors for new
radiopharmaceutical. With a focus on that, the International Atomic Energy Agency
(IAEA) started a new Coordinated Project on radiopharmaceuticals for SLN based on
dextran-mannose backbone.
18
In recent years, many studies were accomplished using the PET tracer F-FDG along
with CT. This latter technique is mainly applied for determining the size of lymph nodes
which can be a determining factor, although even lymph nodes that are normal in size
can be tumor involved. In principle, PET permits the recognition of positive lymph
nodes regardless of size, but it has limited sensitivity in detecting microscopically small
tumors. Spatial resolution can be a limitation, as existing PET scanners do not have
sufficiently high resolution to enable detection of micrometastases (18).
In a study performed with patients (19) it was concluded that 18Fluoro-2-deoxyglucose
PET was inferior to sentinel lymph node biopsy (SLNB), for accurately identifying
occult lymph node metastases in patients with intermediate-risk primary cutaneous
malignant melanoma, and clinically negative lymph nodes (19,20).
99m
Given such doubts, Tc remains as the radioisotope of choice for lymph node
scintigraphy till now.
For the development of a new SLN tracer the steps that should be performed are quite
the same as for other radiopharmaceuticals. They encompass chemical synthesis,
radiolabeling, optimization of the radiolabeling with quality control, and biological
studies, not overlooking particle size assessment. During biological evaluation one must
have in mind that as injection is local and not intravenous (21), the volume is important
as well as the time gap between injection and imaging, due to specific transit times
inside lymph vessels.

7. Conclusion
Success rate of SLN detection, which is currently accepted as a valuable adjuvant
method for staging and prognostic evaluation of certain solid tumors, depends largely
on selection of the most suitable radiopharmaceutical. The appropriate agent should
fulfill the general properties described in this text.

  Página   
  11   
REFERENCES

1. von Adrian, UH & Mempel TR – Homing and cellular traffic in lymph nodes –
Nature reviews 3, 867-878, 2003.
2. Lucchi M, Melfi M, Baldini E, Fontanini G. et al., - Sentinel lymph node
mapping: detection of micrometastases by polymerase chain reaction in non-
small cell lung cancer. Journal of Thoracic Oncology 2, n.5, suppl 1, S37, 2007.
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disease with sentinel lymph node dissection in colorectal carcinoma patients –
Journal of Cancers Surgery, 33 (10) 1183-90,2007.
4. Pepper M. & Skobe M., - Lymphatic endothelium: morphological, molecular
and functional properties. The Journal of Cell Biology 163 (2): 209-213, 2003.
5. Sandhyarani N,- Lymph Nodes: Locations and Functions.
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6. Cabanas RM, - An approach for the treatment of penile carcinoma. Cancer 39:
456-466, 1977.
7. Morton DL, - Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early
stage melanoma. Arch Surg 4: 392-399, 1992.
8. Alex JC, Krag DN, - Gamma-probe guided localization of lymph nodes. Surg
Oncol 2: 137-143, 1993.
9. Olmos RAV, Sicart SV, Nieweg OE – SPECT-CT and real-time intraoperative
imaging: new tools for sentinel node localization and radioguided surgery? Eur J
Nucl Med Mol Imaging 36: 1-5, 2009
10. Leidenius MH, Leppanen EA, Krogerus LA, Smitten KA. The impact of
radiopharmaceutical particle size on the visualization and identification of
sentinel nodes in breast cancer. Nucl Med Commun. 25(3):233-8, 2004
11. Jinno H, Ikeda T, Matsui A, Kitagawa Y, Kitajima M, Fujii H, et al. Sentinel
lymph node biopsy in breast cancer using technetium-99m tin colloids of
different sizes. Biomed Pharmacother. 56 Suppl 1:213s-216s, 2002.
12. Hodgson N, Zabel P, Mattar AG et al. A new radiocolloid for sentinel node
detecton in breast cancer. Ann. Surg. Oncol. 8(2): 133-137.
13. Phillips WT, Andrews T, Liu HL ET AL. Evaluation of 99mTc liposomes as
lymphoscintigraphic agents: comparison with 99mTc sulfur colloid and 99mTc
human serum albumin. Nucl Med Biol 28: 435-444, 2001.
14. Du J, Marques M, Hiltunen J et al. – Radiolabeling of dextran with rhenium-
188. Appl. Rad. Isot. 52: 443-448, 2000.
15. Koizumi M, Nomura E, Yamada Y, Takiguchi T, Makita M, Iwase T, et al.
Radioguided sentinel node detection in breast cancer patients: comparison of
99m Tc phytate and 99m Tc rhenium colloid efficacy. Nucl Med Commum.
25(10):1031-7, 2004.
16. Densereau RN, Line BR -Clinical production of pharmaceutical grade Tc-99m
dextran 70 for lymphoscintigraphy. Clin Nucl Med. 25(3):179-81, 2000.
17. Wallace AM, Hoh CK, Ellner SJ, Darrah DD et AL. Lymphoseek: A Molecular
Imaging Agent for Melanoma Sentinel Lymph Node Mapping. Annals of
Surgical Oncology 14(2):913–921, 2007.

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  12   
 18. Schauer AJ, W. Becker W, Reiser M, Possinger K. Positron Emission
Tomography Significance for Preoperative N-Staging. Chapter 5. 31-37. In The
lymph node Concept. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2005.
19. El-Maraghi RH, Kielar AZ.- PET vs Sentinel Lymph Node Biopsy for Staging
Melanoma: A Patient Intervention, Comparison, Outcome Analysis. J Am Coll
Radiol 5:924-931, 2008.
20. Schauer AJ, Becker W, Reiser M, Possinger K. Specific Developments in
Sentinel Node Labeling Using 99mTc-Colloids. Chapter 8. 59-68. In The lymph
node Concept. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2005.
21. Buscombe J, Paganelli G, Burak ZE et al. Sentinel node in breast cancer
procedural guidelines. Eur J Nucl Med Mol Imaging 34:2154-2159, 2007.

  Página   
  13   
 APLICACIÓN DE NUEVOS CORES DE Tc
AL DISEÑO DE RADIOFÁRMACOS

Dra. Ana M. Rey, Prof. Agregada de Radioquímica, Facultad de Química, Universidad

de la República, Uruguay

A pesar del notable crecimiento de la Tomografía por Emisión de Positrones, el

99m
Tc sigue ocupando un lugar muy destacado en la Medicina Nuclear diagnóstica
debido fundamentalmente a su amplia disponibilidad y bajo costo. Sin embargo, a fin de
asegurar la permanencia en esa posición privilegiada en el futuro, sería necesario contar
con una mayor cantidad y variedad de Radiofármacos de 99mTc de tercera generación
que permitan, sobre todo, monitorear las nuevas terapias disponibles.

El tecnecio desde el punto de vista químico se caracteriza por la gran variedad

de estados de oxidación posibles y por adoptar diversas configuraciones en su primera
esfera de coordinación, los llamados “cores” o núcleos, alrededor de los cuales se
acomodan un número variable de átomos donores de electrones de los ligandos que se
desean marcar (1,2). En la figura 1 se muestran algunos de los “cores” más comunes en
complejos de tecnecio. Esta diversidad estructural ofrece grandes posibilidades para el
diseño de potenciales radiofármacos que superen las limitaciones que supone la
presencia de un metal no fisiológico como el Tc en la marcación de biomoleculas.

En la década de los 80 se produjo un cambio radical en los procedimientos

utilizados para desarrollar nuevos compuestos de 99mTc que condujo a un notable
incremento del conocimiento sobre la química de éste metal. Los llamados
radiofármacos de segunda generación son compuestos cuyo éxito está basado en una
caracterización estructural completa que permitió establecer relaciones estructura-
biodistribucion y de esta manera optimizar la captación por los órganos blancos y la
depuración del resto del organismo. A pesar de la variedad estructural del Tc, en la
mayoría de dichos compuestos éste se encuentra en estado de oxidación +5 y
generalmente bajo la forma del core monooxo [Tc(V)O]+3 . En la siguiente figura se
muestra, a modo de ejemplo, la estructura del 99mTc-ECD (3), radiofármacos para
estudios de perfusión cerebral. Se puede observar que las 3 cargas positivas del core
monooxo son neutralizadas por la ionización de los 2 grupos tioles y uno de de los

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  14   
grupos aminos presentes en el ligando dando lugar a un complejo neutro capaz de
atravesar la barrera hematoencefálica intacta.

El advenimiento del concepto de imagenología molecular introdujo la necesidad

de disponer de radiofármacos que permitan estudiar procesos bioquímicos “in vivo” por
métodos no invasivos obtenidos a través del marcado de ligandos biológicamente
relevantes. El desafío consistía en lograr que la introducción de un metal no fisiológico
como el Tc no afectara la bioactividad y al mismo tiempo obtener compuestos con
adecuada estabilidad y farmacocinética. La experiencia ganada en el desarrollo de
radiofármacos de segunda generación fue inmediatamente aplicada a esta nueva tarea y
como consecuencia la unidad quelante para el Tc fue diseñada generalmente a
diaminoditioles N2S2, derivados de mercaptoacetiltriglicina NS3 o de
propilenaminoximas N4. Todas estas unidades quelantes coordinan el Tc bajo forma de
“monooxo”. Un ejemplo relativamente exitoso de esta etapa la encontramos en el 99mTc-
TRODAT (4) cuya estructura se muestra en la siguiente figura.

Sin embargo en la mayoría de los intentos de marcación de biomoléculas usando

este tipo de unidades quelantes el comportamiento biológico del complejo resultó
diferente del esperado y a menudo impredecible. Las mayores dificultades encontradas
se relacionan con escasa penetración de membranas biológicas, falta de reconocimiento
específico y ausencia de depuración de los sitios no blanco. Un ejemplo interesante de
este tipo de problemas es el intento de desarrollar potenciales radiofármacos de 99mTc
para imágenes de neurorreceptores. Luego de intensos esfuerzos se obtuvieron varios
compuestos con afinidad “in vitro” en el rango subnanomolar pero ninguno de ellos fue
capaz de atravesar la barrera hematoencefálica por lo que su captación cerebral resultó
insuficiente (5). En la siguiente figura se muestran las principales unidades quelantes
para el Tc empleadas en estos estudios.

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  15   
 La respuesta de la comunidad científica a estos fracasos iniciales fue el
desarrollo y aplicación de nuevos “cores” para el Tc que multiplicaron las posibilidades
para la marcación de biomoléculas pequeñas.

Debemos recordar que la marcación con 99mTc se produce mediante la formación

de compuestos de coordinación con las formas reducidas del metal. Las mismas
presentan orbitales d incompletos en los cuáles los grupos donadores de electrones del
ligando alojan sus electrones de valencia no compartidos. Se forma de esta manera un
enlace covalente en que el ligando aporta electrones y el catión metálico sus órbitales
libres. Las moléculas capaces de actuar como ligandos deben poseer átomos que
cuenten al menos con un par de electrones de valencia no compartidos (grupos donores).
Estos átomos se encuentran en la esquina superior derecha de la tabla periódica, y entre
ellos los más importantes son el oxígeno y el nitrógeno, dando paso luego al carbono,
fósforo, azufre, cloro, flúor, etc. El primer paso para la marcación con Tc es la
reducción del Tc (VII), ya que esta es la forma en que se eluye del generador
99
Mo/99mTc (ión pertecneciato). Diversos factores afectan el estado de oxidación final
del metal en el complejo: la naturaleza del reductor y del ligando, el pH y la
temperatura. Entre todos ellos, la naturaleza de los grupos donores de electrones
presentes en el ligando es el que tiene mayor importancia. Los ligandos, que actúan
como bases de Lewis en la formación del complejo, se clasifican según los criterios de
Pearson de acuerdo a su "dureza". Ligandos duros son aquellos átomos o grupos
pequeños que retienen la carga negativa asociada a ellos, mientras que los ligandos
blandos presentan átomos o grupos grandes que son capaces de compartir la carga
negativa. Los mismos criterios pueden aplicarse en la clasificación del metal, el que
actúa como ácido de Lewis. Teniendo además en cuenta que un ácido "duro" de Pearson
formará preferentemente complejos estables con bases también "duras", podemos saber
que tipo de donores serán los preferidos por el Tc en sus distintos estados de oxidación
y también cuales “cores” adoptará el metal en cada caso. En estados de oxidación altos
(V, IV) la alta carga del centro metálico lo convierte en ácido "duro". La estabilidad se
logra por enlace con bases duras como los grupos oxo, nitruro o nitreno, los que se unen
directamente al átomo metálico formando el "core" en el que quedan aún sitios de
coordinación disponibles para unión a los ligandos. Estados de oxidación más bajos (III
y I) son estabilizados por la inclusión de aceptores π en la esfera de coordinación del
metal, como fosfinas, isonitrilos, arenos, etc. (bases blandas). Estos grupos se unen
directamente al metal.

  Página   
  16   
 Uno de los nuevos “cores” del Tc desarrollado básicamente para la marcación de
biomoléculas proteicas es el Tc (HYNIC) (hidrazidonicotinamida) que se muestra en la
siguiente figura. El Tc se encuentra en estado de oxidación +5 y un grupo nitreno se une
directamente al metal constituyendo el core. El grupo amino terminal del HYNIC se
puede conjugar con el extremo carboxiterminal de una proteína o péptido.

Abrams y colaboradores reportaron en los 90 el uso de hidrazinas aromáticas

como ligandos bifuncionales para la marcación con 99m Tc de proteinas (6,7). El
HYNIC es de particular interés ya que permite realizar marcaciones con alta eficiencia y
elevada actividad específica. En este “core” quedan 5 posiciones de coordinación
disponibles que deben ser ocupadas por 1 o más coligandos. Una diversidad de
moléculas han sido usadas como coligando y los estudios coinciden en señalar que la
naturaleza de las mismas tiene un efecto significativo en la estabilidad y biodistribución
del compuesto marcado. Uno de los coligandos más comúnmente empleado en las
marcaciones con HYNIC es la tricina (tris(hidroximetil)metilglicina). Asumiendo una
geometría octaédrica para el complejo de Tc y teniendo en cuenta que el HYNIC ocupa
solo 1 de las posiciones de coordinación disponibles es evidente que se requieren por lo
menos 2 moléculas de tricina para completar la esfera de coordinación del metal.
Numerosos estudios avalan esta hipótesis. Los estudios también muestran que en este
tipo de marcados se forman múltiples especies, alrededor de 10, las que se atribuyen a
los múltiples isómeros posibles resultantes de las diferentes formas de unión de la
tricina con el complejo Tc-HYNIC. Las distintas formas pueden interconvertirse entre
sí, dependiendo de las condiciones de reacción. La siguiente figura muestra los posibles
isómeros formados en la coordinación de la tricina con la hidrazina del HYNIC (8).

  Página   
  17   
 El mismo estudio encontró que el complejo 99mTc-HYNIC(tricina)2 es inestable
en soluciones acuosas diluídas y requiere un considerable exceso de tricina para
mantenerse estable. Otro posible coligando es el EDDA (ácido etilendiamino-N,N´-
diacético). Esta molécula es potencialmente tetradentada y en teoría capaz de formar
complejos estables y simétricos con el “core” Tc-HYNIC. Esta simetría resultaría en un
menor número de isómeros posibles. La actividad específica que se obtiene con este
coligando es ligeramente inferior a la obtenida con tricina ya que se requiere una
concentración de al menos 5mg/ml de EDDA para evitar la formación de coloide. Se ha
constatado la formación de al menos 3 isómeros en la coordinación del “core” Tc-
HYNIC con EDDA los que se muestran en la siguiente figura.

Otra alternativa estudiada para reducir la cantidad de isómeros es el uso de

tricina en combinación con varias fosfinas solubles en agua, TPPTS, TPPDS, y
TPPMS, cuya estructura se muestra en la siguiente figura, para formar un sistema
ternario que permite la marcación con alta actividad específica y alta estabilidad. Los
complejos existen como mezcla de 2 formas isoméricas (9,10).

  Página   
  18   
 El core Tc-HYNIC ha sido empleado en la marcación de una diversidad de
biomoléculas: IgG, péptidos análogos a la somatostatina, péptidos RGD, bombesinas,
etc (11). Los productos resultantes suelen obtenerse con alta actividad específica y en
general son relativamente hidrofílicos lo que favorece su depuración. Las principales
limitaciones son la posibilidad de formación de múltiples isómeros, el desconocimiento
de la estructura exacta de las especies formadas y el hecho que los complejos resultantes
suelen ser negativamente cargados por lo que es inviable utilizarlos para compuestos
que deban atravesar barreras biológicas como la barrera hematoencefálica.

Dentro de los compuestos de Tc(V) es destacable el “core” Tc(V) nitruro. Estos

compuestos inicialmente desarrollados por Baldas y colaboradores (12), se caracterizan
por la presencia de un triple enlace terminal tecnecio- nitrógeno que deja 4 posiciones
de coordinación disponibles para la unión al ligando. Las mismas pueden llenarse
mediante 2 ligandos bidentados iguales o diferentes, dando lugar a complejos
simétricos o asimétricos, respectivamente. Los complejos simétricos completan la esfera
de coordinación del “core” con 2 moléculas de un ligando bidentado que sea donor π,
generalmente ditiocarbamatos. Debido al impedimento estérico muy fuerte generado por
el triple enlace Tc-N que es muy rico en electrones, generalmente la unión de 2
moléculas bidentadas es más favorable que la unión de una única molécula
potencialmente tetradentada ya que en escala trazadora la primera ocurre en forma
mucho más rápida (13).

N
S S
R1 Tc R1
N N
S S
R2 R2

Los nitrurocomplejos asimétricos, en cambio, requieren la combinación de 2

ligandos: uno pseudotridentado de tipo aceptor π , generalmente heterodifosfinas de
estructura PNP con un coligando bidentado que sea donor π. Este tipo de compuestos
pueden existir como 2 isómeros, el cis y el trans. En solución el isómero cis se
transforma en el isómero trans, que es la especie termodinámicamente más estable (14).

  Página   
  19   
 R
R N
P S R''
Tc N
P S R'''
R R
N
R'

En la preparación de nitrurocomplejos asimétricos la interacción simultánea del

aceptor π con el donador π siempre determina la formación cuantitativa del producto
asimétrico. Este resultado puede interpretarse asumiendo que la reacción transcurre a
través de la formación de un intermediario [99mTc(N)(P~P)]2+ consistente en el “core”
unido a la heterodifosfina PNP. Este fragmento es fuertemente electrofílico y reacciona
selectivamente con el donor π dando lugar al complejo asimétrico (15).

Desde el punto de vista práctico la preparación de los complejos conteniendo el

“core” 99mTc(V)N se realiza en medio fisiológico mediante una reacción en 2 etapas:
reducción de pertecneciato en presencia de un donor de grupos N3- (prácticamente
cualquier hidrazina o similar conteniendo la unidad >N-N< puede ser usada como
fuente de nitruros), seguida de sustitución por el o los ligandos adecuados. Uno de los
reactivos más usados como fuente de nitruros es la dihidrazida succínica debido
fundamentalmente a su alta solubilidad en agua y baja toxicidad. Este reactivo ha
permitido el desarrollo de una formulación liofilizada para obtener el precursor Tc(V)N.

Varios nitrido complejos de Tc(V) tanto simétricos como asimétricos han

presentado interesantes propiedades (16). El 99mTc-NOET es el miembro de una familia
de nitrido complejos simétricos neutros de fórmula general {99mTc(N)[R(R´)N–CS2]2}
que presentó una importante actividad retenida en el corazón. Estudios en voluntarios
sanos demostraron una captación cardíaca de aproximadamente 4% de la dosis
inyectada y una vida media de eliminación de 3 horas. Otra característica interesante de
este compuesto es que experimenta el fenómeno de redistribución, lenta difusión de las
zonas de alta actividad a las de baja en miocardio isquémico pero viable cuando el
paciente se encuentra en reposo. Dentro de los nitrido complejos asimétricos el 99mTcN-
DBODC (DBODC = dietoxietilditiocarbamato) también mostró interesantes
propiedades como potencial radiofármaco para estudios de perfusión miocárdica, con
relaciones corazón/pulmón y corazón/hígado más favorables que los compuestos
comercialmente disponibles.

Los complejos de 99mTc conteniendo el core Tc(V)N también han sido aplicados
en la marcación de biomoléculas. El aminoácidos cisteína es un ligando muy adecuado
que permite la formación de nitruro complejos asimétricos uniéndose en forma muy
estable al fragmento [99mTc(N)(P~P)]2+. La unión puede darse en 2 formas: a través de
los grupos donores NH2 y S– o a través de los grupos O– yS– como se muestra en la
siguiente figura. Es de destacar que en el primer caso el complejo final presenta carga
positiva mientras que en el segundo resulta neutro.

  Página   
  20   
 Estas reacciones son altamente específicas y ocurren en forma cuantitativa de forma
que cualquier péptido que contenga cisteína en forma suficientemente accesible para
unirse al Tc podría marcarse utilizando este “core”. Normalmente el péptido que desea
marcarse se derivativa agregando una cisteína, la que se une a través de su grupo amino
terminal dando quedando disponibles los donores O,S o a través de su ácido carboxílico
terminal transformándose en un potencial donor de tipo N,S. Este mismo concepto ha
sido empleado en la marcación de derivados benzodiazepínicos. El farmacóforo fue
derivatizado para introducir una cisteína la que fue unida a través de su grupo
carboxílico de forma que el complejo final resulte neutro como es requerido en un
potencial radiofármacos cuyo sitio de acción se encuentre en el sistema nervioso central.

Recientemente se ha reportado un nuevo tipo de nitruro complejos asimétricos de

tipo 3 + 1 formados por la combinación de un ligando tridentado donor π conteniendo el
set de átomos donores [S-, N, S-] y un ligando monodentado aceptor π de tipo PR3 como
se muestra en la siguiente figura (17).

R'
N N S
Tc

S PR3

El punto esencial es que el ligando tridentado sea de tipo SNS y el ligando

monodentado sea un aceptor π. En la siguiente figura se muestran algunos tipos

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  21   
posibles de ligandos tridentados adecuados para la preparación de este tipo de
complejos.

S
N
H N
N S
2
R N S M
N 2
S R O P R''
R
1
OH R R'
1
R
M = Re, Tc

R1
N N S
HS SH
N M
S P
R1 R''
R R'

M = Re, Tc
N
O
O N
O
HS SH O N N S
NH
M
S P
R''
R R'

M = Re, Tc

La ventaja principal de este nuevo tipo de nitrurocomplejos radica en la

posibilidad de utilizar como coligandos monofosfinas disponibles comercialmente y
de adecuada estabilidad en mientras que las heterodifosfinas de estructura PNP son
muy inestables y de difícil síntesis. A continuación se muestran algunas de las
posibilidades.

OH

OH

P P

OH

NC
NHCOMe
CN

P OMe P

CN

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  22   
 .
Si bien ninguno de los “oxocores” puede considerarse realmente nuevo, el
[Tc(V)O2]+ no ha sido hasta el momento utilizado ampliamente en la preparación de
Radiofármacos. Dentro de los radiofármacos de segunda generación, solamente el
Tetrofosmin (Myoview®), radiofármacos utilizado en estudios de perfusión miocárdico,
es estructuralmente un complejo que presenta este core coordinado con 2 moléculas del
ligando 1,2-bis[di-(2-etoxietil)fosfino]etano. Sin embargo, recientemente el grupo de
Maina et al. ha desarrollado una serie de pépticos marcados haciendo uso de dioxocore
de Tc (V) que presentaron muy buenas propiedades biológicas (18,19,20,21). En el
“core” dioxo la alta densidad de carga positiva del metal en estado de oxidación +5 se
neutraliza mediante la unión en posición trans de 2 grupos O2- quedando 4 posiciones de
coordinación disponibles en el plano ecuatorial del octaedro. Estas posiciones de
coordinación suelen llenarse con grupos donores duros, como por ejemplo los grupos
amino. Varios grupos de investigación reportan la preparación de complejos de este tipo
con ligandos tetraminínicos alifáticos, así como también aminas imidazólicas o
piridínicas. Los complejos resultan sumamente estables (22,23). Los trabajos de Maina
et al. se basan en estos antecedentes para incorporar en diversos péptidos de interés
radiofármacéutica una unidad quelante de tipo tetraamina abierta que se une al “core”
[Tc(V)O2]+ formando un complejo polar monocatónico. La marcación puede ser
realizada a temperatura ambiente, el compuesto resultante es sumamente estable en
medio biológico y el complejo metálico imparte una considerable hidrofilicidad al
péptido marcado favoreciendo su excreción por vía urinaria. Este concepto ha sido
empleado en la marcación de derivados de la somatostatina, de bombesinas,
neurotensinas, etc. En la siguiente figura se muestra la estructura del Demotate 1,
derivado de la somatostatina que alcanzó la fase de estudios clínicos, junto con
imágenes comparativas con el Octreoscan®, radiofármacos comercialmente disponible.

El Tc en estado de oxidación III es un ácido blando y por tanto se une

preferentemente a bases blandas que contienen grupos aceptores π, principalmente
fosfinas o isonitrilos. No existen, por lo tanto, grupos oxo, nitruro o nitreno unidos al
metal. Este estado de oxidación no es demasiado común en radiofármacos. Un

  Página   
  23   
radiofármaco de segunda generación, el Teboroxime (CardioTec®) sería el único
ejemplo de este tipo de complejos aplicado a la Radiofarmacia.

Más recientemente, el grupo de Pietzsch et al. desarrollaron 2 tipos de complejos

de Tc(III) con potencial aplicación en Radiofarmacia: los complejos Tc(III) 3 +1+1
basados en el sistema donor SSS/P/S, SNS/P/S o SOS/P/S y los complejos Tc(III) 4 +1
basados en el sistema donor NS3/CN o NS3/P. En la figura se muestran 2 complejos de
este tipo (24,25).

S
N
Tc N R

S
S

En comparación con el “core” monooxo la disposición espacial de ligando y

coligando en este tipo de complejos es tal que actúa como blindaje estérico para el metal
tal como se muestra en la siguiente figura, evitando su interferencia con la unión
ligando- receptor, motivo por el cual la influencia del metal en el comportamiento
biológico del complejo final será mucho menos importante.

MO(V) M(III)

  Página   
  24   
 Los complejos son sumamente estables frente al intercambio de ligandos como
la cisteína y el glutatión así como también en presencia de plasma o sangre entera. Los
complejos Tc(III) 4 +1 formados por coordinación del ligando tripodal tetradentado
2,2′,2′′-nitrilotris(etanotiol) y un isonitrilo monodentado son además lipofílicos y no
polares y ofrecen una gran versatilidad para la conjugación de biomoléculas (26,27).
Las mismas pueden conjugarse fácilmente tanto al ligando monodentado como al
coligando tetradentado, generalmente a través de un grupo carboxílico. Además, la
introducción de grupos hidrofílicos en la estructura del ligando tetradentado (OH,
carboxilos o azúcares) permite aumentar la hidrofilicidad del compuesto final y modular
su farmacocinética y la excreción. En la figura se muestra un ejemplo de aplicación de
este concepto a la marcación de un péptido de la familia RGD con potencialidad para
imágenes de neoangiogénesis tumoral (28).

HO
O OH
HO
O
O
O NH
HO O
O O OH
O
N S
M O N O
S O NH H
O
S
N HN
N NH H
H N
O
Complex 2 O

HN

H2N NH

La preparación de este tipo de complejos se realiza generalmente por sustitución

a partir del complejo Tc-EDTA a fin de evitar la formación de Tc reducido hidrolizado.
El coligando isonitrilo suele utilizarse bajo la forma de complejo de Cu(I) (al igual que
en el radiofármacos de perfusión miocárdica Tc(I)-MIBI) para aumentar su estabilidad y
permitir el trabajo en medio ácido.

Si bien la aplicación de este “core” al desarrollo de potenciales radiofármacos

no se ha difundido ampliamente aún, el grupo de investigación que lo desarrolló lo ha
utilizado para la marcación de diversos tipos de péptidos, de ácidos grasos, etc
(29,30,31).

El Tc en estado de oxidación +1 presenta una configuración d6, la que debe ser

estabilida por ligandos deficientes en electrones como fosfinas, difosfinas e isonitrilos,
todos ellos aceptores π. El “core” más común en estas condiciones es el Tc+, que forma
compuestos octaédricos por coordinación simultánea de 6 moléculas de ligando
monodentado. Esta es la estructura que se puede observar en la figura, correspondiente
al 99m Tc sestambi (Cardiolite®), radiofármacos de perfusión miocárdica que contiene 6
moléculas del ligando monodentado neutro 2-metoxiisobutilisonitrilo (32).

  Página   
  25   
 Otro “core” de Tc(I) muy estudiado recientemente es el “core” tricarbonílico
([Tc (I)(CO)3]+). Un hito fundamental para la aplicación de este tipo de complejos en
Medicina Nuclear fue la optimización de la síntesis a baja presión del acuocomplejo
tricarbonílico de Tc (I) fac[99mTc(CO)3(H2O)3]+, el que puede ser usado como precursor
para obtener una gran variedad de potenciales radiofármacos (33).

Se trata de un complejo en el cuál 3 de las posiciones de coordinación son

ocupadas por los grupos CO fuertemente unidos al metal. El intenso campo de los
ligandos resultante, conjuntamente con la configuración electrónica d6 del metal,
provocan una significativa estabilización del estado de oxidación +1 y evitan que éste
pueda sufrir nuevas reacciones de óxido-reducción. El resto de las posiciones de
coordinación disponibles están ocupadas por 3 moléculas de agua débilmente unidas.
Estas pueden ser reemplazadas por ligandos tridentados que posean una combinación de
átomos donores con alta afinidad por el metal.

  Página   
  26   
 Existe una gama amplia de posibles grupos donores para completar la esfera de
coordinación de este “core”, desde grupos duros e hidrofílicos basados en ácidos
carboxílicos y aminas alifáticas, hasta otros blandos y lipofílicos, preferentemente
aminas aromáticas. En la siguiente figura se muestran varios de ellos. También los
grupos tiol, tioéter o fosfina se coordinan adecuadamente con el precursor
tricarbonílico. Los estudios demuestran, sin embargo que los N-heterociclos aromáticos
en combinación con ácidos carboxílicos generan los complejos más estables. Los
ligandos conteniendo este tipo de grupos no solamente son simples de sintetizar sino
que también aparecen en muchas moléculas biológicamente activas, en particular en el
aminoácido histidina presente en muchas proteínas y péptidos (34,35).

Los grupos funcionales antes mencionados pueden unirse químicamente a

variedad de farmacóforos. Este sistema, que combina una estabilidad y flexibilidad poco
comunes y abre nuevas perspectivas en el diseño de potenciales radiofármacos, ha sido
utilizado en la marcación de ligandos para receptores del sistema nervioso central,
agentes para imágenes miocárdicas, agentes intercalantes de DNA y péptidos
(36,37,38,39). En la figura se observa un péptido de la familia de las bombesinas,
marcada mediante la fcrmación de un complejo Tc(I)-tricarbonilo

Un estudio sistemático sobre la influencia de la cantidad de grupos quelantes de

los ligandos sobre las propiedades fisicoquímicas y biológicas de los compuestos
resultantes ha demostrado que el uso de ligandos bidentados no es del todo adecuado
para la preparación de compuestos estables ya que la presencia de una molécula de agua

  Página   
  27   
lábil en el compuesto final favorece la inestabilidad “in vivo” por intercambio de
ligandos presentes en la sangre fundamentalmente en las proteínas. El resultado es una
depuración más lenta y un aumento de la actividad retenida e riñones o hígado. Una
posibilidad planteada es la preparación de complejos tricarbonílicos mixtos de tipo 2
+1, en los cuales las 3 moléculas de agua del precursor son sustituídas por la acción
simultánea de un ligando bidentado (por ejemplo etilendiamina, histamina o 2-
picolilamina) y uno monodentado (isonitrilo, imidazol, etc) (40,41) (Figura 3). Este
nuevo concepto aporta una mayor versatilidad y flexibilidad al diseño.

Otra posibilidad más reciente de desarrollo ha sido la introducción de

ciclopendadienilos (Cp) derivatizados como potenciales ligandos para la preparación de
complejos de 99mTc conteniendo el core fac-[99mTc(CO)3]+ . El ligando tridentado Cp
ofrece varias ventajas que lo hacen potencialmente aplicable a la preparación de
radiofármacos: es pequeño, tiene bajo peso molecular y permite formar complejos
estables y robustos con Tc(I) partir del precursor fac[99mTc(CO)3(H2O)3]+. En la figura
se muestra una posible vía de síntesis de un complejo de este tipo propuesta por Alberto
et al. El grupo R puede ser un farmacóforo perteneciente a una biomolécula (42,43).

O
OH2
R
H2O OH2
Tc R R
OC CO or [99mTcO4]- + Tc
CO O CO
O OC CO

En la siguiente figura se muestra un complejo de tipo Tc(I)Cp unido a distintos péptidos

de interés radiofarmacéutico a través de sus residuos lisina (44).

  Página   
  28   
Esta misma química fue utilizada en la marcación de octreotide obteniéndose un
derivado que demostró captación mediada por receptores en las glándulas adrenales y
el páncreas.

Los complejos tricarbonílicos se preparan mediante un proceso en 2 etapas que

implica la preparación del precursor en medio fuertemente alcalino y la sustitución por
el ligando o combinación de ligandos adecuados previa neutralización. El
fac[99mTc(CO)3(H2O)3]+ se obtiene por reducción del pertecneciato utilizando
borohidruro de sodio a pH 11 en presencia de 1 atm de CO (g) a 75ºC. También existe
la posibilidad de utilizar un kit comercial (Isolink™, Mallinckrodt Medical B.V.) que
contiene boranocarbonato de sodio, sustancia que actúa simultáneamente como reductor
y como fuente “in situ” de CO. Aunque aún no existen productos en clínica conteniendo
el core tricarbonílico la intensa investigación en el tema permitirá seguramente en el
futuro cercano contar con interesantes desarrollos.

Los “cores” descritos más arriba son los que hasta la fecha han aplicados con
éxito variable al diseño de potenciales radiofármacos de 99mTc. La investigación en este
campo prosigue y a continuación describiré someramente un par de nuevos desarrollos
que se encuentran aún en fase primaria y cuya potencial aplicación a la preparación de
nuevos radiofármacos es aún incierta. El éxito en la aplicación del “core” Tc-
tricarbonilo estimuló el estudio de otro tipo de “cores” con el Tc en bajo estado de
oxidación. Un ejemplo de esto lo constituye el “core” carbonilo-nitrosilo que se forma
por sustitución de una de las moléculas de CO por una de NO en el “core”
tricarbonílico. El grupo NO es isoelectrónico con el CO y se coordina linealmente
provocando un efecto aceptor de electrones más alto. La carga positiva adicional hace
que el core sea mas duro, presentado preferencia por otro tipo de grupos donores de
electrones ampliando, por tanto, las posibilidades en cuanto a ligandos. Además. las
propiedades de sustitución son distintas a los complejos tricarbonílicos pudiendo
utilizarse ligandos bi, tri y tetradentados (45).

La única aplicación en Radiofarmacia reportada hasta el momento consiste en la

aplicación de este nuevo concepto al desarrollo de potenciales sustratos para la
timidinakinasa 1. (46). Los estudios fueron realizados exclusivamente en escala carrier
y aunque los resultados “in vitro” son auspiciosos es necesario esperar nuevos estudios
de marcación con 99mTc a fin de establecer la potencialidad de este nuevo enfoque. En la
siguiente figura se muestra uno de los compuestos desarrollados.

  Página   
  29   
 Finalmente, el grupo de Alberto et al. ha desarrollado en los últimos tiempos
estudios sobre el Tc en altos estados de oxidación en particular Tc(VII), presentando el
“core” [TcO3]+ como una nueva opción con potencialidad para la marcación de
biomoléculas. Comparado con el “core” [Tc(CO)3]+ el [TcO3]+ es más pequeño y se
esperaría que afecte menos la bioactividad del complejo final. Ligandos bi o tridentados
pueden reaccionar con TcO4- para formar complejos conteniendo este nuevo “core” si
previamente han sido activados mediante la reacción con un ácido fuerte de Lewis como
el BF3 del modo que se muestra en la siguiente figura (47).

En escala carrier se han preparado algunos complejos de formula general

[(tacn) TcO3]+ (tacn = 1,4,7-triazacyclononane) . Estos compuestos son solubles en
99

agua y estables en suero. La conjugación con alquenos es posible mediante una

cicloadición [3+2] como se muestra en la siguiente figura (48).

  Página   
  30   
 N N
N N R N N
N N
N N N N
Tc alkenes Tc
O O O O
O O R

Los alquenos, además de ser muy pequeños, pueden ser conjugados con
biomoléculas permitiendo su marcación (. Un punto muy importante es la posibilidad de
preparar los derivados marcados con 99mTc en medio acuoso. Este punto está todavía sin
resolver y de él depende el futuro de este nuevo enfoque.

Ahora bien, luego de describir esta gran cantidad de “cores” que puede adoptar
el Tc y algunas de sus aplicaciones en la marcación de variedad de biomoléculas surge
naturalmente la inquietud sobre la influencia que el “core” de Tc tendrá sobre el
comportamiento fisicoquímico y biológico del compuesto resultante. La mayoría de los
estudios sobre este tema se centran en un único “core” y comparan distintas
combinaciones de átomos donores o distinta longitud de la cadena espaciadora. Un
interesante estudio comparativo sobre la aplicación de algunos de los nuevos “cores” de
Tc en la marcación de biomoléculas pequeñas puede encontrarse en publicaciones
donde se resumen los resultados del trabajo de un número importante de grupos de
investigación de distintos países en el marco del Proyecto Coordinado de Investigación
del Organismo Internacional de Energía Atómica “Labelling of Small Biomolecules
Using Novel Technetium-99m Cores” (49,50). El trabajo incluyó la marcación de
péptidos RGD, fragmentos de Anexina V y ácidos grasos, entre otros. Los “cores”
empleados fueron 99mTc-tricarbonilo, 99mTc-nitruro, 99mTc-HYNIC y 99mTc(III)-(4 + 1).
Los resultados muestran claramente que todos los “cores” permitieron obtener
productos marcados de alta estabilidad y actividad específica la diferente lipofilicidad
de los productos afecta marcadamente su unión a proteínas plasmáticas, su depuración
sanguínea y su excreción renal y hepatobiliar.

En resumen, de la bibliografía consultada surge claramente la gran diversidad de

enfoques químicos que han sido empleados con la finalidad de marcar biomoléculas con
99m
Tc. Con una adecuada selección de la combinación de grupos donadores de
electrones es posible lograr adecuada estabilidad tanto “in vitro” como “in vivo”. La
incidencia de la diferente química en las propiedades fisicoquímicas y biológicas de los
productos resultantes es tanto más importante cuanto más pequeña sea esa biomolécula.
Las variaciones de hidrofilicidad afectan fundamentalmente la depuración del producto
que no se haya específicamente unido a su blanco así como también las vías de
eliminación preferidas. La retención de la actividad biológica “in vitro” puede lograrse
en la mayoría de los casos pero la correlación entre los resultados “in vitro” y el
comportamiento “in vivo” puede ser escasa, en particular para compuestos cuyo blanco
se encuentra en el sistema nervioso central. Es claro que las herramientas para el diseño
de nuevos radiofármacos de 99mTc basados en biomoléculas están disponibles. La
selección de los blancos moleculares es la tarea más difícil que tenemos por delante
quienes nos dedicamos al diseño de nuevos radiofármacos.

  Página   
  31   
 Referencias

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  Página   
  35   
Nanopartículas como sistemas multifuncionales para la obtención de
imágenes moleculares
Guillermina Ferro Flores

Gerencia de Aplicaciones Nucleares en la Salud. Instituto Nacional de Investigaciones

Nucleares. Carretera México-Toluca S/N, La Marquesa, Ocoyoacac, Estado de México,
México, C.P 52750 (guillermina.ferro@inin.gob.mx)
Introducción
Las técnicas de obtención de imágenes moleculares, directa o indirectamente, detectan y
registran la distribución espacio-temporal de procesos moleculares o celulares para
aplicaciones bioquímicas, biológicas, diagnósticas o terapéuticas. Las técnicas
avanzadas de imagen como la resonancia magnética nuclear (MRI), la tomografía
computarizada por emisión de fotón único (SPECT), la tomografía por emisión de
positrones (PET) y la imágenes de fluorescencia óptica (OI) han sido exitosamente
utilizadas para detectar dichos procesos.
Las nanopartículas pueden ser definidas como partículas de cualquier material que
contienen de 20 a 15000 átomos con dimensiones de 100 nm o menores y con
características de superficie y propiedades fisicoquímicas propias que difieren a las que
presenta el mismo material a macro-escala. La utilidad de las nanopartículas para
cualquier aplicación es dependiente de dichas propiedades, siendo posible modificar su
superficie al hacerlas reaccionar con diferentes biomoléculas, permitiendo así la
formación de conjugados con reconocimiento molecular específico. La unión de varias
moléculas de proteínas, péptidos u oligonucleótidos a la superficie de una nanopartícula
(NP) produce un sistema multifuncional capaz de incrementar las uniones multivalentes
de las NP-biomoléculas a sus receptores para la obtención de imágenes moleculares in
vivo.
Los péptidos estimulan, regulan o inhiben numerosas funciones de la vida, actuando
principalmente como transmisores de información y coordinadores de actividades de
varios tejidos en el organismo. Los receptores de péptidos están sobreexpresados en
numerosos tipos de células de cáncer y son estructuras proteicas. Estos receptores han
sido usados como blancos moleculares de péptidos marcados para localizar tumores
malignos primarios y sus metástasis utilizando las diferentes técnicas de imagen
molecular diagnóstica mencionadas previamente, las cuales prácticamente consisten en
el uso de radiopéptidos y péptidos conjugados a fluorocromos, nanopartículas metálicas
y a nanocristales (“quantum dots”) (Figura 1).
1. Péptidos utilizados como agentes de diagnóstico radiomarcados
Es bien conocido por la comunidad radiofarmacéutica el uso de péptidos marcados con
diferentes radionúclidos para detectar tumores malignos (111In, 99mTc, 18F, 68Ga) así
como para esquemas terapéuticos (90Y, 177Lu, 188Re) en la práctica de la Medicina
Nuclear Molecular. Por tanto, es posible identificar de forma específica, gastrinomas y
cánceres de páncreas con péptidos análogos de la somatostatina, cáncer de mama con la
2
bombesina, angiogénesis in vivo con el ciclo–Arg-Gly-Asp- (cRGD) y cáncer de
tiroides diferenciado con colecistoquinina por mencionar algunos ejemplos [1].
Figura 1. Ilustración esquemática de las múltiples modalidades para la imagen
molecular específica in vivo de cáncer de mama con péptidos conjugados a
nanocristales, nanopartículas metálicas, flurocromos de infrarrojo cercano o
radionúclidos[2].
La acumulación de los péptidos radiomarcados en los tumores podría potenciarse si
decenas ó cientos de éstos se conjugan a nanopartículas de entre 5 y 20 nm para tomar

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  36   
ventaja del efecto EPR, esto es del efecto de mejoramiento de la permeabilidad y
retención (“enhanced permeation and retention effect” =EPR). Es decir, por lo general
en un tejido normal el espacio entre células del endotelio es de alrededor de 2 nm, pero
cuando el tejido se vuelve maligno y con la finalidad de acumular nutrientes, dicho
espacio puede aumentar hasta 400-600 nm además de que deja de funcionar la
depuración linfática, lo que facilita la acumulación de macromoléculas por un
mecanismo pasivo. Si además la macromolécula tiene en su superficie varias moléculas
radiomarcadas con reconocimiento específico por receptores sobre-expresados en las
células de cáncer, puede sumarse una acumulación del radiofármaco por un mecanismo
activo. El sistema multifuncional de la nanopartícula podría también conjugarse con un
fármaco específico y liberarse en el tumor (Figura 2) [3,4].
3
Figura 2. Ventaja de los péptidos conjugados a nanopartículas como sistemas
multifuncionales. Se aprovecha tanto el mecanismo activo como el pasivo para
acumular al radiofármaco en el tejido tumoral [3].
2. Péptidos para imagen óptica
La señal óptica de diversas biomoléculas utilizada para diagnósticos por imagen puede
mejorarse cuando dichas moléculas se conjugan con nanopartículas metálicas. De
particular interés es el desarrollo de conjugados tipo nanopartículas-biomoléculas que
absorban y emitan fotones en la región del infrarrojo cercano tal como se ha reportado
para las nanopartículas de oro y los nanocristales de CdTe ó CdSe (Quatum Dots =QD),
ya que podrían detectarse eventos moleculares por rutas ópticas a mayor profundidad
del tejido biológico en tiempo real. Esto se debe a que la hemoglobina (absorbedor
primario de luz visible), el agua y los lípidos (absorbedores primarios de luz infrarroja)
tienen su coeficiente de absorción más bajo en la región del infrarrojo cercano (650 a
900 nm).
El desarrollo de agentes de contraste con reconocimiento específico biomolecular y
tamaño de partícula nanométrico que le confiera al material propiedades ópticas
adecuadas para la obtención de imágenes moleculares por fluorescencia, es un campo
científico de interés ya que permitiría generar tecnologías útiles en el diagnóstico y
tratamiento de diversas enfermedades a partir de blancos moleculares específicos.
4
Las técnicas avanzadas de imágenes por fluorescencia, tales como la Tomografía
Molecular por Fluorescencia (TMF) y las Imágenes por Reflactancia Fluorescente (IRF)
emplean longitudes de onda del infrarrojo cercano. Usando TMF se ha demostrado, en
modelos murinos, que es posible detectar cáncer de mama y diferenciar si es o no
invasivo empleando una proteasa específica marcada con una sustancia fluorescente [5-
7].
En estudios recientes se reportó un procedimiento detallado para la preparación de QDs-
RGD [8], con el que fue posible obtener imágenes in vivo de tumores de gliobastoma
humano en ratones. Young y Rozengurt [9] demostraron que los conjugados
QDsbombesina
pueden ser usados in vivo para detector la expresión de receptores de
proteína G. Los QDs conjugados al péptido HIV Tat, se unieron rápidamente a células y
fueron internalizados via endocitosis [10].
Las nanopartículas de oro (AuNP) presentan un plasmón de resonancia con la luz
incidente, son resistentes a la oxidación y no tóxicas [11]. Estas propiedades son
relevantes para posibles aplicaciones en biodetección óptica, imagen celular y medicina
terapéutica fototérmica. El plasmón de resonancia por ejemplo para AuNPs (20 nm) es
de 520 nm, pero éste puede recorrerse a la región del infrarrojo cercano (NIR) de 800 a

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  37   
1200 nm. Esto es muy útil porque como se mencionó anteriormente el tejido humano es
moderadamente transparente a la luz NIR. Las nanopartículas diseñadas para absorber
en el espectro NIR generan una cantidad de calor considerable que causa destrucción
celular térmica irreversible [12]. El primer uso de las partículas de oro para terapia
hipertérmica lo reportó Hirsh y West en 2003. La irradiación NIR aumenta la
temperatura en el tejido de 40° a 50 °C destruyendo selectivamente un tejido tumoral.
3. Péptidos para imagen por resonancia magnética nuclear (MRI)
Las nanopartículas magnéticas de óxido de fierro conjugadas a dextrán (“cross linked
iron oxide”-CLIO) y a bombesina, han demostrado ser útiles para visualizar tumores en
un modelo murino de adenocarcinoma pancreático ductal por MRI [13]. Montet y cols.
[14] prepararon nanopartículas de cRGD-CLIO(Cy5.5), es decir añadieron un
fluorocromo NIR (Cy5.5). Los resultados indicaron que las nanopartículas
magnetofluorescentes
de RGD se unieron a células tumorales que expresaban αvβ3 in vivo y
fueron detectadas por tomografía molecular por fluorescencia, MRI y reflactancia
fluorescente.
4. Uso de nanopartículas de oro para el diseño de Radiofármacos en México.
Las AuNPs (Au0) son ácidos débiles y tienden a formar enlaces de posible carácter
covalente con bases débiles como los grupos -tiol, además de enlaces moderadamente
fuertes con grupos amina. Los residuos de cisteína (C) y lisina (K) representan el único
ligante con el cual las proteínas se pueden unir a las AuNPs para formar moléculas con
actividad biológica. Muchas de las aplicaciones medicas de las AuNPs requieren la
unión de ligantes en sus superficies ya sea de forma única o combinando distintas
moléculas funcionales. Aunque para las AuNPs solas se ha reportado que producen un
efecto anti-angiogénico [15]. Es importante mencionar que cuando las nanopartículas
logran ser cubiertas en su superficie por biomoléculas naturales como los péptidos
5
funcionales o sus análogos, éstas pueden aparecer invisibles al sistema inmune, ya que
no las reconoce extrañas al organismo.
Básicamente el trabajo en México ha girado en torno a la hipótesis de que la unión de
varias moléculas de RGD-SH o bombesina a nanopartículas de oro (AuNPs) marcadas
con 99mTc producirá un sistema heterofuncional capaz de incrementar las uniones
multivalentes de las AuNP-péptido a sus receptores para la obtención de imágenes
moleculares in vivo de angiogénesis y la sobre-expresión del péptido liberador de
gastrina en cáncer de mama. Cuando el octreótido se conjugó a las AuNPs se
observaron propiedades fluorescentes de interés para la imagen óptica como la emisión
a 692 nm [16].
Un caso especial ha sido conjugar manosa a AuNP para la detección del ganglio
centinela, ya que los macrófagos tienen múltiples receptores de manosa. El objetivo de
este trabajo fue preparar un sistema multifunctional de nanopartículas de oro conjugadas
a HYNIC-GGC/manosa y marcadas con 99mTc para evaluar su potencial biológico en la
identificación por imagen molecular del ganglio centinela en pacientes con cáncer de
mama.
Las nanopartículas de oro (AuNP, 20 nm), el péptido hidrazinonicotinamida-Gly-Gly-
Cys-NH2 (HYNIC-GGC) y el derivado tiol-triazol-manosa fueron sintetizados para
preparar el sistema HYNIC-GGC-AuNP-manosa por medio de la reacción espontánea
del tiol (Cys) presente en la secuencia HYNIC-GGC y en el derivado tiol-manosa con la
superficie de la AuNP (Figura 3). El nanoconjugado fue caracterizado microscopía de
transmisión de electrones (TEM) y espectroscopía de UV–Vis y fotoelectrón de rayos-X
(XPS). El marcado con tecnecio-99m se realizó utilizando EDDA/tricina como

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  38   
coligantes y SnCl2 como agente reductor. Los estudios de biodistribución se realizaron
en ratones Balb-C mice y en ratas Wistar.
Figura 3. Representación esquemática de la preparación del sistema multifuncional
99mTc-EDDA/HYNIC-GGC-AuNP-manosa para la detección del ganglio centinela.
6
Los análisis de HPLC por exclusion molecular e ITLC-SG mostraron una pureza
radioquímica mayor al 95% para las nanopartículas conjugadas radiomarcadas. Después
de 1 h post-administración subcutánea del 99mTc-EDDA/HYNIC-GGC-AuNP-mannosa
en el cojinete plantar de los ratones, los niveles de radiactividad en el ganglio popliteo y
lumbar mostraron que el 90 % de la actividad fue extraída por el primer ganglio
(extracción poplítea = 90%). Los estudios de biodistribución y las imágenes in vivo
obtenidas con el micro-SPECT/CT mostraron una evidente captación en el ganglio
linfático (8.37 ± 2.8 % I.A. at 2 h) con alta retención durante 24 h, mínima acumulación
renal (0.59 ± 0.09 % I.A./g) y nula captación en el resto de los tejidos (Figura 4). En
conclusión, las nanopartículas de oro conjugadas a manosa y marcadas con tecnecio-
99m muestran potencial como nuevos y específicos nanoradiofármacos para la
identificación del ganglio centinela por técnicas de medicina nuclear molecular.
Figura 4. Imagen en Micro-SPECT/CT del 99mTc-EDDA/HYNIC-GGC-AuNP-Manosa
en el ganglio linfático de una rata Wistar 2 h después de la administración del
radiofármaco.
7
5. Técnicas multimodales para imagen
Las imágenes para detectar blancos moleculares específicos representan el futuro de la
imagen diagnóstica. Las diferentes técnicas de imagen son en general complementarias
más que competitivas. El marcado dual de agentes específicos para imágenes permite la
validación cruzada y comparación directa entre por ejemplo la imagen nuclear (estándar
de oro) y la imagen óptica por fluorescencia, o MRI y fluorescencia o la trimodal
nuclear-MRI-fluorescencia.
En esta dirección encontramos en la literatura investigaciones recientes como la
modalidad dual PET/NIR con un péptido fluorescente reportada por Cai y cols [17].
Ellos utilizaron un QD conjugado a RGD (90 péptidos por QD) y al ácido 1,4,7,10-
tetraazaciclododecano-N,N',N'',N'''-tetraacético (DOTA) para prepara el radiofármaco
64Cu-DOTA-QD-RGD e identificar por imagen in vivo PET/NIRF la integrina αvβ3 en
glioblastomas humanos U87MG en un modelo murino. Obtuvieron una excelente
correlación del sistema dual.
La síntesis y caracterización in vivo de nanopartículas de óxido de fierro radiomarcadas,
18F-CLIO, fueron reportadas por Devaraj y cols. [18]. La funcionalización con el
radionúclido se realizó utilizando la química “click”. Estas nanopartículas se utilizaron
para detectar el ganglio centinela (~1 mm) por imagen PET/MRI con información
anatómica precisa. Asimismo, Bhushan y cols. [19] desarrollaron un sistema para la
detección de microcalcificaciones en cáncer de mama utilizando la modalidad dual
SPECT/NIR.
Varias estrategias que emplean nanopartículas conjugadas a péptidos para técnicas de
imagen multimodal están evolucionando rápidamente hacia la aplicación clínica. Las
principales áreas de investigación están enfocadas a sistemas moleculares funcionales
específicos apoyados por las nuevas capacidades tecnológicas de fusión de imágenes.
En la terapia del cáncer es importante tener en la mente que “la bala mágica” no existe
y, con la finalidad de incrementar la respuesta terapéutica, la aplicación de terapias
combinadas es necesaria. Las nanopartículas de oro radiomarcadas y conjugadas a
péptidos como por ejemplo 177Lu-DOTA-Gly-Gly-Cys-AuNP-Lys3-bombesina (10 nm),

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  39   
podría representar un radiofármaco de reconocimiento a un blanco molecular específico
multifuncional que, administrado como un solo fármaco sería capaz de actuar para
imagen molecular y como un sistema de terapia combinada: radioterapia dirigida,
terapia fototérmica, inhibición de la angiogénesis e inducción de apoptosis en cáncer de
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  Página   
  40   
 RADIOFÁRMACOS EN NEUROMEDICINA.

Lic. Francisco Ignacio Zayas Crespo, Dr. C. Farmac.

Lic. Alejandro Rivero Santamaría.

1.0 Introducción.

El desarrollo de radiofármacos que presentan un tránsito o la incorporación en el

sistema nervioso central (SNC), es de gran importancia para la comprensión de su
fisiopatología, así como el diagnóstico y evolución de diferentes enfermedades. Sin
lugar a dudas, el SNC ha sido una de las áreas donde mayor diversidad se ha
observado en la generación de radiofármacos.
La barrera hematoencefálica (BHE) es distintiva al SNC y se refiere a un
complejo anatómico y fisiológico que controla el movimiento de sustancias desde el
espacio vascular hacia el fluido extracelular del cerebro. La misma permite que
nutrientes esenciales al tejido cerebral (glucosa, oxígeno, electrolitos y otros)
crucen dicha barrera, mientras que toxinas y compuestos indeseables presentan
restricción al tránsito. Esta BHE además previene de los cambios bruscos en la
concentración plasmática de iones y sustancias que pudieran alcanzar
concentraciones letales en el cerebro.
La detección de tumores cerebrales usando radionúclidos comenzó a inicio de los
años 1940 (1), con la aplicación de fósforo radiactivo (32PO4-3) a los pacientes, dada
la emisión beta de este radionúclido, el registro se produjo por medio de un
detector Geiger-Mueller manual. Posteriormente en la década de los 50, Lassen y
cols (2) utilizando Kriptón radiactivo lograron medir la circulación y el flujo
sanguíneo cerebral (FSC) en humanos, constituyendo un trabajo pionero en lo
referido a determinar estos parámetros biológicos en el SNC.
En la década del 60 se retornó a la aplicación de gases radiactivos y se aplicó el
133
Xe (3), este propio radionúclido será retomado posteriormente al iniciarse los
estudios con cámaras gamma (4).
A inicio de los años 1970 y una vez desarrollado el gammatopógrafo la exploración
del cerebro se acometió con 131I-Diiodofluoresceína (5).
Entre los compuestos explorados con el objetivo de obtener una elevada
incorporación en el cerebro, se incluyeron radiofármacos de 75Se sobre la base de
piperidina y morfolina (6), los que no rebasaron las expectativas iniciales, debido a
las desfavorables propiedades físicas del radionúclido acompañante, las que
impedían administrar actividades elevadas y producían imágenes de pobre
calidad.
Posteriormente y tras la comercialización de los generadores de radioisótopos, se
continuó la exploración del SNC con el uso de pertecnetato radiactivo (7), 113mIn-
DTPA (8) o 99mTc-DTPA (9, 10) y 99mTc-Gluconato (11). Esta gammagrafía
cerebral convencional descansaba en la localización de los radiofármacos en las
lesiones cerebrales, debido al deterioro o ruptura de la BHE.
La característica común a estos radiofármacos de 113mIn y 99mTc era que poseían
carga iónica, generalmente negativa, la cual les confería carácter hidrofílico, por lo

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  41   
cual eran incapaces de atravesar la BHE, lo que permitía evaluar la integridad de
la misma.
Algunos de estos radiofármacos reinaron durante casi dos décadas, constituyendo
la gammagrafía plana que se desarrolló con ellos, el único método no invasivo para
el diagnóstico y evolución de las enfermedades del cerebro.
Otros radiofármacos que concurrieron también en estos años, aunque con menor
frecuencia de aplicación fueron: 99mTc-Hematíes, 99mTc-MDP, 67Ga-Citrato y el
201
Tl (1, 12). El primero de esta serie permitía evaluar la integridad de la BHE, el
segundo se aplicó en el diagnóstico de infartos cerebrales, el 67Ga se aplicó en el
diagnóstico de procesos inflamatorios independientemente de su origen microbiano
o no y el 201Tl en el diagnóstico de metástasis de tumores.
Posteriormente la situación cambió con la aplicación de aminas radioiodadas (13),
ya que éstas sí podían atravesar la BHE, permitiendo evaluar el flujo sanguíneo
cerebral (FSC). Estos radiofármacos sobre la base de aminas radiomarcadas con
123
I confinaron las aplicaciones clínicas a centros y países de mayor desarrollo en la
rama nuclear, ya que requerían la existencia de un Ciclotrón para acometer la
producción de este radionúclido o se hacia imprescindible la importación del
mismo.
Como una opción independiente a las aminas, se evaluó el 201Tl-
Dietilditiocarbamato (DDC) (14) en los estudios de FSC, este radiofármaco tuvo
una aplicación breve y fue sustituido posteriormente por radiofármacos de 99mTc.
El desarrollo de otros sistemas formadores de imágenes y su entrada en el servicio
activo, como la Tomografía Axial Computarizada (TAC) y la Resonancia
Magnética Nuclear (RMN), cuyas calidades de imágenes estructurales son muy
elevadas y que incluyen además sistemas expertos, desplazaron progresivamente a
los procedimientos de medicina nuclear en el diagnóstico y evolución de las
enfermedades del SNC.
Sin embargo, en 1985 se modificó en parte esta situación, cuando se iniciaron las
aplicaciones (15, 16) con el 99mTc-d,l HMPAO (hexametil-propilen-amino-oxima).
Este radiofármaco desplazó completamente a los anteriores radiofármacos de
99m
Tc y a las aminas radioiodadas, ya que poseía cualidades que le permitían el
tránsito a través de la BHE y por ende el estudio del FSC regional (FSCR). Su
impacto fue tal, que prácticamente eliminó la producción y aplicación de las
aminas radioiodadas, en numerosos centros de Norteamérica, aunque en Japón
continua el uso en nuestros días.
Los hallazgos referidos a receptores, sistemas transportadores de moléculas en el
SNC, la generación de nuevos péptidos, ligandos y anticuerpos monoclonales, la
introducción en la práctica médica de radionúclidos producidos en el Ciclotrón
como el 18F, el 123I, el 11C y los radiofármacos obtenidos con estos, han propiciado
que la Neurología Nuclear se convierta en un área de enormes perspectivas de
trabajo para los radiofarmacéuticos y los médicos nucleares, ya que el horizonte es
infinito, en cuanto a la diversidad de radiofármacos potencialmente útiles para
explorar el funcionamiento del SNC.

1.1. Clasificación y propiedades de los radiofármacos para el estudio del SNC

Los radiofármacos aplicados en el estudio del SNC se pueden dividir en 4 grupos:

aquellos que acompañan al flujo sanguíneo cerebral o la perfusión, los que se
enlazan de modo específico a un receptor, los que se incorporan en tumores o
metástasis y los que reflejan el metabolismo en este órgano.

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  42   
 En la Tabla I se presenta una selección de los principales radionúclidos aplicados
al estudio del SNC, en la misma se describen sus principales características,
ventajas y desventajas en su aplicación.
En la Tabla II se ilustra una selección de los principales radiofármacos utilizados
para el estudio del SNC.

1.2- Agentes que acompañan al flujo sanguíneo cerebral.

Los compuestos aplicados para evaluar el FSC deben reunir determinadas

características para su aplicación, las fundamentales son: la molécula debe carecer
de carga neta, debe ser lipofílica, lo que facilita la difusión a través de la doble
capa lipídica, poseer un coeficiente de extracción elevado al primer tránsito, un
peso molecular menor de 500 Da, poca unión a las proteínas plasmáticas, tiempo
de retención suficiente para adquirir imágenes, su distribución debe ser acorde al
FSC, escaso metabolismo y no debe ser tóxica.
Este grupo se puede subdividir en dos, en el primero se incluyen compuestos que
desarrollan la incorporación por simple difusión pasiva debido a la mayor
concentración del radiofármaco en la sangre, lo cual favorece la incorporación en
el cerebro, posteriormente el radiofármaco se aclara debido al gradiente de
concentraciones y los que una vez incorporados son retenidos parcialmente.
133
1.2.1 Xe

Dentro del primer grupo, el ejemplo clásico lo constituye el 133Xe, administrado

por inhalación o por vía endovenosa, una fracción se incorpora inicialmente en los
pulmones y otra fracción inicia a su vez la incorporación en el cerebro,
seguidamente se produce un rápido aclaramiento cerebral que permite estudiar el
FSC. Las zonas de mayor aclaramiento, corresponden a las de mayor perfusión.
Las ventajas del 133Xe son: la evaluación cuantitativa del FSC en unidades
absolutas (mL/minuto), su semiperíodo efectivo de aclaramiento es de minutos, lo
cual produce una baja dosis de irradiación al paciente y permite repetir el estudio
el propio día. Las desventajas están dadas por: la baja energía de su emisión
gamma de 81 keV, la pobre abundancia fotónica de 35.5 %, la cual genera una
imagen de pobre calidad y su largo T1/2 de 127 h el cual eleva la radiotoxicidad
para los tecnólogos involucrados en su aplicación (17).
Existe un grupo de agentes que pudiéramos nominar de alta captación cerebral,
ya que a diferencia del 133Xe, estos son retenidos parcialmente en el cerebro o son
liberados muy lentamente, lo cual se presenta en compuestos que tienen una cierta
afinidad por un componente o porque son modificados químicamente tras el paso
de la BHE y pierden o disminuyen su capacidad de tránsito a través de la misma.
La estimación del FSC en este caso se basa en el modelo teórico de las
microesferas atrapadas, pues se comportan como “microesferas químicas” que se
retienen en el cerebro, sin producir el llamado "bloqueo capilar".

1.2.2 Radiofármacos de 123I.

Como señalamos al inicio, los radiofármacos que inicialmente mostraron elevada

captación cerebral incluían anillos de piperidina y morfolina (6), los que se unían
por puentes etilénicos al 75Se. Estos sólo poseen valor histórico, ya que el 75Se emite
fotones gamma en un rango de 140 - 400 keV y posee un T1/2 de 121 días, por lo

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  43   
cual la calidad de la imagen obtenida era pobre y sólo se podía administrar 37
MBq (1.0 mCi) de actividad a los pacientes.
La ausencia de radiofármacos útiles para estudiar el FSC estimuló la búsqueda de
nuevas moléculas, cuyas características permitieran el tránsito a través de la BHE
y que pudieran elaborarse con radionúclidos de mejores cualidades, así Winchel y
cols (13) en 1980 evaluaron una serie de aminas lipofílicas del tipo anfetaminas, las
que se radiomarcaron con 123I, entre las aminas seleccionadas incluyeron la N-
isopropil-p123I-iodoanfetamina (123I-IMP) (Fig.1) y la N, N, N´-trimetil-N [2-
hidroxi, 3-metil, 5-123I-bencil]-1,3 propanodiamina (123I-HIPDM). Las aminas
citadas presentaron mayor retención y menor lavado, lo que las calificaba para el
estudio del FSC.

CH3
123
I CH3
NH
CH3
123
Fig. 1 I-IMP

Una revisión sobre las potencialidades y la utilidad práctica de los compuestos

radiomarcados con 123I se reportó por Bourguignon y cols (18), la cual incluye los
radiofármacos aplicados al estudio del SNC. En esta se destaca que las aminas
radiomarcadas con iodo cruzan la BHE en proporción directa al FSC (13), de las
aminas estudiadas se comprobó que la N-isopropil p-[123I] iodoanfetamina (123I-
IMP) resultó la de mejores cualidades, ya que su biodistribución 30 minutos
después de administrada, mostraba una buena correlación con el 133Xe. Existen
diferentes reportes (19, 20) que apuntan a la probada utilidad clínica de este
radiofármaco en los estudios de SPECT y aunque la 123I-IMP fue desplazada por
el 99mTc-HMPAO y el 99mTc-ECD, se aplicó a pacientes en Norteamérica y Europa,
en Japón continua su aplicación en nuestros días, debido a la gran cantidad de
ciclotrones que dispone ese país.
Se han postulado dos mecanismos diferentes para explicar la retención de las
aminas tras el cruce de la BHE. El primero consiste en una desmetilación que
reduce el carácter lipofílico de la misma o la transformación en un compuesto con
carga positiva debido al efecto del pH del medio. El segundo mecanismo se refiere
a la unión específica de la amina a un receptor en el cerebro.
Tras la administración endovenosa, las aminas se distribuyen en los pulmones y
seguidamente se produce la incorporación en el cerebro. Transcurridos 30 minutos
se alcanza la máxima incorporación en este último y se retiene alrededor de 6-8 %
de la dosis inyectada (DI). El aclaramiento posterior hacia la fase vascular, de la
actividad incorporada inicialmente en los pulmones, eleva progresivamente la
actividad en sangre, lo que produce a su vez una incorporación continua en el
cerebro, por lo cual las tomografías tardías no reflejarán verdaderamente al FSC.
Las ventajas de la utilización de aminas radioiodadas se refieren en primer
término a la utilización de un radionúclido del iodo, del cual existe una química
conocida y establecida, el enlace radioioduro-carbono en la molécula es de tipo
covalente, con una energía de enlace suficientemente elevada para producir una
molécula estable y el semiperíodo de desintegración (T1/2) del 123I es de 13 horas, lo
que permite su aplicación en centros distantes de los centros productores. La
desventaja principal está dada por el costo de este radionúclido, ya que es

  Página   
  44   
exclusivo del ciclotrón y existe una limitante en su transportación a grandes
distancias debido al T1/2 del mismo.

1.2.3 Radiofármacos de 99mTc.

Las desventajas citadas anteriormente para las aminas radioiodadas, impulsaron

el desarrollo de radiofármacos de 99mTc, los que culminaron exitosamente en 1985
(15) con el lanzamiento del ligando d,l-hexametilpropilen-amino-oxima (HMPAO)
(Ceretec®, Amershan) (Fig. 2) o también conocido por exametazina, este
compuesto orgánico de carácter lipofílico una vez marcado con 99mTc alcanza una
carga neta nula, lo cual lo convierte en un trazador ideal para el estudio del FSC.
H3C CH3

N O N CH3
H
H3 C 99m
Tc H
H3 C N N CH3

O O
H

99m
Fig. 2 Tc- d, l-HMPAO

Posteriormente en 1989, se incluyó el etil cisteinato dímero conocido por las siglas
ECD (Neurolite®, Dupont) (21) (Fig. 3), este corresponde a la familia de los
complejos diamino disulfuro (N2S2), por su estructura química es un diéster
ópticamente activo y al igual que el HMPAO una vez radiomarcado conforma un
complejo con carga neta nula.

O O NH O
N
C2H5 O 99m O C2H5
Tc

S S
99m
Fig. 3 Tc-ECD

Profundizando en las propiedades del HMPAO es fundamental describir que este

compuesto presenta estereoisómeros d,l y meso, los que una vez radiomarcados
presentan diferencias en su biodistribución, ya que sólo el isómero d,l se retiene en
el cerebro, por lo cual tras la síntesis se requiere la purificación del isómero citado,
lo cual encarece el costo del juego de reactivos.
Una vez radiomarcado con 99mTc se producen diferentes impurezas radioquímicas
99m
(22), entre estas la más importante es un complejo hidrofílico del Tc-d,l-
99m
HMPAO, que no se incorpora en el cerebro, también aparecen Tc-reducido-
hidrolizado y una fracción de pertecnetato libre. La mayor o menor proporción de
estas impurezas estarán dadas por: la pureza del HMPAO, el tiempo transcurrido
tras la marcación, la masa de Sn+2 adicionada al juego de reactivos o kit y el pH
final de la formulación.
Para minimizar las impurezas mencionadas, algunos productores recomiendan
marcar el kit de HMPAO con actividades inferiores a 1.1–1.48 GBq (30-40 mCi),

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  45   
realizar esta marcación con la primera elución del día o mejor aún con una
segunda elución obtenida 2-4 horas después de la primera elución del día y utilizar
el radiofármaco en los primeros 30 minutos después de marcado. Existen reportes
(23, 24, 25,26) que señalan diversas modalidades para estabilizar el complejo
99m
Tc-d,l HMPAO; estas varían desde la adición de etanol, ácido gentísico, azul de
metileno, hasta la adición de cloruro de cobalto, algunos de estos procedimientos
no están aprobados por las Farmacopeas respectivas. Sin embargo, la firma
AMERSHAM añade a su formulación cloruro de cobalto, lo que aumenta la
estabilidad del radiofármaco a 4 horas y permite elevar la actividad inicial en la
marcación.
Una vez administrado por vía endovenosa el radiofármaco se aclara con rapidez
de la fase vascular e inicia su incorporación en el cerebro, alcanzando un máximo
en el primer minuto y alrededor de 5 % de la dosis administrada, una fracción
importante de esta actividad se libera del cerebro al transcurrir pocos minutos. No
obstante, la actividad que permanece es suficiente para evaluar la perfusión
cerebral y el FSCR. El mecanismo que explica la transformación del complejo
lipofílico en hidrofílico secundario no está esclarecido totalmente. Ballinger (27)
explica la retención del radiofármaco por su interacción con el glutatión
intracelular, ya que demostró que la forma 99mTc-d,l HMPAO manifiesta ocho
veces más reactividad e interacción con el glutation que la forma 99mTc-meso
HMPAO, lo que pudiera explicar la diferencia encontrada en los tiempos de
retención.
La inestabilidad radioquímica del 99mTc-d,l HMPAO es un problema en el orden
químico, pero es una ventaja en el orden biológico, ya que la mayoría de las
impurezas radioquímicas generadas tienen carácter hidrofílico, por lo cual se
retienen en el cerebro.
Profundizando en las cualidades del ECD podemos afirmar que una vez
radiomarcado presenta mayor estabilidad radioquímica que el 99mTc- d,l HMPAO,
también presenta isómeros D,D y L,L. Este último se metaboliza tras la hidrólisis
del grupo éster, lo que produce la generación de un compuesto de carácter ácido,
disminuyendo su lipofilicidad y elevando su retención en el cerebro. El otro
isómero no se metaboliza, por lo cual mantiene el libre tránsito a través de la BHE
en ambas direcciones.
Sus características farmacocinéticas son semejantes a las del HMPAO. Una vez
inyectado es captado rápidamente por el cerebro y su distribución es proporcional
al FSC, excepto en las regiones más perfundidas, donde la proporcionalidad no es
lineal.
La concentración de ECD, sin embargo, depende en mayor medida de parámetros
de cinética tisular, que de la propia perfusión. El máximo de actividad cerebral se
alcanza 1 minuto después de la inyección y se mantiene así hasta los 10 minutos.
Dos horas después alrededor del 50 % ya ha sido excretado a través de la orina,
valor que aumenta hasta cerca de 80 % transcurridas 6 horas.

2.0 Agentes que se enlazan de modo específico a un blanco o receptor.

Durante años la mayor fortaleza de los procedimientos de medicina nuclear

consistía en estudiar la función de numerosos órganos o sistemas, así como evaluar
los procesos bioquímicos que subyacen en las diferentes enfermedades. Con el
transcurso del tiempo la preeminencia de la medicina nuclear en el estudio
funcional, ha comenzado a ser erosionada por la resonancia magnética nuclear

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  46   
(RMN). Sin embargo, el proveer información sobre los procesos bioquímicos y las
interacciones receptor-ligando o antígeno-anticuerpo en el ámbito molecular
continúa siendo su mayor fortaleza.
Los receptores son generalmente glicoproteínas o proteínas de membrana cuya
estructura molecular les permite reconocer y enlazar, mediante fuerzas físicas a
compuestos específicos que llamaremos ligandos, lo que constituye la primera señal
o mensaje (primer mensajero). La unión ligando-receptor modifica la
configuración espacial de este último, de modo que esta modificación estructural se
transmite al sistema del segundo mensajero (proteínas G acopladas a receptores)
dentro de la célula o a través de señales iónicas (ligando-canales iónicos), lo que
origina diferentes niveles de respuestas que incluyen desde reacciones bioquímicas,
pasando por respuestas hormonales hasta alcanzar la modificación de la
permeabilidad en la membrana celular.
Los receptores que participan directamente en la neurotransmisión, se encuentran
en gran densidad en áreas específicas del cerebro y pueden ser afectados por
determinadas condiciones patológicas, por lo que el estudio de la distribución y
densidad de estos mediante técnicas no invasivas revierte una vital importancia en
el campo de las neurociencias.
Los neurorreceptores pueden encontrarse alterados en diferentes condiciones
clínicas, por lo cual la caracterización de las actividades de los neurorreceptores y
neurotransportadores con los procedimientos de medicina nuclear, tiene un
impacto más específico sobre el diagnóstico de muchos desórdenes neurológicos y
neuropsiquiátricos que con la aplicación de la TAC o la RMN.
Están reconocidas algunas enfermedades del SNC como enfermedades
relacionadas con los receptores de dicho sistema, entre estas podemos mencionar la
epilepsia, el Parkinson y la depresión. Por lo cual numerosos grupos se han
dedicado a la generación de radiofármacos capaces de enlazarse específicamente a
receptores y a neurotransportadores con el objetivo de diagnosticar y evolucionar
estas enfermedades.
Debido a que la concentración de receptores es relativamente baja (orden de 10-12
mol/g), que esta puede variar frente a determinados estímulos y que la afinidad
ligando-receptor se encuentra en órdenes de 10-6 - 10-9 M, resulta una tarea
compleja obtener radiofármacos que permitan su localización en el SNC. A tal fin
se requiere utilizar ligandos radiomarcados con elevadísimas actividades
específicas, de modo que se disminuya la interacción del receptor con las moléculas
del ligando no radiomarcadas que incluye el radiofármaco.
Los radiofármacos para la evaluación de receptores, deben monitorear los
cambios en la densidad de los mismos, sin modificar su estado, lo que permite
estudiar y evolucionar una enfermedad determinada. En general el desarrollo de
estos radiofármacos consta de dos principios: la generación de un radiofármaco de
alta afinidad y especificidad; y el desarrollo de un procedimiento analítico que
muestre una correlación elevada entre actividad depositada en el blanco y la
concentración del receptor en dicho blanco. Algunos radiofármacos cumplen con el
primer principio, pero relativamente pocos cumplimentan el segundo. Para lograr
una imagen útil de los neurorreceptores es necesario que el radiofármaco (28)
posea las siguientes propiedades: permeabilidad elevada a la barrera hemato-
encefálica (BHE), ausencia de metabolismo periférico que de lugar al incremento
de metabolitos hidrofílicos que no crucen la BHE, ausencia o ínfimo metabolismo
en el tejido cerebral y bajo enlazamiento inespecífico en el cerebro.

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  47   
 En general existe mayor diversidad de los radiofármacos TEP, que de los
radiofármacos SPECT para acometer las investigaciones del SNC (29, 30). En la
actualidad los estudios mediante la técnica de TEP son los más empleados por su
mayor sensibilidad y selectividad.
La mayor ventaja del SPECT se apunta en investigaciones donde la medición es
necesaria realizarla entre 6-20 horas después de administrado el radiofármaco, con
el fin de evitar o disminuir la unión inespecífica de este a su blanco.

2.1 Sistema del ácido γ-aminobutírico (GABA).

El GABA es el más importante neurotransmisor inhibitorio. Su transmisión se

altera en la epilepsia, también en la ansiedad y otros desórdenes psiquiátricos.
Debido a que el receptor del GABA es abundante en la corteza y es muy sensible a
los cambios, él representa un marcador confiable de la integridad neuronal, por
ejemplo en el daño cerebral isquémico y en diversas enfermedades
neurodegenerativas. Parte del complejo del receptor GABAA, que controla el canal
del Cl-, es el receptor de benzodiacepina (rBDC) central, el que específicamente
media todas las propiedades farmacológicas de las benzodiacepinas (sedantes,
ansiolíticos, anti-convulsivos, miorrelajantes). El rBDC es un factor de control
importante para la función cerebral. Este contiene un receptor del GABA para los
procesos de transmisión mayores en el cerebro y este receptor constituye un blanco
para estudios neurológicos y psiquiátricos.
Uno de los radiofármacos que se incorporan en el rBDC y que ha sido estudiado
ampliamente es el 123I-Iomacenil (31,32), este es altamente selectivo por este
receptor y posee una afinidad 10 veces más alta que el 11C-Iomacenil, su émulo
para la TEP, por lo cual representa una alternativa en centros donde no puedan
acceder a radiofármacos marcados con 11C.
El principal problema detectado con el 123I-Iomacenil era su rápido metabolismo
en el plasma, para obviar esto se modificó estructuralmente dicha molécula con la
introducción de un grupo oxodiazol (33), demostrándose la capacidad del nuevo
derivado en la visualización de este receptor.
Con este mismo fin se ha marcado el flumacenil con 11C o 123I (34). El flumacenil
es un marcador bioquímico de la epileptogenicidad y la pérdida neuronal.
Actualmente es el radiofármaco mas utilizado en el estudio de este sistema.
También se ha aplicado con éxito el 11C-(R)-PK11195, este radiofármaco posee un
enlazamiento específico por los r-BDCs, en pacientes con enfermedad de
Alzheimer, donde se ha visto un incremento en la incorporación regional de este
trazador (35).
Como un antagonista del receptor GABA, el glutamato es el principal
neurotransmisor excitatorio en la corteza y las alteraciones en la neurotransmisión
glutamatérgica son asociadas con muchas enfermedades neurológicas. A
concentraciones muy elevadas el glutamato tiene un potencial neurotóxico y se
involucra en una cascada de daño neuronal en la isquemia y en desórdenes
neurodegenerativos. Hasta ahora los trazadores usados para estudiar este sistema
tienen solamente una baja especificidad para el receptor N-metil-d-aspartato
(rNMDA) y su relevancia para los estudios clínicos no está totalmente establecida,
recientemente se reportó al 123I-CNS-1261 (36) con posibilidades para la
evaluación de este receptor.

2.2 Sistema Dopamina.

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  48   
 Existen dos tipos principales de receptores de Dopamina, conocidos como D1 y D2,
los otros tres tipos D3, D4 y D5, detectados en estudios genéticos moleculares, se
relacionan a los dos tipos principales. Los D3 y D4 son cercanos al D2 y el D5 es
cercano al D1. Los receptores D1 y D2 han podido ser visualizados en humanos,
pero los ligandos utilizados también se enlazan a los subtipos D3, D4 y D5 (34).
Los receptores D1 están ligados con la estimulación de la adenil ciclasa, lo que
permite que se abran los canales de K+1 e hiperpolarizan las neuronas
postsinápticas; y los receptores D2 están ligados con la inhibición de la adenil
ciclasa y permite que se cierren los canales de K+1 e hiperpolarizan las neuronas
postsinápticas. Los primeros están localizados sobre las neuronas intrínsecas del
cuerpo estriado y los segundos sobre las axonas terminales de comunicación
corticoestriada.
Los receptores D1 y D2 se relacionan con enfermedades tales como: la enfermedad
de Parkinson, el Alzheimer, epilepsia, esquizofrenia, etc.; constituyen el lugar de
acción de diferentes medicamentos. Adicionalmente, por encontrarse en una región
cerebral definida, resulta fácil su radiolocalización mediante SPECT.

2.2.1 Radiofármacos para receptores D1

Durante mucho tiempo se careció de un radiofármaco selectivo para el receptor

D1 (rD1). Sin embargo, con el descubrimiento de las benzacepinas se abrió un
horizonte, ya que constituyen potentes y selectivos antagonistas de los rD1,
derivados de estas han mostrado elevada concentración en el área de la base
ganglionar del cerebro, donde se ha demostrado que es más elevada la
concentración de este receptor. Se han sintetizado tres análogos radioiodados
conocidos por: 123I-IBZP, 123I-FISCH e 123I-TISCH. Las investigaciones iniciales
mostraron que estos radiofármacos presentan deiodación “in vivo”, rápido
aclaramiento cerebral y baja afinidad.
Para la TEP también se exploraron benzacepinas marcadas, los radiofármacos
más usados han sido el 11C-SCH 23390 y el 11C-NN 112, así como derivados de
estos (37, 38,39). Dado que aún no existe un ligando completamente establecido, las
investigaciones continúan en la búsqueda de ligandos con mejores cualidades.

2.2.2 Radiofármacos para receptores D2.

La densidad de los receptores de Dopamina 2 (rD2) ha sido ampliamente

estudiada con las benzamidas sustituidas, el primer reporte de visualización de este
sistema se le atribuye a Wagner y cols (40). Esta investigación hacia la
neurotrasmisión dopaminérgica ha mostrado su valor en diversas enfermedades y
en diferentes estadios, entre los que se encuentra la enfermedad de Parkinson, la
esquizofrenia y los desajustes afectivos (41, 42).
123
La I-Iodobenzamida (123I-IBZM) es un potente antagonista del rD2, este
radiofármaco posee captación estriatal selectiva, lo que ha sido confirmado por los
estudios de SPECT. Constituyendo uno de los radiofármacos de mayor
especificidad para el estudio de este receptor. Una vez administrada se une a las
proteínas plasmáticas y se distribuye acompañando al FSC, transcurridos 30
minutos se pueden apreciar los ganglios basales, la relación más elevada
ganglios/corteza se alcanza alrededor de 3 horas más tarde.

  Página   
  49   
 La actividad del 123I-IBZM en el estriado normal probablemente refleje la
presencia de neuronas postsinápticas activas biológicamente. También se ha
demostrado que la administración endovenosa de anfetamina, puede desplazar al
123
I-IBZM del rD2, por lo cual este radiofármaco refleja la disponibilidad biológica
de los mismos, lo que también está determinado por la cantidad de dopamina
endógena presente.
La investigación sobre la transmisión dopaminérgica también ha sido realizada
con 123I-2´-iodoespiperona, un derivado de la butirofenona, la cual se puede aplicar
en el SPECT (43). El 123I-Iodobenzofurano (123I-IBF) (44,45) ha llegado a estar
disponible también para los estudios SPECT, este compuesto permite evaluar el
estado funcional de los rD2 y pudiera ayudar a esclarecer los desórdenes
extrapiramidales.
Se ha reportado el uso de la lisurida radiomarcada con 123I (46), la lisurida es un
agonista de la dopamina y se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson. La radioiodación de ésta a través de Iodógeno, produce un rendimiento
de 70 % y tras la purificación se alcanza una pureza radioquímica de 97 %. La
aplicación de este radiofármaco permite asegurar que la función de los rD2 se
encuentra intacta.
Otro agente ensayado fue la epideprida marcada con 123I (47), los estudios in vivo
han demostrado una captación estriatal extraordinariamente elevada, lo cual
permite la visualización de los rD2 en otras áreas del cerebro.
El primer estudio en humanos a través de TEP se realizó con 11C-metilespiperona
(48,49), posteriormente se han usado derivados de la espiperona como por ejemplo
el 11C-N-metilespiperona, el 76Br-espiperona y el 18F-fluoroetilespiperona para
aplicaciones PET; y el 77Br-espiperona para aplicaciones SPECT.
Con este mismo fin se evaluó el 18F-Faliprida (50), la alta afinidad (Kd-30 pM) y la
elevada selectividad de este radiofármaco permitió la cuantificación en regiones
como el tálamo y la corteza. Se aplicaron a los pacientes entre 74-111 MBq del
radiofármaco y se logró cuantificar la ocupación de los receptores en diferentes
regiones del cerebro. También se ensayaron el 11C-racloprida y el 11C-NMSP, los
que se incorporan en el citado receptor (51), los resultados discrepantes en el
comportamiento de estos ligandos, parece estar más asociado a las concentraciones
de dopamina endógena, que compite con dichos ligandos por ocupar el receptor
que a la sobre expresión o no de éste. Independientemente de estos resultados, el
11
C-racloprida es en la actualidad el radiofármaco de mayor aplicación en el
estudio de los rD2.

2.2.3 Radiofármacos para receptores D4.

El receptor D4 (rD4) parece estar elevado en la esquizofrenia, por lo que el

desarrollo de un ligando marcado y selectivo para este receptor podría ser útil
para una mejor comprensión del mecanismo de esta entidad. Se ha desarrollado la
síntesis y biodistribución del 3-(4-trifluorobencil)-8- 11C-metoxi-1, 2, 3, 4-
tetrahidrocromeno [3,4-c] piridina-5-ona (11C-TMTP) (52), un antagonista
selectivo y completo del rD4 (IC50 = 8.7 nM), cuya selectividad es de 300 veces al
menos. La incorporación alcanzada en cerebro fue alta, 3.45 % DI dos minutos
tras la administración, las relaciones cerebro/sangre variaron entre 4.20 y 0.46 en

  Página   
  50   
un intervalo de 5-60 min. Se encontró elevada captación en el hígado (16.6 % DI),
intestino grueso (8.5 % DI) y estómago (2.76 % DI), potencialmente este
radiofármaco pudiera ser útil para estudiar los rD4.

2.3 - Sistema (5-hidroxitriptamina, 5HT) serotonina.

La 5HT es el transmisor del SNC involucrado en el sueño, el hambre, el

comportamiento sexual, el ritmo circadiano, las funciones neuroendocrinas, y
además es el precursor de la hormona melatonina.
Existe una gran heterogeneidad de los receptores 5HT postsinápticos, los que
pertenecen a 7 clases principales que incluyen más de 16 subtipos. Se encuentran
disponibles radioligandos adecuados para los receptores 5HT1A y 5HT2A (34).

2.3.1 Radiofármacos para receptores 5HT1A.

Bajo estimulación los r5HT1A abren los canales de K+1 y en algunas áreas también
inhiben la adenilato ciclasa (53).
El Carbonil-11C-WAY–100,635 se considera un radioligando establecido para el
estudio “in vivo” de los r5HT1A por medio de TEP (54), se continua desarrollando
análogos de éste con el fin de mejorar la incorporación en dicho receptor, así se
describen el 6BPWAY y el 6FPWAY, entre otros.

2.3.2 Radiofármacos para receptores 5HT2A.

Los r5HT2A están presentes en todas las regiones neocorticales, con menor
densidad en el hipocampo, ganglios basales y el tálamo. El cerebelo y el estriado
del tronco cerebral están prácticamente desprovistos de estos receptores. El
r5HT2A se piensa que juega un rol principal en la regulación de diferentes
funciones corporales, la alteración o disturbios de este receptor pueden causar
condiciones neuropsiquiátricas, de las cuales la depresión es la más conocida.
Las drogas modernas utilizadas en el tratamiento de la depresión, inhiben la
recaptación de la serotonina, por lo cual los estudios de imágenes para este
receptor son considerados clínicamente relevantes (55).
La cuantificación de estos receptores ha sido posible con 18F-Altanserina, 18F-
Setoperona, y 2-123I-Iodoketanserina. Estos ligandos son antagonistas selectivos de
los r5HT2A.

2.3.3 Radiofármacos para receptores 5HT4.

Hasta el presente no ha sido posible visualizar los r5HT4 en el cerebro humano "in
vivo", se ha evaluado un antagonista potente y selectivo, el SB 207710 (1-butil-4-
piperidinilmetil)-8-amino-7-iodo1, 4-benzodioxano-5-carboxilato) (56) marcado
con 123I, la evaluación experimental mostró evidencia del enlazamiento selectivo a
los r5HT4.

2.4 - Sistema colinérgico.

  Página   
  51   
 Los receptores acetilcolina (rAcCol) fueron inicialmente divididos en dos grandes
clases, nicotínicos y muscarínicos, pero múltiples subtipos heterogéneos han sido
caracterizados. Los nicotínicos pertenecen a los canales de iones controlados por
ligandos, mientras que los muscarínicos operan por la vía de diversos segundos
mensajeros.

2.4.1 Radiofármacos para receptores nicotínicos.

Los receptores acetilcolina nicotínicos (rAcColNi) han sido implicados en numerosas

enfermedades psiquiátricas y neurológicas que implican depresión, desórdenes
cognitivos y de memoria, tales como el Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. La
11
C-nicotina se utilizó para cuantificar y visualizar los rAcColNi en el cerebro (57). Sin
embargo, el enlazamiento inespecífico de este ligando limita su aplicación. Se ha
descrito la evaluación de agentes como el ABT-594 ((R)-2-cloro-5-(2-azetidinilmetoxi)
piridina) y el A-85380 (3-[2(S) -2-azetidinilmetoxi] piridina), los que se comportan
como antagonistas (58) y tienen alta afinidad para estos receptores. También con el
mismo fin se han sintetizado radiofármacos más específicos marcados con 11C o 18F,
como por ejemplo la epibatidina y sus derivados, estos han mostrado una captación
elevada en el tálamo y el hipotálamo, algo menor en la neocorteza y el hipocampo, y
muy baja en el cerebelo. Esta distribución se corresponde con la de los rAcColNi (59).

2.4.2 Radiofármacos para receptores muscarínicos.

La imagen de los receptores acetil colina muscarínicos (rAcColMus) que son

dominantes en los receptores colinérgicos postsinápticos en el cerebro, ha sido
explorada por trazadores para la TEP y el SPECT, los radionúclidos más
utilizados son el 123I y el 11C.
El ligando más aplicado ha sido el quinuclidinilbenzilato (QNB), el que se
radiomarcó con carbono produciendo el 11C-QNB y con iodo obteniendo el 123I-
QNB. También se han ensayado el 11C-2α-troponil-benzilato (TKB) y otros
radiofármacos de similares características químicas, pero todos tienen falta de
selectividad por los subtipos de estos receptores. El mayor enlazamiento de estos
ligandos se encuentra en la corteza, el estriado y el tálamo, entre otros. Se han
evaluado otros ligandos para la TEP como el 11C-N-metilpiperidil-benzilato
(NMPB), el 11C-escopalamina y el 11C-benzatropina (60).
Desórdenes tales como la corea de Huntington y la demencia de Alzheimer,
involucran cambios en la densidad de este receptor. Para la visualización del
mismo, se ha utilizado el 123I-QNB (61). Una de las desventajas del empleo de este
radiofármaco es que su producción con elevada actividad específica es difícil y el
rendimiento radioquímico es menor de 20 % (62). Sin embargo, su aplicación en
pacientes demostró su utilidad en la enfermedad de Alzheimer y en otros
desórdenes neurológicos,
Un ligando alternativo es el 123I-Iododexetimida, éste se obtuvo derivando una
droga anti-colinérgica usada en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Dado que su aplicación una vez radioiodada correspondía a cantidades
picomolares, no producía ninguna acción farmacólogica y permitía su aplicación
segura a pacientes (63).

  Página   
  52   
 2.5 Receptores adenosina.

Los receptores adenosina (rA1 y rA2A) juegan un rol en la neuromodulación y

están funcionalmente alterados en la epilepsia, los accidentes vasculares, los
desórdenes del movimiento y la esquizofrenia. Los trazadores para el estudio de
este sistema pueden resultar útiles para la predicción de daños severos al tejido
cerebral, en los primeros estadios de la enfermedad isquémica.
Los análogos de la xantina marcados como el 18F-CPFPX y el 11C-MPDX son
ligandos para el rA1 (64,65), los que muestran alta densidad en el putamen y el
tálamo mediodorsal, densidad intermedia en la mayoría de las regiones corticales,
y baja densidad en el cerebro medio, tronco cerebral y cerebelo. Los rA2A han sido
recientemente visualizados en el músculo humano (66) por medio del 11C-TMSX.

2.6 Receptores opiáceos.

El sistema de receptores opiáceos (rOpi) juega un rol central en la percepción y el

procesamiento emocional del dolor, los cambios en la disponibilidad de estos
receptores se relacionan con el dolor crónico, sugiriendo la liberación endógena
incrementada o la baja regulación de los receptores.
Morfina, codeína, heroína y petidina, se han radiomarcado con 11C, pero debido al
metabolismo complejo de estos compuestos y a su enlazamiento inespecífico, estos
trazadores no son adecuados, ni aceptados para la visualización de los rOpi. El
123
I-iodomorfina por su parte no mostró fijación significativa en los mismos.
El 11C-carfentanil es un potente antagonista sintético del rOpi µ (67,68). Este es el
ligando mas utilizado en el estudio de este receptor, el cual constituye el sitio
primario en el SNC para el sentimiento de bienestar. El radiofármaco señalado
alcanzó las concentraciones más elevadas en los ganglios basales y el tálamo.
Se han aplicado también el 11C-diprenorfina (67), y el 18F-ciclofoxi (69), los que se
enlazan a los rOpi.

2.7 Adrenorreceptores.

 Los  beta  adrenorreceptores  cerebrales  se  afectan  en  diversos 

trastornos  neurológicos,  se  ha  evaluado  al  S­18F­
Fluoroetilcarazolol  (S­FEC)  (70),  un  análogo  fluorado  del 
carazolol, beta bloqueador selectivo, los estudios experimentales 
apuntaron    a  que  este  radiofármaco  parece  un  buen  candidato 
para la imagen de adrenorreceptores en el cerebro.  

2.8 Receptores sigma 1.

En el presente se ha explorado satisfactoriamente al 123I-TPCNE (71) en la

evaluación del r-Sigma 1, este radiofármaco mostró una elevada captación
cerebral, la que alcanzó el 8.7 % de la dosis administrada y prácticamente no se
observó aclaramiento de modo global en las 30 horas posteriores a su

  Página   
  53   
administración. La aplicación de 2.5 mg de haloperidol 1 hora antes de la
gammagrafía, provocó la reducción sustancial de la captación cerebral.

2.9 Receptores de glutamato.

Aunque no existen actualmente radiofármacos establecidos para los receptores de

glutamato (ionotrópico y metabotrópico), los que se involucran en una variedad de
enfermedades cerebrales, continua la evaluación de ligandos prometedores (57)
como el 11C-ABP688, el que se comprobó experimentalmente como un antagonista
altamente selectivo del rGlutamato metabotrópico subtipo 5 (rGluM5).

2.10 Agentes para la visualización de los transportadores.

2.11 Agentes para estudiar el transportador de dopamina (TDop).

El TDop (72) es una proteína enlazada a la membrana que media la recaptación

de la dopamina hacia los terminales nerviosos presinápticos siguiendo su
liberación. Existen 2 tipos de TDop, uno está en la membrana plasmática, donde
produce la terminación de la señal por la recaptación de la Dop hacia el terminal
nervioso, después de su liberación hacia la apertura sináptica. El otro TDop se
localiza en las vesículas sinápticas y toma parte en el almacenamiento y exocitosis
del transmisor sintetizado en el citosol.
El compuesto carbometoxiiodofeniltropano, conocido por las siglas β-CIT, se
radiomarcó con 11C y se aplicó inicialmente en los estudios de TEP para visualizar
los sitios de mayor concentración del TDop, posteriormente se radiomarcó con 123I
y se aplicó en los estudios de SPECT.
La actividad estriatal del β-CIT parece estar largamente asociada con los TDop,
por lo cual el enlazamiento de este radiotrazador da una medida directamente
proporcional a la densidad de estos (73). Este compuesto marca el transporte de
dopamina desde sustancia nigra a estriado y de las neuronas que se encuentran
degeneradas en la enfermedad de Parkinson.
La gammagrafía se debe realizar una vez alcanzado el equilibrio, lo cual ocurre
tras 18 horas de biodistribución del radiofármaco, este hecho representa la
situación real en el organismo vivo. Por este motivo el SPECT posee ventaja con
relación a la TEP, ya que en esta última abundan los radionúclidos de semiperíodo
de desintegración corto, los que no podrán aplicarse para el desarrollo de imágenes
a este tiempo tan prolongado. También se han evaluado la cocaína y análogos de
ésta, como la 11C-nomifenisina, 11C-cocaína, 11C-metil-fenilato y derivados del CIT
como el 123I-FP-CIT (DaTSCAN®, Amersham) (Fig. 4), el 11C-FE-CIT y el 11C-
FM-CIT (74, 75).

F N
CO2CH3
123
I

  Página   
  54   
 123
Fig. 4 I-FP-CIT

En esta misma dirección se han obtenido algunos compuestos marcados con 99mTc,
entre estos el de mejor perspectiva hasta el presente es el 99mTc-TRODAT-1 (Fig.
5) (76, 77), dicho compuesto muestra una acumulación selectiva en cuerpo
estriado, la que se correlaciona con la unión a los agentes de transporte de
dopamina en el SNC.

O
S S

99m
Tc

CH3 N N
N

Cl

99m
Fig. 5 Tc-TRODAT-1

Se ha evaluado el desarrollo de un compuesto marcado con 99mTc que permita

visualizar el TDop, el que corresponde al 99mTc (V) oxido (99mTc-15OO5T) (78). Se
han desarrollado imágenes dinámicas en monos, a estos se les aplicó 740 MBq del
radiofármaco y las imágenes revelaron buena captación estriatal, la falta de
captación en corteza en las imágenes tardías fue consistente con la alta selectividad
del TDop por el receptor 5-HT. El radiofármaco se consideró útil para visualizar
los sitios del TDop, ya que combina las características de fácil marcación, buena
captación estriatal y elevada selectividad para el TDop con relación a los sitios de
5-HT.
Se ha ensayado el análogo del YP-15, el renio tropano organometálico (N-[4-oxo-4-
ciclopentadieniltri-carbonilreniobutil]-2beta-carbometoxi-[3beta-(4-
iodofenil]tropano) (79) marcado con 99mTc, con el fin de evaluar su afinidad por el
TDop. Los resultados permitieron señalar que tanto el radiofármaco de 99mTc,
como su variante con renio pudieran ser útiles en la visualización del TDop.
Hasta 1996, todas las drogas que se acumulaban en los transportadores de
monoaminas cerebrales, se desarrollaron con un nitrógeno amino en su estructura.
Se ha introducido un inhibidor del TDop de nuevo tipo que excluye el grupo amino
de su estructura, el 11C-Tropoxene o 2-11C-carbometoxi-3-(3,4-diclorofenil)-8-
oxabiciclo [3, 2, 1]-2-octano
(80). Este compuesto se enlazó con alta afinidad al TDop bloqueando dicho
transporte. La evaluación experimental en monos demostró que el radiofármaco
penetra rápidamente en el cerebro, se distribuye ampliamente y muestra alguna
selectividad por el estriado.

2.12 Agentes para el transportador de serotonina (TSer).

Los TSer son sitios blancos para los antidepresivos comúnmente usados como la
lluoxetina, paroxetina y sertralina. La imagen de estos sitios en el cerebro humano

  Página   
  55   
 puede proveer una herramienta importante para evaluar el mecanismo de acción,
así como monitorear el tratamiento de los pacientes deprimidos.
El 2-beta-carboximetoxi-3-beta-(4-((Z)-2-iodoetenil) fenil) nortropano (123I-
ZIENT) (81) es un radioligando desarrollado para SPECT, los estudios de
biodistribución efectuados señalaron al radiofármaco como un excelente candidato
para visualizar "in vivo" los sitios del TSer.
Se ha evaluado el desarrollo de derivados de las feniltiobencilaminas y la
exploración de las mismas, hasta el presente la N, N,-dimetil-2-(2-amino-4-
metoxifeniltio) bencilamina y la N,N-dimetil-2-(2-amino-4-cianofeniltio)
bencilamina radiomarcadas con 11C (82) son las de mayores perspectivas, ya que
ambas mostraron buena penetración en el cerebro y retención selectiva en regiones
ricas en TSer.
Se han sintetizado agentes como el ADAM (2-((2-dimetilamino)metil)fenil)tio)-5-
iodofenilamina) (83), el que mostró una afinidad de enlazamiento extremadamente
elevada hacia los TSer (Ki = 0.013nM). En la evaluación experimental del 125I-
ADAM, este presentó una incorporación excelente de 1.14 % de la dosis inyectada
en los sitios blancos, dos minutos después de administrado, lo que apunta a que
este ligando puede ser útil para la imagen por medio de SPECT en el cerebro
humano.
Wilson et al (84) reportó el empleo de derivados de las feniltiobencilaminas,
marcadas con 11C por medio de su precursor normetil con 11C-iodometano en
DMF, los rendimientos variaron entre 30-60 % y las actividades específicas del
producto final oscilaron entre 25-55 GBq/µmol. En la evaluación preclínica los
radiofármacos presentaron incorporación y retención selectiva en regiones ricas en
TSer.
Recientemente se reportó que la aplicación del 11C-DASB (85) se puede efectuar
con elevada confiabilidad y baja variabilidad, en aquellas regiones ricas en TSer en
el cerebro, menor confiabilidad y mayor variabilidad en regiones con densidad
moderada del TSer y pobre reproducibilidad en aquellas regiones de baja
densidad.
La mayoría de los estudios de receptores y transportadores han sido realizados
para evaluar los desórdenes del movimiento, la epilepsia y las enfermedades
psiquiátricas, pero en el momento actual muchas de estas aplicaciones se
encuentran en el campo de las investigaciones clínicas todavía, aunque algunas
comienzan a ser introducidas en la práctica clínica.

2.13 Agentes para el transportador de norepinefrina (TNor).

Hasta el presente no existe un radiofármaco establecido para el TNor, aunque

existen ligandos prometedores como el (S,S)-[11C]MeNER (86,87).

2. Radiofármacos aplicados en el estudio de los tumores cerebrales.

El estudio de los tumores cerebrales fue una de las primeras aplicaciones de los
radiofármacos utilizados en neuromedicina, tal y como se mencionó al comienzo de
este capítulo. Generalmente, los radiofármacos aplicados en aquellos años poseían
baja especificidad y elevada sensibilidad comparativamente. Sin embargo,
proveían información que por otros procedimientos como la Tomografía Axial
Computarizada, la Resonancia Magnética y la Espectroscopia de Resonancia
Magnética no se alcanzaba (88).

  Página   
  56   
 Entre los radiofármacos aplicados se mencionó al comienzo el uso de 99mTcO4-,
99m
Tc-DTPA o 99mTc-Gluconato, los que no poseen una incorporación específica en
las lesiones tumorales y sólo permiten observar o discriminar, el efecto que
produjo la lesión tumoral o el accidente vascular en el entorno, tampoco
discriminan entre tumores benignos y malignos. Por este motivo se evaluó la
aplicación del 67Ga-Citrato, el que como sabemos tampoco es específico, ya que se
incorpora en tumores (89) y en inflamaciones (90), por lo cual los resultados
obtenidos con este deben ser analizados cuidadosamente y contrastados con la
clínica del paciente.
El 201TlCl3 es incapaz de atravesar la BHE, dado su carácter iónico, como es
conocido este radiofármaco posee una elevada incorporación en procesos de
hipertrofia tisular, bien sean de carácter benigno o maligno (91), debido entre
otros elementos al incremento de la vascularización y las necesidades metabólicas
de estas células, lo cual condiciona potenciales de membrana y mitocondriales
negativos.
A pesar de que existe consenso en la utilidad del 201TlCl3, sus principales
aplicaciones son: la evaluación de la viabilidad tumoral y la diferenciación entre
lesiones post-terapéuticas y recidivas.
El 99mTc-MIBI posee un comportamiento similar al descrito para el 201TlCl3, tiene
como ventajas las cualidades del radionúclido acompañante, ya que la energía del
fotón es más elevada, su T1/2 es de 6 horas y ello posibilita elevar la actividad
administrada sin producir un incremento excesivo de la dosis de irradiación al
paciente. A estas cualidades se suma una retención intratumoral más prolongada.
En el diagnóstico y monitoreo de tumores cerebrales por medio de SPECT se
aplica el 123I-IMT (L-3-[123I] iodo-alfa-metil-tirosina) (22, 92), con igual fin se
aplica el 18F-FLT (3'-deoxi-3'-fluorotimidina) (A36), trazador ya establecido para
la TEP, ya que refleja la actividad de la timidina kinasa-1, enzima que mide la
proliferación celular. Los gliomas (93) se han visualizado con alto contraste y las
imágenes tempranas pudieran reflejar la ruptura de la BHE.
Se han aplicado anticuerpos monoclonales (94, 95) en la visualización de tumores,
la generalidad de los trabajos en neuromedicina, utilizan como blanco el receptor
del factor de crecimiento epidérmico (rFCE), el que se sobreexpresa en muchos
tumores de origen epitelial. Así se ha empleado el 99mTc-AcMn ior egf/r3 (94), el
cual ha producido buenos resultados en la visualización de los tumores de cabeza y
cuello.
También se han aplicado péptidos marcados como el 111In-DTPA-D-Phe-
Octreotido (96), el cual se incorpora en los tumores que sobreexpresan el receptor
de somatostatina (rSom), la captación es lenta y se requiere entre 4-24 horas para
la visualización. El inconveniente de este radiofármaco se refiere al radionúclido
acompañante, ya que el 111In se produce en el Ciclotrón y posee un T1/2 de 2.8 días,
lo cual limita su aplicación y eleva los costos de la misma. La utilidad principal
radica en la diferenciación entre meningiomas, neurinomas y metástasis. También
se dispone del análogo tecneciado, el 99mTc-HYNIC-D-Phe1-Tyr3-Octreotido (93),
el cual permite la visualización más temprana de los tumores, entre 10 minutos y 4
horas tras la administración.
Para la TEP se aplica el 68Ga-DOTATOC (97), aprovechando los beneficios de la
obtención "in situ" del radionúclido, que se produce en un generador de isótopos.
El 11C-Metionina refleja la síntesis de proteínas y se utiliza principalmente en la
visualización de tumores en el cerebro, como puede existir cierta difusión pasiva

  Página   
  57   
ante la ruptura de la BHE, este hecho puede comprometer la especificidad en el
diagnóstico de los tumores (35) con este radiofármaco.
El 11C-Colina posibilita visualizar tumores cerebrales (35), ya que a través de la
fosforilcolina, se incorpora en la síntesis de fosfolípidos como la fosfatidilcolina,
este compuesto se encuentra incrementado en dichos tumores debido al incremento
de la síntesis de membranas celulares.

4.0 Radiofármacos aplicados al estudio del metabolismo.

El eje metabolismo-función-flujo sanguíneo en el cerebro está estrechamente

relacionado. Cualquier evento que modifique alguno de los elementos del eje, se
verá reflejada en los otros dos.
El estudio del metabolismo cerebral ha sido mejor evaluado por medio de la TEP
que por medio del SPECT, este se logra con el uso de sustratos radiomarcados o
con trazadores del FSCR. Con la TEP la perfusión cerebral regional puede ser
estudiada repetidamente, en cortos intervalos de tiempo. Las imágenes de este
FSCR reflejarán la actividad neuronal, las que son usadas para la localización de
las áreas activadas del cerebro, tras la estimulación específica o la ejecución de
alguna actividad o tarea determinada. La sustracción de las imágenes de reposo de
las imágenes activadas, evidencia de una forma más clara las regiones en franca
actividad en el cerebro. Los paradigmas de la activación varían desde la
estimulación visual, incluyendo el medio de audio hasta la digital o de contacto.
Se incluyen de modo preferencial para estos estudios los radiofármacos emisores
de positrones, con los cuales se evalúan tres elementos fundamentales: la
utilización de glucosa, la utilización del oxígeno y la síntesis de proteínas.
Entre los radiofármacos aplicados se incluyen: 15O2, 15O-H2O, 18F-FDG (Fig. 6) y
11
C-Metionina. Para aplicar estos radiofármacos se requiere la existencia de un
Ciclotrón en el centro de medicina nuclear o en un sitio relativamente cercano, ya
que los semiperíodos de desintegración de estos radionúclidos son cortos,
particularmente para el oxígeno y el carbono.

CH2OH
O
OH OH
OH
18
F
18
Fig. 6 F-FDG

El 15O puede ser inhalado continuamente, una fracción mínima de éste se disuelve
en el plasma y se enlaza a la hemoglobina, es en este complejo oxihemoglobina que
se transporta y se utiliza por el cerebro.
El 18F-FDG se transporta por la sangre al cerebro, cruza la BHE al igual que la
glucosa y se incorpora en las células del tejido cerebral, pero dado que no se
metaboliza completamente debido a su modificación estructural, refleja la
utilización regional de la glucosa en el tejido cerebral. Indiscutiblemente,
constituye el radiofármaco de mayor difusión en la literatura mundial, posibilita
visualizar regiones de hipoxia (98), elemento común para ciertos trastornos
neurológicos. Constituyó el radiofármaco líder a finales del siglo XX y se asume
que continuará en esta posición durante una buena parte del presente siglo XXI.

  Página   
  58   
 El 18F-5-fluoro-DOPA ha sido utilizado para medir la integridad del sistema
dopamina nigroestriatal en la enfermedad de Parkinson, ya que este radiofármaco
se acumula ávidamente por los terminales nerviosos dopaminérgicos en el cuerpo
estriado, convirtiéndose en 18F-fluorodopamina (99), correlaciones significativas se
obtienen entre la captación de este radiofármaco y los síntomas motores.
El 11C-metil-L-triptófano (35) es un trazador que permite seguir la síntesis de la
serotonina, además en condiciones patológicas refleja la activación del
metabolismo de la kinuresina.
El 18F-Fluoromisonidazol (100) constituye el radiofármaco de elección cuando se
trata de delimitar la hipoxia tisular regional en el cerebro.
El 11C-Deprenil (35) es un trazador con alta afinidad y especificidad por la enzima
monoaminooxidasa B (MAO-B), la cual se localiza exclusivamente en los
astrocitos.
La Tabla III muestra una selección de los radiofármacos de mayor aplicación e
impacto en la práctica actual de la neurología nuclear, en la misma se expresa la
actividad administrada, los tiempos que median entre la administración del
radiofármaco y el inicio la adquisición de la imagen, así como el sistema que se
estudia en cada caso.

  Página   
  59   
 Tabla I
Características de los radionúclidos aplicados en la gammagrafía cerebral

Radionúclido Eγ (keV) T1/2

Fuente/Tipo de Ventajas Desventajas
imagen
32
PO4-3 Frenad 14 d Reactor/No Ninguna Emisión β, T1/2
o imagen largo
131
I 360 8.03 d Reactor/Ggía Ninguna Emisión β y γ de E
plana elevada
75
Se 140-400 121 d Reactor/ Ggía Ninguna E elevada, T1/2
plana largo, dosis
elevada y pobre
calidad de imagen
133
Xe 81 127 h Reactor/ Repetición de T1/2 largo, dosis al
SPECT estudios el personal y pobre
propio día calidad de imagen
99m 99
Tc 140 6h Gen Mo- Gen, E γ Incorporación en
99m
Tc/ SPECT óptima, bajo tiroides, bóveda
costo, T1/2 palatina y
corto, uso de estómago
Kits ,
distribución,
marcación de
diversas
sustancias
113m 113
In 392 1.73 h Gen Sn- Gen, bajo E elevada, pobre
113m
In/ Ggía costo, T1/2 calidad de imagen
plana corto, uso de
Kits,
distribución
67
Ga 92,187, 78 h Ciclotrón/ Costo, T1/2 corto,
Trazador de
296 SPECT tumores e
distribución,
inflamación
pobre calidad de
imagen e
inespecífico
111
In 173 2.8 d Ciclotrón/ T1/2 corto Costo, T1/2 corto,
SPECT distribución y
calidad de imagen
201
Tl 68, 73.1 h Ciclotrón/ Emulo K+1, Costo, T1/2 corto,
80,135, SPECT trazador distribución y
167 tumoral pobre calidad de
imagen
123
I 159 13 h Ciclotrón/ Marcación Costo, T1/2 corto,
SPECT diversas distribución y
moléculas pobre calidad de
imagen
18
F 511 1.83 h Ciclotrón/TEP Marcación Costo, T1/2 corto y
diversas distribución
moléculas
11
C 511 20 min Ciclotrón/ Marcación Costo, T1/2

  Página   
  60   
 TEP diversas ultracorto,
moléculas distribución

Radionúclido Eγ (keV) T1/2 Fuente/Tipo de Ventajas Desventajas

imagen
13
N 511 10 min Ciclotrón/ Marcación Costo, T1/2
TEP diversas ultracorto,
moléculas distribución.
15
O2 511 2 min Ciclotrón/ Marcación Costo, T1/2
TEP diversas ultracorto,
moléculas distribución
76
Br 511 16 h Ciclotrón/ Marcación Costo, T1/2 corto,
TEP diversas distribución y
moléculas dehalogenación
77
Br 239 58 h Ciclotrón/ Marcación E elevada, costo, y
SPECT diversas dehalogenación
moléculas
68
Ga 511 68 min Gen Gen, uso de Costo
68
Ge-68Ga/TEP Kits y
distribución

Leyenda:

E – Energía
T1/2 – Semiperíodo de desintegración
d – Días
h – Horas
Ggía - Gammagrafía
Gen - Generador
min – Minutos
SPECT – Tomografía de emisión de fotón único
TEP – Tomografía de emisión de positrones

  Página   
  61   
 Tabla II
Radiofármacos aplicados en los estudios de cerebro

Compuesto Sistema que estudia Desventajas

32
PO4-3 Mide el FSCR Emisión β, T1/2 largo, dosis elevada
85m
Kr Mide el FSCR Gas
133
Xe Mide el FSCR E baja, T1/2 largo, gas
131
I-Diiodo- Mide el FSCR Emisión β y γ, T1/2 largo, dosis
Fluoresceína elevada
75
Se-Piperidin- Mide el FSCR E elevada, T1/2 largo
Morfolina
99m
TcO4- Estima el daño a la No cruza la BHE, bloqueo de tiroides
BHE
113m
In-DTPA Estima el daño a la No cruza la BHE, energía elevada
BHE
99m
Tc-DTPA Estima el daño a la No cruza la BHE
BHE
99m
Tc-Gluconato Estima el daño a la No cruza la BHE
BHE
99m
Tc-Hematíes Estima el daño a la No cruza la BHE
BHE
99m
Tc-MDP Infarto cerebral No cruza la BHE
67
Ga-Citrato Inflamación y Inespecífico
tumores
201
TlCl3 Tumor No cruza la BHE, T1/2, costo y pobre
calidad de imagen
123
I-IMP Mide el FSCR T1/2, costo y distribución
123
I-HIPDM Mide el FSCR T1/2, costo y distribución
201
Tl-DDC Mide el FSCR T1/2, costo y pobre calidad de imagen
99m
Tc-d,l HMPAO Mide el FSCR Costo del kit
99m
Tc-ECD Mide el FSCR No se reportan
123
I-Flumacenil rBDC Costo y distribución
123
I-Iomacenil rBDC Rápida degradación, costo y
distribución
11
C-Iomacenil rBDC Rápida degradación, costo y
distribución
123
I-IFT rBDC Baja afinidad, costo y distribución
11
C-(R) PK11195 rBDC periférico Costo y distribución
123
I-IBZP rD1 Deiodación in vivo, baja afinidad,
costo y distribución
123
I-FISCH rD1 Deiodación in vivo, baja afinidad,
costo y distribución
123
I-TISCH rD1 Deiodación in vivo , baja afinidad,
costo y distribución
11
C-SCH 23390 rD1 Costo, distribución
11
C-NN 112 rD1 Costo, distribución
123
I-IBZM rD2 Costo y distribución
123
I-2´-Iodoespiperona rD2 Costo y distribución
123
I-IBF rD2 Costo y distribución

  Página   
  62   
 123
I-Lisurida rD2 Costo y distribución
123
I-Epideprida rD2 Costo y distribución
Compuesto Sistema que estudia Desventajas
11
C-metilespiperona rD2 T1/2 ultracorto, costo y distribución
11
C-N-metilespiperona rD2 T1/2 ultracorto, costo y distribución
76
Br-espiperona rD2 Dehalogenación, T1/2 corto
18
F- rD2 Dehalogenación, T1/2 corto
fluoroetilespiperona
123
I-Faliprida rD2, Kd = 30 pM Costo y distribución
11
C-racloprida rD2 T1/2 ultracorto, costo y distribución
11
C-NMSP rD2 T1/2 ultracorto, costo y distribución
11
C-TMTP rD4, IC50 = 8.7 nM T1/2 ultracorto, costo y distribución
Carbonil-11C-WAY– r5HT1A T1/2 ultracorto, costo y distribución
100,635
11
C-6BPWAY r5HT1A T1/2 ultracorto, costo y distribución
11
C-6FPWAY r5HT1A T1/2 ultracorto, costo y distribución
18
F-Altanserina r-5HT2A T1/2 corto, distribución y costo
18
F-Setoperona r-5HT2A T1/2 corto, distribución y costo
123
2- I-Iodoketanserina r-5HT2A Costo, distribución, baja selectividad
por el receptor y poca penetración
BHE
123
I-SB 207710 r5HT4 Costo y distribución
11
C-nicotina r-AcCol-nicotínico Costo, distribución y T1/2 ultracorto
11
C-ABT-594 r-AcCol-nicotínico Costo, distribución y T1/2 ultracorto
11
C- A-85380 r-AcCol-nicotínico Costo, distribución y T1/2 ultracorto
11
C-epibatidina r-AcCol-nicotínico Costo, distribución y T1/2 ultracorto
123
I - QNB r-AcCol-muscarínico Costo y distribución
11
C - QNB r-AcCol-muscarínico Costo, distribución y T1/2 ultracorto
11
C -TKB r-AcCol-muscarínico Costo, distribución y T1/2 ultracorto
11
C- NMPB r-AcCol-muscarínico Costo, distribución y T1/2 ultracorto
123
I-Iododexetimida r-AcCol-muscarínico Costo y distribución
18
F-CPFPX r-A1 T1/2 corto, distribución y costo
11
C- MPDX r-A1 Costo, distribución y T1/2 ultracorto
11
C-TMSX r-A2 Costo, distribución y T1/2 ultracorto
11
C-carfentanil r-opiáceo µ Costo, distribución y T1/2 ultracorto
11
C-diprenorfina r-opiáceo Costo, distribución y T1/2 ultracorto
18
F-ciclofoxi r-opiáceo T1/2 corto, distribución y costo
18
F-S-FEC adrenorreceptores T1/2 corto, distribución y costo
123
I-TPCNE r-sigma-1 No se reportan
11
C-ABP688 r-GluM5 T1/2 corto, distribución y costo
123
I-β-CIT TDop No se reportan
123
I-FP-β-CIT TDop No se reportan
99m
Tc-TRODAT-1 TDop No se reportan
99m
Tc-15OO5T TDop No se reportan
99m
Tc-análogo YP-15 TDop No se reportan
11
C-Tropoxene TDop Costo, distribución y T1/2 ultracorto
123
I-ZIENT TSer No se reportan
123
I-ADAM TSer No se reportan

  Página   
  63   
 11
C-DASB TSer T1/2 corto, distribución y costo
99m
Tc-MIBI Tumor No cruza la BHE
123
I-IMT Tumor No se reportan
123
I-FLT Tumor No se reportan
Compuesto Sistema que estudia Desventajas
99m
Tc-AcMn ior egf/r3 Tumor (expresa egf) No cruza la BHE, larga residencia en
plasma, bajo % de incorporación
111
In-DTPA-D-Phe- Tumor (rSom) Costo y distribución
octreotido
99m
Tc-tricina-HYNIC- Tumor (rSom) No se reportan
D-Phe1-Tir3-
octreotido
68
Ga-DOTATOC Tumor (rSom) No se reportan
11
C-Metionina Tumor T1/2 corto, distribución y costo
11
C-Colina Tumor T1/2 corto, distribución y costo
18
F-FDG Metabolismo glucosa, Costo, distribución y T1/2 corto
hipoxia y tumores
15
O2-H2O Mide el FSCR Costo, distribución y T1/2 ultracorto
18
F-6-fluor-DOPA Metabolismo DOPA Costo, distribución y T1/2 corto
11
C-metil-L-triptófano Metabolismo T1/2 corto, distribución y costo
serotonina
18
F-Fluoromisonidazol Hipoxia tisular No se reportan
11
C-Deprenil Enzima T1/2 corto, distribución y costo
monoaminooxidasa B

Leyenda:

PIP-MOR – piperidina - morfolina

DTPA – Acido dietilentriaminopentacético
MDP – Metilendifosfonato
MIBI – Metoxi-isobutil-isonitrilo
IMP - N-isopropil-p-iodoanfetamina
HIPDM - N, N, N´-trimetil-N [2-hidroxi, 3-metil, 5-iodo-bencil]-1,3
propanodiamina
DDC - dietilditiocarbamato
HMPAO – d,l-hexametilpropilen-amino-oxima
ECD – etilcisteínato dímero
r-BDC – receptor benzodiacepina
rBZD – receptor benzidamida
IFT - iodoflunitrazepan
IBZP–(S)-3-iodo-2-hydroxi -6-methoxi-N-[(1-etill-2-pirrolidinill)]metilbenzamida
IBZM - iodobenzamida
IBF – iodobenzofurano
TMTP - 3-(4-trifluorobencil)-8-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidrocromeno [3,4-c]
piridina- 5-ona
5HT – 5-hidroxitriptamina
WAY100,635– N-(2-(4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil)etil)-N-(2-
piridinil)ciclohexano carboxamida
SB207710- 1-butil-4-piperidinilmetil-8-amino-7-iodo1, 4-benzodioxano-5-
carboxilato

  Página   
  64   
 ABT-594 - (( R)-2-cloro-5-(2-azetidinilmetoxi) piridina)
A-85380 - (3-[2(S) -2-azetidinilmetoxi] piridina)
QNB – quinuclidinilbenzilato
TKB – Tropanil Bencilato
CPFPX – 8-ciclopentil-3-(3-fluoropropil)-1-propilxantina
MPDX – 1-metil--8-diciclopropilmetil-1,3-dipropilxantina
A1 – Adenosina 1
A2 – Adenosina 2
S-FEC - S-Fluoroetilcarzolol
TPCNE - iodopropen-2-il)-4-[(4-cianofenoxi)metil] piperidina
ABP688 - (3-(6-metil-piridin-2-iletinil)-ciclohex-2-enona-O-C-metil-oxima)
TDop – transportador de dopamina
β-CIT – carbometoxiiodofeniltropano
TRODAT-1 - [2-[[2-[[[3-(4-cloro- fenil)-8-metil-8-azabiciclo[3, 2, 1]oct-2-
il]metil] (2-mercaptoetil)amino]etil]amino]etanotiolato(3)]-oxo-[1R-(exo – exo)]
15OO5T - N-[(2-((3-´N-´propil-3´´ alfa-(4fluorofenil) tropano-2´´beta-etilcetona)
(2-
mercaptoetil)amino)acetil)-2aminoetanotiolato]
ADAM - (2-((2-dimetilamino)metil)fenil)tio)-5-iodofenilamina)
DASB - 3-amino-4-(2-dimetilaminometil-fenilsulfanil) benzonitrilo
Tropoxene - 2-carbometoxi-3-(3,4-diclorofenil)-8-oxabiciclo [3,2,1]-2-octano
IMT - iodo L-alfa-metil tirosina
FLT - 3'-deoxi-3'-fluorotimidina
FDG – 2-fluorodeoxiglucosa
DOTATOC-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N,N',N",N"'-tetraacetico-acido-D-
Phe(1)-Tir(3)-octreotido
Fluoro-DOPA – 3,4 dihidroxi-5-fluor-fenilalanina

  Página   
  65   
 Tabla III
Actividades administradas y tiempos de adquisición en los estudios del SNC

Radiofármaco Actividad Tiempo (horas) Sistema que estudia

(MBq)
133
Xe 740 0 FSC
99m
Tc-HMPAO 555-1110 0.5 - 2.0 FSC
99m
Tc-ECD 555-1110 0.12-1.0 FSC
123
I-IMP 185 0.3-0.5 FSC
123
I-Flumacenil 111-185 0.4-1.7 rBDC
11
C-Racloprida 530 0.02 rD2
11
C-WAY–100,635 200-300 0.3 – 2.0 5HT1A
123
I-QNB 185 20.0 rAcColMus
11
C-Carfentanil 660 0 rOpi
123
I-FP-CIT 110-185 3.0-6.0 TDop
123
I-ADAM 170 4.0-6.0 TSer
68
Ga-DOTATOC 130-190 1.0-2.0 Tumores
99m
Tc-HYNIC- 555-740 2.0-4.0 Tumores
octreotido
18
F-FDG 185-555 0.75-1.0 Metabolismo
glucosa

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 99m
Tc-TRODAT

Dra. Q.F. Alba S. León - Dra. Q.F. E. Silvia Verdera

Gran variedad de desórdenes neurológicos y psiquiátricos están vinculados directamente

a variaciones en la densidad y actividad de los neuroreceptores del sistema nervioso
central (SNC). Por lo tanto, el desarrollo de radiofármacos con capacidad de atravesar la
barrera hematoencefálica intacta y que presenten alta afinidad y especificidad de unión
hacia estos neuroreceptores, se ha convertido en un tema de fundamental interés en
Medicina Nuclear a los efectos de disponer de métodos diagnósticos de patologías tales
como epilepsia (receptores benzodiazepínicos), Alzheimer (receptores colinérgicos),
enfermedad de Parkinson (receptores dopaminérgicos), depresión y otros desórdenes
psiquiátricos (receptores serotoninérgicos).

En particular, la neurotransmisión dopaminérgica cumple un papel central en el normal

funcionamiento del cerebro, incluyendo el movimiento, la emoción y otras funciones
cognitivas del más alto nivel. La familia de los receptores dopaminérgicos está
relacionada con una amplia variedad de desórdenes neurológicos y psiquiátricos tales
como la enfermedad de Parkinson, algunas demencias y la esquizofrenia. La
enfermedad de Parkinson (EP) es una patología causada por un proceso progresivo de
degeneración de las neuronas dopaminérgicas en los ganglios basales y la sustancia
nigra del stratium cerebral, con formación de cuerpos de Lewy intracelulares,
manifestando síntomas clínicos de rigidez, temblor, bradiquinesia y trastornos
posturales. La pérdida de neuronas de la sustancia nigra en la EP produce una
importante depleción de dopamina en el estriado. Esta degeneración no es uniforme,
estando más afectadas las capas nigrales ventrolaterales que se proyectan al putamen
dorsal que las capas dorsomediales que se proyectan a la cabeza del caudado. Esto la
diferencia de lo que ocurre en el proceso de envejecimiento normal dónde la pérdida
neuronal es menor en la región ventrolateral de la sustancia nigra. Esta distribución
regional en la EP se corresponde con un déficit de dopamina más importante en el
putamen (sobretodo en la región posterior) que en el núcleo caudado, lo que es más
evidente en las fases iniciales de la enfermedad.

Existe una serie de situaciones que producen síntomas parkinsonianos, pero que no son
consecuencia de la degeneración del sistema neuronal nigroestratial, sino por el efecto
de determinados fármacos, en enfermedades cerebrovasculares, en la enfermadad de
Alzheimer, etc., en las que la inervación estratial es normal. Es por lo tanto de particular
interés poseer un método diagnóstico que permita visualizar los cambios en los
transportadores de dopamina en individuos con síndrome parkinsoniano, de forma de
poder realizar un diagnóstico temprano de la enfermedad ya que en muchas ocasiones
las manifestaciones clínicas no son del todo claras.

El mecanismo más importante para la regulación de la concentración de dopamina en la

hendidura sináptica es el bombeo de este neurotransmisor hacia el interior de las
neuronas por medio de los transportadores activos de dopamina (DAT). Esta proteína
transmembrana presente en las neuronas dopaminérgicas, se une a la dopamina y la

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  74   
transporta desde la sinapsis hasta el interior de la neurona donde puede ser almacenada
en las vesículas sinápticas para su uso posterior o bien ser metabolizada e inactivada.

Se ha demostrado que la evaluación de la concentración de DAT en el cuerpo estriado y

en el putámen permite realizar un diagnóstico precoz de la enfermedad de Parkinson. La
cocaína es un alcaloide que bloquea el DAT, con lo que incrementa su concentración en
la sinapsis, prolonga la interacción dopamina-receptores dopaminérgicos postsinápticos
y como consecuencia se producen efectos estimulantes del SNC.

Estudios realizados por Kung y col. (1-3) llevaron a diseñar el 99mTc-TRODAT-1,

radiofármaco cuya estructura intenta simular la de la molécula de cocaína (ver Fig. 1).
El éxito obtenido por estos investigadores en el diseño de un agente para la
visualización de los transportadores activos de la dopamina en el cerebro, con
propiedades comparables de unión y localización “in vivo”, ha significado un avance
importantísimo fundamentalmente para aquellos países que solamente disponen de las
facilidades del SPECT, constituyendo una herramienta de gran valor para el diagnóstico
de distintos tipos de parkinsonismos.

Cl

Figura 1: Diseño del 99mTc-TRODAT-1 en base a la molécula de COCAÍNA.

Innumerables trabajos de investigación sobre 99mTc-TRODAT han sido reportados en la

bibliografía, presentando tanto un enfoque químico de su desarrollo, como un análisis
de su comportamiento biológico y de su aplicación clínica en diversas patologías
neurocerebrales (4- 14).

En función de la necesidad planteada por la comunidad médica a nivel de Uruguay,

TECHI S.A. desarrolló un kit para su marcación con 99mTc llevándose a cabo trabajos
de investigación que avalaran las cualidades del producto final.

  Página   
  75   
En forma sucinta, el radiofármaco 99mTc-TRODAT se obtiene a partir del juego de
reactivos liofilizado TRODAT a través de un método sencillo y accesible según el
siguiente esquema:

60 µg TRODAT Na99mTcO4 1.0-1.5 mL

24 µg SnCl2 + 20 - 50 mCi
95 µg Glucoheptonato de sodio

BA 100 ºC, 30 min.

99m
Tc-TRODAT
(P.RQ.> 90%)

De acuerdo a los estudios realizados (15), la marcación con altos rendimientos de

pureza radioquímica solamente se logra a través de la utilización de un eluído de 99mTc
recientemente obtenido (t < 2 horas), proveniente de un generador de 99Mo/99mTc cuyo
período de interelución sea lo menor posible, no debiendo ser superior a 24 horas.

Concomitantemente al procedimiento accesible de marcación, el desarrollo de un

método de control cromatográfico rápido y sencillo (papel Whatman 3 MM/solución
saturada de bicarbonato de sodio), permite la evaluación a nivel de la radiofarmacia
hospitalaria, de impurezas tales como 99mTc-pertecneciato libre y/o 99mTc-
glucoheptonato.

La estabilidad de la molécula marcada a temperatura ambiente (10ºC-30ºC) investigada

a través de la pureza radioquímica, se ajusta a una cinética de primer orden con k= 1,2 x
10-2 h-1 (coeficiente de correlación = 0,9699), lo que posibilita el uso del radiofármaco
hasta 2 horas post-marcación.

La figura 2 muestra las imágenes obtenidas en voluntario normal masculino,

corroborando las cualidades de este radiofármaco.

La disponibilidad del kit a nivel local, el cual ha sido aprobado por el Ministerio de
Salud Pública del Uruguay, posibilita el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson con
SPECT.

  Página   
  76   
Figura 2: Imágenes seriadas de cerebro de voluntario masculino normal, cortesía del
Servicio de Medicina Nuclear, Hospital Italiano, Montevideo, Uruguay.

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Eur. J. Nucl. Med (1996), 23:1527 – 1530.

10. Dresel, S.; Kung, M.P; Plössl, K.; Meegalla, S.; Kung, H.F.- Pharmacological
effects of dopaminergic drugs on in vivo binding of [99mTc] Trodat-1 to the
central dopamine transporter in rats. Eur. J. Nucl. Med (1998) 25: 31 – 39.

11. Mozley, P.D.; Schneider, J.S.; Acton, P.D.; Plössl, K.; Sterm, M.B.; Siderowf,
A.; Leopold, N.A.; Li, P.Y.; Alavi, A. and Kung, F.K. – Binding of [99mTc]
Trodat-1 To Dopamine Transporters in patients with Parkinson’s Disease and
Helthy Volunteers. J. Nucl.Med. (2000), 41: 584 – 589.

12. Chou, K.L.; Hurtig, H.I.; Stern, M.B.; Colcher, A,; Ravina, B.; Newberg; A.;
Mozley, P.D. and Siderowf, A. – Diagnostic accuracy of [99mTc] Trodat-1 Spect
in early Parkinson’s Disease. Parkinsonism and Related Disorders. (2004) 375 –
379.

13. Geng, Y.; Shi, G.; Jiang, Y.; Xu, L.; Hu, X. and Shao, Y. – Investigating the role
of [99mTc] Trodat-1 Spect imaging in idiopathic Parkinson’s disease. J. Zhjiang
University Science, (2005), 22 – 27.

14. Siderowf, A.; Newberg, A.; Chou, K.L.; Lloyd, M.; Colcher, A.; Hurtig, H.I.;
Stern, M.B.; Doty, R.L.; Mozley, P.D.; Wintering, N.; Duda, J.E., Weintraub, D.
and Moberg, P.J.- [99mTc] Trodat-1 Spect imaging correlates with odor
identification in early Parkinson desease. Neurology (2005) 64: 1716 – 1720.

  Página   
  78   
 15. Verdera, S.; León, A.; Martirena, J. - TRODAT: marcación con 99mTc, control y
estudio de estabilidad. Abstracts XXII Congreso de Alasbimn en Cartagena de
Indias, Colombia, 5 al 7 de noviembre de 2009. Alasbimn Journal 12 (46):
October 2009. Article Nº AJ45-5.

  Página   
  79   
 LEGISLACIÓN RADIOFARMACÉUTICA VIGENTE

Vilma Roxana Ceraso

Directora Tecnica Tecnonuclear S.A.

Los Productos Radiofarmacéuticos destinados al diagnóstico por imágenes se

encuentran comprendidos en la definición de Productos y/o Reactivos para Diagnóstico
de uso “in vivo”, son “productos administrados a seres humanos con el propósito de
contribuir al diagnóstico de una enfermedad u otras condiciones, incluida la evaluación
del estado de salud, con la finalidad de curar, tratar o prevenir una enfermedad, cuya
efectividad diagnóstica se encuentre comprobada y que en las dosis o concentraciones
administradas no posean efecto terapéutico alguno”.
Dichos productos deben estar inscriptos en el Registro de Medicamentos de esta
Administración Nacional.

A esta Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica

(A.N.M.A.T) le corresponde dictar las normas reglamentarias atinentes al registro,
fiscalización y control de tales productos. Establece las pautas, documentación y
requisitos a presentar para solicitar la autorización de estos productos.

La información y documentación presentadas deben permitir la evaluación de la utilidad

diagnóstica declarada del producto, así como su calidad, eficacia y seguridad
diagnóstica.
Las preparaciones Radiofarmacéuticas para Diagnóstico de uso “in vivo” medicamentos
que comprenden productos radiactivos que contienen un radionucleído, pudiendo estar
éste unido a un ligando o carrier, y que son utilizados en imágenes planares, tomografía
computarizada por emisión de fotón simple (SPECT), tomografía de emisión de
positrones (PET) u otra técnica diagnósticas, por consiguiente se considera a los
productos destinados a ser usados en el diagnóstico o monitoreo de una enfermedad en
seres humanos, que exhiben desintegración espontánea de un nucleido inestable con la
emisión de partículas nucleares o fotones, estando comprendidos los juegos de reactivos
no radiactivos y generadores de nucleidos utilizados en la preparación de estos
productos.

La presentación de solicitud de autorización de Preparaciones Radiofarmacéuticas

destinadas al diagnostico deberá incluir en forma expresa las indicaciones o destino de
uso de los mismos.
Se clasifican en tres categorías según indicaciones de uso:
1.- Delineación de estructura: destinados a la localización de estructuras anatómicas
normales o distinción entre normales y anormales.
2.- Evaluación del estado Funcional, Fisiológico o Bioquímico: destinado a la
evaluación de procesos funcionales, fisiológicos o bioquímicos normales cuando una
alteración en los mismos sean comunes a diversas patologías o condiciones, no
teniendo indicaciones diagnósticas para una patología o condición en particular.
3.- Establecimiento o Detección de una Enfermedad o Patología: ayuda en la
detección, localización o caracterización de una enfermedad o estado patológico
específico.
4.- Monitoreo diagnóstico o seguimiento terapéutico de un paciente: que mediante
la obtención de imágenes proveen información que permite el monitoreo diagnóstico o
la toma de decisiones apropiadas para el seguimiento terapéutico del paciente.

  Página   
  80   
Las indicaciones de uso para un mismo producto podrán estar comprendidas en más de
una de las categorías, en el caso de ser diferente a estas cuatro, antes mencionadas, el
solicitante deberá señalar la indicación propuesta y los métodos utilizados para
demostrar su eficacia.

A fin de solicitar la autorización de una nueva Preparación radiofarmacéutica para

Diagnóstico de uso “in vivo” el establecimiento elaborador y/o importador deberá en
todos los casos presentar la documentación e información siguiente:

1.- REQUERIMIENTOS GENERALES

1.1- Nota de Presentación
• Motivo de la presentación.
• Nombre y domicilio del establecimiento elaborador/ importador.
• Nombre del producto.
• Nombre, firma y aclaración del Representante legal y Director Técnico
1.2.- Documentación
1.2.1.- Copia de habilitación del establecimiento importador y/o elaborador.
1.2.2.- Copia de la inscripción del Director Técnico.
1.2.3.- Copia de la habilitación extendida por la Autoridad Regulatoria Nuclear para el
establecimiento (permiso institucional) y para el profesional responsable en la
manipulación de material radioactivo (permiso individual)
1.2.4.- Contrato con el establecimiento elaborador y copia de la habilitación en caso de
tercerización de etapas de elaboración.
1.2.5.- Contrato con el establecimiento que realizará controles de calidad específicos y
copia de habilitación del mismo en caso de tercerizar ensayos de control de calidad
considerados de alta complejidad.
1.2.6.- Para productos importados:
• Contrato de representación con el elaborador del producto.
• Certificado de autorización del producto como medicamento en el país de
origen.
• Certificados de B.P.F. y C. del establecimiento elaborador emitido por la
Autoridad Sanitaria competente del país de origen.
• Constancia de autorización del producto emitida por Autoridad Sanitaria de por
lo menos un país de la Unión Europea, o de E.E.U.U., Canadá, Japón, Israel o
Australia.
• Si el producto fuese elaborado en algún país fuera de los considerados, además
de la constancia antes citada, el importador deberá solicitar al I.NA.ME.
inspección de la planta elaboradora, siendo requisito indispensable que dicho
país cuente con Legislación Sanitaria especifica para el registro de estos
productos y de cumplimiento de BPdeF por parte del establecimiento
elaborador.
1.2.7.- Comprobante de pago del arancel correspondiente.
1.3.- Datos del Solicitante
1.3.1.- Datos del Titular
• Nombre o Razón social.
• Domicilio de la empresa.
• N° de Disposición de Habilitación.
1.3.2.- Dirección Técnica
• Nombre del Director Técnico.
• N° de Disposición habilitante.

  Página   
  81   
 • N° de Matrícula.
1.3.3.- Datos del Representante legal
• Nombre.
• Domicilio.
1.3.4.- Datos del Titular del Certificado (en caso de productos importados)
• Nombre.
• Domicilio de la planta elaboradora
1.4.- Nombre del Producto
1.4.1.- Marca comercial
1.4.2.- Nombre propio o común

2.- REQUERIMIENTOS DEL PRODUCTO

2.1- Generales
• Nombre comercial del Producto.
• Nombre Propio o común.
• Principio Activo.
• Código ATC.
• Fórmula Molecular.
• Fórmula Estructural de la molécula marcada o de los Precursores de lo
Radiofármacos.
• Indicaciones de Uso.
• Forma farmacéutica.
• Forma de Presentación.
• Concentración y dosis.
• Vía de administración.
• Envase primario.
• Período de vida útil.
• Condiciones de conservación.
• Período de vida útil del Radiofármaco preparado.
• Condiciones de conservación del Radiofármaco preparado.
• Contraindicaciones.
• Advertencias y precauciones de uso.
• Interacciones con otros medicamentos.
• Efectos indeseables.
• Propiedades farmacológicas.
• Propiedades farmacocinéticas.
• Datos de biodisponibilidad (si correspondiere).
• Datos de estudios preclínicos (sólo para productos nuevos).
• Datos de estudios clínicos (sólo para productos nuevos).

Información complementaria según

1) Radionucleidos Precursores
• Identificación del radionucleído indicando nombre y símbolo químico.
• Pureza radioquímica.
• Pureza radionucleídica.
• Actividad.
• Concentración de actividad.
• Actividad específica.

  Página   
  82   
 2) Generadores de Radionucleidos
• Descripción general del sistema.
• Identificación de los Radionucleídos presentes indicando nombre y símbolo
químico.
• Instrucciones para la elución.
• Características de pureza del eluído.
• Dosimetría del eluído.

2.2- Composición y Componentes: deben detallarse los componentes activos e

inactivos y la composición cuali-cuantitativa del producto.
2.2.1.- Principio activo: Indicar el contenido porcentual o por unidad de la forma
farmacéutica.
2.2.2.-Componentes no activos: Identificar los componentes por sus nombres químicos
indicando su concentración y contenido porcentual o por unidad de la forma
farmacéutica.
• Correctivos.
• Antioxidantes.
• Emulgentes.
• Tensioactivos.
• Vehículos y excipientes.
• Otros.

2.3.- Método de elaboración

• Fórmula patrón, lote piloto y tamaño de lote propuesto, indicando el listado
completo de componentes (se encuentren o no presentes en el producto
terminado) y las cantidades utilizadas en la formulación del lote.
• Manual de producción propuesto
• Instrucciones para la elaboración/ procesamiento.
• Descripción de los métodos de elaboración incluyendo métodos de síntesis y
purificación si correspondiere, indicando infraestructura y equipamiento
utilizado.
• En casos de tercerización de etapas de elaboración deberán indicarse las
mismas y el establecimiento elaborador contratado.

2.4.- Métodos de control: En casos de tercerización de ensayos de control de calidad

considerados de alta complejidad, deberá indicarse lugar de realización.

2.4.1.- Control de Materia Prima

*Componentes Activos
Descripción de las materias primas, con sus respectivas especificaciones, indicando
farmacopeas o códigos oficiales en los que figuran.
• Técnica de Muestreo.
• Origen de los principios activos.
• Caracteres generales.
• Formula empírica.
• Nombre químico.
• Sinonimia.
• Fórmula desarrollada.
• Peso molecular.
• Solubilidad.

  Página   
  83   
 • Aspecto.
• Ensayos de identificación y pureza indicando sus respectivos límites de
aceptabilidad.
*Componentes Inactivos
Para los componentes utilizados en la formulación del producto deben indicarse
especificaciones y calidad indicando farmacopeas o códigos oficiales en los que figuran.
• Ensayos generales y de identificación y pureza indicando sus respectivos
límites de aceptabilidad.
*Otros Componentes
Deberá presentarse un listado de todos los demás componentes utilizados durante los
procesos de síntesis y purificación del producto, si correspondiere (ej: reactantes,
químicos, solventes, reactivos) indicando especificaciones y calidad indicando
farmacopeas o códigos oficiales en los que figuran.
• Ensayos generales y de identificación y pureza indicando sus respectivos
límites de aceptabilidad.
Sustancias de Referencia- Especificaciones

2.4.2.- Control de envases

Descripción de los envases y sistemas de cierre incluyendo descripción física (ej.
tamaño, forma, volumen), materiales y calidad de los mismos, composición de tapones
y virolas, compatibilidad del envase y sistema de cierre.
• Técnicas de muestreo.
• Controles realizados y límites de aceptación.

2.4.3.- Controles durante el proceso

2.4.4.- Control de Producto Terminado

• Especificaciones del producto terminado.
• Técnicas de muestreo.
• Aspecto: claridad, color y libre de partículas extrañas.
• Ensayos de identificación.
• Ensayos de pureza.
• Ensayos farmacotécnicos.
• pH
• Osmolaridad.
• Ensayos de piretógenos/ endotoxinas.
• Ensayo de esterilidad.
• Control higiénico.
• Ensayos de toxicada
• Determinación del Volumen contenido
• Otros ensayos según tipo de producto.

Juegos de reactivos
• Identificación y requisitos de calidad en relación a los precursores
radiactivos que se utilizarán en la preparación del radiofármaco.
• Pureza radioquímica.
• Tamaño y número de partículas (cuando corresponda)
• Contenido de agregados de albúmina (cuando corresponda)
• Biodistribución.
• Aquellos indicados específicamente en Farmacopea Nacional

  Página   
  84   
 o Internacionalmente reconocidas.

Generadores de radionucleidos
*Control de calidad de los eluídos
• Determinación de pH.
• Determinación de aluminio.
• Pureza radionucleídica indicando limites de aceptabilidad.
• Determinación química de Molibdeno-99.
• Determinación de impurezas gamma emisoras.
• Pureza radioquímica indicando límite de aceptabilidad.
• Actividad específica.
*Control de calidad de parámetros de elución
• Determinación del perfil de elusión de los generadores.
• Determinación del rendimiento de la elución.

Radionucleídos precursores
• Pureza radionucleidica.
Pureza radioquímica.
• Actividad específica.

2.5.- Estabilidad de la forma farmacéutica:

• Selección del número de lotes.
• Período de expiración propuesto.
• Procedimientos de ensayo.
• Condiciones de conservación.
• Resultados analíticos del estudio de estabilidad.
• Los tres primeros lotes de producción deben ser incluidos en el protocolo de
estabilidad. Posteriormente un lote de producción por año debe ser incluidos.

3.- RÓTULOS EXTERNOS

• Nombre del producto y nombre del radionucleido.
• Clasificación ATC.
• Uso a que está destinado.
• Composición cuali-cuantitativa
• Forma farmacéutica y vía de administración.
• Contenido del envase.
• Condiciones de conservación o almacenamiento.
• Fecha de vencimiento.
• Numero de lote o partida.
• Nombre y domicilio del elaborador.
• Nombre y domicilio del importador (en caso de productos importados).
• Dirección Técnica.
• Leyenda: Autorizado por A.N.M.A.T. Certificado Nº
• Leyenda: VENTA EXCLUSIVA A UNIDADES DE MEDICINA
NUCLEAR.
• Advertencia: Los Radiofarmacos deben ser usados por profesional responsa
ble ante la Autoridad Regulatoria Nuclear en el manipuleo de material
radiactivo.
• Logotipo de material radiactivo (cuando corresponda)

  Página   
  85   
4.- RÓTULOS INTERNOS
• Nombre del producto.
• Uso a que está destinado.
• Contenido del envase.
• En el caso de preparaciones líquidas debe indicarse la radiactividad total del
envase o la concentración de radiactividad por mililitro a una fecha determinada,
indicando la hora de ser necesario.
• En el caso de cápsulas debe indicarse la cantidad de cápsulas por envase y la
radiactividad de cada cápsula a una fecha determinada, indicando la hora de ser
necesario.
• Número de lote.
• Fecha de vencimiento.
• Condiciones de conservación.
• Nombre del elaborador.
• Nombre del importador.
• Logotipo de material radiactivo (cuando corresponda).

5.- INSTRUCCIONES DE USO

• Nombré del producto
• Indicaciones de uso.
• Presentación.
• Fórmula cuali-cuantitativa.
• Forma farmacéutica.
• Dosis y vía de administración.
• Características del envase primario.
• Período de vida útil y condiciones de conservación.
• Farmacología clínica y toxicología de la Preparación Radiofarmacéutica
indicando vías de eliminación y vida media.
• Dosimetría de la radiación.
• Indicaciones.
• Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción.
• Contraindicaciones.
• Efectos indeseables.
• Incompatibilidades.
• Advertencias y precauciones para su uso, administración y posterior
eliminación.
• Medicamento autorizado por ANMAT CERTIFICADO N°
• Nombre y domicilio del elaborador.
• Nombre del Director Técnico.
• Nombre y domicilio del importador.

Información complementaria de acuerdo al tipo de producto:

JUEGO DE REACTIVOS

  Página   
  86   
 • Indicaciones de las propiedades físicas y especificaciones de calidad del material
utilizado para la marcación en el proceso de obtención del radiofármaco.
Identificación y requisitos de calidad en relación a los precursores radioactivos
que puedan usarse para la preparación del radiofármaco.
• Indicaciones para la preparación del Radiofármaco, incluyendo volumen,
actividad y período de vida útil y condiciones de conservación del
Radiofármaco.
• Indicaciones respecto de la necesidad de efectuar los siguientes controles previo
a la administración del Radiofármaco: a) medir la dosis a administrar mediante
un sistema de calibración adecuado; b) verificar la pureza radioquímica; c)
realizar inspección visual para elementos particulados y variación de color en
caso de preparaciones de inyectables.

RADIONUCLEIDOS PRECURSORES
• Identificación del Radionucleído: nombre y símbolo químico.
• Pureza radioquímica, radionucleídica y otras características importantes para la
preparación del Radiofármaco.

GENERADORES DE RADIONUCLEIDOS
• Identificación de los radionucleídos que contiene, con nombre y símbolo
químico.
• Instrucciones para la elución.
• Características de pureza del eluído, indicando métodos de análisis para su
preparación.
• Dosimetría del eluído.
• Recomendaciones para su uso.

REQUISITOS COMPLEMENTARIOS A PRESENTAR PARA SOLICITAR

AUTORIZACION DE PREPARACIONES RADIOFARMACEUTICAS PARA
DIAGNOSTICO DE USO “IN VIVO”.
La evaluación de la eficacia diagnóstica y de la seguridad de las Preparaciones
Radiofarmacéuticas para Diagnóstico de uso “ in vivo” deberá ser demostrada mediante
los estudios clínicos correspondientes.

1.- EVALUACION DE LA EFICACIA

La eficacia debe ser establecida mediante la evaluación de la capacidad del producto
para proveer información clínica de utilidad relacionada con las indicaciones de uso
conforme a las categorías propuestas:
• Categoría 1: Deberá demostrarse mediante estudio clínico la capacidad de
localizar estructuras anatómicas y caracterizar su anatomía.
• Categoría 2: Deberá demostrarse mediante estudio clínico la capacidad para
medir funciones o procesos fisiológicos, bioquímicos o moleculares.
• Categoría 3: Deberá demostrarse mediante estudio clínico que el producto
posee suficiente exactitud para detectar o caracterizar una enfermedad o patología.
• Categoría 4: Deberá demostrarse mediante estudio clínico la utilidad del
producto para el monitoreo diagnóstico o el seguimiento terapéutico del paciente.

2.-EVALUACION DE LA SEGURIDAD
Los factores a tener en cuenta al establecer la seguridad del producto deben incluir:

  Página   
  87   
 • La farmacología y toxicología de la Preparación Radiofarmacéutica incluyendo
el radionucleído, carrier o ligando cuando corresponda.
• Riesgos de un diagnóstico incorrecto.
• Reacciones adversas del producto tales como reacciones alérgicas o de
hipersensibilidad, respuesta inmunológica, cambios en las funciones fisiológicas o
bioquímicas de los tejidos blanco y no blanco, detección de signos o síntomas clínicos,
entre otras.
• Resultados de experiencias previas en humanos con la droga, o con el carrier o
ligando utilizado en la Preparación Radiofarmacéutica para diagnóstico de uso “in
vivo”, cuando la misma entidad química como droga o como carrier o ligando de una
Preparación Radiofarmacéutica para Diagnóstico de uso “in vivo” haya sido utilizada en
un producto previamente estudiado.
• Resultados de experiencias previas del producto utilizado con otros fines al
propuesto.
• Dosimetría de la radiación.
PRESENTACIÓN DE DOCUMENTACIÓN PARA SOLICITAR LA
AUTORIZACIÓN DE UNA PREPARACIÓN RADIOFARMACEUTICA PARA
DIAGNOSTICO DE USO “ IN VIVO” CONSIDERADA SIMILAR A OTRA YA
AUTORIZADA
1 Requerimientos generales conforme a lo establecido en el Anexo I
de la presente Disposición.
2 Demostración de la similaridad entre el producto presentado y un
producto ya autorizado por la A.N.M.A.T. o por la Autoridad
Sanitaria de un país de la Unión Europea, o de los Estados Unidos
de América, Japón, Canadá, Confederación Helvética, Israel o
Australia.
2.1 Componentes activos.
El solicitante deberá demostrar la similaridad del componente
activo del producto propuesto con el componente del producto
autorizado, presentando como evidencia rótulos e instrucciones de
uso del producto autorizado.
2.2 Condiciones de uso.
El solicitante deberá demostrar la similaridad de las condiciones de
uso recomendadas o sugeridas para el producto cuya autorización se
solicita presentando como evidencia rótulos e instrucciones de uso
del producto autorizado.
2.3 Vía de administración, forma farmacéutica, concentración.
El solicitante deberá demostrar que la /las vía/s de administración,
forma/s farmacéutica/s y concentración/es son similares a las del
producto autorizado, presentando como evidencia rótulos e
instrucciones de uso del producto autorizado.
2.4 Presentar tabla comparativa entre el producto propuesto y el
producto autorizado según:
Producto Producto Propuesto
Autorizado
Condición e indicación de uso

Componente/s activo/s
Vía/s de administración

  Página   
  88   
 Forma farmacéutica
Concentración
3 REQUERIMIENTOS DEL PRODUCTO
La información a presentar será similar a la establecida en el Anexo
I de la presente Disposición, quedando exceptuada la presentación
referida a Estudios preclínicos y clínicos.

En aquéllos casos en los que se solicite autorización de una Preparación

Radiofarmacéutica para Diagnóstico de uso “in vivo” considerada similar a otra ya
autorizada pero que exista una modificación de excipientes o componentes no activos,
deberá demostrarse que dicha modificación no altera la seguridad del producto ni la
cantidad y/o concentración del principio activo en el producto terminado.
La información a presentar será la siguiente:
a) Similaridad con un producto autorizado en cuanto a la vía de administración,
componente inactivo y en el mismo intervalo de concentración;
b) Justificación del cambio del componente inactivo;
c) Comparación de las propiedades físicas y químicas (pH, osmolaridad, toxicidad, etc);
d) Información que demuestre que la modificación de los componentes inactivos no
modifican esas propiedades.

Cuando una Preparación Radiofarmacéutica de uso “ in vivo” pueda ser utilizada con
fines diagnósticos y terapéuticos, la misma deberá ser registrada de acuerdo a la
reglamentación vigente para cada uno de los fines propuestos.

La Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica se

expedirá en un plazo de 120 (ciento veinte) días hábiles con respecto a la solicitud de
autorización para la venta de productos para diagnóstico de uso “in vivo”. Transcurrido
el plazo, el interesado podrá solicitar a la Administración que se expida al respecto,
aceptando o rechazando la petición.

  Página   
  89   
 LAS NORMAS COMO HERRAMIENTA EDUCATIVA: "BUENAS
PRÁCTICAS RADIOFARMACÉUTICAS (BPR), EDUCACIÓN DESDE LA
PRÁCTICA".

Farm. Mariana Soledad Funes, Dra. María Teresa Manzolido, Farm. Patricia Zubata,
Dra. Marcela Zubillaga.

Instituto Argentino de Normalización y Certificación (IRAM).

Colegio Oficial de Farmacéuticos y Bioquímicos de Capital Federal (COFYBCF).
Laboratorios Bacon S.A.I.C.
Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires.

Uno de los principales objetivos de las asociaciones profesionales es la generación de

espacios y herramientas que permitan a los profesionales del área capacitarse y
desarrollarse para el perfeccionamiento y la mejora continua de la actividad en la que se
desempeña.
Es por ello que, el Colegio Oficial de Farmacéuticos y Bioquímicos de Capital Federal
solicita al IRAM la creación del Subcomité de Buenas Prácticas Farmacéuticas en el
ámbito de la Gerencia de alimentos y Salud del IRAM. Este Subcomité se crea en el año
2002 y comienza con el estudio de la serie IRAM 9800 convocando a representantes de
Colegios de farmacéuticos, de Cámaras, de Asociaciones, de Instituciones sectoriales,
de Universidades y de Organizaciones privadas y estatales de todo el país y otras
entidades relacionadas con este tema.

Que es el IRAM.

El Instituto Argentino de Normalización y Certificación, IRAM, es una asociación

civil sin fines de lucro, constituida como tal en 1935, y es reconocido como Organismo
Nacional de Normalización por el Decreto del Poder Ejecutivo 1474/94. Es el
organismo nacional que representa a la Argentina ante los organismos internacionales
de normalización, como ISO, y Regionales de Normalización, como MERCOSUR y
COPANT.

Sus finalidades específicas son las establecidas en su estatuto social, entre las cuales
cabe destacar las siguientes:

- promover el uso racional de los recursos y la actividad creativa, y facilitar la

producción, el comercio y la transferencia de conocimiento, para contribuir a
mejorar la calidad de vida, el bienestar y la seguridad de las personas;

- estudiar, aprobar y publicar normas, de aplicación voluntaria, sin limitaciones en los

ámbitos que ellas abarquen, de acuerdo con la metodología establecida por el
reglamento de estudio de normas, entre otros documentos básicos que rigen la
actividades de normalización;

- desarrollar servicios de certificación que contribuyan al desarrollo tecnológico, al

uso intensivo de las normas y a la mejora continúa de los productos, procesos y
servicios, para el beneficio de los consumidores, de las propias empresas y de la
sociedad en general.

  Página   
  90   
Conceptos de la normalización.

La normalización es la actividad que tiene por objeto establecer ante problemas reales o
potenciales, disposiciones destinadas a usos comunes y repetidos, con el fin de obtener
un nivel de ordenamiento óptimo en un contexto dado. Luego del proceso de
normalización se obtienen las normas.

La norma es un documento establecido por consenso y aprobado por un organismo

reconocido que proporciona, para los usos comunes y repetidos, las reglas, las directivas
o las características para las actividades o sus resultados, orientado a la obtención de un
grado óptimo de orden en un contexto dado. Ttiene como base los resultados
consolidados de la ciencia, la tecnología y la experiencia, y que se oriente hacia la
promoción de los beneficios óptimos de la sociedad.
Dentro de su estructura la norma cuenta con las partes siguientes.
• Títulos (principal y secundario).
• Introducción.
• Objeto y campo de aplicación.
• Documentos normativos para consulta.
• Definiciones.
• Capítulos normativos.
• Anexos (normativos o informativos).
• Bibliografía.

La piedra basal de una norma es el consenso que es el acuerdo general al que se llega
mediante un proceso de consulta en el que se han tenido en cuenta los sectores
interesados, sin que haya habido una oposición firme y fundada de uno de ellos, y en el
que se resuelven posiciones eventualmente divergentes. Este consenso no implica
necesariamente unanimidad.

La serie 9800.

Para el estudio de esta serie se convocó a el Colegio de Farmacéuticos de Santa Fe I y II

circunscripción, el Colegio de Farmacéuticos de Misiones, el Colegio de Farmacéuticos
de Jujuy, el Colegio de Farmacéuticos de Entre Ríos, el Colegio de Farmacéuticos de
Neuquén, el Colegio de Farmacéuticos y Bioquímicos de Capital Federal, el Colegio de
Farmacéuticos de Corrientes, el Colegio de Farmacéuticos de Santiago del Estero, el
Colegio de Farmacéuticos de La Pampa, el Colegio de Farmacéuticos de Formosa, el
Colegio de Farmacéuticos de Córdoba, la Universidad de Buenos Aires, la Universidad
Maimónides, la Universidad de Rosario, la Universidad Católica de Córdoba, la
Universidad Nacional de Misiones, la Universidad de Morón, la Universidad de
Belgrano, la Universidad Argentina Kennedy, la Asociación Médica Homeopática, la
Asociación Civil de Farmacéuticos Formulistas, la Asociación Argentina de Farmacia y
Bioquímica Legal, la Asociación Médica Argentina, el Sindicato Argentino de
Farmacéuticos y Bioquímicos, la Confederación Farmacéutica Argentina, la Cámara
Argentina de Farmacias, la Cámara Argentina de Farmacias Homeopáticas, el Hospital
Alemán, la Maternidad Sardá, la Farmacia Caledonia, el Laboratorio Bacon, el
Ministerio de Salud de la Provincia de Buenos Aires, la Municipalidad de Rosario, la

  Página   
  91   
Fuerza Aérea Argentina, el Instituto de Investigaciones Científicas y Técnicas de las
Fuerzas Armadas.

Esta norma, bajo el título general de Buenas Prácticas Farmacéuticas, se compone de

las siguientes partes:

Parte 1 - Atención al público en la farmacia.

Parte 2 - Estructura y equipamiento de la farmacia.
Parte 3 - Medicamentos de elaboración en la farmacia.
Parte 4 - Radiofármacos.
Parte 5 - Distribución y logística.
Parte 6 - Gestión en tecnología médica.
Parte 7 - Gestión de servicios de esterilización.
Parte 8 - Atención al paciente en la farmacia hospitalaria.
Parte 9 - Estructura y equipamiento de la farmacia hospitalaria.
Parte 10 - Atención primaria de la salud.
Parte 11 - Educación para el ejercicio profesional.

Para el estudio de esta serie se trabajó en el seno del Subcomité y en distintos grupos de
trabajo que fueron creados exclusivamente para tratar y estudiar cada parte. Asimismo,
se creó un grupo de trabajo regional Córdoba de manera de federalizar el tratamiento de
los temas. Estos grupos de tareas son dependientes del mencionado subcomité IRAM.

La norma 9800-4. Radiofármacos.

La Resolución 641/2000 del Ministerio de Salud constituyó un antecedente importante

para la inclusión de un capítulo especial dedicado a las preparaciones
radiofarmacéuticas o radiofármacos.

A fines del 2007 se comienza con el estudio de la cuarta parte de esta serie llamada:
IRAM 9800-4. Buenas Prácticas Farmacéuticas. Radiofármacos.

Esta norma es aplicable a la elaboración de radiofármacos en farmacias de centros de

salud o de diagnostico que cuenten con un área especifica de radiofarmacia, tanto
públicas como privadas.

En el estudio de esta norma se han tenido en cuenta los siguientes antecedentes:

- Manual de Buenas Prácticas Radiofarmacéuticas ARCAL XV (Acuerdo regional de

cooperación de América Latina) Producción y control de radiofármacos.
- Farmacopea Argentina 7ma Edición, Preparaciones Radiofármacos <1110>.
- Real Decreto 479/1993, Anexo II, España.
- Disposición ANMAT 2819/04 – Anexo VII Buenas prácticas de fabricación de
preparaciones radiofarmacéuticas
- Norma AR 8.2.4. Uso de fuentes radiactivas no selladas en Instalaciones de
Medicina Nuclear – Revisión 1, Argentina.
- Annex 3. Guidelines on Good Manufacturing Practices for radiopharmaceutical
products. World Health Organization. WHO Technical Report Series, No. 908,
2003.

  Página   
  92   
- International Atomic Energy Agency. Technetium-99m Radiopharmaceuticals:
Manufacture of Kits. Technical Reports Series No. 466. IAEA, Vienna (2008).
ICRP – International Commission on Radiological Protection. Publication 103.

La IRAM en cuestión mantiene los lineamientos establecidos en la IRAM-ISO

9001:2008 y consta de los capítulos siguientes.
- Introducción.
- Objeto y campo de aplicación.
- Documentos normativos de consulta.
- Definiciones.
- Recursos humanos.
- Estructura, equipamiento e instrumentos de medición.
- Sistema de calidad.
- Documentación.
- Kits fríos o juegos de reactivos, material radiactivo, materia prima y material
de acondicionamiento.
- Preparación.
- Seguridad e higiene.
- Auditoría interna.
- Mejora continua.
- Satisfacción del cliente.
- Anexo A (Informativo) Bibliografía.
- Anexo B (Informativo) Integrantes del organismo de estudio.

Es una norma destinada a los farmacéuticos, con el objeto de que implementen todos los
medios disponibles a su alcance para garantizar la calidad, seguridad y eficacia de los
radiofármacos que elaboren.

Las Buenas Prácticas Farmacéuticas, entre las que se incluyen las BPR, constituyen un
instrumento adecuado para clarificar y cumplir ese objetivo y facilitan el compromiso
que asume el farmacéutico de promover un ejercicio profesional de excelencia en
beneficio de aquellos a quienes la profesión responde. Esto contribuye a la
rejerarquización de la prestación farmacéutica por parte de sus profesionales.

  Página   
  93   
 SÍNTESIS DE FDG-18F Y PRODUCCIÓN DE Na-18F

Marycel Figols de Barboza

Gerencia de Producción de Radiofármacos
Diretoria de Radiofarmácia - DIRF
Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares – IPEN–CNEN / SP

1 - Síntesis de FDG-18F (flúor deoxi glucosa)

La aplicación clínica en medicina nuclear de FDG-18F con PET/CT, en el diagnóstico de

diferentes patologías, es estudiada y evaluada desde el inicio de la década de 80.
Inicialmente, su uso era restricto debido a la poca disponibilidad mundial de FDG-18F y
de equipos específicos para imágenes [1].
El Fluor-18 fue utilizado en diferentes formas químicas inorgánicas por más de tres
décadas como un radiofármaco para estudios experimentales involucrando una variedad
de órganos. Desde la introducción en 1977 de 2-[18F]fluor-2 deoxy-D-glucosa (FDG-
18
F) por Ido y colaboradores[2-3], este compuesto proporcionó una herramienta eficaz
en los estudios del metabolismo de la glucosa, juntamente con el PET (positron emitter
tomography), en cardiología, neurología, oncología, así como en investigación y
desarrollo [4].
La primera síntesis de FDG-18F y la primera aplicación en humanos fue en 1976,
resultado de la colaboración de los investigadores de la Universidad de Pensilvana
(National Institute of Health) y el Brookhaven National Laboratory (Long Island),
donde fue realizada la síntesis y enviada vía aérea al aeropuerto de Filadelfia [5].
Posteriormente, las instituciones o centros de medicina nuclear con ciclotrón iniciaran
la producción de FDG-18F- para uso propio y pasados 20 años, la producción y la
distribución a locales distantes o apartados del centro productor fue el modo adecuado
de proveer o disponer este radiofármaco [6-7-8].
La 18FDG fue diseñada después del marcaje de 2-deoxi-glucose (2-DG) con C-14 (14C-
2-DG). La 2-DG es un derivado de la glucosa en que el grupo hidroxilo (-OH) del C-2
es substituido por un átomo de H. (Figura 1).

D-glucosa 2-deoxi-glucosa 2-deoxi-2-fluor-glucosa

Figura 1. Estructura de la D-glucosa; 2-DG (2-deoxi-glucosa) y 2-FDG (2-deoxi-2-

fluor- glucosa), ilustrando modificación en el C-2.

El comportamiento biológico de la 2-DG es similar a la glucosa, con algunas

diferencias. Es transportada dentro del cerebro vía fosforilación por la hexoquinase, en
esta etapa el grupo (–OH) substituido por el hidrogeno del C-2 no influencia en el
proceso. Entretanto, en contraste con la glucosa, el metabolismo no prosigue más allá de
la fosforilación, debido a que el grupo (-OH) es indispensable en la etapa siguiente.

  Página   
  94   
Como resultado la 2-deoxi-D-glucosa-6-fosfato es captada por la célula comprobando la
evidencia del metabolismo.
La transferencia del método de marcación de 14C-2-DG para humanos requiere que la 2-
DG sea marcada con un isótopo en que la propiedad química y la posición en la
estructura de la deoxi-glucosa no alteren significativamente las propiedades
bioquímicas, biológicas y de transporte. Este proceso puede ser alcanzado por el método
de substitución isotópica entre el C estable de la molécula de 2-DG con un radioisótopo,
tal como el C-11 o F-18 [9]
El F-18 fue el isótopo de elección, debido no solo por la fuerte unión C-F, sino por las
características físicas adecuadas, como la media vida (t ½ de 110 minutos) que permite
enviar a locales distantes del centro productor,
El esquema del marcaje de 2-DG con F-18 demanda la substitución del átomo de C por
F-18, preservando las propiedades de la misma. La elección del C-2 o de otro átomo de
carbono en la molécula puede ser modificada sen alterar los requisitos de transporte, el
cual permite atravesar la barrera sanguínea cerebral (BBB) y la reacción con la
hexoquinase. Por tanto, es conveniente asumir que la 2-deoxi-2[18F] flúor-D-glucosa
(FDG) no puede ser substrato de la fosfo-hexose-isomerase. [Bessell]

Sangue Cérebro
Hexoquinase

18
FDG-6-F

Barrera sanguínea cerebral

Figura 2. – Transporte de FDG-18F a través de la BBB

Varios métodos de síntesis de FDG-18F fueron relatados en la literatura. (Tabla I). El

método de Adamson (1970) envuelve la fluorización electrofílica de 3, 4, 6
triacetilglucal con el reactivo trifluormetil hipofluoruro (CF3OF) el cual fue la base da
síntesis utilizada por Ido (1978) [8]. La otra síntesis accesible envuelve el uso de bi-
fluoruro de potasio (KHF2) en la reacción nucleofílica (Packat, 1969) [18]. Entretanto,
la dificultad en remover el grupo metil de la posición 3-O- reduce significativamente el
rendimiento (~10%). El método desarrollado por Tewson y colaboradores permite una
incorporación de 18F-(fluoruro) en el compuesto cíclico sulfuril (90%), mas con una
reducción en el rendimiento de síntesis de aproximadamente 40 % o menos, en la etapa
de hidrólisis del glucósido. [24-25]

Tabla I. Rutas de síntesis de FDG-18F (1976 – 1986)

Método electrofílico
Precursor Substrato Bibliografías
18
[ F]F2 3,4,6-tri-O-D-glucal Ido, 1978 [3]
18
[ F]F2  3,4,6-tri-O-D-glucal Shiue, 1982; [19]

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  95   
 CH3CO2[18F] Adam, 1982; [9]
Diksic &Jolly, 1983
[18F]F2  D-glucal Ehrenkaufer,
CH3CO2[18F] 1984;[14] Jewett,
1984[15]
[18F]F2  [18F]XeF2 3,4,6-tri-O-acetil-D-glucal Shiue, 1983 [20];
Sood, 1983 [21]

Método nucleofílico

Precursor Substrato Bibliografías

H[18F]  Cs[18F] Metil-4,6-O-benzilidene-3-O- Levy, 1982a,
metil-2º-trifluorometanosulfonil-β- 1982b [16-17]
D-manopiranoside
H[18F]  Et2N[18F] Metil ou vinil 4,6_O-benzilidine-α- Tewson, 1983a,b;
D-manopiranodie 2,3,-sulfato cíclico Tewson [24-25
Soderlind, 1985
H[18F]  KH[18F]F2 1,2-anhidro-3,4,5,6-di- Szarek, 1982; [22]
isopropilidene -1-C-nitro-D-manitol Beeley, 1984
H[18F]  K[18F] 1,2,4,6-tetra-O-acetil-2- Hamacher, 1986
Kryptrofix trifluorometanesulfonil--β-D-
manopiranoside

Estos estudios apuntaron los principales fundamentos para el desarrollo de la síntesis de

la FDG-18F para estudios del metabolismo cerebral en humanos. Los resultados
encaminaron las investigaciones para rutas alternativas de síntesis, con objetivo final de
obtener altos rendimientos, así como una reducción del tiempo y de la complejidad del
sistema de síntesis. La finalidad de los estudios fue el uso de Triflate como precursor y
del complejo amino-poliéster (Kriptofix) [K/2.2.2]+18F-, que es utilizado para facilitar la
reacción y como catalizador en la fase de transferencia. (Figura 3) Este complejo
permite una fluorización nucleofílica eficiente y suave, en un nivel libre de carrier
(n.c.a.). Uno de los objetivos fue perfeccionar la remoción del 2,2,2 Kriptofix, así como
su detección en el producto final. El método mas simples para retener Kriptofix es
fijarlo en filtro de resina catiónica (Sep-Pack), en la etapa anterior de la purificación.
[10]

Figura 3. Síntesis de FDG-18F (Hamacher et al. 1986) [7]

  Página   
  96   
Una producción en gran escala requiere la obtención de altas actividades para producir
cantidades suficientes de producto final (FDG-18F-). Existen varios métodos ya
establecidos para producción en alta escala. El método manual sin correcta protección,
inevitablemente aumenta la tasa de exposición del operador, en el método semi-
automático y en los procedimientos de síntesis totalmente automatizados y adecuados
para una producción, las ventajas de estos métodos serían: alta pureza del producto
final, reducción del tiempo de síntesis y disminución de la tasa de exposición al
operador [5-6-7]. Actualmente hay un aumento considerable en la comercialización de
módulos automáticos para síntesis de FDG-18F, que permite una producción en alta
escala para uso clínico, seguro, eficiente y reproducible (Figura 4) [8-9]
El 18F-[fluoruro] puede ser obtenido con alta actividad específica n.c.a. (no-carrier-
added), por la reacción nuclear 18 O(n,p)18F usando como blanco, agua enriquecida (95-
97)% en oxigeno-18 (18O). Al final de la irradiación el 18F-[fluoruro] es transferido
directamente al módulo de síntesis por presión de gas He. Todos los materiales son
adquiridos prontos para uso, en forma de “kits” de la firma ABX, conteniendo reactivos
químicos, soluciones y filtros necesarios para la reacción nucleofílica, con alto grado de
pureza, siendo fijados al módulo, 15 a 20 minutos antes del inicio de la síntesis.
El proceso de substitución nucleofílica usando manose (Triflate) como precursor es de
25 minutos, las impurezas son retenidas automáticamente en los filtros de Alumina y
C18 y el precursor marcado e hidrolizado en medio alcalino, es posteriormente
esterilizado por filtro Millipore de 0.22μm. El producto final obtenido (16±0.6)ml de
FDG-18F es dispensado en frasco estéril conteniendo buffer fosfato pH=7,0. Antes del
fraccionamiento para distribuir las dosis a los clientes, muestras de 0,1mL son separadas
y enviadas al control de calidad (químico, radionucleídico, radioquímico y
microbiológico), para posterior aplicación clínica.

Figura 4 - Módulo de Síntesis

(GE)

2 Producción de Na-18F (floruro de sódio)

El radioisótopo emisor de positrón 18F- (fluoruro) tiene una larga historia como
radiofármaco para del sistema óseo. Decae por β+, con una vida media de 110 minutos.
Los principales fotones utilizados en la obtención de imágenes son de 511 keV,
resultado de la interacción o aniquilación del positrón emitido y un electrón.

  Página   
  97   
Después de su introducción en la medicina nuclear por Blau en la década de 60 y su
aprobación para uso clínico por FDA (Food and Drug Administration) en 1972, el Ion
F-18 (fluoruro) se torno un agente eficaz en las centellografías óseas hasta el desarrollo,
en la década de 70, de los compuestos fosforados marcados con Tc-99m.[29]
Durante décadas, antes de la introducción en la medicina nuclear del moderno sistema
PET, el Na-18F fue reconocido como un radiofármaco ideal para imagen del sistema
óseo. Este radiofármaco tiene características adecuadas por la alta y rápida captación
ósea acompañada por el rápido clearance sanguíneo, resultando en alta relación
hueso/background en un corto intervalo de tiempo.
El 18F-(floruro) es incorporado en el tejido óseo en 50%, por el intercambio con el Ion
hidroxilo de la hidroxiapatita. El remanente es distribuido en el fluido extracelular y
eliminado inalterado vía renal (20 %) en 2 horas, no observando ligación con las
proteínas plasmáticas.

PLASMA TEjIDO ÓSEO

no ligado (“pool”) Ligado (“pool”)

K1 K3

[F-] [F-] [F-]-apatita

K2 K4

Figura 5 - Modelo cinético del metabolismo óseo del F-18. (Brenner, 2004) [26]

El 18F- es extraído del plasma en la proporción de la perfusión ósea seguido de un

proceso fisiológico bien descripto, permitiendo realizar estudios cuantitativos del
esqueleto con imagen dinámica con PET. Hawkins postulo tres compartimientos, un
modelo de 04 parámetros para el comportamiento do 18F- en el espacio plasma;
uncompartimiento no-ligado al hueso y otro ligado al hueso. El proceso fisiológico
refleja la cinética del 18F- en el plasma como ilustra la figura 5: del compartimiento no-
ligado al hueso, seguido del intercambio iónico con el grupo hidroxilo de la
hidroxiapatita para formar a fluorapatita (fracción ligada), siendo captado en el hueso en
la proporción al flujo sanguíneo y la actividad metabólica.[27]
Imágenes del esqueleto, con alta calidad, pueden ser obtenidas una hora después de la
administración del Na-18F. El modelo cinético PET en humanos fue iniciado en 1992
por Hawkins e col. y el primero relato de imágenes con PET de cuerpo entero fue
publicado por Hoch en 1993. [28]

El 18F-(fluoruro) puede ser producido en ciclotrón por la irradiación de água enriquecida

en O-18 (95 – 97%), conforme la siguiente reacción nuclear: 18O (p, n)18F, en corto
tiempo de irradiación Después de la irradiación el agua irradiada es transferida al
módulo de recuperación con flujo de argon donde el 18F- queda retenido (98%) en el
filtro de resina aniónica (QMA-ligh, Waters). Secar el filtro con aire eluyendo el 18F-
con 0,3 mL de bicarbonato de sodio 0,5M. La solución de Na-18F es diluída com 16 mL
de solución salina 0,9%. Posteriormente, la solución es esterilizada por medio de una

  Página   
  98   
membrana filtrante de 0,22µm-“Millipore”. El producto final presenta una pureza
radioquímica >95%, pH = 5-8, estéril e libre de pirogenos.

Referências Bibliográficas

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scanning”, J. Nucl. Med., 3, pp.332–334 (1962).
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conventionent synthesis of 2-deoxy-2-fluor-D-glucose”, J. Org. Chem., 42, pp.2341-
2342 (1977).
3. Ido, T.; Wan. C.N.; Casella, V.; Fowler JS; Wolf, A.P; Reivich M and Kuhl DE
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deoxy-2-fluoro-D-mannose, and 14C-2-deoxy-2-fluor-D-glucose”, J. Label. Comp.
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5. Reivich, M.; Kuhl, D.; Wolf, A.; Greenberg, J., Phelps, M.; Ido, T.; Casella, V.;
Fowler, J.; Hoffman, E.; Alavi, A.; Son, P. and Sokoloff, I. “The
[18F]fluordeoxiglucose method for the measurement of local cerebral glucose
utilization in man”, Cir. Res., 44, pp.127–137 (1979).
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small-volume O-18 water targets for producing 18F fluorine with low energy
protons”, J. Label. Compd. Radiopharm.”, 23, pp.1338-1340 (1986).
7. Hamacher, K.; Coenen, H.H. and Stöclin, G., “Efficient stereo specific synthesis of
no-carrier-added 2-[18F]-fluoro-2-deoxy-D-glucose using amino polyether supported
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8. Adamson J, Foster A.B, Hall L.D., Johnson R.N. and Hesse R.H. Fluorinates
carbohydrates. Part II. 2-Deoxy-2-fluoro-D-glucose and 2-Deoxy-2-fluoro-D-
mannose. Carbohydrate Res., 15, 351-359 (1970).
9. Adam M.J. A rapid, stereoselective, highyielding synthesis of 2-deoxy-2-fluoro-D-
hexopyranoses: Reaction of glycols with acetyl hypofluorite. J. Chem. Soc. Chem.
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10. Ma, Y.; Huang, B.X.; Channing, M.A. and Eckelman, W.C., “Quantification of
Kriptofix 2.2.2 in 2-[18F]-FDG and other radiopharmaceuticals by LC/MS/MS”,
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11. Barrio, J.R.; MacDonald, M.S.; Robinson Jr., G.D.; Najafi, A.; Cook, J.S. and Kuhl,
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glucose”, J. Nucl. Med., 22, pp.372-375 (1981).
12. Beeley, P.A, Szarek W.A, Hay G.W. and Perlmutter M.M. A synthesis of 2-deoxy-
2-[18F]fluoro-D-glucose using accelerator-produced 18F ion generated in a water
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15. Jewett D.M., Potocki J.F. and Ehrenkaufer R.E. A gas-solid phase microchemical
method for the synthesis of acetyl hypofluorite. J. Fluorine Chem., 24, 477-484
(1984).

  Página   
  99   
16. Levy S, Elmaleh D. and Livini E. A new method using anhydrous [18F]-fluoride to
radiolabel 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose. J. Nucl. Med., 23, 918-922 (1982a).
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anhydrous fluoride of the C-2 trifluoro-methanesulfonate of methyl 4,6-O-
benzylidene-3-O-methyl-2-O-trifluoromethylsulphonyl-β-D-mannoside. J.Chem.
Soc. Chem. Comm., 972-973 (1982a).
18. Pacak J, Tocik Z. and Cerny M. Synthesis of 2-deoxy-2-fluoro-D-glucose. J. Chem.
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19. Shiue C-Y, Salvadori P.A., Wolf A.P., Fowler J.S. and Mac-Gregor R.R. A new
improved synthesis of 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose from 18F-labeled acetyl
hypofluorite. J. Nucl Med., 23, 899-903 (1982).
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Bambalas, E.; Pires, J.A.; da silva, J.L>; Ramos, M.P.S.; Matsuda, H.; Sciani, V and
Mengatti, J. Braziliam Experience in the production of 18F-FDG”.International
Conference on clinical PET and Molecular Nuclear Medicina. IPET2007,
Bangkok, Tailândia. 2007

4 CONTROL DE CALIDAD

  Página   
  100   
El Control de Calidad es parte de las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) que se
refiere al muestreo, especificaciones y ensayos, procedimientos de organización,
documentación y autorización, que aseguran calidad satisfactoria en la utilización de un
producto. Todo producto al ser administrado en humanos debe reunir requisitos de
calidad que garanticen su pureza, integridad y eficacia. Para el caso particular de
radiofármacos, deben ser considerados aspectos farmacéuticos y radiológicos. Así, los
ensayos efectuados son los mismos exigidos para los productos farmacéuticos
convencionales, bien como, son realizados ensayos específicos por se tratar de
substancias radioactivas.
La mayoría de los radiofármacos utilizados es administrada a los pacientes por vía
parenteral y, por tanto, deben ser estériles y libres de pirógeno. Los radiofármacos
deben ser sometidos a ensayos de control de calidad y están divididos en tres categorías:
control químico, control físico y físico-químicos y controles biológicos
4.1 CONTROL DE CALIDAD DE FDG-18F
La solución de FDG-18F debe ser límpida, incolora y libre de material con partículas, la
solución debe ser observada a través de un vidrio de Pb, El pH de la solución inyectable
de FDG-18F debe estar entre 4,5 y 8,5. La vida media física del F-18 es de 105 a 115
minutos, medido en detector adecuado para determinar el decaimiento radioactivo. La
lectura es realizada durante un cierto período de tiempo, a cada 10 minutos durante 30
minutos.

Pureza radioquímica
Vários métodos analíticos son utilizados para determinar la pureza radioquímica de um
radiofármaco. Entre ellos podemos destacar la cromatografía en papel, camada fina, gel
y líquida de alta eficiencia, extracción por solvente, electroforesis en papel y
intercambio iónico
Existen en el mercado sistemas elaborados para leer las tiras de cromatografía, que son
los denominados “scanners” que obtienen datos de la distribución radioactiva. En la
práctica, el modo mas simples de evaluar es cortar la tira en varios segmentos y
contarlos separadamente en un contador tipo pozo (Contador Gama). El valor del Rf
para FDG-18F debe corresponder, dentro de un rango aceptable, al de la solución patrón
de referencia de 18F- analizado en un cromatográma de TLC-SG (aluminio),
desarrollada en acetonitrilo:agua (95:5,v/v) y escaneada en un radiocromatógrafo. La
impureza radioquímica es calculada como la razón (en porcentaje) de la radioactividad
del componente indeseable con la radioactividad total aplicada en el origen. La FDG-
18
F presenta un Rf de cerca de 0,4 - 0,5 en este sistema y el 18F¯ (floruro) permanece en
el origen (Rf = 0). La pureza radioquímica de la FDG-18F debe ser >90%.
Resíduos de solventes
Cuando solventes residuales están presentes en la preparación final de la FDG-18F, los
efectos farmacológicos, fisiológicos o tóxicos potenciales deben ser considerados.
Cualquier solvente residual con potencial de toxicidad debe estar dentro de limites
establecidos y adecuados y la conformidad con estos límites deben ser demostrada a
través de métodos validados. El método de cromatografía a gas con detección por
ionización de llama es utilizado y los limites de la USP para acetonitrilo, etanol y éter
etílico son 0,04%, 0,5% y 0,5% respectivamente.
Pureza química
La pureza química de un radiofármaco es la fracción del material en la forma química
deseada, independiente si está marcada o no.
En el proceso de producción o síntesis de la FDG-18F, se utiliza el Kryptofix 2.2.2 (K-

  Página   
  101   
222), que es un aminopoliéter, como un reactivo de transferencia para facilitar la
reacción nucleofílica del Floruro [18F] en las preparaciones rutinarias de FDG-18F. Por
causa de su toxicidad (DL50 35 mg/kg en rata), es muy importante el desarrollo de un
método para análisis del K-222.
Varias técnicas analíticas son aplicadas para determinar el nivel de Kryptofix en las
muestras de análisis: la cromatografía en capa fina, a gas y la cromatografía líquida de
alta eficiencia (HPLC). La cromatografia en capa fina (TLC-Alumínio) es el método
más práctico por ser simples, utilizando como solvente hidróxido de amonia y metanol
(1:9). Posteriormente, revelar la tira de TLC-Al con vapor de yodo, realizando un
estudio comparativo con un patrón. Una mancha amarilla de aproximadamente 3cm
desde el origen o local de aplicación evidencia la presencia de Kryptofix
Esterilidad
El ensayo de esterilidad debe ser realizado bajo un flujo laminar, Clase ISO 5, de modo
aséptico, incubando una muestra de FDG-18F en diversos medios de cultivo por 14 días,
os referidos medios ofrecen condiciones para el crecimiento de los más diversos
microorganismos, incluyendo bacterias aeróbicas, anaeróbicas y hongos.
La solución de FDG-18F puede ser distribuida antes de completar el test de esterilidad,
el cual debe realizarse en 24 horas después de la fabricación o síntesis.
Apirogenicidad
Las endotoxinas son complejos con alto peso molecular asociados a la membrana
externa de las bacterias Gram-negativas, sean patogénicas o no, y constituyen la mas
importante fuente de pirógenos para la industria farmacéutica.
Las endotoxinas presentan tamaños entre 0,05-1µm, son solubles y termoestables. Su
presencia en una preparación puede causar síntomas como fiebre, escalofrío, dolores de
cabeza, dilatación de las pupilas y transpiración. Estas reacciones pueden manifestarse
en el paciente, en intervalo de 30 minutos a 2 horas después de su administración.
El método “in Vitro” utilizado para la determinación de endotoxinas es el ensayo del
Lisado de Amebócitos del Limulus polyphemus (LAL), basado en la gelificación de
proteínas del lisado en presencia de endotoxinas.
Conforme la USP, el limite de endotoxina para FDG-18F es de 175 Unidades de
Endotoxina por dosis (UE/dosis), donde dosis es el volumen máximo administrado en
el plazo de validez.
Estabilidad
La estabilidad de un radiofármaco es verificada para verificar por cuanto tiempo
permanece en condiciones apropiadas para uso, con la finalidad para la cual es
destinado, considerando las características físicas (propiedades organolépticas,
decaimiento radioactivo), físico-químicas, químicas y biológicas.
La FDG-18F se mantiene estable por 4 horas a partir del momento da la calibración,
almacenada a temperatura ambiente, salvo indicación contraria del fabricante.

Referencias Bibliográficas

1. Manual de Protocolos de Calidad de Radiofarmacos, São Paulo, ARCAL XV: 10,

1999.

  Página   
  102   
2. Saha G B Fundamentals of Nuclear Pharmacy, 5. ed., New York, Springer: 144,151-
173, 2004.

3. Manual de Buenas Practicas Radiofarmaceuticas, Montevideo, ARCAL XV: 12,

1998.

4. Hung JC. Comparison of Various Requirements of the Quality Assurance

Procedures for 18F-FDG Injection. J. Nucl. Med. 43(11):1495-1506, 2002.

5. Thrall JH, Ziessman HA. Medicina Nuclear, 2ª ed., Rio de Janeiro, Guanabara
Koogan: 57-59, 2003.

6. Ma Y, Huang BX, Channing MA, Eckelman WC. Quantification of Kryptofix 2.2.2

in 2-[18F ]FDG and Other Radiopharmaceuticals by LC/MS/MS. Nucl. Med. Biol.
29:125-129, 2002.

7. Pearson FC. Pyrogens Endotoxins, LAL Testing and Depyrogenation, New York,
NY, Marcel Dekker: 11, 23, 1985.

8. Pinto TJA, Kaneko TM, Ohara MT. Controle biológico de qualidade de produtos
farmacêuticos, correlatos e cosméticos, 2ª ed., São Paulo, Atheneu:182, 2003.

9. Morales RP. Ensayo del lisado de amebócitos del Limulus (LAL). Rev. Cub. Farm.
38(1):1-1 , 2004.

10. Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) Nº 210. Agência Nacional de Vigilância

Sanitária (ANVISA): 37, 2003.

  Página   
  103   
 ENSEÑANZA DE RADIOFARMACIA EN LA UNIVERSIDAD
M. Zubillaga, M. J. Salgueiro, C. Goldman, G. Martín, E. Rivera
Laboratorio de Radioisótopos, Cátedra de Física, Departamento de Fisicomatemática,
Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires.
INTRODUCCION

Los radiofármacos constituyen uno de los pilares de la Medicina Nuclear Clínica siendo
las principales herramientas utilizadas en el diagnóstico, la investigación de fenómenos
moleculares involucrados en distintas enfermedades humanas y colaborando para el
desarrollo de terapias efectivas. Es por ello que el crecimiento de la Medicina Nuclear,
que está íntimamente ligado a la disponibilidad de nuevos radioisótopos y al
descubrimiento de nuevos radiofármacos, se ha visto beneficiado de la continua
evolución de la Radiofarmacia como disciplina, a la que han contribuido científicos de
diferentes especialidades como la radioquímica, la química inorgánica y orgánica, la
bioquímica, la fisiología y la farmacología. Entre las piedras fundamentales de esta
evolución y crecimiento se incluyen el desarrollo continuo de nuevos radiofármacos del
99m
Tc, la síntesis automatizada de compuestos marcados con 18F, la marcación de
péptidos para el mapeo exacto de metástasis y los avances en terapia con radioisótopos.

No obstante, el conocimiento y ejercicio de la disciplina Radiofarmacia estaría

incompleto si no se abordara otro aspecto importante de la misma como es la inclusión
de todas las actividades involucradas en el marco de las Buenas Prácticas
Radiofarmacéuticas (BPR). Esto se debe a que la necesidad de desarrollar
radiofármacos costo - efectivos y con estándares de alta calidad crece día a día. Así, la
Radiofarmacia como especialidad multidisciplinaria, cuya área de actuación se
circunscribe fundamentalmente a los radiofármacos, requiere que éstos sean tratados
como una preparación extemporánea, cuya responsabilidad es competencia exclusiva
del especialista en Radiofarmacia, tal como en la preparación de radiofármacos PET.
Por lo tanto, éstas deben elaborarse exclusivamente en Unidades de Radiofarmacia,
siguiendo las Normas de BPR bajo la responsabilidad de un especialista en
Radiofarmacia.

LA RADIOFARMACIA EN EL MUNDO

En el área de la salud, la especialidad radiofarmacia ha sido establecida desde hace

muchos años en países tales como Canadá, Australia, Inglaterra y Estados Unidos donde
los Servicios de Radiofarmacia se desempeñan dentro del marco de normas de Buenas
Prácticas en Radiofarmacia, y se encuentran a cargo de profesionales especializados,
Radiofarmacéuticos, que han sido formados como tales en diferentes Universidades de
estos países. Asimismo, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha considerado la
importancia de la Radiofarmacia publicando recomendaciones para las buenas prácticas
farmacéuticas (BPF) de los radiofármacos que son preparados tanto en la industria como
en los distintos servicios de Radiofarmacia hospitalaria, centralizada, etc.

Para citar un ejemplo, en el año 1993, el Ministerio de Sanidad y Consumo de la

Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios de la Secretaria Técnica de la
Real Farmacopea Española, determinó que la preparación de radiofármacos debe regirse

  Página   
  104   
por las Normas de las BPR, tal como se cita en la Introducción del Anexo II del RD
479/93. El objetivo de éstas es la obtención de radiofármacos con una determinada
forma y dosis prescrita y garantizando la radioprotección del operador en el marco de un
programa de garantía de calidad instaurado en la radiofarmacia. Esto implica la
generación y actualización constante de procedimientos de trabajo redactados,
controlados y aprobados por facultativos responsables de la unidad,
expertos/especialistas en Radiofarmacia. Por lo tanto, la Secretaría de estado de
Universidades e Investigación del Ministerio de Educación y Ciencia aprobó en 1996
por resolución el programa de la Especialidad Radiofarmacia, publicado en conjunto
con el Ministerio de Sanidad y Consumo, Ministerio de Educación y Cultura y el
Consejo Nacional de Especialidades Médicas. Este documento define a la
Radiofarmacia como la aplicación de la práctica farmacéutica que entiende en el
estudio, preparación, control y dispensación de los medicamentos radiofármacos, tanto
en su vertiente industrial como hospitalaria. Asimismo le asigna una duración de 2 años
a dicha especialidad, para aquellos profesionales que posean la licenciatura en Farmacia
y Ciencias Químicas.

LA RADIOFARMACIA EN LATINOAMERICA

La situación Latinoamericana es heterogénea. Mientras que en algunos países todos los

Servicios Hospitalarios de Radiofarmacia se encuentran reconocidos por las autoridades
sanitarias, con legislación propia, normas de BPR y dirigidos por especialistas en
Radiofarmacia; en otros países, existen algunos pocos Servicios de Radiofarmacia cuya
situación y legislación varía de país en país.

Sin embargo, la labor continua y el esfuerzo sostenido de los expertos del área junto con
el apoyo del Organismo Internacional de Energía Atómica (OIEA) han posibilitado el
crecimiento de esta especialidad en Latinoamérica. Mediante el proyecto RLA /6 /038
ARCAL XXXVIII “Armonización de Normas para el Aseguramiento de la Calidad de
Radiofarmacia” se dió impulso a la implementación de las BPR a la práctica de la
Radiofarmacia hospitalaria en los países participantes (Argentina, Bolivia, Brasil, Chile,
Colombia, Costa Rica, Cuba, Ecuador, Guatemala, México, Paraguay, Perú, Uruguay,
Venezuela). Su primer objetivo era asegurar y garantizar la calidad de los productos
radiofarmacéuticos que provengan tanto del sector público como del privado, y de la
práctica radiofarmacéutica en los hospitales a través de la elaboración de un documento
técnico.

La situación en América Latina es similar en casi todos los países integrantes, donde
aunque el OIEA brinda apoyo mediante proyectos que aportan soporte técnico-
económico para las prácticas realizadas en la Radiofarmacia y capacitación a los
profesionales y técnicos involucrados, no existe la contrapartida del soporte legal
sanitario emanada de los correspondientes gobiernos que obligue a la puesta en práctica
de los resultados obtenidos en el desarrollo de dichos proyectos. Por lo tanto, la
sustentabilidad de la especialidad Radiofarmacia debe partir del mismo interés de los
profesionales en el área, quienes deben gestionar los recursos institucionales necesarios
para mantenerla vigente.

  Página   
  105   
No obstante, actualmente en algunos países la involucración de asociaciones
profesionales y académicas (colegios, academias, asociaciones, etc.) comienza a hacerse
presente para tratar de llenar los vacíos regulatorios existentes, trabajando en
documentos de recomendaciones, normas y guías que ayuden a los profesionales del
área a establecer programas de calidad en el marco de las BPR. Esto debiera ser
acompañado de la formación de recursos humanos a nivel de grado y/o postrado por
parte de las mismas instituciones, puesto que de lo contrario se dificultaría el
crecimiento y compromiso con esta especialidad.

LA RADIOFARMACIA EN ARGENTINA

El panorama en nuestro país es el siguiente:

• Actualmente no se cuenta con legislación específica para la habilitación de servicios

de Radiofarmacia.

• Sin embargo, el Instituto Nacional del Medicamento (I.NA.ME) dependiente de la

Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica
(ANMAT) ha publicado en el Anexo VIII de las BPF, la sección correspondiente
para la producción de radiofármacos en la industria. Esta legislación aún no ha sido
extendidas a la producción de radiofármacos en las Unidades de Medicina Nuclear,
puesto que para ello falta el compromiso gubernamental para la regulación en
materia de creación y habilitación de Unidades de Radiofarmacia, así como el
reconocimiento para la especialización de profesionales del área de la salud en
Farmacia Nuclear.

• En la Farmacopea Argentina 7ma Edición se incluyeron las monografías de las

Preparaciones Radiofarmacéuticas. Esto consolida el reconocimiento de los
Radiofármacos como Medicamentos.

• En el Anexo V de la Resolución 566/2004 del Ministerio de Educación, Ciencia y

Tecnología están incluidas las actividades profesionales reservadas al título de
Farmacéutico (incumbencias), que incluyen la Farmacia Nuclear.

• En los últimos años el rápido avance en la implementación de la tecnología PET

(Tomografía por Emisión de Positrones) en nuestro país y en el mundo, ha puesto de
manifiesto la imperiosa necesidad y requerimiento del cumplimiento de las buenas
prácticas de fabricación y control (BPFC) aplicadas a radiofármacos, enmarcadas en
un programa de Garantía de la Calidad.

EL ROL DE LAS UNIVERSIDADES EN LA ENSEÑANZA DE LA

RADIOFARMACIA

Como surge de todo lo antedicho, en Argentina no existe un profesional habilitado para

el ejercicio específico de la Radiofarmacia. Sin embargo, muchas universidades
nacionales y provinciales y aún privadas, han tomado conocimiento de la situación
sanitaria respecto de esta especialidad y han incluido en los planes de estudios de
diversas carreras técnicas y universitarias la Radiofarmacia como materia de estudio. Es
decir que profesionales y técnicos de diversas especialidades son formados en los

  Página   
  106   
conocimientos básicos de esta disciplina con el objetivo principal de difundir su
correcto manejo y utilización.

El marco legal para tal inclusión es avalado por la Ley de Educación Superior que en su
artículo 43 establece que:

“…los planes de estudio de carreras correspondientes a profesiones reguladas

por el Estado, cuyo ejercicio pudiera comprometer el interés público, poniendo
en riesgo de modo directo la salud, la seguridad y los bienes de los habitantes,
deben tener en cuenta los contenidos curriculares básicos y los criterios sobre
intensidad de la formación práctica que establezca el Ministerio de Educación,
Ciencia y Tecnología en acuerdo con el Consejo de Universidades. Esto hace
que las carreras de Farmacia deban ser acreditadas periódicamente por la
COMISION NACIONAL DE EVALUACION Y ACREDITACION
UNIVERSITARIA (CONEAU) o por entidades privadas constituidas con ese fin,
de conformidad con los estándares que establezca el MINISTERIO DE
EDUCACION, CIENCIA Y TECNOLOGIA en consulta con el CONSEJO DE
UNIVERSIDADES.”

Por lo cual, el Ministerio de Educación, Ciencia y Tecnología incluye en su Resolución

566/2004, “Fundamentos de Radiofarmacia” entre los contenidos curriculares básicos
dentro del área temática “Tecnología Farmacéutica y Biofarmacia”.

LA ENSEÑANZA DE LA RADIOFARMACIA

La Sociedad Española de Radiofarmacia (SERFA) define a la misma en su nuevo

Programa formativo de la especialidad como:

“… especialidad sanitaria que estudia los aspectos farmacéuticos, químicos,

bioquímicos, biológicos y físicos de los radiofármacos. Asimismo, la
Radiofarmacia aplica dichos conocimientos en los procesos de diseño,
producción, preparación, control de calidad y dispensación de los
radiofármacos, tanto en su vertiente asistencial – diagnóstica y terapéutica –
como en investigación. Se responsabiliza del buen uso de los radiofármacos a
través de la adecuada selección, custodia y gestión de los mismos, en aras de
conseguir una óptima utilización con calidad, segura y coste-efectiva, de
acuerdo con las exigencias de la buena práctica radiofarmacéutica.”

Por lo tanto, la enseñanza de la Radiofarmacia tiene como objetivo principal formar a

los profesionales a impulsar la utilización racional de las preparaciones
radiofarmacéuticas. Para ello, la Universidad debe capacitar al alumno en los principios
básicos de la protección radiológica, el establecimiento de criterios y desarrollo de
métodos para la adecuada selección de los radiofármacos en la unidad sanitaria, y la
elaboración de los protocolos necesarios para la elaboración y el control de calidad de
los radiofármacos.

El objetivo final de la formación Universitaria para un Especialista en Radiofarmacia

consiste en capacitarlo para que en su función de responsable de una Unidad de
Radiofarmacia, sea capaz de:

  Página   
  107   
 1) Asegurar que el aprovisionamiento, preparación, control, documentación y
conservación de los radiofármacos se realiza de acuerdo con las Normas y la
legislación vigente.

2) Establecer y firmar las instrucciones específicas de preparación y control de los

radiofármacos.

3) Comprobar el correcto mantenimiento de los locales y equipos utilizados en la

preparación, control y conservación de los radiofármacos.

4) Garantizar la calidad de los radiofármacos preparados y conservar el resultado de

los controles y verificaciones realizados.

5) Participar y organizar actividades docentes y/o formativas relacionadas al

ejercicio de la Radiofarmacia.

6) Llevar a cabo actividades de investigación en áreas relacionadas con su actividad

profesional.

7) Establecer las relaciones con los órganos directivos de la unidad sanitaria y formar
parte de las comisiones en las que sus conocimientos y experiencia sean
necesarios o de utilidad, así como establecer vías de comunicación con otros
profesionales sanitarios.

8) Establecer un programa de calidad interno de la unidad y participar en programas

de Garantía de Calidad asistencial y gerencial en los que su competencia pueda ser
de utilidad.

9) Participar en programas de farmacovigilancia.

10) Establecer los programas de vigilancia radiológica de la Radiofarmacia y

garantizar la Protección Radiológica de los pacientes, trabajadores y público.

RADIOFARMACIA EN LA UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES

La Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad de Buenos Aires se ha

acogido a la Resolución 566/2004 mediante la inclusión de la asignatura
Radioafarmacia como materia optativa de su plan de estudios en el año 2004. Esto
resultó en que aquellos estudiantes de la carrera de Farmacia que quisieran
voluntariamente cursar la asignatura podrían adquirir los conocimientos necesarios para
un eventual ejercicio profesional. Alrededor de 15 alumnos entre estudiantes de la
carrera de Farmacia y profesionales ya recibidos, inscriptos como alumnos
vocacionales, aprobaron esta materia y actualmente se encuentran trabajando en el área.

Sin embargo, con la reforma del plan de estudios de la carrera de Farmacia abordada en
el año 2008 y el crecimiento de las técnicas de diagnóstico por imágenes que se realizan
en los servicios de Medicina Nuclear, la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la
Universidad de Buenos Aires entendió la importancia de su inclusión como materia

  Página   
  108   
electiva dentro de este nuevo plan de estudios cuyos fundamentos han quedados
plasmados en un documento presentado oportunamente a la Secretaria Académica de
esta alta casa de estudios. Estas razones incluyen, entre otras:

• Que la Asociación Argentina de Farmacéuticos de Hospital propuso una guía de

gestión para Servicios de Farmacia en Establecimientos Asistenciales, donde
retoma en su anexo, la Resolución del Ministerio de Salud 282/94 que clasifica
los establecimientos de acuerdo a su nivel de riesgo. Esta propuesta se cristalizó en
la Resolución 641/00 del Ministerio de Salud en la que se aprueban las Normas de
Organización y Funcionamiento de Farmacias en Establecimientos Asistenciales,
incorporándose a los mismos al Programa Nacional de Garantía de Calidad de la
Atención Médica. En esta Resolución y de acuerdo a la definición de los niveles de
riesgo de los Servicios de Farmacia de diferentes establecimientos asistenciales
públicos y privados, el Nivel de riesgo III (alto riesgo) deberá desarrollar entre sus
actividades, la Radiofarmacia.

• Que en la Farmacopea Argentina 7ma Edición, Vol. I se define como Producto

farmacéutico a todo preparado que contiene uno o varios principios activos y
excipientes, formulados bajo una determinada forma farmacéutica, Medicamento a
toda preparación o producto farmacéutico empleado para la prevención, diagnóstico
y/o tratamiento de una enfermedad o estado patológico, o para modificar sistemas
fisiológicos en beneficio de la persona a quien se le administra y en el capítulo
<1110> Preparaciones Radiofarmacéuticas define a las Preparaciones
radiofarmacéuticas (Radiofármacos) como todo producto farmacéutico que, una
vez terminado y listo para ser empleado, contiene uno o más nucleidos radiactivos
(radioisótopos), incluidos con un propósito médico. Todo esto consolida la
inclusión de los Radiofármacos como Medicamentos.

• Que en el artículo 1 de la Ley Nacional de Medicamentos Nº 16.463 publicada en

el Boletín Oficial el 08/08/64 se regula que “Quedan sometidos a la presente ley y
a los reglamentos que en su consecuencia se dicten, la importación, exportación,
producción, elaboración, fraccionamiento, comercialización o depósito en
jurisdicción nacional o con destino al comercio interprovincial de las drogas,
productos químicos, reactivos, formas farmacéuticas, medicamentos, elementos
de diagnóstico y todo otro producto de uso y aplicación en la medicina humana
y las personas de existencia visible o ideal que intervengan en dichas
actividades. En su artículo 2 dice: “Las actividades mencionadas en el artículo
1° sólo podrán realizarse, previa autorización y bajo el contralor del Ministerio de
Asistencia Social y Salud Pública, en establecimientos habilitados por el mismo y
bajo la dirección técnica del profesional universitario correspondiente,
inscripto en dicho Ministerio” y en su artículo 3: “Los productos comprendidos
en la presente ley deberán reunir las condiciones establecidas en la
Farmacopea Argentina y, en caso de no figurar en ella, las que surgen de los
patrones internacionales y de los textos de reconocido valor científico.”

• Que en el Anexo V de la Resolución 566/2004 del Ministerio Educación,

Ciencia y Tecnología están descriptas las actividades profesionales reservadas al
título de Farmacéutico (incumbencias). Debido a que los Radiofármacos son
medicamentos, queda obviamente incluida la especialidad Radiofarmacia.

  Página   
  109   
 • Que la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha publicado recomendaciones
para las BPF de los Radiofármacos que son preparados tanto en la industria como
en los distintos servicios de Radiofarmacia (hospitalaria, centralizada, etc.). La
Autoridad Sanitaria Nacional las ha adoptado en la Disposición ANMAT
2819/04, Anexo VII Buenas Prácticas de Fabricación de Preparaciones
Radiofarmacéuticas.

• Que la Subcomisión de preparaciones Radiofarmacéuticas de la Farmacopea

Argentina está trabajando actualmente en la redacción de las monografías
específicas de cada Radiofármaco. Asimismo, la Autoridad Sanitaria (INAME-
ANMAT) ha redactado la Disposición 2009/07 que regula la inscripción y
registro de los reactivos de diagnóstico de uso “in vivo”, entre los que se
encuentran las Preparaciones Radiofarmacéuticas.

Así, los cursos de Radiofarmacia que se dictarán en el marco del plan de estudios de
la carrera de Farmacia tienen como objetivos introducir a los alumnos en las bases
de la utilización de los radioisótopos y las radiaciones ionizantes en la profesión
farmacéutica y brindar conocimientos básicos para generar en los alumnos criterios
de evaluación y selección de distintas metodologías que utilizan radiaciones
ionizantes. Por lo tanto, la inclusión de Radiofarmacia como materia electiva del
plan de estudios de la carrera de Farmacia en la Universidad de Buenos Aires
constituye un nuevo espacio para el fortalecimiento y desarrollo de esta especialidad
tan relegada en los últimos tiempos.

REFERENCIAS

1) IAEA-CN-130. International Symposium on Trends in Radiopharmaceuticals

(ISTR-2005), Vienna, Austria, 14-18 November 2005.
2) RLA/6/038 - ARCAL XXXVIII. Armonización de Normas para el
aseguramiento de Calidad en Radiofarmacia. Países participantes: Argentina,
Bolivia, Brasil, Chile, Colombia, Costa Rica, Cuba, Ecuador, Guatemala,
México, Paraguay, Perú, Uruguay, Venezuela.
3) Ministerio de Educación, Ciencia y Tecnología, EDUCACION SUPERIOR,
Resolución 566/2004.
4) http://www.radiofarmacia.org/sobre-la-serfa/verificaciones realizados
5) Disposición ANMAT Nº 2819/2004 y modificaciones.
6) Annex 3 Guidelines on Good Manufacturing Practices for radiopharmaceutical
products Organización Mundial de la Salud (OMS). WHO Technical Report
Series, No. 908, 2003.
7) Ministerio de Sanidad y Consumo de la Dirección General de Farmacia y
Productos Sanitarios de la Secretaria Técnica de la Real Farmacopea Española,
Normas de las BPR Anexo II del RD 479/93. 2 de abril. BOE de 7 de mayo.
8) Secretaría de estado de Universidades e Investigación del Ministerio de
Educación y Ciencia. Programa de la Especialidad Radiofarmacia, publicado en
conjunto con el Ministerio de Sanidad y Consumo, Ministerio de Educación y
Cultura y el Consejo Nacional de Especialidades Médicas. 1996.
9) Farmacopea Argentina 7ma Edición.
10) Resolución 641/00 del Ministerio de Salud

  Página   
  110   
 11) Díaz M, Quesada J, Ramírez G, Savio E. Adecuación de los servicios de
Radiofarmacia hospitalaria de Costa Rica a la normativa y criterios
internacionales. Revista de la OFIL.14;4:23-29, 2004.
12) María del Carmen Vidal Casero. La evolución de la reglamentación de los
medicamentos desde la promulgación de la ley del medicamento en 1990.
Periodo 1990-2000. Su problemática. DS Vol. 8, Núm 2, Julio-Diciembre 2000.

  Página   
  111   
 RADIOFARMACOS BASADOS EN GALIO-68
María Cecilia Gil y Lorena Cantuarias
CGM Nuclear S.A. Santiago,CHILE.

INTRODUCCION

El creciente interés por desarrollar radiofármacos basados en Galio-68 (68Ga) durante

los últimos años se ha debido tanto al gran avance tecnológico de los equipos para
diagnóstico por imágenes, cada vez más específicos como las Cámaras PET y PET/CT,
que necesitan utilizar radiofármacos emisores de positrones , como así también al
resurgimiento del generador 68Ge/Ga68 el cual ha estado en investigación y desarrollo
desde la decada del 70 (1y2) y más recientemente el desarrollo de nuevos y más
específicos radiofármacos basados en Ga68 con Maecke y col.(3,4).

PRODUCCIÓN DE GALIO-68 (68Ga)

El Galio es un elemento semi-metálico del grupo 13 (IIIa) de la tabla periódica, que ha

sido utilizado en el tratamiento de diversas enfermedades, entre ellas cáncer e
infencciones.
El 68Ga, decae un 98% por emisión de positrones (β+) y 11% por captura electrónica
(CE), su vida media es corta 67,6 min y es obtenido por decaimiento del Germanio-68
(68Ge), lo que permite producirlo a través de un sistema generador 68Ge/Ga68 el que fue
ya desarrollado durante la decada del 70 (1,2). El 68Ge que es el radioisótopo padre
tiene una vida media larga 270,8 días, es producido por ciclotrón usando como blanco
oxido de Ge (Ga2O3) por reacción (p,2n), decae por CE y puede ser fuertemente
absorbido a diferentes soportes sólidos tales como óxidos metálicos (Ej.: Ti o Sn) o a
resinas orgánicas (pirogalol-formaldehído) (3,4). Su larga vida media permite que el
generador tenga una vida útil de 7 – 8 meses, dependiendo de la frecuencia de uso,
puede ser producido rutinariamente y distribuido fácilmente. La gran diferencia entre
la vida media del padre y del hijo hace posible alcanzar el equilibrio secular
aproximadamente a las 2 horas post elusión, lo que hace posible poder eluirlo múltiples
veces durante la jornada de trabajo. Por lo tanto disponer del generador de 68Ge/Ga68 en
el Laboratorio de radiofarmacia implica considerables ventajas al poder acceder a la
preparación de radiofármacos emisores PET independientemente de la disponibilidad de
un ciclotrón.
El generador de 68Ge/Ga68 actualmente esta disponible comercialmente y es producido
por diferentes proveedores y en diferentes diseños que son eluídos con HCl de distinta
concentración (0,1 a 1,0M) Fig. 1.

  Página   
  112   
Fig 1. Comparación entre distintos generadores según el proveedor.

Los generadores de 68Ge/68Ga utilizan diferentes columnas para retención del 68Ge, que
pueden ser de dioxido de Ti (TiO2) o de Sn (SnO2). Por Ej.: Eckert & Ziegler de
Alemania y Cyclotron Co Ltda. de Rusia usan TiO2 como columna de retención del
68
Ge y eluyen el 68Ga con HCl 0,1M y el provisto por I.D.B. Holland B.V. y producido
por Laboratorio IThemba de Sud-Africa que usa columna de SnO2 y HCl 0,6M como
eluyente, aprovechando que las características químicas del padre Ge(V) y del hijo
Ga(III) son lo suficientemente diferentes como para permitir la fácil separación de
ellos(2).
Uno de los aspectos más importante en el uso del generador 68Ge/Ga68 para producción
de radiofármacos para estudio Clínicos de PET, es la pureza, la forma y la
concentración química del eluato que pueden ser perjudicadas debido a:
1. Posible desprendimiento (breakthrough) del padre 68Ge, de larga vida media,
desde la columna del generador de TiO2 es aproximadamente de 10-3 % de la
actividad total del 68Ga eluído(11).
2. La presencia de otros cationes metálicos en el eluído. Generalmente el eluato
contiene impurezas críticas como Fe(III), Mn(II), Zn(II) y Ti(IV) que también
puede ser eluídas del generador, en concentraciónes relativamente altas, por lo
que no se obtiene un eluído suficientemente puro y los cationes metálicos
presentes compiten con el 68Ga. Por ello es recomendable no utilizar las
primeras elusiones del generador y purificar el eluído, antes de la marcación
con el fin de obtener un radiofármaco de alto rendimiento de marcación y alta
actividad especifica.
3. La concentración del 68Ga debe ser baja, debido a que se usan nano-molar
cantidades del péptido a marcar y de acuerdo al perfil de elusión del generador

  Página   
  113   
 Fig 2, este se eluye con 8 – 10 ml de HCl 0,1M , por lo tanto es necesario la
concentración del eluído antes de la reacción de marcación.

Perfiles de elucion

18000

21/08/2009
16000
21/08/2009 acumulativa
14/09/2009
14000 14/09/2009 acumulativa

12000
Act de elucion (microCi)

10000

8000

6000

4000

2000

0
0 2 4 6 8 10 12

-2000
Vol de elucion

Fig. 2. Perfil de elusión del generador de 68Ge/Ga68

Debido a estas razones es necesario purificar y concentrar el eluído del generador

antes de proceder a la reacción de marcación. Se han descripto tres métodos con el
fin de concentrar y purificar el eluído del generador siendo el más recomendable el
uso de una columna de intercambio catiónico como por Ej.: AG 50W-X8 (400
mesh) Biorad, Hercules, CA,USA eluída posteriormente con una mezcla de
HCl/acetona (7y 8)

MARCACION DE PEPTIDOS

La radiomarcación de péptidos con fines de radiodiagnóstico y radioterapia ha

aumentado considerablemente los últimos años debido a que ofrecen mayores ventajas
frente a los anticuerpos tanto desde el punto de vista de farmacocinética como de la
penetración tumoral, debido a su menor peso molecular. Además la corta vida media
del 68Ga lo hace compatible con la farmacocinética de radiofármacos basados en la
marcación de biomoléculas de bajo peso molecular como fragmentos de anticuerpos,
péptidos, oligonucleótidos y otros(7-12).
Los receptores peptídicos que presentan alta expresión en tumores han sido el foco de
interés para la investigación y desarrollo de radiofármacos para oncología nuclear, tanto
para diagnóstico basados en 68Ga como marcados con otros radionucleídos emisores de
positrones: 18F, 64Cu o con emisores gamma: 99mTc, 111In y 67Ga como así también con
emisores de partículas β- como 90Y, 177Lu y 213Bi para radioterapia (14).

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  114   
Fig. 3. Marcación de receptores usando biquelantes

El ejemplo más representativo en radiomarcación de péptidos es el caso de los

receptores de somatostatina (SSRT) que se han encontrado no sólo en tumores
neuroendocrinos (TNE) sino también en células de carcinoma renal, en cáncer
pulmonar, mama, próstata y otros.
La marcación tanto de peptidos como de otras biomoléculas con cationes metálicos, Fig
3, ha llevado a la utilización de Agentes quelantes bifuncionales (AQBF) que permitan
enlazar por un lado al radionucleído y por el otro a la biomolécula, ESQUEMA 1,
obteniendo radiofármacos más estables que los marcados por métodos directos. En el
caso de los cationes metálicos trivalentes como el Galio que forman enlaces químicos
fuertes y por tanto complejos estables con ligandos policarboxílicos y poliamínicos
como el ácido 1,4,7,10-tetra-azaciclododecano-N,N’,N’’,N’’’tetra acético.(DOTA), el
AQBFde elección será el DOTA, el cual debe ser conjugado al péptido utilizando
procesos descriptos en bibliografía. (5 ,6).
La conjugación del DOTA al péptido implica primeramente la protección del grupo
amino del péptido usando diterbutil-dicarbonato (BOC-Anhidro), obteniendo los
respectivos péptidos protegidos: BOC-TOC/TATE/NOC/LAN. La conjugación de
AQBF se realiza por enlace tipo amida entre el carboxilo del agente quelante con un
grupo amino libre de la Lisina del péptido.

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  115   
 +

BIOMOLECULA AGENTE QUELANTE BIFUNCIONAL

CONJUGADO

+
RADIONUCLEIDO

BIOMOLECULA MARCADA
BIOMELECULA
MARCADA

ESQUEMA 1. Método Indirecto: Conjugado estable y alto rendimiento de

marcación. Método de elección.

La química de los cationes metálicos (+3) se caracteriza por formar complejos estables
con átomos como O y N, a través de enlace covalente coordinado, con quelantes tipo
poliamino/policarboxílicos. Entre ellos el DOTA es uno de los más indicados y además
es más inerte que otros generalmente usados (Ej.: DTPA). Por lo tanto el AQBF de
elección para la marcación de péptidos con cationes (+3) es el DOTA.

La conjugación del DOTA al péptido implica primeramente la protección del grupo

amino del péptido usando diterbutil-dicarbonato (BOC-Anhidro), obteniendo los
respectivos péptidos protegidos. La conjugación de AQBF se realiza por enlace tipo
amida entre el carboxilo del agente quelante con un grupo amino libre de la Lisina del
péptido. (16) ESQUEMA 2.

ESQUEMA 2: Conjugados del DOTA-PEPTIDO.

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  116   
Uno de los primeros Radioisótopos utilizados en la marcación de péptidos para
obtención de imágenes cintigráficas para detección de TNE, fue el 111In-Octreotide,
pero sus características físicas poco conveniente en la detección de tumores pequeños
han llevado al uso de emisores de positrones como el 68Ga.

Los peptidos similares a la somatostatina que se han usado son octapéptidos usando
DOTA como biquelante y obteniendo los conjugados correspondientes:
Tyr3-Octreotido--------------TOC-------------DOTATOC
Tyr3-Octreotate--------------TATE-----------DOTATATE
Lanreotide--------------------LAN-------------DOTALAN
NaI3-Octreotido--------------NOC----------------DOTANOC
Otros peptidos usados son la Bombecina BOM: DOTABOM y también los peptidos
RGD ciclicos (14) y Anexina (13).
También se han marcado anticuerpos como Rituximab (anti CD.20) y complejos como
Citrato y fosfonatos.

Con el fin de evitar las altas dosis de irradiación al operador y disminuir el tiempo de
producción del Radiofármaco al utilizar emisores de positrones de vida media corta se
han desarrollado módulos automáticos comercialmente disponibles (Ecklert y Ziegler)y
semiautomáticos basados en esquemas como el descripto en el ESQUEMA 3 los
cuales son armados dentro de una campana de flujo laminar blindada, con el fin de
cumplir con las condiciones de Buenas Prácticas de Manufactura (BMP) y con las
normas de Radioprotección.

Todos los módulos permiten:

I. La elusión del generador con 8 ml de HCl 0,1M
II. Purificación y concentración del 68Ga en una columna catiónica.
III. Marcación del conjugado
IV. Purificación y esterilización del conjugado marcado.
.

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ESQUEMA 3. Módulo de purificación y concentración del 68GaCl3 eluído y de

Marcación, purificación y esterilización del conjugado marcado.

PROCEDIMIENTO USANDO UN MODULO SEMIAUTOMÁTICO

El generador se eluye con 7,7-8 mL de HCl 0,1M hacia la columna catiónica. El 68Ga
es retenido cuantitativamente en la columna de intercambio cationica y posteriormente
purificado de otras impurezas catiónicas como Ge, Ti, Fe, Zn y Al, lavando la columna
primeramente con 1mL de solución S1: HCl 0.15N / Acetona (20/80), y
posteriormente eluyendo cuidadosamente con 0,4 ml de solución S2: HCl 0,05N /
Acetona (2/98) recibiendo el eluído en el frasco reacción previamente colocado en un
horno seco precalentado a 119ºC en el cual se ha colocado una solución del péptido de
14 nmol en 5mL de agua estéril desionizada y apirógena. Para obtener mejor eficiencia,
la elusión se realiza pasando primero 0,15 mL y se deja reposar 2 minutos, y
posteriormente se pasan los 0,25mL restantes. Posteriormente la mezcla se deja
reaccionar durante 10min a 90ºC. La mezcla de reacción se purifica usando una
minicolumna Sep-Pak C18. El conjugado retenido en la columna se lava con 2mL de
agua y se eluye con 0,4 ml de etanol, que se reciben en un frasco que contiene 10 mL de
solución salina y se esteriliza por Millipore 0,22µm estéril.

Protocolo de Marcación
Materiales:
Preparar las siguientes jeringas:
1 x 10 mL HCl 0,1M
4 x 1 mL agua

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1 x 2 mL agua
1 x 1 mL S1
1 x 0,4 mL S2
1 x 0,5 mL etanol
Frasco desecho de 20 mL
Frasco reacción de 7 mL con 5 mL de agua y 14 nm del conjugado
1 frasco con 10 mL de solución salina
1 frasco estéril sellado
1 filtro estéril 0,22 µm

1.- Precalentar el calefactor (horno seco) a 119ºC, Cuando el horno alcanza esa Tº,
ajustar el reloj a 12 min.

2.- Eluir el generador con 7,7 – 8,0 mL de HCl 0.1M, en un período de 2 minutos. El
líquido va a desecho y el 68Ga y las impurezas catiónicas quedan retenidos en la
columna.
3.- La columna se lava con 1.0 mL de una solución de HCl 0,15M / Acetona (20/80), el
68
Ga queda retenido cuantitativamente en la columna y se eluye hacia el frasco de
reacción, que contiene 14 nmoles del conjugado/5mL de agua estéril, desionizada y
apirógena (Tipo Milli-Q). Para optimizar la recuperación del 68Ga desde la columna,
primero se agregan 0.15 mL del eluyente, y después de 2 min se agregan los 0.25 mL
restantes.

4.- Dejar reaccionar la mezcla incubando durante 10 min a 90 - 100ºC.

5.- La mezcla de reacción se pasa por una columna C18 Sep Pack, purificando el
conjugado marcado al succionar la mezcla de reacción a través de la columna, volverla
al frasco y volver a succionar a través de la columna dejando el conjugado marcado
retenido en la columna y descartando el líquido hacia el frasco reacción.

6.- Lavar el conjugado marcado con 2,0 mL de agua que se eliminan y dejando el
conjugado retenido en la columna y posteriormente se eluye con 0,4 ml de Etanol, hacia
un frasco que contiene 10 ml de solución salina, la cual se esteriliza por fitro de 0,22
µm.

7.- Se separa la muestra para Control de Calidad

8.- Se mide la Actividad y se etiqueta el frasco para despachar.

Limpieza y Reacondicionamiento del Equipo

Una vez terminado el proceso el equipo debe reacondicionarse para una nueva
producción:

Materiales:
Jeringas de 1 mL:
2 X1 mL agua
1 X1 mL etanol
1 X1 mL HCl 4M
1X 3 mL aire

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Acondicionar la columna C18
Pasar 1 mL de Etanol
Pasar 1 mL de agua
Pasar 1 mL de Aire
Acondiciona la columna Catiónica
Pasar 1mL de HCl 4M
Pasar 1 mL de agua
Pasar 1 mL de aire
68
CONTROLES DE CALIDAD DEL Ga-DOTA-PEPTIDO

Determinación de la Pureza Radioquímica

Método A

La Pureza radioquímica se determino por Cromatografía Líquida usando como Soporte

ITLC-SG y/o TLC-SG (Merck) y como Solvente Citrato de Na 0,1M pH 5,5.

Soporte ITLC-SG TLC-SG

Solvente Cit-Na 0,1M Cit-Na 0,1M

Rf68Ga-Conjugado 0.0 0.0

Rf68Ga Cll3 1.0 1.0
68
Tabla 1: Cromatografía del Ga-DOTA-PEPTIDO

Método B

Usando minicolumnas SepPak C18, ESQUEMA 4, La columna bede ser acondicionada

con buffer acetato 0.1M pH 5,5 y activada con Etanol o metanol. Posteriormente se
siembra 0,1 -0,2 mL de la muestra Control y el RI libre se eluye con 3 -5 mL de buffer
acetato y el péptido marcado con 3 -5 mL de metanol o Etanol. Este segundo método se
utiliza también para validación del método A por ser más exacto y también se usa para
purificar el péptido marcado en caso necesario.

  Columnas
Sep-Pack C 18

ESQUEMA 4

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FOTO 1 y 2. Módulo de marcación con 68Ga instalado dentro de una campana de
flujo laminar blindada.

FOTO 2.

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