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MIELOPROLIFERATIVOS
M A RCO A DOL FO TOBA R M A RCI L LO
R ES IDENTE 1 E R AÑ O
M E DI CI NA I N T ERNA
NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS
1976 mutaciones en
células madre
HISTORIA
2002 Descripción de la recombinación mitótica que compromete el cromosoma
9p como la citogenética más común lesión en la policitemia vera.
Up To Date 2015
EPIDEMIOLOGIA
La edad media al diagnóstico es de aproximadamente 60 años.
La incidencia de la policitemia vera es ligeramente mayor en hombres que en
mujeres (2,8 frente a 1,3 casos / 100.000 por año). Con un promedio de 1.9
casos por 100.000 habitantes por año.
La exposición a la radiación ionizante se ha sugerido como un factor de riesgo,
aunque la gran mayoría de los pacientes con PV no tienen evidencia de
exposición al riesgo.
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FISIOPATOLOGIA
UNION DE CITOCINA AL RECEPTOR
TRASLOCACION AL NUCLEO
FISIOPATOLOGIA
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Medula ósea y frotis periférico
Se caracteriza por un aumento del hematocrito en la sangre periférica; medula ose hipercelular
con un mayor número de precuersores eritroides y una variable aumento en el número de
fibras de reticulina.
La hipercelularidad varia del 36 al 100% con una media de 81%.
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EVALUACION DIAGNOSTICA
CRITERIOS DIAGNOSTICOS OMS 2008
CRITERIOS MAYORES
1- Hb > 18,5 g/dl H, > 16,5 g/dl M, u otra evidencia de aumento de masa de células rojas
2- JAK 2 V617F u otra similar como JAK2 exon 12
CRITERIOS MENORES
1- Biopsia de medula osea con panmielosis
2- EPO sérica descendida
3- Formación de colonias eritroides in vivo
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ESTRATIFICACION DE RIESGO
La mediana de supervivencia de los pacientes sintomáticos no tratados con policitemia
vera se estimó inicialmente en 6 a 18 meses, mientras que la supervivencia actual de los
pacientes tratados es de 13 años o más.
Incluso con el tratamiento, la mortalidad general es mayor que la de una población
normal por edad y sexo emparejado.
La mortalidad cardiovascular represento el 45% de las causa, los tumores sólidos el 20%
y la transformación a otras neoplasia hematológicas representaron el 13%.
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ESTRATIFICACION DE RIESGO
RIESGO MAYOR DE 60 AÑOS O HISTORIA FACTORES DE RISGO
DE TROMBOSIS CARDIOVASCULAR
BAJO NO NO
INTERMEDIO NO SI
ALTO SI -----
Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2013 update on diagnosis, risk-stratification, and
management. AMERICAN JOURNAL OF HEMATOLOGY
TRATAMIENTO
Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2013 update on diagnosis, risk-stratification, and
management. AMERICAN JOURNAL OF HEMATOLOGY
Punto primario eventos
cardiovasculares
How I treat polycythemia vera, Francesco Passamonti, 2012 by The American Society of Hematology, BLOOD
TRATAMIENTO
FLEBOTOMIA
Indicadas en pacientes con bajo riesgo de complicaciones tromboticas
500 ml disminuyen 3% aproximadamente el valor del hematocrito.
<45% en hombres
CONTROL OPTIMO
< 42% en mujeres
How I treat polycythemia vera, Francesco Passamonti, 2012 by The American Society of Hematology, BLOOD
TRATAMIENTO
HIDROXIUREA
Inhibe la ribonucleótido-reductasa, enzima que transforma los ribonucleótidos en
desoxirribonucleótidos.
Su acción es máxima en la fase S del ciclo celular.
Aumenta el riesgo de transformación a leucemia mieloide aguda.
Dosis de inicio 15 a 20 mg por kilo en 24 horas, mantenimiento 10 mg por kilo cada 24 horas
INTERFERON ALFA
Dosis de 3 milones de unidades 3 veces a la semana
35% de los pacientes abandonan el tratamiento por efectos adversos
How I treat polycythemia vera, Francesco Passamonti, 2012 by The American Society of Hematology, BLOOD
TRATAMIENTO
BUSULFAN
El busulfán es un miembro de los agentes alquilantes con grupos sulfonato.
Se hidroliza para liberar los grupos metanosulfate, produciendo iones carbono reactivos que
pueden alquilar el ADN y otras proteínas ocasionando citotoxicidad.
Dosis de 4mg al día por 2 semanas.
RUXOLITINIB
Inhibidor del gen JAK 2.
How I treat polycythemia vera, Francesco Passamonti, 2012 by The American Society of Hematology, BLOOD
Puntos primarios, reducción del tamaño del bazo a las
32 semanas de tratamiento y control de hematocrito a
las 35 semanas de tratamiento.
How I treat polycythemia vera, Francesco Passamonti, 2012 by The American Society of Hematology, BLOOD
PRONOSTICO
Complicaciones hematológicas
15 al 21% de los pacientes desarrollan mielofibrosis.
7% de los pacientes desarrollan leucemia mieloide aguda
Supervivencia en pacientes no tratados es de 18 meses
Supervivencia en pacientes tratados es de 13 años
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TROMBOCITOSIS ESCENCIAL
DEFINICION
También conocida como: trombocitosis idiopática, trombosis primaria y trombocitemia
hemorrágica
Es un trastorno clonal de etiología desconocida que involucra a una célula
hematopoyética multipotencial y que se manifiesta por sobreproducción de plaquetas
sin causa identificable.
Aumento mantenido de plaquetas mayor de 450,000, aumento de eritrocitos y
granulocitos.
Incidencia 2/100,000 con predominio en mujeres 2:1, sin afectar la esperanza de vida.
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ETIOLOGIA
La megacariocitopoyesis y la producción de plaquetas dependen de la trombopoyetina,
interleucina 3 y de su receptor MPL
Su desarrollo subsecuente también se favorecen presencia de la quimiocina factor 1
derivado de células del estroma (SDF-1).
En la trombocitosis esencial existe una mutación de trombopoyetina y MPL que genera
aumento de trombopoyetina y aumento de células progenitoras
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ETIOLOGIA
TROMBOCITEMIA HEREDITARIA
Enfermedad rara 0.9 casos por millón de habitantes
Relacionado en 15% con MPL W515L/K.
TROMBOCITOSIS ADQUIRIDA
Relacionado en 50 a 60% a mutación JAK2 V617F
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MANIFESTACIONES CLINICAS
La mitad de los pacientes son asintomáticos.
En 40% se presentan síntomas vasomotores que incluyen: dolor de cabeza, mareo,
síncope, dolor torácico atípico, parestesias en mandibula, livedo reticularis,
trombocitosis con eritromelalgia, amaurosis fugaz.
Prurito se presenta en 5% de los pacientes.
Aborto Temprano en 43% de pacientes
Trombosis y hemorragia son complicaciones comunes, probablemente debido a
alteraciones cualitativas y cuantitativas de plaquetas se presenta en el 18% y 26%
respectivamente.
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EXAMEN FISICO
Entre el 25 al 40% de los pacientes tienen
esplenomegalia palpable.
La hepatomegalia y adenopatías son infrecuentes
Plétora facial y cianosis distal
En una minoría de pacientes se presenta petequias
La severidad de las manifestaciones no se relacionan
con el nivel de plaquetas.
EVALUACION DIAGNOSTICA
La única patología dentro de los síndromes mielo proliferativos que se diagnostica por exclusión
es la trombocitopenia esencial.
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EVALUACION DIAGNOSTICA
Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2013 update on diagnosis, risk-stratification, and
management. AMERICAN JOURNAL OF HEMATOLOGY
TRATAMIENTO
Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2013 update on diagnosis, risk-stratification, and
management. AMERICAN JOURNAL OF HEMATOLOGY
Puntos primarios, control del número de
plaquetas, hemoglobina y leucocitos a 36
meses de seguimiento.
PRONOSTICO
Riesgo de trasformación a leucemia aguda 2-3%
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MIELOFIBROSIS PRIMARIA
DEFINICION
Mieloproliferación clonal con fibrosis medular reactiva y hematopoyesis extramedular
Es un trastorno por clonación de una célula progenitora hematopoyética
multipotencial, de etiología desconocida y se caracteriza por fibrosis de la médula ósea,
hematopoyesis extramedular y esplenomegalia.
Antes llamada: metaplasia mieloide agnógena con mielofibrosis
También llamada: mielofibrosis idiopática o mielofibrosis con metaplasia mieloide
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EPIDEMIOLOGIA
La mielofibrosis primaria es el menos frecuente entre las enfermedades mieloproliferativas
crónicas, incidencia estimada de 1,5 por 100.000 por año.
Se presenta principalmente en pacientes especialmente hombre de mediana edad y ancianos, la
edad media de presentación es de 67 años, aproximadamente el 17 por ciento de los pacientes
son diagnosticados antes de los 50 años.
Up To Date 2015
ETIOLOGIA
Jean-Jacques Lataillade, Does primary myelofibrosis involve a defective stem cell niche? From
concept to evidence, BLOOD 2008.
FISIOPATOLOGIA
Jean-Jacques Lataillade, Does primary myelofibrosis involve a defective stem cell niche? From
concept to evidence, BLOOD 2008.
MANIFESTACIONES CLINICAS
Fatiga 80 por ciento
Dolor abdominal 68 por ciento
Sudoración nocturna 55 por ciento
Dolor oseo 51 por ciento
Prurito 45 por ciento
Perdida de peso 38 por ciento
Fiebre 25 por ciento
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EXPLORACION FISICA
ESPLENOMEGALIA
Presente en el 96% de los pacientes, de los cuales
10% tienen esplenomegalia masiva.
HEPATOMEGALIA
Presente en el 50 al 60% de los paciente
Palidez mucocutanea
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HALLAZGOS DE LABORATORIO
ANEMIA
Hemoglobina < 10 gr/dl se encuntra presente en el 50% de los pacientes y en 20% se encuentra
por debajo de 8 gr/dl.
PLAQUETAS Y LEUCOCITOS
Son variables entre el 10 y 15% de los paciente se pueden encontrar elevadas al momento del
diagnostico.
La trombocitopenia se vuelve común a medida que la enfermedad avanza relacioandose con
complicaciones hemorrágicas.
Células progenitoras endoteliales circulantes con CD34, CD133
Up To Date 2015
EXTENDIDO DE SANGRE PERIFERICA
La medula osea presenta arquitectura celular desordenada, megacariocitos displásicas, nueva formación
de hueso en la médula ósea y la formación de fibras de colágeno. En el extendido periférico reacción
leucoeritroblastica con dismorfismos en línea eritroide Anisocitosis, poiquilocitosis, dacriocitosis.
Up To Date 2015
MUTACIONES ADQUIRIDAS
CRITERIOS DIAGNOSTICOS
CRITERIOS MAYORES (debe cumplir todos)
1. Hiperplasia megacariocítica atípica con fibrosis reticulínica y/o colágena
2. Ausencia de criterios diagnósticos para otra neoplasia mieloide o mielodisplasia
3. Presencia de la mutación V617F u otro marcador clonal o ausencia de fibrosis medular
reactiva
CRITERIOS MENORES (debe cumplir dos)
1. Leucoeritroblastosis
2. Elevación de la LDH sérica
3. Anemia
4. Esplenomegalia palpable
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ESTRATIFICACION DE RIESGO
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TRATAMIENTO
En ausencia de factores pronósticos adversos (anemia o síntomas) NO es necesario tratamiento.
Trasplante de células alogénico es el único tx curativo. A considerarse en pacientes jóvenes con MAL
pronóstico.
Tratamiento de soporte
◦ Trasfusiones.
◦ Esplenectomía en casos refractarios o esplenomegalia dolorosa.
◦ Ruxolitinib. (inhibidor de JAK 1/JAK 2), disminuye síntomas, disminuye esplenomegalia,
aumenta supervivencia
◦ Talidomida y Lenalidomida (mejoran el recuento eritrocítico)
◦ Alopurinol en casos de hiperuricemia
◦ Hidroxiurea
◦ En combinación con Glucocorticoides para controlar síntomas generales.
Up To Date 2015
PRONOSTICO
Mediana de supervivencia= 5 años.
Evolución a leucemia mieloide aguda del 8%/año
Los pacientes con positividad al receptor MPL, tienden a producir anemia más intensa
Factores de mal pronóstico de Internacional Working Group:
Up To Date 2015
LEUCEMIA EOSINOFILICA CRONICA
Se caracteriza por hipereosinofilia en médula ósea y sangre periférica mayor de 1500/ml. En su
forma pura, es secundaria a alteraciones cromosómicas.
La más frecuente, es la ocasionada por el reordenamiento 4q12 que origina el producto de
fusión FIP1L1/PDGFRA.
Otras menos frecuentes son los reordenamientos en los genes PDGFRB y FGFR1, asociándose
también este último a neoplasias linfoides.
Responden a tratamiento con inhibidores de tirocincinasa.
Up To Date 2015
MASTOCITOSIS
Afecta preferentemente a la piel, su forma mas frecuente es la
urticaria pigmentosa.
La leucemia mastocitaria corresponde al 1% de las mastocitosis,
relacionada con mutaciones en el gen KIT D816V.
Se diagnostica por análisis de medula osea con mastocitos
medulares > 20%
Diagnostico con biopsia, triptasa sérica
Pronostico malo con sobrevida de meses, tratamiento paleativo
con hidroxiurea.
Up To Date 2015