Forum de residentes

Coordinadora invitada: Cristina Echeverría

Arch. Argent. Dermatol. 60:83-88, 2010

Toxina botulínica
Luis Mazzuoccolo, María Eugenia Cappetta y Matías Maskin

Esta sección actualiza temas de interés en la práctica dermatológica.

Usamos el método de preguntas y elección múltiple de respuestas, con breves comentarios
ad hoc.

PREGUNTAS

1. Marque la opción correcta con respecto al uso de
toxina botulínica (TB):
a. El botulismo humano está producido principalmen-
te por los serotipos A, B y E.
b. Las dosis de las distintas marcas comerciales son
equivalentes e intercambiables entre sí.
c. No existen diferencias en la difusión de las distintas
formulaciones.
d. La toxina botulínica B tiene un inicio de acción más
lento y una menor duración de acción.
e. Las acciones de la toxina botulínica se ejercen sólo
en las terminaciones nerviosas colinérgicas.
2. ¿Cuál de los siguientes es el mecanismo de acción
de la toxina botulínica?: d. La parálisis generalizada es muy infrecuente, y se
a. Inhibición de la síntesis de neurotransmisores a
nivel del ADN.
b. Interferencia del ARN mensajero de los neurotrans-
misores.
c. Inhibición de la liberación de neurotransmisores
en el espacio sináptico.
d. Aumento en la degradación de los neurotransmi-
sores en la hendidura sináptica.
e. Disminución en la expresión de receptores de
neurotransmisores en el músculo estriado y neu-
ronas.
3. Marque la opción correcta en relación a la acción de
la TB tipo A:
a. La acción de la toxina se inicia en los primeros
días, y se hace completa a las dos semanas.
b. La funcionalidad del músculo se recupera en el
primer mes, y se hace completa a los 3 meses.
c. A mayor dosis aplicada, la duración de la acción
de la toxina se prolonga en el tiempo en forma
indefinida.
d. La toxina botulínica atraviesa la barrera hemato-
encefálica y, además, puede alcanzar el sistema
nervioso central por transporte retrógado axonal.
e. Las acciones sobre el dolor dependen principal-
mente de los efectos sobre la acetilcolina.
4. Marque verdadero o falso en relación a las complica-
ciones y efectos adversos de la aplicación de la TB:
a. La falta de efecto terapéutico se observa en el 20%
de los pacientes.
b. Los pacientes que generan resistencia para un
serotipo tienen resistencia para todas las TB.
c. La aplicación repetida produce atrofia y degene-
ración permanentes en el músculo afectado.
observa principalmente en pacientes con enfer-
medades neuromusculares.
e. El uso de bloqueantes cálcicos en forma conco-
mitante potencia los efectos de la TB.
5. Marque la opción correcta con respecto a la aplica-
ción de toxina botulínica:
a. La glabela es el único sitio anatómico aprobado
por FDA para el uso cosmético de la toxina botu-
línica.
b. Los únicos músculos blancos para la inyección
en la región glabelar son: procerus y corrugador
supraciliar.
c. Se recomienda la inyección subcutánea del pro-
cerus.
d. El principal factor en las arrugas tipo “pata de
gallo” es la hiperactividad del orbicular de los
párpados.
e. La aplicación de toxina botulínica en el párpado
inferior ofrece buenos resultados, aún luego de
una blefaroplastía.

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6. Señale la afirmación correcta con respecto al uso
de toxina botulínica con fines estéticos en la región
frontal:
a. La zona frontal es una de las regiones anatómicas
técnicamente más dificultosas para la aplicación
de la toxina.
b. Las fibras musculares del frontal se orientan ho-
rizontalmente.
c. Se recomienda la inyección 1-1,5 cm por encima
del reborde óseo orbitario para prevenir la ptosis
frontal.
d. En los pacientes con implantación pilosa baja se
recomienda la técnica en V.
e. Un reparo anatómico a considerar en esta región
son las ramas frontales del VII par.
7. Señale la/s opción/es correcta/s con respecto al
uso de toxina botulínica con fines estéticos en los
2/3 inferiores del rostro y cuello:
a. Las inyecciones en estas zonas son más com-
plicadas técnicamente y tienen mayor riesgo de
eventos adversos.
b. La toxina botulínica constituye el método no
invasivo de elección para el tratamiento de los
surcos nasogenianos profundos.
c. La guía electromiográfica no ofrece ventajas en
los resultados.
d. El uso de toxina botulínica no es útil para lograr
elevación de la punta nasal.
e. El tratamiento de las arrugas del cuello con toxina
botulínica puede producir disfagia, disartria y
debilidad cervical.
RESPUESTAS
1. Correcta: a.
La toxina botulínica es producida por el bacilo
anaeróbico Clostridium botulinum, y comprende un
grupo de siete toxinas denominados: A, B, C, D. E,
F y G. El botulismo humano es producido principal-
mente por los tipos A, B y E. Los serotipos A y B son
comercializados con fines terapéuticos, el tipo A es
más potente y presenta una acción más prolongada.
El serotipo B tiene un inicio de acción más rápido y
una menor duración de acción, además los pacientes
refieren mayor discomfort durante la aplicación. Esta
debería utilizarse para el tratamiento de pacientes
refractarios o con menor respuesta a la toxina A.
Cada producto que contiene toxina botulínica posee
propiedades diferentes y distintas indicaciones apro-
badas por los organismos regulatorios; los mismos
difieren en peso molecular, uniformidad en el tama-
ño del complejo que contiene la toxina, contenido
proteico y la presencia de compuestos inactivos.
Estas diferencias se manifiestan como variaciones
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8. Respecto al uso de TB en hiperhidrosis, marque la
incorrecta:
a. La más potente es la TB A
b. Las formulaciones disponibles en el mercado no
difieren en cuanto a la eficacia terapéutica para
este uso.
c. La duración del efecto anhidrótico/hipohidrótico
varía entre 4 y 10 meses.
d. Con la repetición de las aplicaciones en la misma
localización, el efecto terapéutico no disminuye.
e. La mejoría síntomática es inmediata luego de la
aplicación.
9. Marque con una A, aquellas situaciones que consi-
dera contraindicaciones absolutas, y con R las que
considere contraindicaciones relativas:
a. embarazo
b. lactancia
c. enfermedades de motoneurona periférica
d. uso concomitante de aminoglucósidos
e. uso concomitante de ciclosporina
f. infección en el sitio de aplicación
g. alergia a los componentes del producto
h. uso concomitante de bloqueantes de canales de
calcio
10. Los siguientes son usos no aprobados o considera-
dos ¨off label¨ de la toxina, excepto:
a. Fisura anal
b. Enfermedad de Hailey Hailey
c. Eczema dishidrótico
d. Nevo ecrino
e. Pénfigo seborreico
en potencia, duración del efecto, efectos adversos
y difusión. Por lo tanto, dado que las distintas pre-
paraciones difieren en potencia, las distintas marcas
no son equivalentes en cuanto a dosis. Un aspecto
importante a considerar es el perfil de difusión o
migración de las distintas toxinas ya que está ínti-
mamente relacionado con los eventos adversos. La
misma depende de la estructura de la molécula, la
técnica de inyección (volumen, dosis, masaje pos-
terior), propiedades intrínsecas de la preparación y
del sitio de inyección.
En Argentina existen 3 especialidades autorizadas
que contienen toxina botulínica.
Si bien los usos aprobados por la FDA son: ble-
farospasmo, distonía cervical, arrugas faciales e
hiperhidrosis, existen reportes de usos off-label. El
mecanismo de acción sería la inhibición de distintos
neurotransmisores, como sustancia P y glutamato,
que produciría un efecto antipruriginoso, además del
bloqueo colinérgico.
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2. Correcta: c.
Previamente considerada como una amenaza letal,
la TB comenzó a ser utilizada en la década de 1980
con propósitos terapéuticos. Esta toxina es un com-
plejo de proteínas que tiene componentes tóxicos
y no tóxicos. La porción neurotóxica está formada
por una cadena liviana y una cadena pesada, las que
están unidas por puentes disulfuro. Existen 7 seroti-
pos de la toxina botulínica que actúan de la misma
manera, pero a través de distintos mecanismos.
Cuando el potencial de acción alcanza el final del
axón de las motoneuronas, se produce la liberación
de acetilcolina al espacio sináptico. Esta libera-
ción está mediada por un complejo de proteínas
transportadoras denominado SNARE, que están a
cargo de la fusión de las vesículas sinápticas a la
membrana celular. Al llegar a la neurona, la cade-
na pesada de la TB se une en forma específica e
irreversible a receptores de la membrana celular.
La cadena liviana de la toxina es internalizada en
vesículas y traslocada hacia el citosol, donde se
une a las proteínas del complejo SNARE. La cadena
liviana tiene acción enzimática y actúa clivando las
proteínas del complejo. Esta acción es específica de
cada serotipo de TB, ya que cada toxina actúa sobre
distintos péptidos de las proteínas del complejo
SNARE. La alteración de una de estas proteínas
no inhibe la formación del SNARE, pero sí evita la
formación de complejos funcionantes. La toxina A
actúa sobre la proteína SNAP-25, las toxinas B, D,
F y G actúan sobre la sinaptovrebina, y la toxina C
sobre las proteínas SNAP-25 y sintaxina. La inhi-
bición de la liberación de acetilcolina tiene como
efecto final la denervación química, parálisis de los
músculos estriados y denervación química de las
glándulas exócrinas.
3. Correcta: a.
La duración de la acción de cada toxina depende
de la vida media de la cadena liviana y de la persis-
tencia de la proteína alterada del complejo SNARE.
Las toxinas A y C son las que tienen mayor duración
en la acción.
La toxina botulínica A comienza a actuar en los
primeros días luego de aplicada, y alcanza su pico
de acción a las dos semanas. La acción comienza a
reducirse a las 10-12 semanas de la aplicación y la
recuperación completa de la unión neuromuscular
se produce aproximadamente a los 6 meses.
Se observó que a mayor cantidad de toxina apli-
cada, mayor es la duración de la acción en el tiempo.
Sin embargo, al aumentar las dosis el aumento en la
duración de la acción se satura a los 3 meses, por
lo que aplicar mayor cantidad de toxina no prolonga
su acción más allá de este límite.
Habitualmente, en las aplicaciones de TB no se
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observan alteraciones en el sistema nervioso central
ya que no atraviesa la barrera hematoencefálica.
Sin embargo, puede alcanzar el SNC por transporte
retrógado axonal, pero este transporte es muy lento
y la toxina se inactiva sin producir efectos. Por esta
razón, y por las bajas dosis utilizadas, habitualmente
sólo afecta el sistema nervioso periférico.
A partir de la observación de mejoría de la migra-
ña en pacientes tratados con TB, se han realizado
muchos estudios tratando de demostrar y dilucidar
los efectos de la toxina botulínica sobre el dolor. Se
observó que la toxina actúa inhibiendo la secreción
de substancia P y glutamato (dos mediadores im-
plicados en la transmisión de señales de dolor) en
terminales nerviosas nocioceptivas. Si bien estudios
en animales han confirmado el uso de TB para inhibir
el dolor, su utilidad como terapéutica del dolor en
humanos aún está en estudio.
4. Correcta: a- F, b- F, c- F, d- V, e- V.
El uso de la TB habitualmente es seguro y bien
tolerado. La principal complicación observada por el
uso de esta toxina es la aparición de resistencia y la
consecuente falta de respuesta con las aplicaciones
posteriores. La aparición de resistencia es menor
al 5% y está más relacionada a la dosis usada y a
la frecuencia de las aplicaciones que a la duración
total del tratamiento. La resistencia depende de
los componentes proteicos de la toxina, los cuales
estimulan la formación de anticuerpos, por lo que
las preparaciones más modernas han reducido las
concentraciones de proteínas para disminuir esta
complicación. A pesar de que los distintos serotipos
de la toxina tienen un final común en su mecanismo
de acción, las diferencias estructurales provocan
que los anticuerpos formados contra un serotipo
no bloqueen la acción del resto de las toxinas. Si
bien los factores que predisponen a la formación
de anticuerpos no se conocen con precisión, se
sugiere que las dosis repetidas mayores a 300 U
favorecerían la aparición de resistencia.
La mayor parte de las complicaciones secundarias
a la aplicación de la toxina son infrecuentes y están
relacionadas a defectos en la técnica. Las reaccio-
nes idiosincráticas generalizadas son infrecuentes,
leves y transitorias. Se han observado náuseas,
fatiga, síntomas gripales y erupciones alejadas del
sitio de inyección. En el área de aplicación puede
observarse edema, eritema, equimosis e hipoes-
tesia. La aplicación repetida no produce atrofia ni
degeneración permanente en el músculo afectado.
En algunos casos se detectaron efectos subclínicos
en músculos alejados a través de electromiogramas,
pero sin paresia significativa.
Algunos fármacos, como la quinina, los bloquean-
tes cálcicos, los aminoglucósidos y la penicilamina
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potencian los efectos de la toxina botulínica, por lo
que no deben utilizarse en forma concomitante.
5. Correcta: a.
El área anatómica más frecuentemente tratada con
toxina botulínica es la región frontal medial o glabela
(“fruncir el ceño”). Es la primer y única área aprobada
formalmente por la FDA para el uso cosmético de
toxina botulínica. Las arrugas verticales y horizon-
tales de esta región son causadas por la acción
de cuatro músculos. Los que producen las arrugas
verticales y cuyas fibras se disponen horizontalmente
son el corrugador supraciliar y la porción medial de
las fibras superiores del orbicular del párpado. Las
arrugas horizontales de la glabela y la raíz nasal son
producidas por la acción del procerus y depresor
supraciliar, cuyas fibras se orientan verticalmente. Se
recomienda la inyección intramuscular, y no subcutá-
nea, del primero con dosis variables según la fuerza
muscular. Una técnica frecuentemente utilizada para
el tratamiento de la glabela es un patrón en V en
cinco puntos diferentes (ver Fig. 1), se recomienda
para el tratamiento de esta zona múltiples puntos
de inyección de dosis relativamente concentradas y
bajos volúmenes.
En aquellos pacientes cuyos músculos depresores
de la glabela han sido muy debilitados y no ocurrió lo
mismo con las fibras interdigitales del frontal puede
producirse un marcado arqueamiento de las cejas,
que puede ser aceptable en las mujeres pero no en
los hombres. Para evitar este efecto se deben aplicar
algunas unidades adicionales 1-1,5 cm por encima de
la prominencia orbitaria a nivel pupilar. Por otra parte,
para acentuar el arco de la porción externa de la ceja,
sobre todo en las mujeres, se debe aplicar toxina
botulínica en la porción más externa del orbicular
del párpado para debilitar su acción depresora.
La complicación más frecuente que se presenta
en el tratamiento de la región glabelar es la ptosis del
párpado superior; ésta se produce por la migración
de la toxina a través del septum orbitario debilitan-
do al elevador palpebral superior. La ptosis puede
aparecer hasta 7-10 días post-tratamiento y durar
2-4 semanas. El antídoto utilizado para esta compli-
cación es apracolina 0,5% en gotas oftálmicas, un
agonista adrenérgico α 2 que produce la contracción
del músculo de Muellers.
Los principales factores que contribuyen a la apa-
rición de arrugas tipo “patas de gallo” son la edad y
el fotodaño; sin embargo, parte puede atribuirse a la
hiperactividad de la porción lateral del orbicular de
los párpados por lo que puede realizarse tratamiento
con toxina botulínica. Se recomienda inyectar en 3 ó
4 puntos manteniéndose 1-1,5 cm por fuera del bor-
de orbitario externo; algunos expertos recomiendan
inyectar el total de la dosis en bolo y luego realizar
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un masaje de la zona para evitar punzar algunos de
los vasos superficiales de la región.
La inyección de toxina botulínica en el párpado
inferior produce una relajación de la apertura pal-
pebral tanto en reposo como con los movimientos
faciales. Los candidatos para esta aplicación son
aquellos pacientes con una normal elasticidad del
párpado inferior y que no tengan antecedentes de
cirugías en esta zona, blefaroplastía o resurfacing. El
paciente debe tener un snap test intacto previo a la
inyección.
Fig. 1: Patrón Standard de tratamiento para la región de la glabela
(puntos marcados con X).
6. Correcta: e.
La eficacia de la toxina botulínica en medicina
estética se evidenció por primera vez en la década
del noventa; actualmente es el procedimiento míni-
mamente invasivo más utilizado. Aproximadamente
3 millones de pacientes por año reciben inyecciones
de toxina botulínica con fines estéticos en EEUU.
Como conceptos generales con respecto al uso
de toxina botulínica con fines estéticos interesa re-
saltar la importancia del conocimiento detallado de
la anatomía facial por parte del médico tratante y la
discusión con el paciente sobre belleza, envejeci-
miento y los objetivos deseados. Es fundamental la
documentación previa y posterior al tratamiento, así
como la evaluación de asimetrías faciales previas,
la expresión durante el reposo y la animación y la
palpación muscular. La aplicación debe realizarse
con el paciente sentado.
La toxina botulínica A ha sido utilizada tradicio-
nalmente para el tratamiento estético de los cam-
bios dinámicos de la porción superior de la cara:
frente, glabela y “patas de gallo”. La zona de más
fácil tratamiento técnicamente es la región frontal.
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Los efectos en estas regiones son predecibles y
seguros.
Las arrugas frontales horizontales son produci-
das por la contracción del frontal, el único músculo
elevador del tercio superior de la cara. Las fibras
de este músculo están orientadas verticalmente y
las arrugas que produce su actividad se disponen
horizontalmente. El patrón de inyección varía se-
gún las dimensiones de la frente (ver Fig. 2). En los
pacientes con implantación pilosa baja, sobre todo
en aquellos con una o dos arrugas frontales, se reco-
mienda la inyección en toda la región frontal cada 2
cm aproximadamente siguiendo una línea imaginaria
que separa en el punto medio entre la implantación
pilosa y el reborde orbitario.
Independientemente de la técnica aplicada, uno
de los puntos más importantes es evitar la ptosis
frontal, para la cual no se dispone de un antídoto. Se
recomienda mantenerse 2-3 cm por encima del re-
borde orbitario al momento de la aplicación. Además
se debe recordar la presencia de las ramas frontales
del nervio facial a nivel temporal.
Idealmente el efecto logrado con la inyección de
toxina botulínica dura aproximadamente 4-6 meses.
Fig. 2: Patrones de aplicación frontal. a) patrón Standard; b) patrón
recomendado en pacientes con implantación pilosa alta; c) patrón
recomendado en pacientes con implantación pilosa baja; d) patrón
recomendado en pacientes con frente ancha.
7. Correctas: a y e.
Las inyecciones de toxina botulínica en la porción
inferior del rostro son técnicamente más complicadas
y tienen un mayor riesgo de complicaciones. Esto en
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parte se explica por la interdependencia que existe
entre los músculos superficiales y profundos en esta
región y por la proximidad de los mismos con los
músculos implicados en la deglución. Por lo tanto,
la aplicación en estos sitios debería realizarse por un
profesional experimentado.
La inyección de toxina botulínica en la porción
medial de la cara idealmente debería realizarse bajo
guía electromiográfica.
Los surcos nasogenianos deberían tratarse ini-
cialmente con implantes o rellenos, la aplicación de
toxina botulínica en esta región puede producir un
aspecto de “cara aplanada” de la porción media de
la cara con elongación del labio superior, sonrisa
asimétrica y ptosis del labio superior. Las arrugas
periorales son las de más difícil tratamiento por los
eventos adversos posibles. La aplicación de toxina
botulínica en el músculo depresor del septo nasal
y ala nasal constituye un método no invasivo para
crear una elevación de la punta nasal. Los múscu-
los implicados en la deglución, fonación y flexión
cervical poseen inervación colinérgica, por lo que el
tratamiento de las arrugas del cuello con toxina bo-
tulínica puede producir disfagia, disartria y debilidad
cervical.
8. Correcta: e.
La hiperhidrosis primaria es una enfermedad
idiopática, caracterizada por excesiva secreción de
sudor por parte de las glándulas sudoríparas ecrinas,
desproporcionada a los requerimientos termoregula-
torios corporales. Compromete al 3% de la población
y afecta -en orden decreciente- las axilas, plantas
de pies, palmas de manos y cara. En el 90% de los
casos es bilateral.
Aunque la TB demostró eficacia para la hiperhidro-
sis cualquiera sea la localización, la FDA sólo la aprobó
para el tratamiento de la hiperhidrosis axilar.
La duración del efecto anhidrótico o hipohidrótico
varía según el paciente y la dosis recibida, prolongán-
dose entre 4 y 10 meses, aunque en algunos casos
supera el año.
No existe evidencia de tolerancia luego de apli-
caciones repetidas de TB en una misma área, por lo
que el efecto no disminuiría, más aún, existen datos
a favor de mayor eficacia con la repetición de las
aplicaciones.
El efecto no es inmediato, aparece entre 7 y 10
días luego de la aplicación.
Existen 2 clases de TB en el mercado, la A y la B.
De ellas, la más efectiva para la hiperhidrosis primaria
es la A.
9. Constituyen contraindicaciones absolutas a, b, f y g;
mientras que contraindicaciones relativas son c, d,
e y h.
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Existe el riesgo de enmascaramiento de síntomas
o exacerbación en enfermedades de motoneurona
periférica como miastenia gravis, Lambert-Eaton o
esclerosis lateral amiotrófica, pero el riesgo es bajo
y estos pacientes han sido tratados ampliamente y
con aceptable seguridad por distonías.
Inadvertidamente han sido tratadas mujeres
embarazadas y en periodo de lactancia sin efectos
adversos, pero no existen estudios especialmente
diseñados para demostrar su seguridad en dichas
circunstancias, por lo que la contraindicación es
absoluta.
La infección en el sitio de aplicación junto a alergia
a los componentes del producto son contraindica-
ciones absolutas.
Los aminoglucósidos amikacina y gentamicina po-
tencian significativamente el bloqueo en la liberación
de neurotransmisor provocada por la TB. Si bien no
está contraindicada absolutamente, su asociación
temporal debe evitarse. Lo mismo sucede con la
ciclosporina.
Otras contraindicaciones relativas son: agentes
despolarizantes derivados del curare, inhibidores
orales de la colinesterasa, polimixinas, succinilcolina,
quinidina, expectativas desproporcionadas con el
tratamiento, enfermedades psiquiátricas comórbidas
como el trastorno dismórfico.
10. Correcta: e.
Dentro de los usos terapéuticos de la TB comuni-
cados pero no aprobados por los entes regulatorios
en los últimos años se encuentran la fisura anal, la
enfermedad de Hailey Hailey, el eczema dishidrótico,
los nevos ecrinos y la cicatrización de heridas.
Múltiples casos de fisuras anales han sido tratados
exitosamente con TB. La base racional de su uso
radica en provocar un esfinterectomía química,
liberando al paciente del dolor y la consecuente
disminución en el tono del esfínter anal que favorece
la cicatrización de la herida.
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La enfermedad de Hailey Hailey, trastorno am-
pollar, familiar y autosómico dominante, afecta las
zonas de pliegues en la tercera o cuarta década de
vida. Dentro de los factores que agravan la evolución
de la enfermedad se encuentran el calor, la fricción
y la sudoración. Gracias al efecto anhidrótico de la
TB, se constató mejoría clínica en los pacientes con
esta patología dado que atenúa uno de los factores
agravantes.
Es conocido que el eczema dishidrótico de ma-
nos y pies empeora con la oclusión, las actividades
laborales con condiciones altas de humedad y con
la hiperhidrosis. Nuevamente, el beneficio de la
TB en esta condición estaría fundado en el poder
anhidrótico local y consiguiente alivio sintomático,
demostrado en 2 trabajos publicados en 2002.
Los nevos ecrinos pueden causar hiperhidrosis
local. En dos comunicaciones se observó mejoría
sintomática con la aplicación de TB en casos en los
cuales la cirugía no fue posible por la localización o
tamaño de los nevos.
Bibliografía
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