GLUCOGENOSIS IIA ENFERMEDAD DE POMPE

REVISTA DE PEDIATRÍA

Glucogenosis IIa
(enfermedad de pompe)
Dra. Gloria Mercedes Galán Gutierrez.
Médico Pediatra. Hospital El Tunal.
Dr. Juan José López Pérez.
Médico Pediatra. Hospital El Tunal.

Resumen

Las enfermedades metabólicas en forma aislada son infrecuentes, pero en su conjunto pueden ser un motivo de consulta
no muy esporádico. Por ser enfermedades hereditarias, cuyo defecto primario reside en una alteración de el DNA, hay que
tener presentes a los familiares de los afectados. Esta fue una de las claves que hizo sospechar el caso que se presenta,
la Glucogenosis IIa o enfermedad de Pompe.

Al final se realiza una revisión del tema y se agregan unos comentarios sobre las futuras perspectivas de manejo de las
enfermedades metabólicas.

Palabras claves. Glucogenosis, enfermedad de Pompe, enfermedades metabólicas.

Summary

Even metabolic pathology is, considerered apart, infrequent, canalized all them together might be not sporadic cause of
medical consult. Being hereditary pathology which primary defect is a DNA alteration affected relatives most be considered.
This is one of the keys that took us to suspect the presence of this pathology in the case we are describing, the
Glucogenosis IIa or Pompe sickness. At the end an overview of the theme and we make some comments about future
perspectives of the management of metabolic diseases.

Caso Clínico

Paciente de 4 meses de edad quien consulta por presentar cuadro de 4 días de evolución consistente en tos húmeda
asociada a fiebre. Presentaba diaforesis con la alimentación.

Antecedentes de importancia: Fruto de madre G3 de 22 años y padre de 30 años, primos hermanos entre ellos. Embarazo
controlado, parto vaginal, peso 3800 gr., adaptación neonatal normal. No antecedentes patológicos previos. Desarrollo
sicomotor: sostén cefálico (+), rolos (+). Vacunas completas para la edad. Una hermana fallecida un año atrás, a la edad
de 4 meses, con antecedente de miocardiopatía hipertrófica, a quien se le realizó cromatografía de aminoácidos: patrón
normal y tamizaje de carbohidratos reportado negativo. Fue valorada por cardiología pediátrica, donde, con base en los
hallazgos de hipertrofia biventricular severa con alteración en la textura ventricular, se planteó la posibilidad de enfermedad
de depósito.

Examen físico de ingreso. Peso 5320 gr., FC: 146 x min., FR: 58 x min., Temp. 37,4 o C, Saturación O2: 86%. Regulares
condiciones, dificultad respiratoria dada por polipnea y retracción intercostal, palidez cutánea, ápex hiperdinámico, soplo

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sistólico Grado 3/6 en 4 a 6 espacio intercostal izquierdo, hígado a 4 cms. por debajo del reborde costal derecho, pulsos
amplios, hipoactiva, hipotonía generalizada.

Se hizo el diagnóstico de cardiopatía congénita, bronconeumonía y falla cardíaca. Se solicitaron paraclínicos y se inició
tratamiento con diuréticos, antibióticos, vasodilatadores e inotrópicos.

Dentro de los laboratorios el cuadro hemático mostró: Leucocitos: 13.500; Hemoglobina: 10,9; Hematocrito: 32,2; VCM: 78;
Plaquetas: 607.000, N 52%, L 46%, E 2%, velocidad de sedimentación globular 15 mm/h.; Parcial de orina normal, al igual
que los gases arteriales y los electrolitos séricos. La radiografía de tórax mostró cardiomegalia global severa con
disminución en la transparencia pulmonar de hemitórax derecho por infiltrados alveolares principalmente en región apical
derecha. El ecocardiograma evidenció cardiomiopatía hipertrófica tipo hipertrofia septal asimétrica tipo IV, con extensión a
ventrículo derecho, sin obstrucción al tracto de salida biventricular, sin gradiente significativo en reposo, pero al llorar se
encuentra un gradiente de 92 mm/Hg. Leve disminución de la función miocárdica biventricular con fracción de eyección del
50% sin hipertensión pulmonar.

Se continuó manejo instaurado con recuperación clínica y estabilidad hemodinámica inicial. El día 9º de hospitalización
presentó deterioro clínico manifestado por reaparición de la fiebre, decaimiento, cianosis con O2 ambiental, que requirío
cambio de esquema antibiótico. Teniendo en cuenta los antecedentes familiares y los hallazgos clínicos, radiológicos, se
sospecha enfermedad de Pompe, por lo que se solicita medición de alfa-glucosidasa en leucocitos, cuyo reporte fue de
27,14 nmol/h/mg, (referencia del día 95,36; valor de referencia de 60-120 nmol/h/mg). Durante su estancia hospitalaria
presenta múltiples recaídas manifestadas por fiebre y dificultad respiratoria, siendo necesario seguir con el sostén
hemodinámico y la utilización de un tercer esquema antibiótico. La hipotonía fue cada vez más marcada, llegando a no
presentar cambios en la posición en que se deja, con reflejos osteotendinosos disminuidos, pero presentando una actitud
mental de alerta, con localización de estímulos táctiles. A pesar del manejo el paciente continúa deteriorándose
respiratoria, neurológica y hemodinámicamente y fallece a los 48 días de hospitalización.

Revisión

La enfermedad fue descrita por Pompe en 1932, ampliándose posteriormente su conocimiento gracias a los aportes hechos
por Christian de Duve en 1955, quien describe los lisosomas y Hers en 1963 al reportar la deficiencia en la actividad de la
enzima lisosomal maltasa ácida 1,2.

La forma infantil se produce por la deficiencia de la enzima alfa-glucosidasa ácida lisosómica (déficit de la actividad de alfa-
1,4 y alfa-1,6 glucosidasa ácida o maltasa ácida), enzima restringida a los lisosomas, cuya función es la de desramificar los
enlaces 1,4 y 1,6 de la maltosa y los fragmentos residuales de glucógeno que entran a los lisosomas, formando glucosa4 .
Su déficit origina acumulación del mismo en los lisosomas en casi todos los tejidos (excepto los glóbulos rojos) 2 . No toma
parte en la unión o el desdoblamiento del glucógeno. La deficiencia de esta enzima origina tres variedades clínicas: la
primera afecta a los lactantes (Glucogenosis IIa, siendo la forma más severa), la segunda a niños mayores y la tercera,
más insidiosa, a los adultos (Glucogenosis IIb, siendo la menos grave)5 . Se ha descrito más de una forma en los miembros
de una misma familia 6 . En la IIa existe una alteración estructural en la enzima, mientras que en la IIb su concentración esta
reducida5 . El gen de la alfa glucosidasa ácida se localiza en el cromosoma 17q23 - >q25 7 con una estructura de
aproximadamente 28 Kb y 20 exones1 . Se trasmite con carácter autosómico recesivo con una frecuencia de 1 entre 150000
a 400000 individuos8 . Hay una alta incidencia de consanguinidad 21 .

Existe heterogeneidad genética ya que en las formas infantiles con mucha frecuencia no se evidencia el mRNA de la
enzima, mientras que en las formas adultas se encuentra, pero en forma disminuida o solo ausente en el hígado. En las
formas del adulto la maltasa ácida no es deficiente en ningún tejido a pH neutral, pero si disminuida a pH ácido 1 . Un
número de mutaciones alélicas han sido descritas y esto pudiera explicar las diferentes formas de inicio de la enfermedad 9-
11 , al igual que la heterogeneidad intrafamiliar, es decir, que se produzcan formas infantiles y del adulto en la misma
familia 21 . Se ha descrito la sustitución de un par de bases con la consiguiente pérdida de los sitios de restricción de la
endonucleasa, que lleva a una deficiencia en la expresión del mRNA del segundo alelo 11 .

Entre las anomalías teóricas que pueden resultar de la deficiencia de alfa-glucosidasa están: la síntesis de una enzima
inactiva, ausencia de mRNA para la enzima, disminución de la síntesis del precursor, alteración en la conversión del
precursor a una forma madura y síntesis de un precursor inestable. Es la única enfermedad lisosómica de entre las
diversas Glucogenosis, ya que en estas sus defectos enzimáticos se localizan en el citoplasma; por este motivo no se
afectan las vías citoplasmáticas normales de la síntesis y desdoblamiento del glucógeno y por consiguiente no se muestran
los signos de alteración en el metabolismo de los carbohidratos, como la hipoglucemia. La fusión de un lisosoma primario
con una vacuola autofágica genera normalmente un lisosoma secundario. Si en el lisosoma primario se encuentra la
deficiencia de la enzima, el lisosoma secundario queda lleno de glicógeno. El aumento del glucógeno citoplasmático quizás
lesione la célula o incapacite a los lisosomas para actuar sobre el glucógeno adicional 4 .

Clínicamente los niños parecen sanos al nacer (solo cerca del 25% presentan alguna manifestación) 1, 9 , sin alteraciones en
el tono muscular ni con la presencia de visceromegalias, solamente un tamaño cardíaco ligeramente aumentado y un

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intervalo PR algo acortado. En algunas semanas o meses se va instaurando una flaccidez generalizada sin atrofia (la
palpación del músculo esquelético es firme) 5,9, llegando a ser completa, dificultando la succión, la respiración se vuelve
superficial, el llanto es débil, aumentan las secreciones en la orofaringe y hay disnea, con utilización de los músculos
respiratorios accesorios. Aún no es claro porqué se afecta principalmente el sistema muscular tanto en el niño como en el
adulto. La silueta cardíaca aumenta enormemente de tamaño. Un soplo cardíaco puede ser evidenciado, pero este
generalmente es leve y variable. La boca se mantiene abierta más por la necesidad de aire que por una macroglosia
importante, dando a la cara una expresión característica. No se afecta el estado de conciencia, permaneciendo con un
estado de alerta y una inteligencia normales 5 . Se observa hepatomegalia en la mayoría de los casos, aunque esta es
generalmente moderada, con borde agudo y firme (dada tanto por el depósito de glucógeno como por la falla cardíaca). La
grasa subcutánea en todas las áreas del cuerpo esta virtualmente ausente. Los reflejos profundos hacia los 6 meses de
vida no son excitables1 .

La cardiomegalia provoca compresiones bronquiales y atelectasias secundarias, lo que sumado a las neumonías por
aspiración, originan infiltrados pulmonares crónicos. Hay obstrucción a la salida del ventrículo izquierdo y en el llenado de
las cavidades ventriculares. Se llega a la muerte por el fracaso de los músculos respiratorios y la falla cardíaca,
generalmente antes de los 2 años de vida1, 5, 9, 21 . Ocasionalmente puede presentarse una enfermedad muscular
predominante sin enfermedad cardíaca, en lactantes y niños, con evolución más lenta y muerte más tardía 21 .

En la forma juvenil la debilidad muscular se inicia posteriormente, llegando incluso a tener una supervivencia normal 1 , pero
con un estilo de vida sedentario. Otras veces la muerte puede sobrevenir por insuficiencia respiratoria hacia la tercera o
cuarta década de la vida. No hay cardiomegalia y el electrocardiograma es normal5 . El hígado o la lengua rara vez están
aumentados 21 . La debilidad es lentamente progresiva, especialmente en cintura y tronco 21 . Puede asemejarse a la distrofia
de Duchenne, con empastamiento de los gemelos. Algunos músculos adquieren una consistencia firme y cauchosa con
hipertrofia. El signo de Gower´s puede estar presente, como resultado de la debilidad de la cadera, un paso contorneado y
un aumento de la lordosis. Ocasionalmente se pueden presentar alteraciones en el esfínter anal1 .

La forma del adulto se inicia entre la segunda y cuarta década de la vida, con debilidad muscular lentamente progresiva,
pero sin alteraciones cardíacas, llegando a tener dificultades en la marcha y falleciendo por falla respiratoria 21 . A nivel del
laboratorio, las concentraciones de glucosa son normales, al igual que las pruebas de tolerancia a la misma y su respuesta
a la epinefrina y al glucagó 4,5. El electrocardiograma evidencia desviación del eje a la izquierda, QRS de gran amplitud e
inversión de la onda T, intervalo PR corto, elevación del segmento ST-T y ondas Q profundas1 . Para explicar el PR corto,
se ha encontrado que el intervalo AH es del 40% de lo normal. El ecocardiograma evidencia engrosamiento de la pared
libre del ventrículo izquierdo en forma desproporcionada con respecto al septum interventricular, con cavidades cardíacas
disminuidas de tamaño. La hipertrofia cardíaca puede ser concéntrica o puede involucrar el septum asimétricamente. El
ventrículo derecho también esta hipertrofiado con una contractilidad normal o aumentada 12 . En las formas juveniles de la
enfermedad se ha evidenciado un escaso o nulo depósito de glucógeno y se ha reportado síndrome de Wolf Parkinson
White y bloqueo auriculoventrícular de segundo grado 12 . El cateterismo cardíaco y la angiografía rara vez están indicadas8 .
Hay aumento de la creatinin fosfoquinasa21 .

La radiografía de tórax muestra una cardiomegalia generalizada, aunque no siempre se evidencia al nacimiento5 . La
electromiografía muestra una actividad sugestiva de miopatía: potenciales polifásicos y una reducida interferencia con bajo
voltaje, al igual que inusuales descargas de alta frecuencia, mejor descritas como seudo-miotónicas 1, 21, 22 .

El diagnóstico se basa en demostrar la falta de la enzima en músculos, fibroblastos, linfocitos o hígado. En la orina
normalmente hay maltasa ácida, por lo que su ausencia en pacientes con enfermedad de Pompe ayuda en el diagnóstico4 .
La cantidad de glucógeno, así como la actividad de las enzimas involucradas en su metabolismo, pueden estudiarse en
biopsias de piel o con cultivos de fibroblastos de material de la biopsia de piel. La demostración de la acumulación de
glucógeno en los lisosomas de una biopsia de piel por microscopía electrónica puede ser un criterio diagnóstico21 . La
actividad de esta enzima en los leucocitos aporta un diagnóstico rápido 11 . En muestras de plasma se ha observado que la
determinación de la alfa glucosidasa da una sensibilidad del 95% con una especificidad del 100% y para sangre completa
la sensibilidad es del 82% con una especificidad del 100% 13 .

El diagnóstico prenatal puede hacerse por microscopía electrónica de las células obtenidas por biopsia de la vellosidades
coriónicas en el primer trimestre o mediante amniocentesis en cultivo de células amnióticas, demostrando la falta de
actividad de la maltasa ácida 1 o a través de análisis de DNA 14 . El líquido amniótico contiene actividad de alfa glucosidasa
ácida, aunque el feto presente la enfermedad 5 . En la detección de heterocigotos se puede estudiar la actividad enzimática
en leucocitos (no muy confiable) siendo mejor en linfocitos estimulados con fitohemaglutinina 21 . En la forma juvenil hay una
actividad disminuida de la actividad de la maltasa ácida, aunque en algunos pacientes se ha encontrado con una actividad
normal. Histológicamente se observan vesículas intracelulares (que son lisosomas anormales) repletas de glucógeno,
especialmente en el hígado, músculo, corazón, riñón, aunque la mayor parte de los otros tejidos del organismo que
contienen lisosomas se encuentran también afectados, observando concentraciones elevadas de glucógeno en los
mismos15 . Las astas anteriores de la médula espinal se encuentran también comprometidas al igual que los núcleos
cerebrales. La acumulación de glucógeno en las células de Schwann es observada en las biopsias de nervio periférico 1 . A
diferencia de otras enfermedades de depósito de glucógeno, puede estar aumentada la cantidad de glucógeno en el
sistema nervioso central, encontrándose una concentración en ambos hemisferios cerebrales 8 a 15 veces mayor de lo

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normal. Este depósito ocurre en las neuronas y la glía9 . En la microscopia de luz se observa en las fibras musculares,
hígado y riñón vacuolas, las cuales son positivas en las coloraciones especiales para glicógeno (PAS, PAS DIASTASA Y
CARMIN DE BEST) 15, 21 .

En el músculo estriado se observa que las fibras tipo 1ª y 2ª son las que acumulan mayor cantidad de glucógeno y por el
contrario las tipo 2 y 2b se atrofian 15 . Gran cantidad de material meta cromático es visto en las formas infantiles, pero no
muchas veces en los casos adultos, probablemente causada por material glicolípido o glicoproteínas1 . La microscopía
electrónica revela exceso de glicógeno dentro de las vacuolas lisosómicas, quedando libre el citoplasma, aunque en
ocasiones puede verse en forma libre y en espacios llenos de glucógeno pegados a la membrana celular 15, 21 .
Frecuentemente se observa un infiltrado peri vascular disperso y escaso de linfocitos en los tejidos intersticiales. No se ha
podido explicar el incremento en el almacenamiento de lípidos neutrales unidos con bajas concentraciones de carnitina y
reducidas concentraciones de beta hidroxiacil CoA deshidrogenasa en el músculo 1 . El corazón siempre se encuentra
aumentado de tamaño, con las paredes de ambos ventrículos gruesas, aunque las de las aurículas son normales 8 .

En la forma infantil tardía, la biopsia cutánea a la microscopía electrónica se observan lisosomas anormales con
moderados depósitos de glucógeno, al igual que en el músculo, pero no en el corazón 5 , involucrando solo a las fibras tipo
I. Los depósitos de glucógeno pueden encontrarse libres en el sarcoplasma o en los lisosomas unidos a la membrana. La
electro miografía es semejante a la forma infantil. En el hígado puede o no haber incremento de glucógeno1 . La causa de
muerte puede no ser secundaria a la acumulación del glucógeno, ya que la corrección de este, mediante transplante de
médula ósea, no previno la muerte en un niño al cual se le realizó, a pesar de haber mejorando el exceso de glucógeno en
el hígado5 . El tratamiento curativo aún esta en estudio, siendo dirigido especialmente hacia dos líneas de investigación muy
promisorias. terapia génica usando vectores virales y la corrección de la deficiencia enzimática gracias a la síntesis de alfa
glucosidasa modificada con gran capacidad de fijación a las células musculares y cardíacas, pero ninguna ha sido aún
aprobada para su aplicación clínica14 .

Se ha intentado sin éxito tratar la enfermedad, administrando activadores de la glicógeno lisis y reemplazos enzimáticos
como los extractos de Aspergillus Níger, que contienen actividades de alfa-1,4 y 1,6 glucosidasa y la enzima placentaria
purificada sin resultados. La epinefrina reduce el glucógeno hepático pero no el del músculo 1 . La administración de
preparados de amilo glucosidasa de el Aspergillus foetidus disminuye el contenido de glucógeno muscular, prolonga el
intervalo PR y disminuye la descarga eléctrica ventricular.

El uso de un precursor de la maltasa, conteniendo fosforilasa N-enlazada, las cuales han sido eficientes en cultivos de
células musculares, parece ser más promisorio1 . El tratamiento con alfa glucosidasa humana recombinante extraída de la
leche de conejos transgénicos mejora la función muscular, cardíaca y respiratoria, prolongando la vida21 . Dietas altas en
proteínas (con 25% del valor calórico total) mejoran la fuerza y la función respiratoria en algunos de los pacientes,
disminuyendo el catabolismo muscular9, 21 . El aporte de grasas y de hidratos de carbono debe ser de 35 a 40% de cada
uno de ellos21 . Puede requerirse asistencia ventilatoria. La falla cardíaca se maneja con medidas anticongestivas. La
digoxina puede agravar la obstrucción al tracto de salida del ventrículo izquierdo8 y facilitar las arritmias12 . Las infecciones
pulmonares se manejarán con los antibióticos indicados.

En la forma infantil tardía la administración de epinefrina disminuye el contenido de glucógeno, indicando que las vías
normales de degradación del glicógeno están intactas1 . La dieta no es de utilidad. Se deben fortalecer los músculos
respiratorios 21 .

En los lactantes que manifiestan cuadro clínico con hipertrofia miocárdica, el diagnóstico diferencial incluye la enfermedad
de Pompe, hijo de madre diabética, enfermedad mitocondrial, síndrome de Noonan y cardiomiopatía hipertrófica 16 . En el
diagnóstico diferencial se deben incluir otras cardiopatías congénitas (la ausencia de cianosis y la falta de soplos cardíacos
pueden ayudar a diferenciarlas), la fibroelastosis endocárdica y el origen anómalo de la arteria coronaria izquierda (en
estas entidades no existe un intervalo PR corto, puede verse un infarto de cara posterior y el engrosamiento miocárdico es
más generalizado en la enfermedad de Pompe, ya que las otras dos afectan más al ventrículo izquierdo) 8 . Cuando el
depósito de glucógeno se limita al músculo cardíaco y no compromete la masa muscular generalizada se debe pensar en
deficiencia de la Kinasa fosforilasa del miocardio 15,17 . Otras glicogenosis como la V (McArdle), la VII (Tarui), la III (Cori) y
la IV (Andersen) originan miopatía, pero no compromiso cardíaco15 .

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