PARTE

I
MEDICINA BIOMOLECULAR
VINCULADA CON EL VIRUS DEL
PAPILOMA HUMANO (HPV)

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 PARTE

I
—
MEDICINA BIOMOLECULAR VINCULADA
CON EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (HPV)
—
Sección 1. Generalidades – 3

Sección 2. Nuevas técnicas de tamizaje

de las lesiones virales – 25

Sección 3. Uso de biomarcadores en el tracto

genital inferior – 57

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 SECCIÓN

1
GENERALIDADES

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 SECCIÓN

1
—
GENERALIDADES
—

1 Historia natural del cáncer de cuello uterino.

Papel de los cofactores – 5
Kari Syrjänen
2 Metilación: un nuevo concepto en prevención
del cáncer – 13
Attila T. Lorincz
3 Ecosistema vaginal normal y sus alteraciones
a lo largo de la vida de la mujer – 20
Adriana Sucari y Magdalena Pennini

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 1
CAPÍTULO
HISTORIA NATURAL DEL CÁNCER DE CUELLO
UTERINO. PAPEL DE LOS COFACTORES
KARI SYRJÄNEN
INTRODUCCIÓN
Los datos de estudios prospectivos de seguimiento
controlados en forma cuidadosa que evaluaron la historia
natural de las infecciones clínicas por virus del papiloma
humano (HPV) en el cuello uterino son idénticos a los
que reflejan la progresión, la persistencia y la regresión de
lesiones precursoras del cáncer (CIN = neoplasia intrae-
pitelial cervical) como los tres resultados principales.1-3
Sobre la base de la revisión sistemática de la bibliografía
publicada por Ostör en 1993,1 la regresión de la enfer-
medad es inversamente proporcional al grado de CIN
en el momento del diagnóstico y corresponde a 57 y
32% para CIN1 y CIN3, respectivamente. En cambio, la
tasa de progresión aumenta en forma paralela con el
incremento del grado de CIN, con valores de 11 y 22%
para CIN1 y CIN2, respectivamente.
Debido a razones éticas, las tasas de progresión exacta
de CIN3 a cáncer cervical (CC) invasor no pueden esta-
blecerse de manera fiable.1-3 Las cifras mencionadas para
la regresión, la persistencia y la progresión son casi idén-
ticas a las comunicadas tras el seguimiento prospectivo a
largo plazo (casi 20 años) de CIN asociado con HPV.2 No
obstante, las infecciones por HPV presentan cualidades
especiales en su historia natural que están relacionadas
con el riesgo diferente de desarrollar CC.4-6 Por lo tanto,
el tipo de HPV, la carga viral, la adquisición de nuevas
infecciones (incidentes) y la eliminación del HPV o su
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persistencia son las características distintivas de la historia
natural del CC.2,3,7-11
FACTORES DE RIESGO
Desde el reconocimiento del HPV como agente causal
del CC y sus lesiones precursoras (CIN), se reforzaron
las evidencias que indicaban que varios cofactores eran
necesarios para completar la vía causal desde la infección
por HPV oncogénico al desarrollo de CIN de alto grado
y por último CC invasor.4,12-17 Entre los cofactores poten-
ciales necesarios para el desarrollo de CIN de alto grado
y CC, los asociados con la reproducción atrajeron mayor
atención en etapa reciente.4,14,18-23
Además del papel de los anticonceptivos orales,18-24
ciertos factores relacionados con la reproducción
relevantes como potenciales cofactores de las infeccio-
nes por HPV en la carcinogénesis cervical incluyen la
paridad18,20,25,26, la edad en el momento del primer
coito,14,19,21,24,26 la edad en el momento del primer parto
de término,19,21,27,28 la edad en que se estableció la meno-
pausia29,30 y la edad en el momento de la menarca.28,31,32
La paridad y la edad en el momento del primer coito
constituyen factores de riesgo bien establecidos para
la infección por HPV,16 mientras que existen menos
datos sobre los demás factores enumerados o estos son
controvertidos.
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 6 PARTE I | MEDICINA BIOMOLECULAR VINCULADA CON EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (HPV)
Durante los últimos años, coordinamos dos ensayos
clínicos multicéntricos que evaluaron las herramientas de
tamizaje opcionales en distintos ámbitos. Estos ensayos
clínicos internacionales incluyen el estudio NIS (New
Independent States, Nuevos Estados Independientes de la
ex-Unión Soviética) y el estudio LAMS (Latin American
Screening Study, Estudio de tamizaje de América Latina)
(n = 12 114 mujeres).34 En ambos estudios se evaluó de
manera prospectiva una cohorte numerosa de mujeres
(887 y 1 011, respectivamente) para definir la evolución
natural de infecciones por HPV de alto riesgo y una amplia
variedad de potenciales factores predictores de la evolu-
ción de la enfermedad. En este capítulo, se abordan algu-
nas de las observaciones principales de ambos estudios
de cohorte, con énfasis especial en los factores de riesgo
que aún provocan controversias (anticonceptivos orales,
tabaquismo) o que todavía no se evaluaron (drogadicción),
así como en los factores de la reproducción que podrían
considerarse cofactores potenciales de las infecciones por
HPV (menarca, menopausia).
Anticonceptivos orales como factor de riesgo
para infección por HPV de alto riesgo y CIN
En el estudio NIS se analizaron los hábitos sexuales y
otros factores de riesgo potenciales para el CC.35 Se inclu-
yeron mujeres que no consumían anticonceptivos orales
y mujeres que usaban anticoncepción no hormonal como
controles para estimar el papel de los anticonceptivos
orales en la predisposición de las mujeres al desarrollo
de infecciones por HPV de alto riesgo, como factor de
riesgo independiente para el CIN de alto grado o la lesión
intraepitelial escamosa de alto grado (HSIL) y como factor
predictivo de la persistencia del HPV.36
Durante la evaluación del papel de los anticonceptivos
orales como factores de riesgo para el desarrollo de CIN, se
analizaron tres hipótesis: 1) la conducta sexual es diferente
entre usuarias de anticonceptivos orales, no usuarias de
anticonceptivos orales y no usuarias de anticoncepción; 2)
los diferentes factores de riesgo predisponen a estas mu-
jeres a desarrollar HPV de alto riesgo, CIN de alto grado
y también influyen sobre la evolución de la enfermedad
cervical y la infección por HPV (de hecho, la evolución de
la enfermedad fue similar en forma independiente del uso
de anticonceptivos orales); y 3) el uso de anticonceptivos
orales no se consideró un factor de riesgo independiente
para estos marcadores de puntos finales intermedios en la
carcinogénesis cervical. Estos resultados implican que
la falta de registro de los datos epidemiológicos sobre la
conducta sexual y los antecedentes ginecológicos y obs-
tétricos podría conducir a conclusiones erróneas sobre el
papel de los anticonceptivos orales como factores de riesgo
independientes para el cáncer cervical y sus precursores.36
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Tabaquismo como factor de riesgo para CIN
de alto grado y cáncer cervical
En el estudio NIS también analizamos el papel del taba-
quismo como predictor potencial de dos marcadores que
funcionan como puntos finales intermedios en la carci-
nogénesis cervical: la infección por HPV de alto riesgo y
el desarrollo de CIN de alto grado, además del efecto del
tabaquismo sobre la evolución de la enfermedad cervical
y las infecciones por HPV de alto riesgo. Las mujeres
participantes se estratificaron en tres grupos de acuerdo
con sus antecedentes de tabaquismo: 1) fumadoras actuales
(n = 726), 2) exfumadoras (n = 365) y 3) mujeres que nunca
fumaron (n = 2 096).37
Estos tres grupos presentaban diferencias significativas
en la mayoría de las variables epidemiológicas principales
implicadas como factores de riesgo para el desarrollo de
CIN y cáncer cervical, como en la prevalencia de HPV
de alto riesgo. Algunas variables fueron muy significativas
(p = 0,0001) para la predicción de la infección por HPV
de alto riesgo en el análisis univariante. Cuando se inclu-
yeron todos estos factores predictivos significativos en un
modelo multivariante, solo 5 de estas variables resultaron
predictores independientes significativos del desarrollo
de la infección: 1) la edad < 35 años, 2) la categoría de
la paciente, 3) la presencia de HSIL (todos en un nivel
de p = 0,0001), 4) el tabaquismo actual (p = 0,014) y 5) la
erosión cervical tratada (p = 0,035, protector).37 Solo dos
de estas variables resultaron factores predictivos significa-
tivos del desarrollo de CIN2+ (lesión intraepitelial cervical
grado 2 o mayor) en el modelo multivariante: a) la edad
de la paciente < 35 años (protector) (p = 0,0001) y b) el
resultado positivo en la captura híbrida (p = 0,014). Cabe
destacar que ninguna de las variables, como el antecedente
de tabaquismo, se incluyó entre los factores predictores
independientes del desarrollo de CIN de alto grado.37 Los
tres grupos tenían variables casi idénticas en términos de
estado de HPV basal y de Papanicolaou (p = 0,438) y no se
hallaron diferencias entre los tres grupos en la evolución
de su enfermedad cervical (p = 0,147) o en la incidencia de
infección por HPV de alto riesgo (p = 0,244). Estos datos
implican con claridad que la evolución de la enfermedad
cervical o de las infecciones por HPV de alto riesgo no
está relacionada con el tabaquismo en estas mujeres.37
En resumen, el estudio no aporta evidencias que indi-
quen que el tabaquismo es un factor de riesgo independien-
te para el desarrollo de CIN2+. De hecho, el tabaquismo
recibe influencias de factores de confusión como los
hábitos sexuales y pocos factores predictivos del HPV de
alto riesgo y el CIN2+ son compartidos por mujeres que
nunca fumaron, exfumadoras y fumadoras actuales.
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 CAPÍTULO 1 | HISTORIA NATURAL DEL CÁNCER DE CUELLO UTERINO. PAPEL DE LOS COFACTORES
Las evidencias no indican que el aumento del riesgo del
cáncer cervical dependa de una mayor progresión de la
enfermedad en fumadoras. En cambio, el mayor riesgo
(si es que existe) de cáncer cervical observado en fuma-
doras tiene más probabilidades de deberse a la mayor
adquisición de infección por HPV de alto riesgo, ya que
el tabaquismo fue un factor predictor independiente
significativo en los análisis multivariantes.37
Drogadicción como factor de riesgo potencial
para la infección por HPV de alto riesgo y CIN
En el estudio LAMS analizamos el papel de la droga-
dicción como predictor potencial de dos marcadores de
puntos finales intermedios en la carcinogénesis cervical:
la infección por HPV de alto riesgo y el desarrollo de CIN
de alto grado.38 Se empleó un diseño de casos y controles
(1:4), con selección estricta: 109 casos (que abusaban de
drogas) y 436 controles (que no abusaban de drogas)
de la misma edad, analizados con regresión logística
condicional para las covariables como el abuso de drogas
y los factores predictivos del desarrollo de HPV de alto
riesgo y CIN2+ en análisis de regresión univariantes y
multivariantes.
En el análisis univariante, las siguientes covariables se
asociaron en forma significativa con el abuso de drogas: 1)
estado civil soltero en lugar de casado, 2) inicio temprano
de la actividad sexual, 3) embarazo en el momento de la
entrevista, 4) mayor número de embarazos, 5) mayor
número de abortos, 6) mayor número de parejas sexuales,
7) contacto con parejas sexuales con infecciones de trans-
misión sexual (ITS), 8) anticonceptivos orales usados con
menor frecuencia, 9) antecedentes de ITS, 10) con menor
asiduidad muestra de Papanicolaou obtenida con anterio-
ridad, 11) fumadora actual o exfumadora, con antecedente
de tabaquismo de más larga data y mayor número de ci-
garrillos diarios consumidos.38 Tras ajustar los datos para
todas las univariables significativas, solo cinco de estas
variables resultaron covariables independientes del abuso
de drogas en el análisis de regresión logística condicional
multivariante: 1) más de cinco parejas sexuales durante
toda la vida (p = 0,0001), 2) fumadora activa (p = 0,0001),
3) anticoncepción oral (protectora) (p = 0,013), 4) la obten-
ción de una muestra de Papanicolaou en algún momento
de la vida (protector) (p = 0,027) y 5) haber padecido una
ITS (p = 0,041).
Este fue el primer estudio que abordó la importancia
de la drogadicción como factor de riesgo independiente
para el desarrollo de infecciones por HPV oncogénico y
CIN2+.38 Estos análisis confirmaron que el abuso de drogas
propiamente dicho no es un factor de riesgo para contraer
la infección por HPV de alto riesgo o para desarrollar
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7
CIN2+. En este estudio de casos y controles apareados, la
positividad para HPV de alto riesgo no se consideró una
covariable independiente significativa de la drogadicción,
que se asoció con intensidad con varios de los indicadores
principales de conductas de alto riesgo sexual. Estas úl-
timas parecen ser factores de riesgo independientes para
desarrollar infecciones por HPV de alto riesgo, mientras
que la drogadicción no lo fue. Como marcador subrogante
significativo del comportamiento sexual de alto riesgo, el
hallazgo de la infección por HPV de alto riesgo constituyó
el único factor de riesgo independiente para el desarrollo
de CIN2+ en el análisis multivariante.
En resumen, el abuso de drogas parece asociarse con
intensidad con varios de los indicadores principales de
la conducta sexual de alto riesgo, que predispone a las
mujeres a contraer infecciones por HPV oncogénicos y,
en consecuencia, contribuye de manera indirecta al de-
sarrollo de lesiones por CIN2+.38
La edad en el momento de la menarca como
factor de riesgo para la infección por HPV de alto
riesgo y el desarrollo de CIN de alto grado
La cohorte del estudio NIS también se usó para evaluar
la edad en el momento de la menarca como potencial
factor predictor de la infección por HPV de alto riesgo
y el desarrollo de CIN de alto grado. Además de la edad
en el momento de la menarca, evaluamos el papel de tres
variables derivadas de la menarca: 1) el intervalo entre la
menarca y la primera relación sexual, 2) el intervalo hasta
el primer embarazo y 3) el intervalo hasta el primer parto
de término.39
Las mujeres se estratificaron en tres grupos de acuerdo
con la edad en el momento de la menarca: 1) menarca an-
tes de los 13 años, 2) menarca entre los 13 y los 14 años y
3) menarca después de los 15 años.39 Cabe señalar que los
tres grupos fueron idénticos en términos de prevalencia
del HPV de alto riesgo, detección de anomalías en la mues-
tra de Papanicolaou (ASCUS [células escamosas atípicas
de significado indeterminado], LSIL [lesión intraepitelial
escamosa de bajo grado], HSIL). Cuando los tres grupos
se analizaron para identificar factores predictores del desa-
rrollo de CIN2+ en el análisis multivariante, no se hallaron
factores de riesgo aislados compartidos por los tres grupos
de pacientes. La captura híbrida positiva constituyó un
factor de riesgo significativo para el desarrollo de CIN2+
solo en el grupo que tuvo la menarca entre los 13 y los 14
años, así como en las pacientes que habían estado emba-
razadas en algún momento. Cabe señalar que la prueba de
Papanicolaou para detectar HSIL no se correlacionó con el
desarrollo de CIN2+ en el grupo que presentó su menarca
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 8 PARTE I | MEDICINA BIOMOLECULAR VINCULADA CON EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (HPV)
a edad más avanzada, pero constituyó un determinante
significativo en los otros dos grupos.39
En comparación con los factores que predijeron el desa-
rrollo de CIN2+, algunas variables fueron muy significati-
vas (p = 0,0001) para predecir el desarrollo de HPV de alto
riesgo en el análisis univariante, pero lo más importante
que se debe señalar es que la edad en el momento de la
menarca por sí sola no tuvo valor predictivo. Por otro lado,
el intervalo hasta el inicio de la actividad sexual, hasta
el primer embarazo y hasta el primer parto de término
fueron variables muy significativas, con un nivel de
p = 0,0001. Cuando se incluyeron todos los factores pre-
dictivos significativos en un modelo multivariante (junto
con la edad en el momento de la menarca), solo cinco de
estas variables resultaron factores predictores indepen-
dientes de la infección por HPV de alto riesgo: 1) edad
< 35 años, 2) categoría de la paciente, 3) HSIL (todas en
un nivel de p = 0,0001), 4) fumadora actual (p = 0,014) y
5) erosión cervical tratada (p = 0,035). Cabe destacar que
la edad en el momento de la menarca o cualquiera de las
variables derivadas de la menarca no constituyeron facto-
res predictores independientes en el modelo multivariante.
En un análisis multivariante similar para determinar los
factores predictores independientes para el desarrollo de
CIN2+, solo dos covariables resultaron significativas: la
edad de la paciente < 35 años (protectora) (p = 0,0001) y
la captura híbrida positiva (p  =  0,014). Es importante
destacar que la edad en el momento de la menarca o
cualquiera de las variables derivadas de la menarca no se
incluyeron entre los factores predictores independien-
tes del desarrollo de CIN de alto grado en este análisis
multivariante.39
Estos resultados implicaron que la edad en el momen-
to de la menarca no se asocia con un mayor riesgo
de infección por HPV de alto riesgo, con prevalencias
equivalentes en forma independiente de la menarca
temprana, intermedia o tardía.39
En cambio, el intervalo breve entre la menarca y el inicio
de la actividad sexual, el primer embarazo y el primer parto
de término es un factor significativo para el desarrollo de
la infección por HPV de alto riesgo. No obstante, esta
influencia desaparece en el análisis multivariante y solo
los factores de riesgo establecidos permanecen como
factores predictores independientes. Asimismo, la edad
en el momento de la menarca o cualquiera de los tres
intervalos mencionados no permiten predecir el desarrollo
de CIN de alto riesgo, lo que se explica por el hecho de que
la menarca no influye sobre la evolución de las lesiones
cervicales ni sobre las infecciones por HPV de alto riesgo
en un análisis longitudinal.39
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Determinantes del aumento de la prevalencia
de HPV de alto riesgo en mujeres mayores
Durante los primeros años, el modelo dinámico de
adquisición, eliminación y persistencia del HPV, que
explica la curva de prevalencia decreciente lineal en
función de la edad,40,41 fue desafiado por datos de varios
estudios poblacionales que informaron un segundo pico
en la prevalencia de la infección por HPV en las mujeres
> 55 años.26,42,43 En ciertas poblaciones la curva de preva-
lencia específica tiene forma de U con un segundo pico
en mujeres posmenopáusicas.26,42,43 En otros estudios no
se documentó una curva de prevalencia con esa forma,
sino una curva decreciente lineal.16,44
En la cohorte del estudio NIS analizamos los determi-
nantes potenciales de la curva de prevalencia de HPV,45
informada en forma previa en esta cohorte.33 La cohorte
completa de 3 187 mujeres se estratificó en tres grupos
etarios basados en el perfil diferente de prevalencia de
HPV de alto riesgo de la siguiente manera: 1) dos grupos
más jóvenes (mujeres menores de 20 años y entre 21 y 25
años, n = 1 103) con la máxima prevalencia de HPV, 2)
mujeres entre 26 y 55 años (n = 2 004) con prevalencia
decreciente lineal del HPV y 3) mujeres mayores de 55
años (n = 80) con prevalencia de HPV creciente en forma
aguda.33,45
Sin entrar en detalles, este análisis evaluó la mayoría de
los aspectos no resueltos relacionados con la forma de las
curvas de prevalencia en función de la edad,26,42,43 en par-
ticular los determinantes del segundo pico de incidencia
en las mujeres mayores. En conclusión, la adquisición
rápida de la infección por HPV de alto riesgo después del
inicio de la actividad sexual46 provoca un pico temprano
tanto en la prevalencia de esta infección como en las
cargas virales entre los 20 y los 25 años. A continuación
se produce una eliminación continua11,46 y una reducción
de la carga viral entre los 25 y los 55 años. En las mujeres
mayores de 55 años, se identifica un ascenso abrupto de
la prevalencia de la infección por HPV y de la carga viral,
demostrado por las curvas específicas en forma de U y S,
respectivamente.45
Estos datos implican que, en las mujeres en las cuales
no se erradicó la infección por HPV en la menopausia, es
probable que se seleccione un clon viral integrado, que
impulsa el desarrollo de una enfermedad progresiva
agresiva. En consecuencia, la mayor parte de las infec-
ciones por HPV de alto riesgo que ocurren en mujeres
mayores de 55 años se asoció con CIN de alto grado o
carcinoma invasor también en la cohorte del estudio
NIS.45
12/22/16 12:18 PM
 CAPÍTULO 1 | HISTORIA NATURAL DEL CÁNCER DE CUELLO UTERINO. PAPEL DE LOS COFACTORES
LOS COFACTORES SON DIFERENTES
PARA LOS DISTINTOS GRADOS DE CIN
Los precursores del cáncer cervical se clasificaron me-
diante diferentes abordajes, incluso con la terminología
de 3 grados de CIN (CIN1-CIN2-CIN3).47 El sistema
Bethesda desafió este sistema y simplificó la clasificación
en bajo grado y alto grado,48 sin incluir la categoría inter-
media (CIN2). Sin embargo, de acuerdo con la opinión
de los líderes europeos, el mantenimiento de CIN2 en
esta clasificación puede estar justificado por argumentos
morfológicos, biológicos y clínicos sólidos.49,50 Además, va-
rios estudios recientes sobre biomarcadores hallaron que
algunos marcadores moleculares tempranos aumentaban
su expresión en el CIN1 y que muchos más marcadores
tardíos se expresaban en mayores concentraciones solo
tras la transición de CIN2 a CIN3,51,52 lo que confrontaría
la agrupación de estas dos entidades como lo sugiere el
sistema Bethesda.48
Un nuevo abordaje que permite distinguir mejor las
diferencias biológicas genuinas entre CIN1, CIN2 y CIN3
consiste en evaluar si las covariables necesarias para la pro-
gresión desde el epitelio normal a CIN1 son diferentes de
las necesarias para su progresión adicional a CIN2 y CIN3.
Los estudios iniciales sobre la prevalencia y la incidencia
de CIN53-55 sugirieron que esta enfermedad se asocia con
covariables del HPV exclusivas de CIN1, CIN2 y CIN3.
Impulsado por los promotores recientes de los modelos
de análisis de los datos sobre la evolución natural del HPV
marginal y de efectos mixtos (basados en la medición re-
petida de mujeres individuales) en lugar de por modelos
de regresión logística convencionales,56 en etapa reciente
usamos modelos de regresión de riesgo competitivo con el
fin de analizar los datos de nuestra cohorte combinada de
los estudios NIS y LAMS57 para las covariables del HPV
de alto riesgo asociadas con la aparición de CIN1, CIN2
y CIN3. A fin de controlar los factores de confusión resi-
duales para el HPV, solo se incluyeron mujeres positivas
para HPV de alto riesgo en la medición basal (n = 1 105),
que representaron una subcohorte de las 1 865 mujeres
evaluadas en forma prospectiva en estos dos estudios.33,34,57
En conclusión, 90 (4,8%), 39 (2,1%) y 14 (1,4%) casos
progresaron a CIN1, CIN2 y CIN3, respectivamente. En
estas mujeres con infección por HPV de alto riesgo en la
medición basal, los perfiles de riesgo para CIN1, CIN2 y
CIN3 fueron exclusivos dado que covariables completa-
mente diferentes se asociaron con la progresión a CIN1,
CIN2 y CIN3, en forma independiente de la categoría
usada (ausencia de progresión, CIN1, CIN2, CIN3 o
todas) como evento competitivo en el modelo de riesgo
univariante y multivariante.57 En el modelo multivariante
final que incluyó todas las univariables significativas, el
tabaquismo y el Papanicolaou anormal (+) con hallazgo
de ASCUS en el estudio basal constituyeron covariables
significativas para el hallazgo de CIN2 en comparación
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9
con CIN1 como evento competitivo. El Papanicolaou
basal con HSIL fue el factor predictor más poderoso de
CIN3, con CIN1 como evento competitivo. Esto mismo
se observó cuando se usó CIN2 como evento competitivo
de CIN3 (con un índice de subriesgo [subhazard ratio,
SHR] levemente menor).57
Estos datos basados en modelos de regresión con riesgos
competitivos confirman nuestro análisis previo basado
en modelos de regresión multinómicos,55 lo que implica
que distintas covariables de la infección por HPV de alto
riesgo se asocian con la progresión a CIN1, CIN2 y CIN3.
Esto destaca las verdaderas diferencias biológicas entre
los tres grados de CIN, que reformulan el concepto de
combinación de CIN2 con CIN3 o con CIN1 en la clasifi-
cación histológica o en su uso como punto final común,
como por ejemplo en los ensayos clínicos para evaluar
las vacunas contra HPV.57
Tras la confirmación con dos técnicas diferentes para
el análisis de los datos,55,57 estos resultados avalan el con-
cepto de que cada grado de CIN representa una entidad
biológica distinta, también sugerida por la gran cantidad
de datos sobre evolución natural disponible para el CIN.1,2,4
Debe destacarse que se debe evaluar si estos perfiles de
covariables diferentes para la infección por HPV están
relacionados con genotipos individuales de HPV de alto
riesgo.
CONCLUSIONES
En este capítulo analizamos algunas de las observa-
ciones principales informadas en etapa reciente por los
estudios NIS y LAMS. La cohorte del estudio NIS no pudo
establecer que los anticonceptivos orales sean un factor
de riesgo para el desarrollo de cáncer cervical. En todos
los estudios futuros deberán tenerse en cuenta los factores
de confusión significativos relacionados con el estilo de
conducta del individuo para interpretar los datos de los
anticonceptivos orales como potenciales factores de riesgo
para el desarrollo de cáncer cervical. Asimismo, ahora se
cree que el mayor riesgo (si es que existe) de desarrollar
cáncer cervical en fumadoras podría atribuirse a la mayor
adquisición de infecciones por HPV de alto riesgo, en las
cuales el tabaquismo fue un factor predictor independiente
en un modelo multivariante.
Los mismos conceptos se aplican a la drogadicción
como factor de riesgo para el cáncer cervical. Los datos
del estudio LAMS reciente demuestran que el abuso de
drogas no es en sí mismo un factor de riesgo para contraer
la infección por HPV de alto riesgo o para desarrollar
CIN de alto grado. En cambio, el abuso de drogas parece
asociarse con mayor intensidad con varios indicadores
12/22/16 12:18 PM
 10 PARTE I | MEDICINA BIOMOLECULAR VINCULADA CON EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (HPV)
de conductas sexuales de alto riesgo, que a su vez predis-
ponen a las mujeres a infectarse por HPV oncogénico y
de manera indirecta contribuyen al desarrollo de CIN2+.
Los datos de la cohorte del estudio NIS indican con
claridad que la edad en el momento de la menarca no se
asocia con mayor riesgo de infección por HPV de alto ries-
go o con el desarrollo de CIN de alto grado. Es posible que
esto se deba a que la edad en el momento de la menarca
no influyó sobre la evolución del CIN o la infección por
HPV de alto riesgo en el análisis longitudinal. Otro grupo
especial está constituido por mujeres posmenopáusicas,
en las que se demostró en etapa reciente un segundo pico
de prevalencia de HPV de alto riesgo en varias poblacio-
nes. Los datos de nuestro estudio NIS sugieren que, en las
mujeres en las cuales no se erradica la infección por HPV
antes de la menopausia, la infección por múltiples tipos
cambia por un solo tipo viral y se selecciona un clon viral
integrado en forma previa, lo que promueve el proceso
de progresión de la enfermedad cervical.
El análisis reciente basado en modelos de regresión con
riesgos competitivos demuestra de manera inequívoca
que diferentes covariables para el HPV se asocian con
el desarrollo de CIN1, CIN2 y CIN3. Estos resultados
avalan el concepto de que cada grado de CIN representa
REFERENCIAS
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critical review. Int J Gynecol Pathol 1993;12:186-92.
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una entidad biológica específica, lo que podría tener
implicaciones importantes en al menos dos campos: la
necesidad de revisar la agrupación de CIN2 y CIN3 en
la clasificación histológica de precursores de cáncer cervical
y la importancia de reconsiderar el uso del punto final
CIN2/CIN3 combinado en todos los estudios que analizan
los factores de riesgo para el desarrollo de cáncer cervical.
En conclusión, tanto el estudio NIS33 como el LAMS34
contribuyeron en forma significativa a la resolución de las
cuestiones no definidas sobre la historia natural de las in-
fecciones por HPV de alto riesgo, que incluyen los factores
de riesgo y las covariables necesarias para la carcinogénesis
cervical. Sin embargo, aún deben definirse numerosos
detalles y se requieren datos adicionales, en particular para
establecer si algunas de estas covariables son específicas
de genotipos individuales de HPV.
AGRADECIMIENTOS
Los dos estudios multicéntricos comentados en este ca-
pítulo fueron respaldados por la Comisión Europea. Agra-
decemos al Estudio de Cohorte NIS (INCO-Copernicus
Program; Contract N.° ERB IC15-CT98-0321) y al es-
tudio L A MS (IN CO-DEV Program; Contract#
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 12 PARTE I | MEDICINA BIOMOLECULAR VINCULADA CON EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (HPV)
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