CORTICOIDES ANTENATALES

Estado del Arte 2016

Dr. Germán Campos
Obstetra Ginecólogo – Especialista en Medicina Materno Fetal
Profesor Titular – Facultad de Medicina
Universidad Austral de Chile
 Perspectiva histórica

Sir Graham Collingwood Liggins

• Observaciones de hechos ocurridos
naturalmente
• Inicio de los estudios sobre el rol de los
corticoides en el inicio del parto en
mamíferos
• Infusión de corticoides intravenosos en
fetos de oveja:
• Parto prematuro
• Fetos “maduros” desde el punto de
vista pulmonar
• Corticoides en fetos hipofisectomizados
Cortisol Fetal & Semanas de Gestación

Maduración
(C) Cortisol en sangre fetal Fetal
(Preparación para
el nacimiento)

Inicio del Parto

0 20 36 40
Semanas de gestación

Liggins GC, The role of cortisol in preparing the fetus for birth. Reprod. Fertil. Dev., 1994, 6, 141-50.
Cortisol Fetal durante la gestación –
Rol de la Placenta
 La placenta ejerce un fuerte
control del paso de corticoides
maternos hacia el feto
 Posee enzimas que convierten el
cortisol en cortisona (11B
Hidroxysteroid deshidrogenasas tipo
1 y 2)
 Hasta las 36 a 38 semanas el paso
de cortisol materno al feto es
insignificante
 Hacia el final de la gestación y
cercano al parto la actividad de
las enzimas11BHSDH 1-2 disminuye
permitiendo el paso de cortisol
materno hacia el feto
Corticoides y Maduración Fetal
(Preparación del Feto para el Nacimiento)

 Tiroides
 Pulmones:
 Intestino delgado
 Cambios estructurales
 Hígado
 Surfactante
 Catecolaminas
 Receptores B adrenérgicos
 Glándula SSRR
 Glicógenolisis (síntesis de
fosfolípidos)  Riñón
 Antioxidantes (superóxido  Sistema hematopoyético y
dismutasa, catalasa, etc) linfático
 Interconversión cortisol-  Cerebro
cortisona

Liggins GC, The role of cortisol in preparing the fetus for birth. Reprod. Fertil. Dev., 1994, 6, 141-50.
 El año 1994 el NHICD de USA endosó en un concenso el uso de corticoids antenatales
para la inducción de madurez pulmonar fetal (<34 semanas) en casos de riesgo de
parto prematuro en los próximos 7 días

 La recomendación concluye que los corticoides antenatales disminuyen tasa de distrés

respiratorio, hemorragia intraventricular, enterocolitis necrotizante y la mortalidad
neonatal

 Se requiere mayor investigación sobre dosis óptima, momento de administración y

estudiar el efecto a largo plazo en la adultez de la administración antenatal de
corticoides

Roberts D, Dalziel S. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database
Syst Rev 2006; :CD004454.
Comparación del Efecto de la Administración de
Corticoides Antenatales con Otras Intervenciones en
Obstetricia /Medicina Materno Fetal

Intervención Para Prevenir RR (IC 95%) NNT (IC 95%)

Sulfato de Eclampsia 0.41 (0.29-0.58) 100 (50-100)
Magnesio
Aspirina Preeclampsia 0.83 (0.77-0.89) 72 (52-119)
Sulfato de Parálisis Cerebral 0.69 (0.55-0.88) 52 (31-154)
Magnesio
Corticoides S. Distress 0.66 (0.59 – 0.73) 11 (9-14)
Anteparto Respiratorio

Muerte Neonatal 0.69 (0.58-0.81) 22 (16-36)

Progesterona PPT <33 Semanas 0.55 (0.33-0.92) 14 (8-87)
Intravaginal en
Cuello Corto SDR 0.39 (0.17-0.92) 22 (12-186)

NNT: Número Necesario de Tratar

 Uso de Corticoides Antenatales para
Acelerar la Madurez Pulmonar Fetal
Esquema de Betametasona (12 mg IM cada 24 horas por 2 veces) utilizado desde
hace 40 años en muchos países y masivamente hace 22 años en USA.

Originalmente se demostró la eficacia la administración entre las 28 y < 34 semanas

(ventana terapéutica 2-7 días)

Surgen luego variantes al tratamiento original algunas de ellas nunca

suficientemente estudiadas (R/B)

•Cursos repetidos cada 7-14 días

•Dosis de rescate cada
•Ampliación de la ventana de edad gestacional (desde 24 0/7 semanas o hasta 34 6/7 semanas y
recientemente hasta 36 6/7 semanas)

Aparecen en forma progresiva y creciente reportes de posibles efectos adversos

(peso fetal, circunferencia craneana, mortalidad neonatal precoz, parálisis
cerebral, etc.)
Interrogantes que persisten sobre el actual
Esquema Terapéutico con Betametasona

Deberían existir esquemas que consideren:

• Peso del feto (RCIU)

• Número de fetos
• Raza
• Polimorfismo de los receptores de Glucocorticoides y Mineralocorticoides

Se necesitan más estudios para poder realizar terapias antenatales

con corticoides mas personalizadas

Efectos a largo plazo de la terapia especialmente en fetos que

permanecen in útero mas de 7 día de iniciada la terapia o hasta
después de las 37 semanas
NNT = 35 Para pacientes en riesgo de PP Tardío (34 0/7 y 36 6/7 semanas)
This article was published on February 4, 2016, at NEJM.org
DOI: 10.1056/NEJMoa1516783
Recomendaciones para la Inducción de Madurez
Pulmonar Fetal con Corticoides Antenatales entre 34 0/7 y
36 6/7 semanas según la SMFI de USA - 2016

Pacientes con embarazo único y edad gestacional 34 0/7 y 36 6/7 semanas

con ALTO RIESGO DE PARTO PREMATURO dentro de 7 días (pero antes de las
37 semanas)

Pacientes con Síntomas de Parto Prematuro (en ese rango de EG): esperar
hasta una dilatación cervical de 3 cm y un borramiento de 75%, ANTES DE
INICIAR TRATAMIENTO CON BETAMETASONA

NO SE RECOMIENDA EL USO DE TOCOLISIS para prolongar la gestación y

completar el tratamiento ya que no hay seguridad de que los beneficios de
la terapia sean mayores que los potenciales riesgos de retrasar el parto.

En pacientes con ese rango de EG y una indicación médica potencial de

interrupción se recomienda NO ADMINISTRAR BETAMESONA hasta que haya
una decisión categórica y definitiva de interrupción de la gestación

Am J Obstet Gynecol 2016;215:B13-B15.

Corticoides Antenatales – Guía de Administración
Sugerida por el ACOG (2016)
Se recomienda un curso UNICO de Betametasona para mujeres con gestación entre 24
0/7 semanas y 33 6/7 semanas (*) con riesgo de parto prematuro (Espontáneo o Electivo)
dentro de 7 días. Incluye a pacientes:
•Rotura prematura de membranas de pretérmino
•Pacientes con embarazo múltiple

El uso en pacientes con gestación en periodo “periviable” (23 0/7 y <24 semanas) con
riesgo de PPT dentro de 7 días debe supeditarse a la decisión familiar de resucitación
neonatal

Se recomienda un curso UNICO de Betametasona en pacientes entre 34 0/7 semanas y 36

6/7 semanas con riesgo de PPT dentro de 7 días y que no hayan recibido corticoides con
anterioridad (**)

Cursos repetidos de corticoides en forma rutinaria NO SE RECOMIENDAN

(*) En algunos Centros la práctica Clínica ha establecido el límite en 34 6/7 semanas

(**) Sugerencia reciente y aún sujeta a controversia
Corticoides Antenatales – Guía de Administración
Sugerida por el ACOG (2016) (Continuación)

Un curso de repetición UNICO (dosis de refuerzo o de rescate) debería

considerarse en las siguientes pacientes:
• Gestación <34 0/7 semanas
• Con riesgo de PPT INMINENTE dentro de los próximos 7 días
• Que hubiesen recibido un curso anterior más de 14 días antes
• De acuerdo al contexto clínico el plazo anterior podría ser reducido a 7 días

Un curso de rescate en pacientes con RPMPT es CONTROVERSIAL

(evidencia insuficiente para recomendarlo a favor o en contra)

Debería realizarse un seguimiento a largo plazo de los fetos expuestos

a corticoides

Deben mejorarse las estrategias para el uso apropiado y oportuno de

corticoides antenatales
Corticoides Antenatales: Beneficios
versus Riesgos
 De acuerdo a la evidencia
actualmente disponible:
 Si la indicación es adecuada y
oportuna, los BENEFICIOS de los
corticoides antenatales superan
con creces los Riesgos
 La preocupación creciente es el
sobre uso de los corticoides en
especial cuando sabemos poco
de los efectos a largo plazo
 Cortisol Fetal, Semanas de Gestación y Administración de
Corticoides Antenatales

Corticoides y Parto después de 7 días

(C) Cortisol en sangre fetal Corticoides y Parto dentro de 7 días

Solo entre un 20-40% de

las pacientes que reciben
Betametasona tienen su
parto entre 2 y 7 días

No más de un 45% de las

pacientes que reciben
Betametasona tienen su
0 20 36 40 parto dentro de 14 días
Semanas de gestación

Seminars in Perinatology Volume 40, Issue 5, August 2016, Pages 291–297

 Porqué tanta preocupación con el sobre
uso de corticoides antenatales??
Estamos utilizando una hormona exógena y sintética (Betametasona)
que es 25 veces más potente que el Cortisol

La Betametasona es resistente a la acción de la 11B-HSD2 por lo que

atraviesa libremente la placenta

Debido a que la Betametasona se administra antes del aumento

fisiológico del Cortisol:
• Se gatilla anticipadamente en el feto la activación de los receptores de glucocorticoides
• Ocurre una maduración anticipada de órganos y sistemas fetales (pulmón, intestino, vasos
sanguíneos, etc.)
• Pero igualmente se gatilla un aumento potencial del riesgo de enfermedades
metabólicas, cardiovasculares y neurosiquiátricas en la vida adulta (“Programación Fetal”)

V.G. Moisiadis, S.G. Matthews, Glucocorticoids and fetal programming part 1:outcomes, Nat. Rev. Endocrinol. 10 (2014) 391–402.
V.G. Moisiadis, S.G. Matthews, Glucocorticoids and fetal programming part 2:mechanisms, Nat. Rev. Endocrinol. 10 (2014) 403–411.
Desarrollo Cerebral Fetal & Corticoides Sintéticos
Effects of antenatal glucocorticoids on the developing brain-Review
Steroids xxx (2016) xxx–xxx (Published online)

Parto

I Trimestre II Trimestre III Trimestre

Betametasona

Apoptosis

Sinaptogénesis

Migración
Gliogénesis

Neurogénesis

Desarrollo Cerebral Prenatal Postnatal

 Corticoides sintéticos y Cerebro Fetal

21 neonatos que fallecieron entre semana 24 y 34 tras PP

11 no recibieron corticoides

Sin GCs Con GCs

Tijsseling D1, Wijnberger LD, Derks JB, van Velthoven CT, de Vries WB, van Bel F, Nikkels PG, Visser GH.
Effects of antenatal glucocorticoid therapy on hippocampal histology of preterm infants. PLoS One. 2012;7(3):e33369
Cortisol Fetal & Semanas de Gestación

Maduración
(C) Cortisol en sangre fetal Fetal
(Preparación para
el nacimiento)

Inicio del Parto

0 20 36 40
Semanas de gestación
 Cortisol Fetal, Semanas de Gestación y Administración de
Corticoides Antenatales

Corticoides y Parto después de 7 días

(C) Cortisol en sangre fetal Corticoides y Parto dentro de 7 días

Solo entre un 20-40% de

las pacientes que reciben
Betametasona tienen su
parto entre 2 y 7 días
C. Endógenos
No más de un 45% de las
pacientes que reciben
Betametasona tienen su
0 20 36 40 parto dentro de 14 días
Semanas de gestación

Seminars in Perinatology, Volume 40, Issue 5, August 2016, Pages 291–297

 Programación Fetal y Corticoides
Niveles fetales acotados de corticoides
endógenos para cada EG y su
aumento oportuno hacia el final de la
gestación son esenciales para un
desarrollo y maduración fetal normal

•Constituye un signo excesivo e inoportuno

La administración de Corticoides
sintéticos a la madre o el aumento
“patológico” de los corticoides
endógenos
para el desarrollo y maduración del feto
•Lo desvía de su trayectoria normal de
desarrollo
•Altera las funciones fisiológicas y tiene
consecuencias patológicas a largo plazo

Alteraciones Patológicas
Programación Fetal: Un estímulo o insulto
durante un periodo sensible o crítico del a largo plazo:
desarrollo del feto tiene efectos - a nivel • Metabólicas
de estructura y función tisular- a largo • Cardiovasculares
plazo, “probablemente” irreversibles • Neurosiquiátricas

V.G. Moisiadis, S.G. Matthews, Glucocorticoids and fetal programming part 1:outcomes, Nat. Rev. Endocrinol. 10 (2014) 391–402.
V.G. Moisiadis, S.G. Matthews, Glucocorticoids and fetal programming part 2:mechanisms, Nat. Rev. Endocrinol. 10 (2014) 403–411.
Programación Fetal y Corticoides Sintéticos
 Corticoides Sintéticos & Modificaciones
Epigenéticas

Programming of stress pathways: A transgenerational perspective. Andrea Constantinofa,*, Vasilis G.

Moisiadisa, Stephen G. Matthewsa,b,cJournal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 160 (2016) 175–180
 Efecto Intergeneracional de la
Programación Fetal

REVIEW
The intergenerational effects of fetal programming: non-genomic mechanisms for the inheritance of low birth weight and cardiovascular risk
A J Drake and B R Walker. Journal of Endocrinology (2004) 180, 1–16
 A pesar de todo, debemos seguir utilizando
Corticoides Antenatales para la Inducción de
Madurez Pulmonar Fetal ?

Por supuesto que si, pero…. cuando se necesiten y NO por “si acaso” se necesiten

Es decir, en TODAS aquellas pacientes en que no exista duda razonable

de que el feto nacerá PREMATURO dentro de los 7 días de iniciada la
terapia
Estrategias para Utilizar Adecuadamente los
Corticoides Antenatales y Disminuir los Efectos
Adversos
Mejorar nuestro juicio clínico para seleccionar a aquellas pacientes que
efectivamente necesitarán de la terapia:
•Pacientes con síntomas o trabajo de parto prematuro que efectivamente tengan un alto
riesgo de tener su parto antes de 7 días
•Pacientes en las cuales exista una certeza razonable de que la gestación (por causas
maternas o fetales) deba ser interrumpida dentro de los próximos 7 días

Utilizar e interpretar adecuadamente los recursos instrumentales y de

laboratorio para seleccionar a las pacientes que requerirán de la terapia

Utilizar dosis y esquemas de tratamiento de acuerdo a Guías Basadas en

sólida evidencia científica

Realizar un seguimiento a largo plazo de todos los fetos expuestos in útero a

corticoides sintéticos ( “I have dream ……”)

Adams TM, Kinzler WL, Chavez MR, et al. The timing of administration of antenatal corticosteroids in
women with indicated preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2015;212:645.e1-4.
Como Enfrentamos el Acelerado Crecimiento del
Conocimiento y los Cambios en la Práctica Clínica??

 “Sólo un buen criterio supera

al mejor meta-análisis” Yo
 Buen criterio:
 Humanidad
 Sentido común
 Conocimientos y habilidades
“renovables”
Gracias por su atención…..

Valdivia - “La Linda Valdivia”(Chile)