MANEJO PRÁTICO DO TAB

Estratégias:

1 Estabilização do humor

2 Controle agudo das fases

3 Controle e outros sintomas e comorbidades

4 Processo de re-inserção sócio-ocupacional

Se vier em crise aguda, tem que pensar nas 4 coisas. Tem TP? Tem suicídio? Tem DM? Perdeu
emprego? Casamento acabando?

EH: não é possível zerar as variações de humor, mas sim diminuir a intensidade, aumentar o
intervalo entre episódios.
Em média, leva 2 anos para estabilizar. Vai ficar melhor antes, mas estabilizar demora. Vai ter
recaída. Estabilizar é ter menos crises.

Paciente em estado misto, agitado e insone: buscar tratamento que induza o sono de forma
eficaz, pois o sono é muito importante para o TAB (olanzapina ou quetiapina).

Sindrome metabólica: evitar medicamentos que a piorem.

A cada crise, o paciente vai tendo lesões residuais, aumentando chance de demência –
Alzheimer.

TAB gera lesão no cérebro. BDNF: fator circulante de neuroproteção vai estar baixo.

CANMAT 2013
Na prática: Li, DVP, AA. Mais associações SN.

Litio: suicidabilidade.
Neuroprotetor: memantina.

Endofenótipo: crônico, não é sintoma.

Fluvoxamina: ajuda ideia prevalente, fixa.

Galantamina: Alzheimer inicial.

ABUSO DE DROGAS: LAMOTRIGINA.

TRANSTORNO BIPOLAR
Antiguidade - Areteu de Capadócia foi o primeiro a relacionar melancolia e mania como
facetas de uma mesma doença.

Século XIX – Falret e Baillanger (psiquiatras franceses) descreveram a folie circulaire

(depressão e mania com intervalos livres) e folie à double forme (ciclos de depressão e mania
contínuos, sem períodos livres).
Kraepelin, alemão, século XIX: insanidade maníaco-depressiva. Incluiu quadros apenas de
ciclos depressivos e quadros com alternância de melancolia e mania.

1957: Leonhard separa aqueles pacientes que apresentavam apenas episódios depressivos
(unipolares) daquelas que apresentavam episódios maníacos (bipolares).

1960: Angst e Perris validam a distinçã.

TB tipo II é um pouquinho mais prevalente, 1,1% X 1,0%.

Causam grande prejuízo no trabalho. Pior do que portadores de depressão unipolar.

Risco maior de suicídio.

Causa desconhecida. Genética: alta herdabilidade; parentes de 1º grau têm 9% de risco de

apresentar o transtorno, 10 mais que a população geral. Gêmeos monozigóticos (40%),
dizigóticos (4%).

Neurobiologia: alterações anatômicas no corpo estriado, tálamo, CPF, amígdala e hipocampo,

cerebelo. Hiperativação de áreas límbicas e subcorticais (estriado, tálamo, amígdala) e
hipoativação de áreas pré-frontais, com consequente desregulação das emoções e da
cognição, respectivamente. Redução de substância cinzenta cortical em determinada áreas.
Níveis menores de NAA em hipocampo e lobo frontal, níveis mais elevados de compostos de
colina; diminuição do volume da amígdala, hiperintensidades subcorticais.

Hipótese monoaminérgica dos transtorno afetivos: depressão resultaria da baixa concentração

de NT na fenda e mania seria decorrente do excesso. Observou-se aumento de metabólitos de
noradrenalina em líquor, urina e sangue de pacientes maníacos (hiperatividade adrenérgica) e
diminuição nas fases depressivas, além de baixa atividade serotoninérgica em CPF e
hipocampo e hiperatividade dopaminérgica na mania. Hipótese abandonada como explicação
da causa do TB. A teoria não explica por que o efeito antidepressivo e AP demora semanas
para acontecer, sendo que o efeito da medicação sobre os níveis intrassinápticos ocorre após
algumas horas. Hoje se considera que as alterações de NT são consequências de disfunções
complexas na transdução intracelular de sinais e da expressão gênica. Foram também
encontrados alterações em sistemas gabaérgicos, glutamatérgico e de neuropeptídeos.

Marcadores periféricos: citocinas de processos inflamatóriso sistêmicos – uso de interferon,

anormalidades de receptores de glicocorticóides. Citocinas modulam CRH, que provoca
liberação de ACTH e produção de cortisol. Níveis elevados de cortisol e ACTH e hiperatividade
do eixo HPA estão presentes no TB e na depressão.

Pacientes com TB apresentam dificuldades em vários domínios cognitivos,sendo que alguns

persistem mesmo após a remissão dos sintomas. Dificuldades de adaptação psicossocial.

Teoria de hoje: complexas alterações estruturais e funcionais de plasticidade neuronal e de

circuitos cerebrais influenciadas por fatores genéticos.

Quador clínico:

Média de surgimento – 20 anos, sem diferença de sexo no tipo I e com mais mulheres no tipo
II.

Episódios depressivos: humor pode ser polarizado, com a presença de tristeza e melancolia ou
pode ser irritável, disfórico, com baixa tolerância às frustrações do dia a dia; pessimismo,
desesperança, angústia e ansiedade, anedonia, retardo psicomotor, sensação de perda de
energia, agitação psicomotora, paralisia em chumbo (sentem o corpo pesado), nos casos de
agitação podem ficar andando de um lado para o outro, alternância entre agitação e
lentificação, pensamento lentificado, diminuição da concentração, memória, atenção,
conteúdo do pensamento pessimista, medos irracionais, culpa excessiva, menos-valia,
ruminações de atos passados, delírios de ruína, culpa, hipocondria, niilistas, série de queixas
somáticas: insônia ou hipersônia, diminuição ou aumento do apetite, perda ou ganho de peso,
piora matinal, despertar precoce, dores em geral, sintomas físicos de ansiedade (taquicardia,
tremor, sudorese, aumento da frequência urinária, diminuição da libido).
Depressão unipolar X bipolar: TB deprimidos apresentam retardo psicomotor, sintomas
atípicos e psicóticos, idade de início mais precoce, episódios mais frequentes, início abrupto e
HF positiva.

Episódios maníacos: humor eufórico, expansivo, irritado, lábil, deprimido nos episódios mistos.
Grandeza e fuga de ideias, aceleração do pensamento, distratibilidade, diminuição da
concentração, confusão, pressão de discurso, pensamento arborizado e colorido pelo tônus;
delírios e alucinações; alucinações geralmente de conteúdo religioso ou de poder excessivo,
breves, inconstantes e flutuantes. Já os delírios são de natureza expansiva e grandiosa, com
conteúdo religioso, de poder e às vezes persecutório. Os delírios maníacos podem ser
evanescentes, aparecendo e desaparecendo ao longo do dia. Diminuição de horas de sono,
disurso e hiperatividade. Insônia ou necessidade diminuída de sono são encontrados em 80%
dos pacientes. Hiperssexualidade.

Hipomania: sintomas semelhantes aos maníacos, porém sem sintomas psicóticos e por se
manifestarem em níveis de gravidade menores, não causando prejuízo acentuado no
funcionamento social ou ocupacional e não exigindo a hospitalização do paciente.

Estados mistos: é um estado complexo, heterogêneo e de difícil diagnóstico, mas muito

frequente no curso do TB. Presença simultânea de sintomas maníacos e depressivos. Estão
associados a aumento da impulsividade, maior risco de suicídio, abuso de substâncias,
sintomas psicóticos, agitação psicomotora, irritabilidade. Mais comuns em mulheres. Sintomas
mais comuns: humor disfórico alternante com elação do humor, aceleração do pensamento,
grandiosidade, ideação suicida, delírios persecutórios, alucinações auditivas, insônia grave,
agitação psicomotora, hiperssexualidade.

Ciclotimia: perturbação crônica e flutuante do humor, ao longo de pelo menos 2 anos, com
sintomas hipomaníacos e depressivos e breves intervalos livres de sintomas (<2 meses).
Temperamento ciclotímico: estado subafetivo permanente, pode ser pródromo do TB,
caracterizado por oscilações de humor bifásicas com mudança abrupta de uma fase a outra,
cada uma durando alguns dias, com eutimia infrequente.
Ciclagem rápida: ocorrência de 4 ou mais episódios maníacos ou depressios em 12 meses.
Desencadeantes: AD, álcool, drogas.

Ideação suicidada: risco 28X maior.

Diagnóstico e classificação:

Pacientes com depressão = investigar episódios hipo/maníacos, com paciente e familiares.

Espectro bipolar: formas intermediárias entre aquelas propostas pelo DSM; continuum na
manifestação dos sintomas. Akiskal vem propondo formas intermediárias de TB, que incluem
temperamentos afetivos, sobretudo ciclotímico e hipertímico como manifestações atenuadas
deste transtorno. TB II ½, TB III, TB IV.

Co-morbidades: 65% dos pacientes com TB apresentam pelo menos uma comorbidade. As
mais comuns: abuso e dependência de álcool e drogas, TAG, transtorno alimentares, TDAH, TP
borderline, TOC, TEPT.

TRATAMENTO:

Objetivo de curto prazo: tratamento do episódio depressivo, maníaco, misto e das condições
associadas, como ciclagem rápida.

Longo prazo: profilaxia das recorrências.

Internar quando: RS, falta de crítica, não adesão ao tratamento, comportamento

desorganizado, heteroagressivo.

Mesmo quando livres dos sintomas depressivos ou maníacos, ainda apresentam

funcionamento social e ocupacional pobre.
Altas taxas de diagnóstico incorreto. Atraso de 10 anos no diagnóstico. Geralmente é feito o
diagnóstico de depressão unipolar (60%).

DB é mais frequente do que se imagina.

Risco aumentado de suicídio, pior desempenho profissional.

Estudo BRIDGE: 46% das pessoas com queixas de depressão são bipolares. Tem que valorizar o
aumento de atividade e energia. Irritabilidade é comum demais e euforia é mais raro. O tempo
médio de um episódio hipomaníaco é de 1-2 dias (ao contrário do DSM que diz no mínimo 4
dias).

Risco maior de comorbidade com drogas.

Se for hipomania ou mania com AD já se pode dizer que é um bipolar.

DICA: buscar na história passada algum momento de hipomania. Gastou dinheiro demais?
Transou demais? Arriscou-se profissionalmente, socialmente? Pensando rápido? Mais
energizado?

Mas o paciente chega sempre deprimido. Nunca vai chegar hipomaníaco.

Tratamento:

CANMAT 2013

Bipolar tipo I

1ª linha: monoterapia com lítio, lamotrigina, quetiapina, quetiapina XR. Tanto faz.
Combinação: olanzapina + ISRS, lítio ou DVP + ISRS; lítio + divalproato + bupropiona.
2ª linha: divalproato (pouos estudos pequenos, ajuda algo na ansiedade); lurasidona (AP que
parece com a ziprasidona, efeito AD bem sustentado). Combinação: quetiapina + ISRS (mesmo
modelo lógico da olanza+ISRS. Só não está em primeiro porque não existem grandes estudos),
modafinil (efeito dopaminérgico estimulante), lítio ou divalproato + lamotrigina; lítio ou
divalproato + lurasidona.

3ª linha: monoterapia com carbamazepina, olanzapina, ECT. Combinação: lítio +

carbamazepina, lítio + pramipexol (dopaminérgico, estimulante), lítio ou valproato +
venlafaxina, lítio + IMAO, lítio ou divalproato ou APA + TCA; lítio ou divalproato ou
carbamazepina + ISRS; lamotrigina, lamotrigina + quetiapina.

Não recomendada: monoterapia: gabapentina, aripiprazol, ziprasidona. Combinação: adiciona

do ziprasidona ou levetiracetam

Bipolar tipo II (maioria da prática clínica):

1ª linha: quetiapina, quetipina XR.

2ª linha: lítio, lamotrigina, divalproato, lítio ou divalproato + AD, lítio + divalproato, APA + AD.

3ª linha: AD em monoterapia, quetiapina + lamotrigina, ECT adjuvante, T3, N-acetilcisteína.

Detlahes práticos:

Lítio é eficaz para prevenção de depressão bipolar; mais eficaz em tipo II do que I; pode ser
eficaz na prevenção da depressão unipolar e potencialização do tratamento da resistente.

Lítio: primeira escolha? Evidências insuficientes de eficácia do lítio para episódios agudos. Tem
que esperar 8 semanas para ver se ajuda ou não. Evidência profilática é mais evidente para
mania do que depressão. Se tiver suicídio no quadro, o lítio não pode deixar de ser usado.
Efeito específico anti-suicídio ou anti-impulsvidade? Se tiver história ou ideação de TAE, tem
que usar lítio.

LAMOTRIGINA: eficaz na depressão bipolar aguda tipo I. Eficaz na profilaxian (maior tempo
para recaída) da depressão bipolar (pouco melhor que o lítio). Não causa instabilidade do
humor relevante (raras viradas), ajuda na ciclagem rápida, pode ser eficaz em depressão
bipolar tipo II, parece ter maior eficácia em depressão bipolar resistente a tratamento (quando
os pacientes já passaram por outros tratamentos). Como usar? A lamotrigina funciona em 50%
dos casos. Em doses baixas, pode causar agitação e disforia. A dose adequada é de 200mg. Às
vezes melhora com 100, mas se não, tem que chegar a 200. Começar com 25/semana,
aumentar 25mg por semana, até chegar a 200. Leva-se 8 semanas para se chegar a uma dose
adequadade. Se entrar com dose alta, pode causar rash cutâneo. Pode matar! Parece uma
queimadura de corpo inteiro (SSJ). Tem que chegar a 8 semanas para avaliar a resposta. Não
aumenta peso, interfere pouco com cognição. Quem se adapta com ele, tem uma qualidade de
vida muito boa (se não tiver ideação suicida). Explicar para o paciente que o resultado é
devagar.
QUETIAPINA: é a melhor medicação para depressão bipolar! Taxas de remissão chegam a 60%.
É a mais alta da psiquiatria. É uma medicação fabulosa. Mesmo olanzapina + ISRS, chega perto,
mas não supera. Em poucos casos há aumento de peso. Doses baixas (50, 100), podem ativar e
não melhorar a depressão (mistam, fazem estado mistos. Os suicidas ficam mais suicidas
ainda!). Nesse aspecto parece com a lamotrigina.

Tomar 300mg em 4 dias parece que você está assassinando o paciente. Mas só 10% dos
pacientes tem um sono tão violento que abandonam o tratamento. Mas quando se faz isso,
você atravessa a dose que pode mistar, vai direto para a dose que acalma (efeitos AP).
Pacientes com insônia e desesperados respondem em poucos dias com esse esquema. “Sou
uma outra pessoa”. Tem paciente que mesmo com 300 ficam agitados, daí tem que ir pra 600.
Quem não sabe disso começa com 25 e 50 e começa bem devagar, o paciente fica agitado, o
médico abandona o medicamento. Se o paciente está dormindo demais, talvez a quetiapina
não seja a melhor opção no momento. Acima de 600mg, tem um efeito noradrenérgico, que é
o efeito AD da quetiapina, isso que faz ele melhorar da melancolia.

OLANZAPINA: eficácia em monoterapia menor que na associação com fluoxetina; taxas de

resposta e remissão não são superiores aos da lamotrigina.

ARIPIPRAZOL: não foi diferente de placebo. Eficácia como adjuvante apenas nos sintomas
nucelares da depressão. Eficácia em doses baixas como adjuvante; eficácia dopaminérgica. 1 a
2mg podem ativar bipolares! Mas nunca sozinho. Nessa dose funciona como um estimulante.
Não usar em pacientes cardiopatas.

RISPERIDONA E ZIPRASIONA: evidências não convincentes.

Outras opções:

Se TAG associado, pode usar AD, mas tem que ter estabilizador de humor.
Estabilizadores do Humor
Definição: EH ideal

Efetivo no tratamento de mania e depressão

Efetivo na prevenção de recorrências de mania e depressão

Efetivo na estabilização do humor ciclador rápido

Efetivo no tratamento da mania ou da depressão sem piorar o outro pólo da doença

Quais os EH disponíveis?

Carbonato de Lítio

Anticonvulsivantes
Ác. valpróico/valproato
Carbamazepina
Lamotrigina
novos anticonvulsivantes (?):

Antipsicóticos
segunda geração (clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina, azenapina, ziprasidona, etc)
clássicos (haloperidol) (??)

Carbonato de Lítio
É a mais antiga (1949), mais bem estudada e mais eficiente droga estabilizadora do humor. É barata.
É o mais se aproxima do EH ideal
Efeito no tratamento e na prevenção da mania e da depressão (menos), sendo eficaz também em hipomanias
Reduz taxa de suicídio,
Efeito neuroprotetor
Induz neurogênese, preserva ou aumenta s. cinzenta cortical

Carbonato de Lítio
Seu mecanismo de ação ainda não é bem compreendido....
Lítio
Índice terapêutico baixo
Início de ação lento
Efeitos colaterais e toxicidade: requer monitorização periódica de nível sérico (litemia)
Funções renal e tireoideana precisam ser monitoradas
Alta taxa de não-aderência
Talvez menos eficaz em estados mistos e na profilaxia de cicladores rápidos
Deve-se pesar eficácia/tolerabilidade e considerar respostas prévias, comorbidades, medicações em uso e custo

O lítio é um elemento sólido, sendo rápida e completamente absorvido por via oral. Alimento não altera absorção. Pico ocorre em
1-2h (ou 3-4h para CR). Atinge equilíbrio em 4-5 dias.

Não é metabolizado. É excretado pelos rins. A meia-vida é de 24h, podendo variar de acordo com a função renal (t1/2 ↑ em
idosos).

A faixa terapêutica é bem estabelecida:

0,8 a 1,2 mEq/l na fase aguda de mania

0,6 a 0,8 mEq/l na fase de manutenção.

Pode ser utilizado como potencializador de antidepressivo (0,6 mEq/l).

+
Litemia é alterada por desidratação ou redução da ingestão de Na

Lítio (Efeitos adversos agudos)

Poliúria/polidipsia

Tremores

Ganho de peso
Cognitivos: perda da espontaneidade e da criatividade, lentificação, apatia, dificuldades de memória
Náuseas (menor com CR)
Efeito laxativo (maior com CR)
Intoxicação pelo Lítio
Intoxicação leve (litemia 1,5 a 2,0mEq/l)
Vômitos ou náuseas graves, diarréia
Tremores grosseiros
Letargia, fraqueza,
Disartria, ataxia

Intoxicação pelo Lítio

Moderada
Agravamento dos sintomas daintoxicação leve
hipertonia muscular, fasciculações, hiperreflexia
Paresias, paralisias
Movimentos coreoatetóicos
Manejo da intoxicação

Leve a moderada, litemia baixa

Suspender uma tomada/um dia/alguns dias
Reiniciar dose menor
Hidratação e eletrólitos VO

Seqüelas de intoxicação (podem ser permanentes)

Ataxia e tremor (mais freqüentes)
Disartria, hiperreflexia
Prevenção intoxicação:

- evitar desidratação (verão, idosos, alcoolistas, beber pelo menos 1L de água/dia),

- atenção a outras medicações e bebidas cafeinadas,

Lítio (Efeitos adversos de longo-prazo)

Renal
Há redução da função tubular renal em 15%
Porém, o risco de se chegar a falência renal terminal é pequeno
O lítio reduz a capacidade renal de concentrar urina. Com anos de uso, há dano estrutural (nefrite crônica intersticial) e aumento
da creatinina
Creatinina sérica acima de 1,6 mg/dl é indicativo de suspensão
Episódios repetidos de intoxicação estão associados a maior risco de dano renal.
Boa hidratação e dose única diária protegem contra dano

Lítio (Efeitos adversos de longo-prazo)

Tireoide
Pode provocar hipo, hiper, bócio e tireoidite
Risco de hipo x controle = 14 x 2%
Hipotireoidismo não é contra-inidcação. Iniciar T4 se TSH subir muito.
Paratireóide
Lítio pode causar hipercalcemia e aumentar PTH
Preditores de boa resposta ao Lítio
-Boa resposta prévia ao lítio
-Mania “pura”, i.e., sem sintomas disfóricos ou psicóticos incongruentes com o humor. Mania eufórica
-Pacientes que apresentam história com ciclagens na seqüência mania-depressão-eutimia
-Presença de antecedentes familiares de Transtorno Afetivo Bipolar
-Relativamente poucos episódios ao longo da vida
Anticonvulsivantes
O mecanismo de ação estabilizadora do humor dos anticonvulsivantes não é bem conhecido, variando conforme a droga.

Possíveis mecanismos:
+ +
- ação em canais de Na ou K envolvidos no potencial de ação
++
- ação em canais de Ca envolvidos na liberação de neurotransmissores
- favorecem ação do GABA (inibitório)
- desfavorecem ação Glutamato (excitatório)
- ação em 2º mensageiros

Primeira escolha: Ácido Valpróico (ou Valproato) e, em seguida, Carbamazepina. Lamotrigina em casos onde predomina depressão
bipolar.
Estão indicados para pacientes que não podem tomar lítio, (insuficiência renal ou cardíaca, arritmias ou hipotireoidismo de difícil
controle), ou não toleram seus efeitos colaterais.

Valproato
Sintetizado em 1882 como solvente líquido
Descoberta sua atividade anticonvulsivante em 1962 por Eymard
Aprovado como anticonvulsivante na França (1967) e nos EUA (1978)
Aprovado como antimaníaco nos EUA (1995)
Valproato - Apresentações
Ácido Valpróico
Valproato de Sódio
Divalproex*
Divalproex ER*
Divalproex Sprinkle*
* Comprimidos revestidos de liberação entérica
Valproato - Farmacocinética
Absorção: VO (nos EUA há EV e retal)
Biodisponibilidade no SNC é afetada por ligação a proteínas plasmáticas ( interação medicamentosa, idosos, mulheres, dieta
pobre em gordura)
Metabolismo hepático – glucuronidação (= lamotrigina)
Valproato
Valproato
Efeito em mania, hipomania, estados mistos e cicladores rápidos
Efeito antidepressivo pequeno
Primeira escolha em:
estados mistos*,
cicladores rápidos*,
hipomanias (poucos estudos),
abuso/dependência de álcool/drogas

Obs.:
Efeito é mais evidente em mania grave.
Dose de ataque (30 mg/kg) produz efeito mais rápido, mas é menos tolerado

Valproato
Eficácia na prevenção de mania
- semelhante ao lítio, mas com maior efetividade (superior se muitos episódios de humor)
- semelhante a olanzapina, mas com efeito mais demorado (menos ganho de peso)
- associação com lítio ou olanzapina é superior

Eficácia na prevenção de depressão

- pobre, bem inferior a lamotrigina
- associação com lítio é superior

Obs.:
Bem tolerado em combinação com outras drogas
Alguma evidencia de superioridade em sintomas maníacos de causa orgânica
Sem evidência de benefício no tratamento da D. de Alzheimer
Evidência de eficácia para irritabilidade e agressividade em F60 (grupo B) e autismo
Uso adjuvante na esquizofrenia (30% dos hospitalizados) não se justifica

Valproato
Iniciar com 500-750 mg/dia
Dosar após 5 dias (50-125 mcg/ml) e ajustar a dose (usualmente 1500-2500mg)
Níveis acima de 70mcg/ml parecem ter efeito anti-maníaco mais eficaz.
Monitorização hepática e plaquetas (6m/1a)
Boa relação nível sérico/eficácia: monitorar nível

Efeitos adversos do Valproato

Sedação*
Tremor*
Desconforto gastrointestinal*
Ganho de peso*
Alopécia*
Trombocitopenia*
Toxicidade hepática e pancreática**
Ovários policísticos**
Evitar na gravidez: defeitos no tubo neural
Lactação - ok