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Mucopolisacaridosis
y oligosacaridosis: manifestaciones
osteoarticulares
G. Chalès, P. Guggenbuhl
Plan Introducción
■ Introducción 1
Las mucopolisacaridosis (MPS) y las glucoproteinosis
■ Mucopolisacaridosis 2 (oligosacaridosis [OSA], mucolipidosis) forman parte de
Rigidez articular no inflamatoria 2 las enfermedades de almacenamiento lisosómico perte-
Síndrome del túnel carpiano (STC) y dedos en resorte 2 necientes a los errores congénitos del metabolismo raros
Retraso estatural 2 (clasificación ORPHANET).
Afectaciones raquídeas 3 El déficit de la actividad de las enzimas lisosómicas,
Afectación de la cadera 4 debido a las mutaciones de los genes que codifican la
Trastornos axiales de los miembros inferiores 5 hidrolasa adecuada o su cofactor, provoca una acumula-
Disostosis múltiple: anomalías radiológicas que obligan ción de sustratos en los lisosomas. Se han definido dos
a sospechar una mucopolisacaridosis 5 grupos de tesaurismosis lisosómicas por trastornos del
Modificaciones de la densidad mineral ósea 5 metabolismo de las glucoproteínas: las MPS, debidas a
Influencia de los tratamientos sobre las uno de los 11 déficits enzimáticos diferentes que pro-
manifestaciones osteoarticulares de las vocan la acumulación de glucosaminoglucanos (GAG)
mucopolisacaridosis 5 (condroitín, heparán, dermatán, hialuronano sulfato) en
Cuándo pensar en una mucopolisacaridosis 5 los lisosomas, y las OSA, debidas a uno de los seis défi-
■ Mucolipidosis 6 cits enzimáticos diferentes que provocan la acumulación
■ Oligosacaridosis 6 de cadenas glucídicas más cortas [1] . La actividad enzimá-
Betagalactosidosis 6 tica residual y el genotipo condicionan la gravedad del
Manosidosis 7 fenotipo.
Fucosidosis 7 Se trata de enfermedades genéticas raras (transmisión
Sialidosis y galactosialidosis 7 autosómica recesiva en la mayoría de los casos, salvo
Aspartilglucosaminuria 8 la enfermedad de Hunter, ligada al X) que implican al
Cuándo pensar en una oligosacaridosis 8 genetista [2] , pediatra [3, 4] , otorrinolaringólogo [5] , oftal-
mólogo [6] , cardiólogo [7] , neurólogo [8] e internista, por
Cuadro 1.
Características de las oligosacaridosis.
Enfermedad RM DF HEM OC PA CV STC MA DM
Gangliosidosis (1) + + + MRC +++
Gangliosidosis (2) + + – ±
Gangliosidosis (3) ± +
Manosidosis + + + ± + ++ + a ++
Fucosidosis + + + + + +
Sialidosis 1 – +, MRC –
Sialidosis 2 + + + +, MRC + a ++
Galactosialidosis + + + +, MRC + ++
RM: retraso mental; DF: dismorfia facial; HEM: hepatoesplenomegalia; OC: opacidades corneales; MRC: mácula rojo cereza; PA: pérdida de audición;
CV: cardiovascular; STC: síndrome del túnel carpiano; MA: manifestaciones articulares; DM: disostosis múltiple.
Cuadro 2.
Principales localizaciones e identificaciones de los genes y déficits enzimáticos de las mucopolisacaridosis (MPS).
MPS Nombre Localización Gen Enzima GAG E
I (Hurler/Scheie) 4p16.3 IDUA (a-L-iduronidasa) DS, HS +
II Hunter Xq27.3-q28 IDS Iduronato-sulfatasa DS, HS +
IIIA San Philippo 17q25.3 SGSH Heparán sulfato sulfatasa HS
IIIB San Philippo 17q21 NAGLU N-acetil-␣-D-glucosaminidasa HS
IIIC San Philippo 8p11.1 HGSNAT ␣-glucosamina-N-acetil-transferasa HS
IIID San Philippo 12q14 GNS N-Ac-glucosamina-6-sulfatasa HS
IVA Morquio 16q24.3 GALNS Galactosamina-6-sulfatasa QS, CS +
IVB Morquio 3p21.33 GLBI -galactosidasa QS
VI Maroteaux-Lamy 5q13-5q14 ARSB Arilsulfatasa B CS +
VII Sly 7q11.21-7q11.22 GUSB -glucuronidasa DS, HS
CS
IX Natowicz 3p21.3-p21.2 HYAL1 Hialuronidasa AH
MPS: mucopolisacaridosis; E: enzimoterapia sustitutiva; GAG: glucosaminoglucanos; CS: condroitín-sulfato; DS: dermatán-sulfato; HS: heparán-
sulfato; QS: queratán-sulfato; AH: ácido hialurónico.
Cuadro 3.
Principales localizaciones e identificaciones de los genes y déficits enzimáticos de las oligosacaridosis.
Nombre Localización Gen Enzima GAG
Gangliosidosis GM1 3p21.33 GLBI -galactosidasa Gangliosidosis GM1
QS
␣-manosidosis 19p13.2-p13.11 MAN2B1 ␣-manosidasa ␣-manósidos
-manosidosis 4q24 MANBA -manosidasa -manósidos
␣-fucosidosis 1p36-p34 FUCA1 ␣-fucosidasa Fucósidos
Glucolípidos
Sialidosis 6p21.33 NEU1 Neuraminidasa OS sialilados
Galactosialidosis 20q13.12 CTSA Catepsina A (neuraminidasa/- OS sialilados
galactosidasa) Gangliosidosis GM1
QS
Aspartilglucosaminuria 4q32-q33 AGA Aspartilglucosaminidasa Aspartilglucosaminidasa
durante la evaluación de un retraso del crecimiento [23] . la columna cervical (incluida la charnela cervicooccipital
Existe un retraso de la maduración epifisaria atribuido y el encéfalo) [25] . Se debe realizar sistemáticamente una
erróneamente a un retraso de la edad ósea, mientras que exploración neurológica en cada consulta.
existe de forma paradójica un avance de la edad ósea en La estenosis del conducto vertebral cervical es casi cons-
los primeros meses de vida. El desarrollo axial está más tante en las MPS IV y VI, frecuente en la MPS I y está
alterado que el desarrollo apendicular, en relación con ausente en la MPS II; la estenosis puede ser de origen
un defecto de osificación endocondral del cartílago de óseo (central, lateral o foraminal), tisular (infiltración de
conjugación [14] . los tejidos perimedulares) o líquida (trastornos de la cir-
culación del líquido cefalorraquídeo), lo que orienta el
tratamiento [14] . El diagnóstico de estenosis del conducto
Afectaciones raquídeas vertebral no puede establecerse sólo en función de las
Es muy importante detectarlas, debido al riesgo neuro- pruebas de imagen y debe tener en cuenta los datos clíni-
lógico inherente a la patología de la columna vertebral [24] , cos.
que predomina en la columna cervical (estenosis, ines- La inestabilidad cervical es más rara que la compresión
tabilidades) en un tercio de los casos. Se visualizan bien medular por estenosis; ambos mecanismos se asocian en
mediante resonancia magnética (RM) medular de toda la MPS IV [26, 27] . La inestabilidad predomina en C1-C2 y,
Cuadro 4.
Manifestaciones clínicas comunes y precoces de las formas ate-
nuadas de mucopolisacaridosis (MPS) (I, II, IV, VI, VII) (según [19] ,
modificado) (cf Cuadro 6).
Afectación articular sin inflamación (dolor, rigidez salvo IV,
contracturas, mano en «garra» [I, II, VI])
Síndrome del túnel carpiano
Disostosis múltiple
Deformaciones osteoarticulares (macrocefalia, displasia
[cadera, genu valgo]), tórax: pectus carinatum (VI) o
excavatum (I), trastornos estáticos de la columna vertebral:
cifosis toracolumbar
Retraso estatural
Dismorfia facial (rostro grueso, hipertrofia gingival, oreja
engrosada)
Opacidades corneales (salvo II)
Distensión abdominal, hernias umbilicales y/o inguinales
Valvulopatías
Infecciones ORL y bronquiales recidivantes, pérdida de
audición
Hepatomegalia
Intervenciones quirúrgicas múltiples
Elevación de la concentración urinaria de GAG
Y/o perfil anormal de los GAG (IV) Figura 3. Mucopolisacaridosis (enfermedad de Scheie). Niño.
Radiografía de la columna lumbar: deformación en «espolón»
GAG: glucosaminoglucanos; ORL: otorrinolaringológico. La MPS IV
(Morquio) se distingue de las otras MPS por una displasia espondi- de la primera vértebra lumbar (colección de los profesores E.
loepifisaria grave, una hipoplasia de la odontoides, una hiperlaxitud Le Gall y H. Bracq, Pediatría, Cirugía Infantil, Centre Hospitalier
ligamentaria y un perfil anormal de los GAG. Universitaire de Rennes).
Figura 2. Aspecto engrosado de la mano y de los dedos, que Figura 4. Dismorfia facial en el marco de una mucopolisaca-
están rígidos y en «garra» (colección del profesor P. Journeau, ridosis (MPS) (colección del profesor P. Journeau, Servicio de
Servicio de Cirugía Ortopédica Infantil, Centre Hospitalier Uni- Cirugía Ortopédica Infantil, Centre Hospitalier Universitaire de
versitaire de Nancy). Nancy).
Cuadro 5.
Características radiológicas de la disostosis múltiple.
Cráneo: macrocefalia, cierre prematuro de la sutura sagital,
engrosamiento de la bóveda craneal, mastoides y senos
paranasales poco desarrollados, cóndilos mandibulares
aplanados, malformación de los dientes, silla turca alargada
en forma de J con hipertrofia de las apófisis clinoides
Tórax: corto, clavículas cortas y gruesas, costillas ensanchadas,
en forma de remo, afiladas en su inserción vertebral
Columna vertebral: hipoplasia anterosuperior de los cuerpos
vertebrales de la charnela toracolumbar, vértebras en
«espolón» (cf Fig. 3), cuerpos vertebrales ovales, disminuidos
de altura o aplanados, cifosis toracolumbar secundaria
Pelvis: pequeña y estrecha; hipoplasia de la región acetabular
superior (cotilo ensanchado con un techo que tiene una
oblicuidad acentuada), coxa valga, cabezas femorales
displásicas (cf Fig. 5)
Figura 5. Mucopolisacaridosis (enfermedad de Scheie). Huesos largos: ensanchamiento metafisario y diafisario,
Mismo niño. Radiografía de la pelvis: cabeza femoral de retraso de la osificación epifisaria, adelgazamiento cortical;
pequeñas dimensiones, coxa valga, cotilo ensanchado, diáfisis aspecto afilado de las porciones distales del radio y del cúbito,
corta y ancha (colección de los profesores E. Le Gall y H. Bracq, genu valgo secundario
Pediatría, Cirugía Infantil, Centre Hospitalier Universitaire de Ren- Metacarpianos/metatarsianos (del 2.◦ al 5.◦ ): extremo
nes). proximal afilado, falanges proximales e intermedias cortas y
anchas, falanges terminales hipoplásicas; huesos del carpo
pequeños y deformados.
• una displasia acetabular multidireccional (cotilo corto,
acampanado y vertical) poco específico de un tipo de
MPS. carencias (déficit de vitamina D); por consiguiente, pre-
Los tratamientos quirúrgicos [30] retrasan la evolución sentan un riesgo de fractura por fragilidad ósea, como se
de la coxopatía hacia la artrosis (restauración de la ana- ha demostrado en varias observaciones aisladas [37] .
tomía de la cadera) con resultados muy heterogéneos Es particularmente importante evaluar el riesgo de
(buenos en las MPS I y VI, malos en las MPS IV [31] ). osteoporosis en los individuos que tienen una MPS I, II
y VI, porque actualmente tienen una salud mejor, debido
a la enzimoterapia sustitutiva, y su movilidad es mayor
Trastornos axiales de los miembros (lo que puede aumentar el riesgo de fracturas).
inferiores
El genu valgo está presente en el 66% de las MPS (sobre Influencia de los tratamientos sobre
todo I y IV) de origen óseo, al igual que el flexo de rodi- las manifestaciones osteoarticulares
lla de origen articular (sobre todo I, II y VI), asociado
en ocasiones a un flexo de cadera [32] . La limitación de
de las mucopolisacaridosis
extensión es la más frecuente (80%) y puede afectar en El trasplante alogénico de médula ósea (MPS I, MPS VI)
particular al tobillo (equino). Estas afectaciones tienen tiene poco impacto sobre las deformaciones óseas [38–41] ,
una repercusión sobre la cadera y deben tratarse mediante aunque el trasplante de médula ósea neonatal evita la
rehabilitación [14] . patología ósea en un modelo de ratón con MPS I [42] .
Las MPS de tipo I (enfermedades de Hurler y de Scheie),
II (síndrome de Hunter), VI (enfermedad de Maroteaux-
Disostosis múltiple: anomalías Lamy) y, más recientemente IV (enfermedad de Morquio)
radiológicas que obligan a sospechar se tratan hoy día con enzimoterapias sustitutivas, respecti-
vamente, con laronidasa [43] , idursulfasa [44] , galsulfasa [45]
una mucopolisacaridosis y elosulfasa alfa [46] , que reducen la hepatoesplenomega-
El término disostosis múltiple se utiliza para describir lia y mejoran las capacidades físicas y respiratorias de los
las anomalías esqueléticas observadas en las MPS (Cuadro pacientes, con un perfil de seguridad globalmente acepta-
5) (Figs. 3 y 5) [10, 33, 34] . ble [47] .
Se debe destacar que la MPS IV (enfermedad de Mor- La eficacia de la enzimoterapia sustitutiva sobre
quio) se caracteriza por un enanismo que predomina en las manifestaciones esqueléticas es limitada, porque la
el tronco, una displasia espondiloepifisaria grave distinta enzima penetra poco (fracción pequeña) en el tejido óseo
a la de las otras MPS, una hiperlaxitud ligamentaria cau- y aún menos en el cartílago no vascularizado [39] .
sante de deformaciones articulares dolorosas, opacidades El tratamiento debe estar supervisado por un médico
corneales finas y una inteligencia conservada [35] . que tenga experiencia con el tratamiento de los pacientes
que presenten enfermedades metabólicas hereditarias [48]
(se remite al lector a la página de internet www.orpha.net
Modificaciones de la densidad mineral para consultar las direcciones de los centros con expe-
ósea riencia en enfermedades hereditarias del metabolismo y
enfermedades lisosómicas). La conservación de la función
La osteoporosis se ha observado en modelos anima-
requiere un tratamiento multidisciplinario [49] . El trata-
les de MPS debida a una acumulación de GAG en todas
miento del dolor también es importante [50] .
las células implicadas en la formación y la remodelación
óseas (osteoblastos, osteoclastos y condrocitos) [36] . Se han
publicado muy pocos estudios sobre el estado óseo de las Cuándo pensar
MPS.
Estos pacientes tienen una insuficiencia ponderoestatu-
en una mucopolisacaridosis
ral, trastornos de la marcha, una movilidad limitada y, por El reumatólogo debe pensar en una MPS (Cuadros 4 a
tanto, una disminución de la actividad física, períodos de 6) ante una rigidez articular no inflamatoria, un síndrome
inmovilización posquirúrgica, trastornos nutricionales, del túnel carpiano en los niños o un retraso estatural
Cuadro 6.
Resumen de las manifestaciones reumatológicas que obligan a sospechar una mucopolisacaridosis (MPS) según [14, 19] .
Manifestación MPS I MPS II MPS IV MPS VI MPS VII
Disostosis + + + + +
Estatura baja + + + + +
Articulaciones Contractura Contractura Hipermovilidad Contracturas Contracturas
Síndrome del túnel carpiano + + +
Hipoplasia de la odontoides + + + + +
Inestabilidad atlantoaxoidea + + + + +
Displasia acetabular + + + + +
Coxa valga + + + +
Genu valgo + + + +
Dedos en resorte + + +
Displasia esquelética ++++++
Pie plano +
Tórax en «quilla» + + +
Consúltese la página de internet www.orpha.net para obtener las direcciones de los centros con experiencia en las enfermedades hereditarias del
metabolismo, las enfermedades lisosómicas y las enfermedades neuromusculares.
asociado a disostosis múltiple, con repercusión sobre la clínicos [55] , de los que algunos se superponen con las
densidad mineral ósea. Tiene un papel clave en el diagnós- MPS. Su modo de transmisión es autosómico recesivo.
tico de las MPS I, IV y VI. Las MPS II y VII se diagnostican La localización genética y los genes clonados de las OSA
en la mayoría de los casos por otros especialistas, pero él se conocen (Cuadro 3). El diagnóstico se basa en el aná-
está implicado en el tratamiento de las manifestaciones lisis urinario de los oligosacáridos [56, 57] y se confirma
musculoesqueléticas [14, 19] . mediante la enzimología y la biología molecular.
El diagnóstico puede realizarse de forma tardía ante la
ausencia de síntomas específicos [51] .
Aunque es fácil diagnosticar las formas graves o de evo- Betagalactosidosis
lución rápida (enanismo desproporcionado, dismorfia,
infecciones recidivantes de las vías respiratorias supe- Es una enfermedad secundaria a un déficit de la
riores, hernias, macroglosia y afectación multisistémica, -galactosidasa que afecta a los pacientes con gangliosido-
deformaciones esqueléticas [cifosis toracolumbar y displa- sis GM1 (enfermedad neurodegenerativa con afectación
sia de cadera], rigidez y contracturas de las manos), las visceral) y con enfermedad de Morquio de tipo B (enfer-
formas atenuadas [19] y de evolución lenta deben identi- medad ósea generalizada sin afectación del sistema
ficarse, porque el aspecto es prácticamente normal salvo nervioso central), que constituyen los dos extremos del
la patología esquelética [52–54] . Las características clínicas espectro de los fenotipos clínicos resultantes de las muta-
y radiológicas de cada MPS se resumen en la Figura 1 ciones del gen de la -galactosidasa [58] .
(pueden consultarse más detalles en [3] ).
Gangliosidosis GM1
Se caracteriza por un déficit marcado (0-5% de lo
Mucolipidosis normal) de la -galactosidasa (Cuadro 3). La sospecha
clínica se basa en la presencia de signos de almacena-
El término de mucolipidosis se introdujo en 1970 miento, como la dismorfia facial, la hipertrofia gingival,
(Spranger y Wiedemann) para describir varias entidades las máculas rojo cereza en el fondo de ojo, la hepatoes-
con características pertenecientes a la vez a las MPS y a las plenomegalia, la disostosis y los linfocitos vacuolados,
esfingolipidosis. La mucolipidosis II (enfermedad de célu- asociados a un contexto de retraso psicomotor. La afec-
las de inclusión: I cell disease de J. Leroy), en la mayoría tación del sistema nervioso central es constante y la
de los casos mortal durante la infancia, y la mucolipido- afectación cardíaca está presente en un tercio de los casos.
sis III (seudopolidistrofia de Hurler, Maroteaux y Lamy), Se han descrito tres tipos: forma precoz de Norman y Lan-
que permite una supervivencia hasta la edad adulta, son ding de tipo 1, forma juvenil de tipo 2 y forma crónica del
enfermedades hereditarias del metabolismo lisosómico. adulto de tipo 3 [59, 60] .
El tipo 3 (adulto: 3-30 años) asocia un síndrome
extrapiramidal progresivo debido a depósitos de glucoes-
Oligosacaridosis
fingolípidos en el núcleo caudado (64%), distonía (22%),
trastornos de la marcha (44%), trastornos del lenguaje
(33%) y anomalías esqueléticas (95%) [59] . Desde el punto
Se trata de un trastorno del metabolismo de las gluco- de vista radiológico, existe una espondilodisplasia mode-
proteínas causante de una excreción anormal de cadenas rada, una hipoplasia acetabular y un aplanamiento de las
glucídicas cortas (de cinco a seis azúcares) que provocan cabezas femorales.
una repercusión sobre el esqueleto. Las OSA constituyen No existe tratamiento en el ser humano.
un grupo particular de tesaurismosis lisosómica, en el
que el denominador común es la anomalía genética del
complejo lisosómico multienzimático y de exoglucosida-
Enfermedad de Morquio tipo B
sas implicadas en el catabolismo de las glucoproteínas, lo El diagnóstico es esencialmente clínico (enanismo pre-
que provoca una acumulación tisular de oligosacáridos no dominante en el tronco, displasia espondiloepifisaria
degradados [16] . grave con cifoescoliosis, hiperlaxitud ligamentaria cau-
Existe un continuum de fenotipos clínicos, lo que sante de deformaciones articulares dolorosas, subluxación
indica que hay otros factores que influyen en la evolu- atlantoaxoidea y estenosis del conducto vertebral cervical,
ción de la enfermedad (Cuadro 1). Es difícil distinguir causante de compresión medular, opacidades corneales,
cada una de las enfermedades basándose sólo en criterios afectación cardíaca, inteligencia conservada). La forma B
ricos en ácido siálico. Se han descrito más de 100 casos [17] Orphanet. Les Cahiers d’Orphanet - Prévalence des maladies
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todo en la α-manosidosis y en la α-fucosidosis, que com- 2013;34:5–13.
parten ciertos aspectos de las MPS, en particular una [26] Solanki GA, Martin KW, Theroux MC, Lampe C, White
disostosis múltiple moderada, e infecciones recidivantes KK, Shediac R, et al. Spinal involvement in mucopolysac-
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Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Chalès G, Guggenbuhl P. Mucopolisacaridosis y oligosacaridosis:
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Disponibles en www.em-consulte.com/es
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