Capítulo 1

PRINCIPIOS
DE TOXICOLOGÍA

INTRODUCCiÓN

CLASIFICACiÓN DE LOS AGENTES

TÓXICOS
TIPOS DE EXPOSICiÓN

INTERACCiÓN DE COMPUESTOS
TÓXICOS

CURVA DOSIS-RESPUESTA
••
VARIABILIDAD DE LOS EFECTOS
TÓXICOS
•
I

•
 2
3
1, INTRODUCCIÓN
La Toxicología 1\ 1l1b icnlal estudia princi palmente la exposición a contaminantes
La Toxicología es la cil.!llciu qu e ~.~ tuclia los efectos a en un rango de cOllcc rnracioncs relativamente bajas, pero dura nte largos periodos de
cos sobre l os orga nismos, 1<1 11[ 0 desde un pUnto el . dver so,S d~ Jos agentes quími- ti empo. Afortunadu rnl:l1 tc, en situaciones de exposición medioambiental rara vez
VD. El estudi o cual itat ivo de Jos e lcclos tóxico . e Vista cu a.Ilt~tJ vo Como cuantitati· deben utili zarse par;J l'1l ctros propios de la tox icidad aguda, como la dosis letal media.
raleza de dichos efectos, inclu ye ndo Sl; llleCani~ ~1~n~ por ~bJetJvo establec~r la ,na,tu-
o celular. El estudio c uan tilativo de los efectos t6 . e a~c lón mol ec~] ar, bIOqUlITIl CO
n ~r la relación dosis-respuesta, pennitiend ' XlCOS lle n e la fi,naItdad?e determ i- 2, CLASIFICACIÓN DE LOS AGENTES TÓXICOS
111 ve l de exposición y la extensión de los ef, o taSI ~s~ablecer las mfere ncIas entre el
mo o en una población. ' ee os t XICQS en un detem1inado organis- Existen di stintos criterios de clasificación de los compuestos tóxicos, atendiendo a
Un ,compuesto tóxico es aqu el capn z de dañ . "' . sus propiedades físico-químicas, su composición química o a su mecanismo de ac-
S~I f~nclOnamiento normal o provocando su mu: un ~Istema ~J ologlCo, lfl.te~~~en do ción. Por su utili dad práctica para los compuestos peligrosos, co nviene tener presen-
SI mlsm~ podría extenderse a cualquier sust '. te. Sm embm go, esta defl~llClOn por te la clasificación propuesta por las legislaciones española y europea, en las que
la capacIdad de dañar un sistema bioJó i coan~l ,l, ya c~ ue toda~ l~s sustancIas poseen aparecen defi ni das distintas categorfas de comportamiento tóx ico.
consi?ui~nte, la propia definición de co7n u'eSl la d~SlS es SU~lcle~temente alta. Por El Real Decreto 363/95, de 10 de marzo, por el que se aprueba el Reglamento
cuanl1 tau vo que pelm ü a diferencia P s~o tÓX lCO de be lOclulr un componente sobre notificación de sustancias nuevas y clasificación, envasado y etiquetado de
sis temas biológicos expuestos. ,r su potencia para causar efec[Qs adversos en los sustancias peli grosas, trans pone al ordenamiento jurídico interno la Direcri va
El parámerro más utili zado para com l. . 67/548CEE y sus posteriores modificaciones, entre las que destacan las D irect ivas
puestos es la dosis letal media (LD ) ~~ar. os efec tos l~XJ~OS de distintos COlTI- 92/32/CEE, 92/37/CEE, 92/69/CEE, 93/2l1CEE, 93/67/CEE, 93/72/CEE, 93/90/CEE,
muerte de la mjtad de la población d~' . OS1S que, estadlst.l camente, produce la 93/105/CEE y 93/l 12/CEE, así co mo ciertos aspectos contemplados en las Directi-
aguda a un compuesto Aunque este árnanUl1ales de laboraton o expues ta de fonna vas 87/432/CEE y 91/41O/CEE, Esta disposición, conocida habitual mente por el
. '. . par etro es útil par t bl' ' nom bre de Reglamento de Sustancias Peligrosas, regula el proceso de comerciali za-
entre dlstmtos comp uestos, en modo al uno d "d a es a ecel comparacIOnes
adversos que un compuesto puede Prod~lCir. a 1 ea del rango completo de efectos ción de nuevas sustancias y los procedimientos de clasificación, envasado yeti qu e-
La Ta bla 1.1 presenta, a título de e'e I . ' " tado de sustancias peligrosas. Para ello. aplica criterios de peligrosidad intrínseca de
puestos, e ntre los que se encuentran al{7 ?,
mp la dOSJ.s letal med, ~ de distin tos com- dichas sustancias o materiales, así como los resultados de la evaluación de riesgos de
de esta la bIa permiten apreciar las en o;l~n o:>d~nta~nantes amblentaJ es. Los datos las mismas. Este enfoque permite adelantarse a los posibles efectos adversos de las
djsti ntos productos. es erenCJas entre la toxicidad ag uda de sustancias mediante la adopc ión preventiva de diversas medida:> a fin de asegurar
. Por otra parte, un mis mo contaminante pued . una mayor protección de la salud pública y del medio ambiente,
SII1e mbargo, poseer otros efec tos tóxi . e lener una dOSIS letal med ia al ta y, El Reglamento de Sustancias Peligrosas establece quince categolÍas de pe1igrosi-
inferiores. cos, COmo los canceríge nos, a dosis muy dad, de las que la mayor parte hace referencia a comportmnienlos tóxicos específicos.
Las cinco primeras categolÍas de peligrosidad definidas en esta disposiclón se reñeren
a propiedades químicas de los compuestos: explosivos, comhurentes, extremadamente
Tabla 1.1 . Dosis.l~tal m ed ia (lDso ) de algunos inflamables, fácilmente inflamables e inflamables. Por olro lado, las categorías rela-
comp uestos admini strados por vía oral a ra t as cionadas directamente con el comportamiento tóxico son las sigui entes:
Contaminante • Muy tóxicos son aquellos que, por ingestión, inh alación o penetración cutánea
Dosis leta l media, rng!kg
en muy pequeña cantidad, pueden provocar efectos agudos o crónicos e incl u-
Etanol so la muerte.
10,000
Cloruro sódico 3,000 • Tóxicos so n los que, por ingestión, inhalación o peneu'ación cutánea en. peque-
Su lfato de cobre ílas cantidades, pueden provocar efectos agudos o cró,ücos e incluso la muerte.
960
Cloroformo
Cafeína
908 • Nocivos son aq uellos qu e, por ingestión, inhalación o penetración cutánea,
192 pueden provocar efectos agudos o crónicos o incluso la muerte.
DDT
113 • Corrosivos son los que en contacto con tejidos vivos pueden ejercer un a ac-
Nicotina
53 ción destru ctiva de los mismos.
Aflarox.ina B I
5 • Irritantes son aquel10s no corrosivos que, en contacto breve, prolongado o
2,3,7,8-TCDD
0,001
Toxina bOlll lín ica
0,00001
repetido con la piel o las mucosas, pueden provocar un a reacción inflamatoria.
• Sensibilizantes son los que, por inhalación o penetración cutánea, pueden oca-
(Klaa.\·.I'CII, 2000) sionar una reacción de hipersensibilidad, de forma que una exposición poste-
rior dé lu gar a efectos negativos característicos.
 4
• Cancerígenos, aq uelJ os que por ingestió n, inhalación o penetración cutánea,
pueden producir cáncer O aumentar su frec uencia.
• Mutagénicos, los que, por ingestión, inhalación o penetración cutánea, pueden
producir alteraciones ge né ti cas hereditarias o aumentar su frecuencia.
• T6xicos para la reproducción, los que, por ingestión, inhalación o penetración
cutánea, pueden producir ef ecLos negati vos no hereditarios en la descendenci a,
o aumentar la frecuencia de ést.os, o afectar de fo rma negativa a la función o
capacidad reproductora.
E l Reglamento de Sustancias Peligrosas es tablece una categoría adicional, peLi-
grosos para el medio ambiente, definidos corn o las sustancias o preparados que
presen ten o puedan presentar un peligro inmedjato o futuro para uno o más compo-
nentes del medio ambiente.
Es interesante resaltar los criterios utilizados para definir algunas de las catego-
rías precedentes. Como puede observarse, la diferencia entre las clases muy tóxico,
tóxico y nocivo es meramente cuantitativa, ya que la definición difiere únicamente
en la matización de la cantidad necesaria de la sustancia o preparado (muy pequeña,
pequ eña y si n especificar) para inducir sus efectos tóxicos, que por otra parte no
están enunciados específicamente, sino que engloban de fonna genérica los efectos
agudos, crónicos o la letalidad. Las definiciones de las categorías tóxicas restantes
hacen referencia, sin embargo, a tipos específicos de respuestas adversas.
La categoría tóxico para la reproducci6n engloba múltiples efectos adversos con
resul tado fina l de alteración del éxito reproduc ti vo e incluye los efectos teratogéni-
cos, esto es, las lesiones congé nitas no heredi tarias prod ucidas por exposición al
agente tóxico durante el desanollo fetal o embrionario.
Com o es lóglco, las categorías anteriores no son exclu yentes , de fonna que una
misma sustancia o preparado puede pertenecer simultáneamente a varias categorías.
La pertenencia a una u otra categoría de peli grosidad se determina en fu nción de los
resultados de ensayos físico-químicos y de toxicidad específicos , que aparecen reco-
gidos e n los Anexos del Reglamento. El Capítul o 7 de este libro, Identificación de
los peligros, describe varios de los métodos de ensayo utilizados para detenninar las
propiedades toxicológicas de las sustanci as químicas.
3. TIPOS DE EXPOSICiÓN
La ex posición ambi ental a un contaminanre se caracteri za por la ruta de administra-
c ión y la dosis recibida, que dependen de la concentración del contamin ante, la
frecuencia y la duración del contacto. Las princ ipales rutas de administración con
relevancia medioambiental son la vía oral, la inha lación y la penetración cutánea.
Las rutas de admini stración pueden influir co nsiderablemente sobre la toxicidad
del com puesto, pues de ellas depende la concentración que éste alcanza en el órgano
diana, es decir, el órgano en el qu e ejerce sus efectos tóx icos. La ruta de administra-
ción afecta tanto al grado de absorción como a la posible transformación del conta-
minante antes de alcanzar el flujo sanguín eo por el efecto primer paso hepático o
intestinal, como se describe en el Capítulo 2.
La comparación de la dosis letal media, LDso, por distintas rutas de administra-
ción para un mismo compuesto sirve para identificar diferencias en el conespon-
IJ
. Le orado de absorción. Por eje mplo. si la dosis letal media cu.tánc~1 e:-i Vl lllo/'l
~~~~ne; de magnitud superior a la dosis ~etal
media oral, puede mfenrsc (¡U l' 111
b rción a u-avés de la piel es poco efectJ va. ..
a s~a vía de administración m ás efecti va es la ruta intraven.osa, mu y ul dl'l~ :ldll 1~1l
l " ro con poca u-ascendencia med ioambiental. SlIl e mbargo, la COlll]lU
far~aco C;~~~ ~~siS letal media intravenosa y la dosis letal media por otras n ll llS (' ,)11
r~cI~~ ención medioambiental pennite ex u'aer conclusiones sobre e l grado ele; 111-)'-1(11
s~gllI ~a, . 1 dosis letal media por cualqui er ruta medioambi emalmclll c l' ' l t'VIIlIIt~
clón. S.l, SI a d de magnitud que la dosis letal media intravenosa. pucdl: tkd ll~'¡1
es dell~s~b~~l~ci~~l del contaminante por la ruta en cuestión es rúpida y 'l't'(' l lv/I
se q~~ f~etor a considerar en la definición de la exposic.ión es el vehrCllh~ I ll' 1II III d
. '~n es decir, el disolvente en el qu e se encuentra dlsu e lto el con lnnlll,lIll1lt'. I 11
mstracl .'. dioambientales el vehículo de admi ni slrac ión cs PI'(h.'I I~~II IIII\tl lI~
l~s expo~~~o~~e: ~: necesario tener en cuenta, sin emba rgo, cu{¡ 1 es el vl'li fl'1I1u Ih~
s~mi~~~traci6n ~n los ensayos de toxic idad empleados para car~lct~riz.H.~' c l ,,'olll ll ll 11 \
~a~e, ya que las diferencias entre vehículos pueden re perc ull r ~;¡gn1flclltlvl'Ii H~11I 1
sobre el grado de absorción. . 11 l l
Por lo que respecta a la d uración y frecuencia de la ex pos iCión, pUl"d ~ ( :"11 n l ~ ~1 I
se entre exposición aguda y repetida, que a su vez puede ser ::.ubll '1 1dll , :-; I,h~ I ¡ ",it 11 Y
crónica:
• Ex osición aguda. con una duración infe ri or a ve intic ual ro ~lnlll o, : . l'iH 1N IrHI \ pHI
lo p en eral en una única administración del co mpucslO. ~e,~111l 111 1111 11 dr 11111111
nis~ación pueden existir di stintas modali dades de CXPO,:-i l~ ll)n I~p lldll 1' 11 111 IIII H
or inhalación, la exposición agud a consiste en la ad1llInl ~lru t' I {II ' ~' 1I1111 1111 111j¡ I
~om uesto durante un periodo de duración inferi or a ~4 .h, 1101I\1Hlll H' lIh~ \ II lltll l
hora~. En la vía oral,] a ex posición aguda suele C01~ s l sll r l! 1I 111 IIl1 lldlll Nlt lH hlll
de una sola dosis por aljmentación forzada de los ~ n l1ll;) l cs de C I ~ ~II ,~ l; II\ h \It~I ,1I1\
que en la vía cutánea la exp?sición aguda consIste en 1" upli Cn(; l{l1I di ., 1 111
sobre la pjel del agente estuchado. . ,
" Ex ")osición repetida de la susta ncia de e nsa.yo, c uando se . adm 1l1 I s ~r: , II lIl i'I,I':
1 ,
un~ vez durante un periodo de tiempo vanable, en funcIó n de l, ( u:II pu, 11:
distinguirse entre las categorías de exposic ión subaguda, Sll b c f'{Jl//I ti 't • I ¡
n.ica¿ .. " b da corresponde a la repetición de la exposici ll ll dI' 11,
~xp:stcwn ~ld::a~te un periodo de tiempo relati vamente breve, d ' lil ll l
a
sdusta~có¡ad
uraCl n ee un
ensay
mes o,·nfer,·.
ur La exposición subc.:rónica tiene lu".
. ., gar dUfilllt
' ; , l' 1111
periodo de uno a tres meses, mientras que la .eXpOSlCWH crOlll.ca Ilelle 1111 11
dUTación superior a tres meses. .. d . 1
Estas definiciones se refieren a las condicione~ de. expOSICión e ~~ I~ ~1lltl l'~
en e nsayos de laboratorio. Para trasladar estos terml~os. a la exp~s ~ c ~ó ,., . ~ I(
personas suele hablarse de exposiciones agudas par~ l~,dlcar, a~uell cls ~~ '. ' l' ,'"
pondientes a un hecho aislado, mientras que la eXl:OStclOl1 crom ~~ Y sub( .'.(J',d ,
ca se refiere a exposiciones repetidas en un penado de duraclOn super la r 1
inferior a siete años, respectivamente.
La frecuenc ia de la exposición. es asim ismo una variable i~portante qu e (l e
termin a, junto a la velocidad de e ]jminación del compuesto, SI se produce o 110
 6
7
aC u muI a~j 6 n , con e l corn.::->poncJ iCllle aumen to en la concentración d ]. .
e l orgaru smo e n el l iempo. e d sus [anCla en vías, como puede n ser la ingestión y la inhalación. Una vez absorbi dos, los com-
Si ] a dosis aclminislrada e n caela exposición es' I . f . puestos quími cos se distribuyen en el organismo alcanzando sus órganos diana, don-
media de eliminac ión ele l compu cs lo multi prcact 19l1~ ,0 m enor a la velocidad de ejercen sus efectos tóxicos .
la última exposicjó n, la co ncentración del co1m u~ p.o r e tIempo tTansc ulTido desde La admin istración simu ltánea de dos o más compuestos tóxicos puede dar lugar
e:<posición y no se pro~ucc acum ul ación. En ca~o cS~~t:=r::u~: ~tes d~ cada nueva a una respuesta ad iti va, en la que se su man los efectos tóxicos individuales corres-
s ~ vam~nte en el orgamsmo la concentración del co " u.m.en~ando progre- pondientes a la dosis rec ibida de cada un o de ellos, O puede desviarse consi derable-
sltuaclOnes posibles se ilu stran en la Figun 1 1 El mpuesto adnumsyado. Las dos mente de es ta situación, con efectos tóxicos muy superiores o infe riores a la si mple
tración se traduce normalmente en un aun;en ~o ' de to'sllneel'enctOtoPr[o~gl~eSlVO de concen- adición de los erectos individuales. La observaci ón de las interacciones entre com-
Otra 'd .,. S OX ICOS puestos tóxicos puede resultar muy útil para dilucidar su mecanismo de acción.
rel el el )con81 eracIOJ: Importante sobre la frecuencia de la exposición ~ 1 ·b·
C~6~ ead~sC~~~C:~~·~~~~i~~~Sr~~~jC~~~?Ó~l r~~lerSibles ~recu~ncia ~~~~s:~
Así pues, Jos efectos son aditivos cuando el efecto combinado de la administra-
es y la d: ción de dos o más agentes es la suma de sus efectos individuales. Ésta es la situación
inicial, no se producirán manifestacio~es tóxicas s~rgano ~ tCJld~ ~lal1a a su sltu~ción más habitual en la administración conjunta de compuestos químicos.
~xposi~ión aumenta, se alcanzará un momento ~n l , ~or e ~ontIano. la frecuen~l a de Sin embargo, se dice que los efectos son sinérgicos c uando la administración
insuficI ente, produciéndose entonces lesiones en el q .e ~ uempo de recuperacIón es conj unta de dos o más compuestos da Ju gar a un efecto superior a la suma de sus
de la duración y frecuencia de la exposición .untoalllm 1 ex~uesto. El conocirnie?,to efectos individuales. Un caso especial denu·o de los efectos sinérgicos lo co nstituye
del con taminante, son las magnitudes fundam~~ta]es ~~~a ~~a~~~il~~ ~= ~~~~enlI.~~~n la potenciación.. Se habla de potenciación cuando la administración conjunta de un
como se expone en el Capítulo 8, Evaluaci6n de la exposición.' SIS reCl 1 a, compuesto tóxico y otro carente de efeclOs tóxicos (cuando és te se administra indi-
vidualmente) produce un aumen to de los efectos tóxicos del primero.
El antagonismo entre compuestos tóxicos que se administran conj untame nte se
4. INTERACCiÓN DE COMPUESTOS TÓXICOS produce cuando existe una mitigación final de sus efectos tóxicos, en relaci ón co n la
suma de sus efectos indjviduales. El antagonismo es la base del uso de m uchos
antídotos. Dependiendo del mecanismo por el que se produce la acción antagóni ca,
se distingue entre antagonismo funcional, antagonismo lOxicocinético, antagonismo
de receptor y antagonismo por inactiva~i6n química, o antagonismo químico.

• E l antagonis"w funcional se produce cuando los dos compuestos administra-

dos si multáneamente ejercen efectos contrapuestos sobre la misma función
fisiológica.
• E l antagonismo toxicocinético es consecuen cia de las interferenci as mutuas en-
200,00 tre los agentes administrados en los procesos de absorción, distribución, bio-
O> rransfonn ación o excreción, con el resultado de un descenso en la concentración
~
,§ 150 ,00 1\ f\ f\ o el tiempo de vida media del age~le o agentes tóxicos en el órgano diana. Un
ejemplo de antagonismo toxicocinético 10 constituye la admi nistración de etanol
"ü

~
g 100,00 1\ \ \ \ - - Tiempo de vida
med ia, 24 h
tras la ingestión accidental de etilenglicol. Este compuesto se util iza como anti-
congelante y su ingestión provoca lesiones renales e incluso la muerte, causada
por la necrosis de los tllbulos inducida por la acumulación de uno de sus metabo-
~,
Tiempo de vida
8 , , '-J" media, 2 h litas, el oxalato cálcico. La vía metabólica que conduce a la formación de oxala-
50,00 ,, "
"
"
"
"
lO cálcico uti.liza la enzima alcohol deshidrogenasa. El metabolismo del etanol
utiliza el mismo sistema enzimático, por lo que la administI·ación de una dosis
\
,
," '
,"
\
,' ' "
," \ ," '
,"
\ ,," \
\
alta de etanol satura la enzima, impidiendo la biotransformación del etilenglicol
,"
\
0,00 por esta vía y. por consiguiente, sus efectos tóxicos.
1 25 73 97
• El antagonismo de receptor es el resultado de la competencia que se establece
entre dos compuestos que actúan a través de un único receptor, de tal forma
Tiempo, horas
que su administración conjunta da lugar a un descenso de los efectos tóxicos
Figura 1.1. Administración clo un co mpuesto en d . . '. en relación con la sum a de los efectos individuales. Los antagonistas de re-
lares, co n acumulación (lin e o SÓ li da) y sin a I O~ÓIS Igual es repeti das a Intervalos rogu ceptor reciben el nombre de agentes bloqueadores. Por ejemplo, el uso de
~ cumu aC I n en el orga nismo (linea pUIlI GOClo) .
tamoxifén en el tratamiento de1 cáncer de mama descansa en su acción como
8
bloqueador de Jos receptores estrogénicos, impidiendo así los efecLOs promo-
tores hormonales .
• La inacúvación o antagonismo químico es la reacción química e ntre los do s
compuestos que se ad.ministran conj untamente, con el correspondiente descen-
so en su concentraci ón. Por ejemplo, el mercurio reacciona con el selenio y el
teluro, de manera que su administración conjunta presenta una toxicidad muy
inferior al efecto aditivo de la con"espondi ente administración separada de es-
tos metales (Clayton y Clayton, 1981 -82).
Por último, se define como tolerancia el descenso que se observa en los efectos
tóxi cos de un compuesto químico cuando se expone previamente el organismo a
dicho compuesto o a otros con similar estructura química.
La tolerancia puede deberse a fenómenos toxicocinéticos, es decir, a modifica-
ciones en la absorción, biotransforrn ación, distribución o excreción, propiciados por
la exposición al compuesto químico, que provocan una disITÚnución de la concentra-
ción en el órgano diana cuando se produce una nu eva exposición. Así, el fenómeno
de inducción enzimática provocado por la exposición a ciertos compuestos químicos
da lugar a una aceleración del metabolismo en exposiciones subsiguientes, con el
consiguiente descenso de la concentración de dichos compuestos en los tejidos di a-
na. También puede producirse tolerancia por un descenso en la susceptibilidad de
los tejidos del órgano diana a la toxicidad del compues to. Por ejemplo, se ha obser-
vado en numerosos ensayos en animaJes el fenómeno de tolerancia alazana, que se
manifiesta en un descenso de la acti vid ad tóxica de este compuesto en animal es
expuestos previamente a bajas concentraciones del mismo.
5. CURVA DOSIS-RESPUESTA
La relación dosis-respuesta es la medida de la proporción O porcentaje de una pobl a-
ción que experimenta efectos adversos como consecuenci a de la exposición a un
compues to tóxico. Esta relación se obtiene habitualmente en forma gráfica, repre-
sentando el porce ntaje de población afectada en ordenadas, fre nte a la dosis en abs-
cisas. La Fjgura ].2 presenta la relación dosis-resp uesta obtenida en un ensayo de
letalidad realizado exponiendo 6 grupos de animal es de laboratorio a dosis crecien-
tes de un compuesto tóxico.
En este ejemplo, las ordenadas representan el porcentaje de animales muertos
para cada una de las dosi s utilizadas,mientras que las abscisas representan ellogarit-
mo de la dosi s medida e n mg/kg. La curva dosis-respuesta representada en la figura
es, por tanto, el hi stograma de frec uencias de los datos experimentales obtenidos.
Las variaciones observadas muestran que la mayor parte de los animales de ensayo
responde a los efectos del compuesto tóxico cuando éstos reciben dosis intermedias,
mientras que las dosis más altas y bajas producen efectos en un menor porcentaje de
los an imales. Esta forma de la curva corresponde a la dislribución normal de fre-
cuencias, reflejo a su vez de la variabilidad biológica propia de los seres vivos.
Los animales que responden a dosis mu y bajas, representados en la zona próxi -
ma al Oligen de ordenadas, son hipersusceptibles a la acción del compuesto tóxico ,
mientras que los que sólo responden a dosis muy altas se denominan resistentes.
Respu esta porcentual frente a dosis
40~-----------------------------------
30+---------------~~----~~---------
120+----------------1~----------_\---------­
<i'-
10+-----------~--------------~
1,5 ~ , II
Log (dosis)
Figura 1.2. Curva dosis-respuesta, con la. respu~s~a porcentu al on Odll \ 11 Illl lll lrt tittll lUi
les en o rdenadas y el logaritmo de la dOSIS administrada en ol>scl ooo,
Cuando la expos ición al agente tiene lu gar a lravés del ah" () íh' 1 np lHl ji HllIll
puede ocu rrir en especies acuá~cas~ , la dosis recibi.da se ca lculu ti Illl1ll l ¡ h~ hl Iltll
eentración del agente en el medlO, rure o agua, y e l llc ll"l pO dur:lI11 '(,' 11,' \1111 NI' 111 11 111 11
ne la exposición. En estos casos, el parámetro utili zado panl COII SIIIIII 111 ,' Ii l VII ,11 mi,.
respuesta es la concentración en el medio. A parti r de los rCS lll1 1H loN NI' .. 11111 1111' I I
valor de la concentración letal media, CLso ' dato qu e debe il' SiCl!qll l' 11\ '11111 111 11111 1111
de información sobre el tiempo de exposición.
La obtención de la curva dosi s-respuesta dcscan ~íl en 111111 Sl" It ' ¡]\. N llp\l l "l l1 t ~
básicos, el prlmero de los c uales es que la respuesta observlId: 1es l'lHI/W\ 'IH' 1t1'i11111 11I
exposición al agente químico administrado, es decir, de que CX ISH' 1111 11 Ilttlll'lI l1lll1l
causal entre ambas. Por otra parle, la magnitud de la respuesla ~ h.: h(' d¡' I l{' IIt1PI dt \¡t
dosis, lo que implica la existencia de un receptor o reccptores 1I1 0 k !.' llI llI t'/l \ 011 I II~
que el agen te administrado interacciona para desencacl e l1~tI' 1:1 l'CSPl l l'N llt 10,1111'11 1 ti.
forma que la magnitud de la respuesta dependerá de la cOnCl:nll'iH:101l I d ~' I U1 /1 I1h\ 1'111
el agente en el tejido donde se encuentra el receptor~ co nCCnll':.u; Í\lIl qU \' 11 ~\I \\ '
depende de la dosis administrada. El último requisito para oblCncr 111 1 ~' llIl'I HIl I j¡ "i l ~
respuesta es defi nir un método para cuantificar y expresar de fonnll PI'l'{,' ¡1'o11 111 1\11\1 1 I
dad.
En los ensayos de letalidad utilizados para obtener la curva 1'1; ]11' ' SCllt ll tl ll \' 11 111
Figura 1.2, la toxicidad se mide por la mortalidad porcentual obscrvad u e n !.' It!l lt 1111 11
de los grupos de animales de ensayo.
Muchos ensayos, entre los que se encuentra el mencionado ensayo de h'!lIl1dllll ,
utilizan medidas de la toxicidad dicotómicas, con respuestas todo o nada. 1m 01111"
casos se miden respuestas tóxicas gradua les, que suelen somete rse a un 1111 IIÑlliI
matemático equivalente por defini ción de parámetros representativos de la V: \I illhlll
dad, como la desviación estándar en grupos de animales de ensayo suri cielll: 1I1l'" I('
numerosos para garantizar la significación estadística de los resultados; por CjClllplll,
10 11

la manifestación de LOx ic icl ad estudi ada puede ser la e levaci ón de la pres,i6n sangu í-
nea, r~pl'ese ntad a a través ele, l;,] desviación respecto a los val ores medios en grupos
de ammales expuestos ~I d OS IS crecientes de un agente quími co.
5 ,1, Análisis probit
Si en lugar de representar e l histogra ma de frecuencias como en la Figura 1.2 se
representa,la frecuencia acumul ada frente a la dosis, obtenemo s la curva representa-
da e n la F Igura 1.3. Esta cu rva, de for ma s.ig moidal, posee un a zona relati vamente
lineal en su parte central, correspondie nte al rango 16-84 % de respuesta porcentual
de la pobl a.ci~n , aproximadamente, representada en ordenadas. Este rango equivale
a una deSVIacIón estándar por debajo y por encima, respecti vamente, de la m edid a
de la tendencia central uLilizada, es decir, la me dia o mediana en datos distribuidos
nonnalmente. En este tipo de distribución, la media ± 1 SD representa el 68 3 % de
la población ; la mema ± 2 SD, el 99,S %, Y la media ± 3 SD, el 99,7 %, '
Podemos con vertir la respuesta porcentual e n ullidades de desviación respecto a
la media, denominadas desviación normal equivalente, o NED. Por consiguiente, la
NED de una respuesta porcentual del 50 % es de O, mi entras que el valor de la NED
de una respuesta porcentual del 97,8 % Y 2 ,25 % de la pobl ación es de +2 y - 2,
respectI vamente.
Para evitar los valores negativos, la escala de NEDs se puede someter a una
traslación a~a~iendo 5 unid ades, con lo cual e l valor central sería de 5, mientras que
los valores Indicados para la respues ta porcentual del 97,8 % Y 2,25 % pasarían a ser
de +7 Y +3, respec tivamente. Las nu evas unidades así obtenidas reciben el nombre
de prohit (por contracción de probabiLiry un.it) y se utili zan a menudo en toxicologfa.
Respuesta porcentual acumulada frente a la dosis
100
La Tabla 1.2 mu estra la equivalencia entre respuesta porcentual, desviación res-
pecto a la med ia, NED y unjdades probit en distribucion es normales.
La representación gráfica en unidades probit de la frecu encia acumulada e n fun-
ción de la dosis es, e n consecuencia, una línea recta, que aparece representada en la
Figura 1.4. La uni dad probi t se calcula de la fonna siguiente:
y = 5 + Z(P) ( 1)
Z(p) es la distribución estándar normal acumulad a (x - j1)/SD, donde x es el valor de
la respuesta porcentua l, J.L es la media y SD es la desviación estándar.
5,2, Hormesis
El término hormesis se refiere a la propiedad que presentan ciertos compuestos qUíM
micos de inducir efectos beneficiosos a dosis bajas y efectos adversos a dosis a lIas.
La representación de la curva dosisMrespuesta para estos compu estos tie ne fo rma
de U, com o indica la Figura L.5. La curva dosis-respuesta presenta un a zo na co n
pendiente negativa, un mínimo y, por último, una zona con pendienLe pos iti va.
Este com portamiento tan d ispar en función de la dosis es característico de las
vitam inas y otros nutrientes esenciales, como ciertos oligoelementos. cuya presenc ia
en cantidades exces ivamente reducidas en la dieta produce efectos adversos, des ig-
nados especfficamente can el nombre de defi ciencias o estados carenciales.
Al aumen tar la dosis se supera la zona de la deficiencia y el organi sm o se en M
cuentra en un estado de homeostasis. Si se continú a aumentando la dosis, sin embar-
go, comienzan a producirse cfectos adversos, normalmente de naturaleza mu y dife M
rente a la obse rvada en la región de la deficiencia.
Como ejemplo de este comportamien to puede ci tarse la vüam ina A, cuya defi-
cienci a provoca prob lemas en la visión, inicialmente caracteri zad os por la ceguera

/ nocturna, que pueden conducir a la destrucción de la córn ea y la ceguera total. El

exceso de vitamina A. sin embargo, presenta efec tos tóxicos, entre los que de staca el

.
75
aumento de presión intracraneal, la hepatomegalia, disfunciones hepáticas y anoma-

.~
50 / lías hematol ógicas. Entre los oligoelementos. puede menci onarse el caso del selenio ,
Tabla 1.2. Equivalencia entre respuesta porcentual, desviación respecto
~
25
/¡ a la media, NEO y unidades probit, en distribuciones normales

Desviación
respecto a la media
Respu esta
porcentual
NEO Unídades probit
NOEL

t 7/ 1,5 LOso 2,5

l' - 3 SO
1'- 2 SO
1' - 1 SO
0, 15
2,25
15,85
-3
-2
- 1
2
3
4
Lag (dosis) l' 50,00 O 5
1' + 1 SO 84,15 +1 6
Figura 1.3. Cu rva do sisMrospu osta obteni da representando la respuesta porcentua l ocu l' +2 SO 97,75 +2 7
mu lada f rente allogaritlll o d o la dosis adm i nistrada. l' + 3 SO 99,85 +3 8
 13
12

Mortalidad en unidades probit protector observado a dosis bajas puede deberse a la inducción por parl e el !.! 111 I1 II H
tancia de sistemas enzimáticos responsables de la destoxificación, mi cnl r:ls q ll ~' 11 1

~ 7-¡--------------------------------~~r~~~==·~~:
~
elevarse la dosis de la sustancia en cuestión aparecen efectos tóx icos directo s N{lllI l'

1 ¡--.~~.--=====----?C-------------i
el órgano u órganos diana. Recientemente se han publi cado num erosos 'sl\ld l o~
sobre los efectos b ene ficiosos del con sumo m oderado de alcoho l para pn; vc lI II t' lI
5 fermedades coronarias, mientras que e l consumo inmoderado de f1 lco hn l ch.' 1\ )1 11 111
crónica se encuentra asociado a diversas dol e ncias, como la c irros is 1H.: P(. l h'II , ,·1
1,5 2 2,5 cáncer de hígado y el cáncer de esófago.
Lag (dos is)

Figura 1.4. Represe ntación de la cu rva d . . 5.3. Nivel umbral

ritm o de la dosis administrada. oS ls- res puesta en unr?ades probit frente al iaga-

El análi sis de la curva dosis-respuesta permite identifi ca r 1:1 dosis 11 ¡{lI llI lII 1j1 U' pll l
duce afectos adversos, que se denomina dosis umbral.
~~¿: ~:~~~ nCi a pl~OVOC~ dmiocardiopatia congestiva (enfermedad de Keshan la rc- La existencia y fundamento bioló g ico de lo s ni veles urnbnd dt' lil xh ¡jlll l ,'"Id
ca en lazo~aa e~C~~ ~~:da ~nd~ s; estudió por prim~ra vez esta deficiencia, e~démi- ampli amente dem ostrada en respuestas de tipo ag udo, es to os, 'tllllH'I 'IIt' II t1 'N 11 111
de sele~io ~ueden afectar n:ga~v~~:n~: ~l cs~~t~~·~O~!:.~i~~~i~:~~:~ivamente altas exposició n de corta duración a un agente tóxico a dos is re lat ivall H..' llI l' {\h' v lld HH Sin
embargo , la existencia de niveles umbral de toxicidad es m(¡ s prohltlll ,1"11 ~' II 1'1 II! t'l l
. El ter~no hormesis se apli ca específi camente a los com uc s to ' , .
:~~:~r nUdtn~ntes esenciales, presentan la curva dosis-respuest~ en fo~~~l;':'tO~a~~~~ de la toxicidad crónica, muy especialm ente en el cS lu cl io cl u lus l' lh 'lO!'I t' II IH'I'1rp¡\
nos, ya que los mecanismos mol eculares responsables de Ins lus io llcl'i gt' lI t t h'IIH , 11
ca . e estos, compuesta como hemos visto por tres tramos.
paces de desencadenar la transformaci ó n neopl ásica par~ccn av:dul' 1I1 l'X 1Nll'l H'111 t! j l
~eg;!!n~n~~~~~~~~ ~~ ~~e~~~·v;~::~~ii:~ al orige n de ordenadas, ti ene pendiente un riesgo fin ito, di stinto de cero, siempre que se produ zcH la cx posic i 11 11 1 11¡t1,' 1I 1I

~~:~~~:d~;e~~;i~~:u~omí;;~~~~~~: ~~;~~~~ro;~:L~::t~~ ~~~~~~~~i:~~~ :;nq~~ ~~~: químico can cerígeno , El problem a es irresoluble desde el punto de vi.-:I:I c.: xPI,.' d lll \\1I
tal, ya que e s imposible demostrar fehacientemente la inex istenciu el !.! 1111 i11VI\1 tl ll\
positiva, corresponde a ~a aparic ión de efectos adve~~~I,S elevadas y con pendIente bral.
L a presencia o ausencia de nivel umbra l ti ene pro rund as rcpurcusiom'!'I 1\1\ Ii 1111
Los tramos
d istinLos d ' f ente negativa ~ posI' tIva
e fectosconc pendI " d e 1a curva describen normalmente
cri terios de seguridad para la exposición a los agent es qufllli co s. CO IIIO St' dl'N1 11 10 1I 11
• on I eren tes mecani smos. Por ejemplo, el efecto benefi cioso o
en el Capítulo 9, relativo al establedmiento de la rcl:.l c i6 n dns is .. n.:s pl lI.!/'I 111 l\1I {\I
proceso de eval u ación de ri esgo para la salud human a. as f COII Hl l' li la I\ HIIIII {' Il q\lt '
debe ll evarse a cabo el propio proceso de evaluació n de ri c:-.go ,
A unque no pueda probarse de forma definitiva la in cx is lc ll cla d<.' 1111 l¡l v!' 1 11 11 1111 01
de tox ic idad, la c urva dosis-respuesta permite identi fic;I!' e n cil' II UI'i l'II Nt)h! 1111 // /1'1,1
umbral aparente, por debajo del cual no ap arecen efecto s l6x i c( ~s, ' ~s t t' IIIVI' I ll1lNlllt 1
gico se conoce con las sigl as NOAEL (no observed adversl' (jJl' (" /r 'VI'/) , 'i /!j I! v!\ " 1
base para establece r los índices cuantitativos de toxicid ad lIlili 'l.:Jdo:-'l'ol ll \' vl d lllll )1111
de riesgo toxicol óg ico. La Figura 1.6 muestra la curva dos is-n; spll cslll IJIUI tl l \"~ 111 11
los efectos tóxicos de un mi smo compuesto en dos órgan os d iall ll , l'I II lp tl\\t 1 1 I ,¡
rii'íón,
Como puede observarse en dicha figura, la curva dosis-res pu es la cOI'rcH1Hll 1d 1111
te a los efectos re nales no p resenta u n nivel umbral, mientras que la cOl'l'cspll ltd h' lI l\
a 10s efecto s hepáticos presenta un nivel umbral aparente, NOA EL.
Otro parám etro importante es el LOA EL (lowest observed adverse e.ll'('(' f "' vd ), \ I
nivel posol ógico más bajo en el que aparecen efectos adversos.
L a Fi gura 1.7 muestra un ejemplo de curv a dosis-respuesta en la qlH.! SI.' 111111
Dosis
indi cado los puntos conespondientes al NOAEL y LOAEL.
Por último, otros do s parámetros cuyo valor puede deducirse de la CUI' VII dn/'l lN
Figu~a 1,5, Curva dosis-respuesta de un nutrie nte ' I '
meSIS, El recua dro inte rior indica la zona de home;:t~~f~~ o un com pu esto sU jeto a ho r- respuesta son el N OEL y el LOEL. E l NOEL es el nLvel posológico m {ls c lcv m.l ll Nln
 14
15
100
que algunos de los pa r:'Í lllcl.ros uti lizados en la evaluación toxicológica de riesgo son
similares en su planl C¡ul1iclllO y sentido biológico (véase Cap. 10).
75 Cuando un co mpu es to químico presenta distintos efectos sobre el orgamsmo
o
expuesto, res ulta de gran utilidad contrastar las correspo ndientes c urvas dosis-res-
'"~ ---+- Efectos puesta. Esta co mpa ración entre curvas dosis-respuesta puede llevarse a cabo en for-
o 50 hepáticos
ma gráfica, como se rcpresen ta en la Figura 1.8, en la que aparecen las curvas corres-
e
o - - - - Efectos pondientes a un efecto terapéutico (analgésico), un efecto tóxico (hepatotoxi cidad) y
E pulmonares la letalidad de un mi smo compuesto.
ce 25 El índice terapéuLico se define de fonna genérica como la razón entre la dosis
tóxica y la dosis efectiva. generalmente referido a1 50 % de la población, es decir:

Lag dos is
Figura 1.6. Curva dosis-respuesta de los efect t" d
pulmones. La curva de Jos efectos PUlmonare~SnoO~~~s ~ un compuest~ en higado y
curva de los efectos hepáticos tiene nivel umbral, indica~on~~: ~~b!J:~h~.lentras que la
efectos obser:ados, adve~sos o de otra naturaleza (no observed effect level El
LOE~ es el llJvel pos~16glCo más bajo en el que se identifican efectos de cual,)~ier
naturaleza, no necesanamente adversa (Lowest observed effect level). q índice terapéutico puede tener valores muy diferentes en distintas ordenadas de la curva.
5.4. índice terapéutico y margen de seguridad
Los conceptos fa rmacol?glCos de índice terapéutico y margen de seguridad
t~n establec~r comp~raclOnes ~ntre ?i stintas curvas dosis-respuesta y eXU'aer c~~~~­
SlOl1~S práctIcas sable la s:gundad mherente al uso de distintos t1jveles posoJóO'i
Estos conceptos resultan Igualmente útiles en el campo de la toxicol ogía, de ~~~~
80~-- __________________________ ~
TD
IT= ------1Q (2)
ED50
donde IT es el índice terapéutico, TD so es la dosis tóxica para el 50 % de la población
y EDso es la dosi s efectiva para el 50 % de la población.
Este cociente proporciona información sobre la distancia que separa entre sí las curv as
dosis-respuesta en un detenninado punto, correspondiente al 50 % de la población.
En el caso de que las curvas sean paralelas, el valor del índice terapéu tico es el
mismo para cualquier valor de ordenadas utilizado. Sin embargo, en el caso general, el
Por ejemplo, en la Figura 1.8 se observa cómo las c urvas co rrespo ndi entes a la
dosis tóx ica, TD, y la dosis efectiva, ED, convergen a medida -qu e aumenta el por-
centaje de respuesta, representado en el eje de ordenadas. Por tanto, el índice tera~
péutico di sminuye a do'sis elevadas, haciendo menos seguro el uso del fármaco.
Con obj eto de evitar problemas relacionados con la extrapolación del Úldice
'_ terapéutico, se utiH za un parámetro intrínsicamente mé:\s seguro, el margen de segu -
ridad (MOS en la abreviatura inglesa), definido como:
TD
Margen de seguridad = - -' (3)
ED,.

~ 60
~ ~ 6+-------------~--~------~ r----- -- - - -----,
o 40 K - Dosis efectiva, ED
e
o
~ 5 +------------/---f-f-------~ - Dosis tóxica, TD

~ 20 LOAEL ~ --t:r- Dosis letal, LO

NOAEL \ ~ 4+--------7~--1--+--------~
\
Dosis
lag (dosis)

Figura 1.7. Curva dosi s~rosp l'Of: l a en la que se indica el NOAEL y el LOAEL. Figu ra 1.8. Comparación entre la s curvas dosis ~ respuesta para el efecto te rapéutico (ED),
el efecto tóxico (TD) y la letalidad (LD) de un mismo compuesto .
 16
es decir, e l cociente de la dosis tóxica para e l 1 % de la población y la dosis efectiva
para el 99 % de la población.
Como se desarrolla e n el Capítulo 10, la evaluación tox icológica de riesoQ hace
uso de un parámetro similar concepnlalmente al margen de seguridad, el cock::nte de
peligrosidad, para analizar la relevancia para la salud humana de la exposición am-
biental a agentes no cancerígenos.
Otro parámetro de interés es el margen de exposición, abreviado MOE en las
publicaciones en lengua inglesa, definido como el cociente de la dosis calculada a
partir del estudio conjunto de datos reunidos sobre animales de laboratorio, capaz
producir efectos tóxicos sobre un cietto porcentaje de la población, normalmente el
10 %, Y la dosis ambiental prevista:
MOE~ TDJO
Exposición ambiental
Por ejemplo, si se prevé qu e la exposición ambiental a un metal en la población
va a ser de 0,002 rng/kg . día, y el TD JO calculado es de 2 rnglkg . día, el maroen de
exposición sería de 1.000. En estas condiciones, la exposición ambiental prevista es
1.000 veces inferior a la dosis que causa efectos adversos en ellO % de los animales
de ensayo.
Un valo r del margen de exposici6n de LOO suele considerarse e l límite por deba-
j o de l cual debe profundizarse en la evaluaci6n de riesgo para prevenir posibles
e fectos perjudiciales de los contaminantes ambientales.
El grado de acumu lación de un agente t6xico en el organismo se evalúa median-
te el índice ~e cronicidad, definido como el cociente de la LDso correspondiente a
una sola dOSIS y la LD50 correspondiente a 90 días consecutivos de exposición a esa
mi s ma dosis, ambas expresadas en mg/kg . día.
Si e l agente no tiene efectos acumu lativos, el cociente de cronicidad debe ser
i~ual a la ~nidad, m ientras qu e si se co mporta de forma perfectamente acumulativa,
dicho COCIente debe ser de 90.
6. VARIABILIDAD DE LOS EFECTOS TÓXICOS
La inte rpretaci6n de los ensayos de toxicidad y e l análisis de las curvas dosis-res-
pu~stas debe tener siempre en cuenta la variabilidad que presentan las respuestas
tóxicas frente a un mismo agente en d istintas especies y en dis tintos ¡ndi viduos de
una misma especie.
El concepto de toxicidad selectiva hace referencia a la capacid ad de un auente
químico para producir efectos adversos en un tipo detenninado de ser vivo, cél:la
molécula biológica sin afectar en absoluto a otros seres vivos o cé lul as adyacentes.
La farmaco logía ha intentado siempre hacer uso de la toxicidad selectiva para
d es~rrollar medicamentos. Por ejemplo. los fármacos capaces de ejercer su acción
t6xlca sobre un microorganismo infeccioso, dejando inalteradas las cé Lulas del ani-
mal infectado, pueden constituir buenos antibi6ticos.
17
~'\ toxicidad sclectiva se explota asimismo en el desarrollo de desin rCC IJl III ('O¡ V
,
pesticidas. . . . ~. .
Las ca usas de la toxici dad selectiva son diferenCias blOqulIllJCaS o cll o ln¡t k lll
entre los dos sis te mas biológicos, o di stintos grados de acumu lación ~ c ll óx h,: (I . qn t ~
en llJtima instanc ia son los responsa bles de la aparición?e ~f~c~os tÓX ICOS ' 11 unll lk
los dos sistemas biológicos, pese a que ambos son en pnnclplO Igua llll cnl l,; N ' mdl l/¡ '1Ij
a los efectos del agente empleado. . . ,
La toxicidad selectiva, sin embargo, ilustra perfectamente las Iimlt:.lC10lll'S de lot.¡
de ensayos de toxicidad realizados en animales de laboratorio con e l propó:d lO {Il' l1pl1
car los resu ltados a seres humanos.
Las diferencias entre las respuestas tóxlcas experim entadas por :lIlinllll l,lN d\~ 111
baratorio ante un mismo agente químico pueden ser muy aC ll s ad~l s, in c luso l' H I''' ' PI'
des estrechamente relacionadas fi logenéticamente. Uno de los eJc lllpl n,ll ILI{\ N 11 11 11111
(4) tivos de esta diversidad es el diferente grado de tox ic idad du 111 .', \,/,B
tetraclodibenzo-p-dioxina (TCDD) en el cobaya y el háJ~s t er, co n LI, 'U ~ P,¡ 1I 11 11111hu",
especies que difieren en más de tres órdenes de magnItud. La v;¡ 1'I 111 111111111 Ih h!
respuesta tóxica observada es igualmente notable en mu chos ensayos dI,' ~ ' t ll \ 1 11 11 ~11
nesis.
Las diferencias en la respuesta tóxica desempeñan un important e PIiI WI, VII 11111
ayudan a elucidar los mecanismos especí~cos de toxic i da(~ en las ~li s ll ll l ¡ I N l'rI! H'1 h JI,
cuya comprensión es la principal henanuenta para prevenI r los e fcctol'l lul v(\INlINdi
los agentes tóxicos. . . .
El reconocimiento de la variabilidad de la respuesta tóx Ica e n <11 $11111 111'1 Cfl lH' l h \~
es, por otra parte, el fundamento del uso d~ factores de co rrec~ i ó n plU'l l IWII1I1I t 111
extrapolación de los datos obtenidos en ~ntlllaJe s ?~ lab?rat.ono al s\.;l' h ~ttll I 111 1l .
Además de las diferencias entre espeCIes, tamble n eX iste una prOIlU II '11Id/! Vlll lt l
bilidad en las respuestas tóxicas frente a un determinad o agcn te cntre 11ldivlLhu)Ndt'
una misma especie, como el ser humano. Mucha s de estas diferencias ¡.; c dd'H': 1l 11 111
distinta constitución genética.
Las dife renci as hereditarias en un único gen, presentes e n más del I % dl' 111
población, se conocen con el nombre de polimorfismos genéticos. ~~s ~. a s di!~n.' lIl' lw.¡
suelen apreciarse claramente en la biotransformació? de agente~ qu t ml co ~ (C np , \) Y
repercuten en múltiples aspectos como la l~lerancla a de te rn~ll1ad o s a llm c.;ntos. 111
susceptibilidad a ciertas enfermedades o a CIertos agentes .tÓXICOS.. .
Además de la distinta constitución genética, que tambIén ex phca pi.lrc ml ll H. ' nl l'
las diferencias en tre sexos, existen diferenci as asociadas a las diferencias eh; ~ tlnd
que causan grandes variaciones en el comportamiento frente a los age nt es I ~X H.'() ¡'¡,
En el Capítulo 9 se desarrollan los procedimientos util~ zados en I~ e:~ l uac.l ón. (I,l'
riesgo para e1 tratamiento de las d iferencias entre espeCIes y la.varJabJh dad lI~ dl V I ~
dual, con el objetivo de protege r adecuadamente a las subpoblacIOues más senSibl es .
°
 Capítulo 2
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN
Y EXCRECIÓN

INTRODUCCiÓN

TRANSPORTE A TRAVÉS
DE LAS MEMBRANAS CELULARES

ABSORCiÓN

DISTRIBUCiÓN

EXCRECiÓN
36
que en los túbu los di stales se produce la excreción pasiva y reabsorcjón de compues-
tos Iiposo lubles.
La reabsorción pasiva de electrolitos débil es depende de su grado de ionización
y, por consigui ente. del pH de la orina. Cuando la ori na presenta un pH alcalino
(7-8), las bases débil es se encuentran poco ion izadas, por lo que se reabsorben en los
tóbu los, retrasando así su eliminación . Lo contrario ocurre con los ácidos débiles,
que estarán más ionizados a este pH, por lo que su reabsorci ón será m ellOS importan-
te y se eli nun arán más fácilmente. Si la orina presenta un pH ácido (5-6), los ácidos
débiles estarán menos ionizados, por lo que se reabsorberán más eficazmente en los
lóbulos, mientras que las bases débiles estarán más ionizadas y se eliminarán más
fáci lmente.
5 ,2. Excreción fecal
La segunda ruta de eliminación de xenobióticos del organismo es la excreción fecal,
cuyo componente cuantitativamente más importante es la excreción biliar. Otros
fenómenos que intervienen en esta vía de eliminación son la excreción intestinal y la
acti vidad de la flora intestinal.
E l hígado es el órgano con mayor capacidad metabólica, donde se produce la
biolransformación de ]a mayoría de Jos contaminantes. El metabolismo hepático de
estos compuestos da Jugar por ]o general a metabo litos más solubles e n agua, que a
su vez cOl1 stiru yen el sustrato de reacciones de conjugación de las que resultan com-
puestos aú n más hidrosolubles, que se eliminan de esta forma en la bilis.
S i los co mpuestos exc retados con la bilis al intes lin o poseen un grado de liposo-
lu bili dacl sufi ciente para ser reabsorbidos por difusión pasiva, se establece un circui-
lo entero he pático qu e prolonga la pennanencia del compu esto en el organismo. Este
fe nómeno se observa asociado en ciertos casos a la activ idad hidrolítica de la micro-
fl ora intesti nal, que produce la ruptura de los conj ugados procedentes del metabolis-
mo hepático con liberación del metabolito Iiposoluble. que se reabsorbe eficazmente
en trando así en el circuito enterohep ático. En caso contrario, cuando los compuestos
excretado s en la bilis son hidrosolubles y refractarios a la actividad de la flora intes-
tinal, se produce su eliminación con las heces.
El tejido hepático dispone de al menos cuatro sistemas de transporte activo me-
di ante los cuales se produce la excreción de compuestos quími cos a la bilis: dos de
estos sistemas transportan ácidos orgánicos y los otros dos transportan, respectiva-
me nte, bases orgánicas y moléculas neutras. Además, tambi én existe otro sistema de
transporte activo específi co para la excreción de metales.
Al igual que ocurre en la secreción renal, también los compuestos ligados a
proteín as plasmáti cas se excretan en la bilis. Los compuestos de peso molecular
inferior a 325 suelen excretarse preferentemente en la orina, mientras que aquellos
cuyo peso molecular, o el de la correspondiente especie conjugada, sea superior a
dicha cifra tienden a excretarse por vía biliar. Entre estos últimos se encuentran los
conjugados del ácido glu curónico y del glulati6n.
La excreción intestinal por difusión pasiva de los co mpuestos químicos desde la
sangre hacia ellumen intes tinal puede desempeñar un papel relevan te en compues-
tos con escasa velocidad de biotransfonnación y excreción biliar o renal. La elimina-
ABSORCiÓN, DISTRIBU CiÓN Y EXC REC iÓN 37
ci6n de compuestos lipomi cos por esta vía puede promoverse aumentando e l carác-
ter lipofílico del conteni do del IUluen intesti naL Asimismo, el intesti no grueso secre-
ta acti vamente compuestos orgáni cos, tanto ácidos como básicos.
5,3, Vía pulmonar
Los compues tos vo látiles y las sustancias gaseosas a la temperatura corporal se e li-
minan con e l aire exhalado en los pulmones.
El grado de eliminación pulmonar depe nde de la pres ión de vapor de la sustan -
cia, de la ventilación pulmonar y de los fenómenos de di fusión pasiva en los alvéo los
pulm onares.
La velocidad de eliminación de compuestos ¡jposolubles, con alto s coeficientes
de partición sangre-aire, está controlada por la velocidad de perfu sión sa nguínea,
mientras que la velocid ad de eliminación de compuestos poco lipófil os, con bajos
coeficientes de partición, está controlada por la ventilación pulmonar.
5.4. Otras vías de eliminación
La excreción de compuestos tóxicos en la leche tiene una gran impon anc ia toxico ló-
gica, dado que consti tuye una vía pOlencial de exposición para el lactante, c uyos
sistemas enzimáticos inmaduros lo hacen más vulnerable a la acción de los contami-
nantes tóxicos. Además, la leche de consumo puede convenirse en una vía de expo-
sición a contaminantes ambientales si e l an im al del que procede ha estado ex puesto
a dichos contaminantes.
La entrada de los contamin antes tóxicos a la leche se produce por difusión pasi-
va. El pH de la leche es ligerame nte más ácido que el plasma sanguíneo, situándose
en el entorno de 6,5. Por tanto, la relación de concenu'ac¡ones leche/plasma será
mayor a la unid ad para bases débiles e in fer ior para ácidos débiles. Además, entre
3-4 % de la leche está compuesta por lípidos. Los contaminantes tóxicos de carácter
lip6fil o presentes en el plasma sanguíneo pueden acompañar a los componentes
grasos de la leche y encontrarse presentes en la misma.
De menor importancia cuantitati va es la excreción en el sudor y la saliva. La
excreción en estos flu idos tiene lu gar por difusión pasiva, por 10 que tendrá más
impOltancia para compuestos liposolubl es, capaces de atravesar por este mecanismo
las membranas celulares.
En el caso de la sali va, la excreción de xenobióti cos por esta vía conduce nor-
malmente a su entrada en el sistema digestivo. donde se encuentran de nu evo di spo-
nibles para su reabsorción en el organismo.
La excreción de algunos contaminantes en el seme n, aunque c uantitativam e nte
poco importante, puede tener una gran transcendencia desde e l punto de vista re-
producti va. Por ej e mpl o, entre los efectos de la exposición al plomo se encuentra
la oligoesperm ia, anoma lías morfológicas y reducción en la rnotilidad de los es-
permatozoides , q ue parece n ca usados por la presencia de este metal en e l líquid o
se minal.
20 ABSORC iÓN. DISTRIBUCiÓN Y EXCREC iÓN 21

1. INTRODUCCiÓN Otro factor sig nifi cativo en la desapari ción de Jos contam inantes del organismo
es su potencial de acum ulación en cierras tejidos, desde donde se produce su libera-
I 11 t: lIll <':~ lllración de un compuesto tóx ico en los distintos tejidos del cuerpo humano ción gradual pero soste nida en el tiempo. Los contaminantes fuertemente liposolu-
íI \' I'I..' ll ch; ck la impoltancia relativa de los fenó menos de absorción, distribución, bIes, como los peB, prese ntan es te tipo de comportamie nto y ti enden a acumu larse
111111:-. J't lnJwc ión y e liminación. en el tejido adiposo, con lo que alcanzan ti empos de vida media elevados en el
1.<1 o/),WJrción de un contaminante ambiental consiste en su entrada en el organis- organismo. E.I tej ido óseo actúa asimismo como depósito de ciertos contaminantes,
III P 11:1 .'\ 1<1 alcan zar e l torrente sanguíneo, para lo cual tiene que atravesar una serie de como los cation es plo mo y estroncio, y el anión Duoruro, que sustituyen al ion calcio
11I!,.' lllhr:lna s celu lares, qu e actúan como balTeras incompletas que se oponen a su y al ion hidroxi lo, respec tivamen te, en la matriz ósea de hidroxiapatito.
11l' IlL' l I':H; ¡(m . En este capítulo se anali zan los fe nómenos de absorción, distribu ción y excre-
I ,as principales vías de entrada de un agente químico ambiental en el organismo ción, mientras que en el Capítulo 3 se expone n los procesos de transformac ión de
/'> 011 1:1 pi ~ l , los pulmones y el aparato digestivo. contaminantes en el organismo.
I ':XCC pIO e n el caso de los comp uestos corrosivos como los ácidos y bases fuertes,
l ' lIp:U.; CS de causar lesiones lópicamente, en el lugar de contacto, los efectos tóxicos
!Iv los con taminantes ambientales sólo aparecen una vez que dichos compuestos han 2. TRANSPORTE A TRAVÉS DE LAS MEMBRANAS CELULARES
HLlPl: I': I( lo l;SlaS barre ras de entrada. Salvados estos obstáculos, el contaminante se
ili slt'ih uye e n distint as proporciones en todo el organismo, pudiendo alcanzar así los La penetración de un contaminante en el organismo implica, como se ha indicado, la
III'g:1I 10S o t ~j idos donde eje rce directamente sus efectos tóxicos. Estos órganos O travesía de varias membranas celulares, correspondientes a distintos tipos de tej idos
Il'j i(los re;ci hl;11 el no mbre de 6rga l/ os o tejidos diana. Por ejemplo, el órgano diana
¡k l [ \.,' [ l':u.: I<)I'U I'O de; carbono es el hígado, mientras que el epitelio estratificado es el
la
segú n la vía de administración: epitelio estratificado de piel, células alveolares ele
los pulmones, cél ulas del endotelio vascular, revestimiento celular del sistelll,l di -
h',lldo cI ;:lII~l de las sales inorgán icas de arsénico. gestivo. En todo caso, el contaminante debe superar una o varias membranas ce lula-
1\.. posihle que un ún ico contaminante presente vruios órganos diana y también res y, por tanto, es fundamental analizar la estru ctura de dichas membranas.
(jllI,: "n l'jos ('! Cln\allli nanl Cs companan un único órgano diana. Por otra parte, la concen-
El modelo aceptado uni versalmente para la membrana cel ul ar consiste en la
1I:I('; ;ÓIl I1I (¡x ;ln:1 del con tamin an te en el organismo puede alcanzarse en órganos dife-
llamada bicapa lipídica, es to es, una estructura a modo ele sandwich en la que las dos
rcnh.;s ni órga no diana. Esto ocurre con numerosos contaminantes liposolubl es, como superfi cies exteriores están constituidas por las cabezas polares de fosfo lípidos,
el DDT. c uya co ncentración más elevada se produce en el tejido adiposo, mientras sus mientras que la zona interna entre ambas está ocupada por las cadenas no polares de
e rectos tóxicos se ejercen en otros órganos, como el sistema nervioso en este caso. ácidos grasos, tal como se representa en la Figura 2.1.
La presencia del contami namc en el órgano diana no es condición necesada para
que se produ zcan efectos tóxicos. Este hecho permite distinguü entre efectos tóxicos
directos e indirecros.
En los efectos tóxicos directos es indispensable la presencia del contaminante en
el órgano O tejido diana. Los efectos tóxicos indirectos, por el contrari o, se ejercen
en órganos o tejidos di stantes, una vez producida la e ntrada del contaminante en el
organi smo, por alteración de mecanismos reguladores. Los efectos tóxicos indirec-
tos son característicos de los disruptores endocrinos.
La desaparición paulatina o eliminación de los contaminantes del organismo se
produce gracias a dos grandes grupos de procesos: metabolismo O transformación., y
excreción. La velocidad relativa de dichos procesos depende de las propiedades
físicas y químicas del contaminante.
La transformación de los contaminantes constituye en la mayor parte de los
casos el paso previo a su excreción. Aunque existen numerosos tejidos con capaci-
dad metabólica, el órgano transformador por excelencia es el hígado, donde se ubi- Cabezas
can múltiples sistemas enzimáticos implicados en la convers ión de los contaminan- polares
tes e n metabolitos más sol ubles y, por tanto, más susceptibles de excreción.
U na vez efectu ada la transformació n del contaminante, los metabolilOs resultan- Poro
tes S(' l!xc re/all por di ~ tinta s vías. Las más impoI1antes son la excreción renal y biliar, proteico
l\l1llq ll ~ e n ("Í I.!I'I OS casos pueden ser releva ntes otras vías de eliminación, como la
pLlIII Hl1 H1 r', las 1',I(¡ lIdIl IIlS sudo rfpan ls O las gl(¡ndulas mamarias. Figura 2. 1. Estructura de la membrana celular.
 T

22 ABSORC iÓN, DISTRIB UC iÓN Y EXCRECiÓN 23

La Figura 2.2 rep rese nta las es tru ctu ras de dos de los fosfolípidos más impoflan.
tes, una fosfatidi lco Jin <l y ww rosralicl il etanolami na, en las que se aprecia la cabeza
polar y las cadenas 11 0 po lares. En las células animales, las cadenas no polares son
predominantem ente lin eal es. s in ramifi caciones. Esta estructura básica cuenta en
distintos puntos con proteínas insertas en la bicapa, algun as de las cuales atraviesan
la totalidad del espesor de la mem brana, constituyendo así un poro. Las células
eucali otas presentan también un rec ubrimiento exterior de glu coproteínas y glucolí-
pidos.
Una propiedad importante de IClS membranas es su as imetría: las caras externa y
ci tosólica son diferentes, tienen distinta composición y actividad enzimática. Esta
asi metría afecta especialmente a las proteínas insertas en la membrana y, en menor
medida, a los fosfo lípidos. Se cree que las glucoproteínas y glucolípidos presentes
e n la cara externa de las membranas celulares de los e ucariotas tienen la función de
mantener su asimetría y que intervienen asimismo en los procesos de reconocimien-
to intercelular necesarios para la formación de tejidos.
La composición de la membrana le confiere un carácter semifluido a la tem pera-
tura corporaL
Para atravesar la membrana, los dos mecanismos generales que debe utilizar un
contaminante son el transporte pasivo y el transporte especializado. Ambos meca-
ni smos se analizan a continuación.
2,1 Transporte pasivo
Ellrallsporte pasivo se produce por difusión simple, sin aporte alguno de energía. El
contaminante atrav iesa la bicapa lipídica desde el exterior hacia el interior de la
célula siempre qu e exista una d iferencia de concentración entre ambas zonas. El
movimiento del con taminan te se produce desde la zona más concentrada hacia la
zona más diluida , obedec ie ndo la Ley de Fick (véase Cap. 4, Toxicocinética).
El mecanismo exacfo de l transporte pasivo depende de las propiedades del conta-
minante. Las moléculas pequeñas e hidrosolublcs, cuyo tamaño es compatible con el
de los poros proteicos de la membrana, cruzan el espesor de la membrana (7-9 nm)
por esta ruta. Se esLÍma que este mecanis mo es el más importan te para compuesms
hidrosolubles cuyo peso molecular no exceda de 600. El ejem plo clásico de com-
puesto tóxico ca paz de atravesar la membrana de esta forma es el alcohol etílico, 9ue
tras ser ingerido se absorbe con gran facilidad atravesando las membranas del eplte-
lio del estómago e intes tino, así como del endotelio vascu lar, alcanzando a través de
la sangre Jos di stin tos órganos del cuerpo, cuyas membranas cel ul ares atraviesa con
idéntica facilidad.
Los compuestos de peso molecular elevado, incapaces por su tamaño de penetrar
en los poros de la membrana, deben di solverse en eUa para aU'avesarla por tran sporte
pasivo. Por consiguiente, su liposolubilidad será la propiedad decisiva para. que es~e
tipo de transpone sea una vía efectiva de e ntrada del compuesto en el orgalllsmo. En
general, cuanto mayor sea la liposolubilidad, mayor será la rapidez co n que se pro-
duce la absorc ión del contaminante.
El parámetro físico-químico que se utili za habitualmente para medir la liposol u-
bilidad de un compues to es el coeficiente de parlición octanol~agu.a (k",,,), que expre-
sa la relación de concentraciones del compuesto químico, en el equilibrio, en los
disolventes octa no l yagua, medido a un a determinada tempe ratura, normalmente
25 oC. El octanol representa de esta forma un medio no polar, similar al entorno
proporcionado por la bica pa lipídica.
La Tabla 2.1 presenta los valores del coeficiente de partición octanol-agua de
algunos contami names ambientales. Los valores de k"w se expresan normalmente e n

Tabla 2.1. Coefi cientes de partición octano l/agua

de algunos con ta minantes orgánicos

Compuesto quími co log k " ...

Aceta ldchído 0.45

1-Pa 1m itoi l-2-oleolil-fosfatidilco lin a
Fenol 1,50
Cloroformo 1,97
O 1,3-Butadieno 1,99
11
H3C-( H2Cl'4-C-Q-CH2
Benceno 2, 13
H H 1
2,4 .6~ Triclorofenol 2 ,24
H 3C- (H 2 C)¡ - C=C-(H 2 CI 7 - C- Q-CH Q Tetracloruro de carbono 2,83
11 1 11 H, Estirello 3_05
O H2C- O- P
I - O-H 2C-C-N H-3 Etilbenceno 3,15
0- Hexaclorobenceno 5,3 1
DDT 6,76
1 ~ Palmitoil - 2 - oleolil-fosfatidiletano l amina
2,3,7,8-TCDD 7,05
Figura 2.2. Estructuras do do s fosfolipidos, una fosfatid ilco li na y una fosfatid il etanol<l ~
Fuentes: Halldbook of Chemislry and Physics, CRC Press. 1990.
mina, en las que se aprecia ItI Cabez.8 polar y las cade nas no polares. HSDB, TOXNET, Natiollal Library of Medicine.
24 ABSORCiÓN, DISTRIBUCiÓN Y EXCRECiÓN 25

forma logarítmica, como aparecen en la tabla. Cabe destacar la elevada liposolubili-
dad de algunos de los contaminantes ambientales, como el DDT o el TCDD, más de
un millón de veces más solubles en octanol que en agua.
Muchos contaminantes orgánicos se comportan como ácidos o bases débiles,
que presentan un equilibrio químico entre formas iónicas y no jónicas, con predomi-
nio de unas u otras en función del pH del medio. Las formas iónicas con peso mole-
cular superior a 600, demasiado grandes para atravesar los poros de la membran a y
predominantemente hidrosolubles, no pueden cru zar la membrana por transpolte
pasivo.
E l transp0l1e pas ivo de especies iónicas sólo es rápido y eficaz para compuestos
de reduc ido peso molecular, ya que únicamente un a pequeña parte de la membrana
está dotada de poros. Sin embargo, las especies no jónicas en equilibrio con las
anteriores presentan cierta liposolubilidad, por lo que son 'capaces de atravesar las
membranas por este mecanismo de transporte. Para calcular la abundancia relativa
de las formas jónicas y no iónicas de un ácido o base débil es necesario conocer su
constante de disoci ación.
A continuación se muestra la relación que existe entre grado de disociación y
pH en los casos más comunes, correspondientes a los ácidos y bases monopróticos
déb iles.
Ácido monopr6tico débil, HA:
[K][W] [HA]
[HA]
P K" - pH = log - -
[K]
(1)
• Para bases:
[forma ionizada]
pK - pH = lag . . (4)
b [form a no IOmzada]
expresiones que suelen recibir el nombre de ecuaciones de H~nderson-H asse l ~a. l c h .
Es importante tener en cuenta, cuando se usan estas expreSIOnes, que son vd ll da!'
únicamente para ácidos y bases débiles monopr6ticos.
Otra consideración importante en el transporte pasivo a través de mcmbranll R
porosas es el tamai10 de los poros, que di fiere considerablemente en los di s lin LO ~
tipos de células del organismo. .
Se denomin afiltraci6n al flujo de agua, con sus correSpOIl?lentes. so lut os, 11 I,rn ..
vés de los poros de las membranas como consecuencia de chferenc li:ls de 1m.:!' I 11
hidrostática u os mótica.
El tamaño de los poros en cada tejido determina qué tamaño máx imo de SIl ltl lO
será capaz de atravesar la membr~a acompañando al flujo de agu3. Las c61nl llN! h\
los glomérulos renales se caractenzan por poseer poros de gran (¡¡ maf'io (unllf'l lO
nm), por lo qu e todos los solutos de peso molecular inferi?r a 60:000. ~~ o Cp ll.: l'()~ Il' S
ponde a tam años inferiores al de la albúmina) los ~trav~ es an S lIl cid ICILIIUd ; I '.It. 111
mayoría de las células el tam año de los poros es mu y lOfeno r «4
nm ), lo qu e IInpldc
el paso de las moléculas de peso molec ular superior a 600 unidades.

2,2. Transporte especializado

Base monoprótica débi l, B:
Muchas sustancias, entre las qu e se encuentran numerosos co rnpuestos nutrit ivos,
[BW]
atraviesan las membranas celul ares rápida y efectivamente, a pesar de cJu e su talTla iío
Kb = [B][W] es demasiado O"rande para permitir su paso a través de los poros, o de que presenwn
I [B][W] [BW] una escasa lip~solubilidad o, incl uso, de que su sentido de mov imie nto se opone a l
K" =Kb = [BH +] pK. - pH = lag [BJ (2) gradiente de concentración. Por tanto, son necesarios mecanismos de tran sporte di s-
tintos a la difu sión pasiva para explicar su comportamiento . Estos mecani smos de
u-ansp0l1e se conocen co n e l nombre de transpone ejpecializado e incluyen e l trcm.\·~
Las constantes de disociación de los ácidos y bases débiles suelen expresarse
porte activo y la difusión facilitada . . .
mediante los con·cspondientes logaritmos decimales cambiados de signo, denomin a~
El transporte activo tiene lugar mediante la fonnaclón de un complejO e ntre e l
dos, respectivamente, pKo. Y pK¡,.
compuesto químico y una macromolécula inse11a en la membrana celular. Este COIT1-
Como se ha indicado en las expresiones antcriores, las constantes de di sociación
pIejo atraviesa la membrana y cuando alcanza la cara intern a de la misma s~ di socia
de los ácidos y bases débiles son igual es a la inversa de las constantes de disociación
para liberar e l compuesto y la macromolécula, que retom a a la cara exterIor de la
de sus respectivos bases y ácidos conjugados. La ap licación de las ecuac i.ones (1 ) y
membrana para estar así disponible para otro ciclo de tran sporte.
(2) permite calcul ar en qu é proporción se encuentra la concentración de las especies
El tran sporte activo se caractedza por realizar el movimi ento de los compuestos
no iónica e iónica en func ión del pH, conociendo la constante de disociaci ón, expre-
en sentido contrari o a su grad iente de concentración. Este mecanismo de transporte
sada normalmente a la temperatura de 25 oC.
precisa un consumo de energía por parte de la célula y, por e ll o, puede bloquearse
L as ecuaciones ( 1) Y (2) aparecen frecuentemen te escritas en la fOlma:
por la intervención de inhibidores metabólicos.
• Para ácidos: Otra característica imponante del transporte acti vo es su selectividad: la ma-
cromolécula de la membrana reconoce ciertas propiedades estructural es del com-
[fonTIa no ionizada] puesto químico. Como el número de macromo léculas receptoras de la membrana
pK - pH = lag f , . d] (3) es limitado, el transporte activo experim enta el fenó meno conocido por el nombre
o. , [onna IOOl za a
26
dc in hibi ció n co m pc l il iv a, c U:llldo v:tri os compuestos con las mism as prop iedades
es!['uclura lcs de ben Cru Z:I!' Si l llu l l:'irll!a mCnle la membrana interfiri éndose mutua-
mente, lo qu e pro vOCH e l dcscl;.lls0 de la d i cacia del transporte.
Por la mi sma raz6n, c ll rull sporlc i!(;\ivo es tá sujeto a saturación, es decir, alcanza
una capac idad máxima de tran spo rt e cuando todas las moléculas receptoras están
ocupadas por el compu esto q uím ico. lo que sucede en presencia de elevadas cancen-
Iraciones del compu esto que se tran s porta.
En la difusión facilitada in lCrvi enc asi mismo una molécula receptora inserta en
la mem brana, que forma un complejo co n e l compuesto a transportar en la cara
ex tern a de la cél ula, tras 10 cual di cho complejo migra hacia la cara interior de la
membrana donde libera el compuesto. Sin embargo, la difusión facilitada ocurre en
1,; 1 sentido del gradiente de concentración y no requiere un aporte energético por
parle de la célu la. Muchas proteínas plasmáticas y honnonas utilizan este modo de
l ra nspo rte.
Otros procesos que pueden tener relevancia en el transporte de sustancias a tra-
vés de las membranas celulares son los mecanismos de endocilosis, en los que la
membrana forma una vesícula por invaginación de su superficie exterior, en contac-
10 con la sustancia a transportar. Dicha sustancia queda pues atrapada dentro de la
vesícula, que a continuación se abre por su cara citosólica, liberando la sustancia en
el interior de la célula. Dependiendo del estado físico de la sustanci a transportad a
por cste mecanismo, se denomi na fagocitosis, en el caso de los sólidos, o pinocitosis
pa r:! el tran sporte de lIquidos.
3. ABSORCiÓN
La absorción de contaminantes es el proceso mediante el cual dichos compuestos
alra viesan las membranas celulares para aJcanzar el torrente sanguíneo. La absor-
ción de co ntaminantes se produce por las mismas vías y mecanismos utili zados por
las sustancias necesarias para la actividad biológica, preferen tem en te por las rutas
dc entrada constituidas por la piel, el sistema diges tivo y los pulmones.
3 .1, Piel
La travesía de la piel debe llevarse a cabo por la epidermis o sus estructuras asocia-
das: glándulas sebáceas, sudoríparas y folículos pilosos . Estas estru cturas represen-
tan aprox imadamente un 0,1- 1,0 % de la superficie total de la piel, por lo que aun en
el caso de que los contaminal1les las atraviesen eficazmente, su contribución a la
absorción total es pequeí'ía, dacia la escasa supeIficie relativa que representan.
La piel está constituida por una serie de capas, de las que la más externa, el
estrato córneo de la epidermi s, co nstiLu ye la barrera más imponante y la etapa limi -
lante de la velocidad para todo c l proceso de absorción por esta vía.
La Figura 2.3 mueSlra una represe ntación esquemática de las capas de la epider-
mis. El estrato córneo es tú formad o por células queratinizadas, que han perdido su
núcleo y, en co n sec u enc i ~. su aCli vidad biológica. En el proceso de queratin ización
las células experime ntan una cleshiclratación acompañada por la polimerización de la
ABSORC iÓN, DISTR IBUCiÓN Y EX CRECiÓ N 27
I
Esteato
córneo
Estrato
gran ulo so
landula sebácea
Dermis
Fi gura 2.3 . Represe nta c ión esquemática de la pi el.
matriz celular, que ti ene como resultado un aumento considerable en la impermeabi-
lidad de las células resultantes y en su efectividad como barrera para la difusión de
compuestos químicos .
La absorci ón a través de la piel, por tanto, se puede representar como un proceso
fundamentai mente pasivo de difusión a través de una serie de células muertas. La
composición de dichas células y la solubilidad del contaminante en sus componentes
son los factores fundamental es de la abso rción por esta ruta.
En general , la velocidad de difusión de los compuestos no polares a través del
estrato córneo es directamente proporc ion al a su li posolubilidad e inversamente pro-
porcional a su peso molecular.
Sin embargo, es interesante destacar que la piel humana posee una baj a conce n-
tración en triglicéridos, mientras que su con tenido en colesterol es relativamente
alto. En consec uencia, los contaminantes muy ll pófilos, como las dioxinas cloradas,
muy solubles en triglicéridos pero poco solubles en coles terol, atraviesan con gran
difi cultad el estrato cómeo. La vía cutánea de absorción alcanza en el hombre su
mayor importancia para compuestos de pequeño tamaño y valores interm edios de
liposolubilidad, mientras que re su lta despreciable para compuestos grandes, muy
hidrófil os o muy lipófilos.
Por otra parte, las propiedades del es trato córneo que más influyen sobre la
absorción de compuestos químicos son su espesor y di fusividad. Cuanto mayor es el
espesor del esu·ato córneo, mayor es la dificultad para la absorción, mienu·as que un
mayor valor de la difusividad fa vorece la absorción a través de la pie1.
La piel de las palmas de las manos y las plantas de los pies presenta un estrato
cómeo de gran espesor, entre 400 y 600 ¡lm . Dicho espesor es muy superior al que
presenta la piel en otras zonas del cuerpo, como los brazos, piernas o abdomen,
donde se alcanzan espesores de 8- 15 jim. E sta gran diferencia de espesores, sin
28 ABSO RCiÓN , DISTRIBUCIÓ N Y EXCRECiÓN 29

embargo, se ve contrarres tada en parte por la mayor d ifu sividad del estrato córneo bIes no se dispersan efectivamente en los tluidos di gesti vos, lo que dificulta su co n- \
en las manos y pies. tacto con las p¡u cdes del tubo digestivo y, por consigui ente, su difusión.
Los co ntaminantes en foona sólida, insol ubles en agua, también presentan idé n- \
El grado de hidratación de la epidennis también influ ye en la facilidad de pene-
trac ión de los contaminantes. El contenido en agua del estralO córneo se encuentra ticas dificultades de contacto con las paredes de los tubos digestivos, lo que im pide
nonnalme nte e o el rango 5-15 %, pero este porcentaje puede subir de forma aprecia- su absorción pasiva. Los contaminantes hidroso lubles, por el contrario, logran un
ble por inmersión prolongada, como en el baño, o por oclusión por contacto con una buen contacto con las paredes de l tubo digesti vo. La absorción pasiva de es tos con ..
superficie impermeable, como el plástico. pudiendo alcanzar niveles del orden del taminantes, incluso en fonna jónica, es muy eficaz para compuestos de bajo peso
50 %. En estas condiciones mejora sustancialmente la absorción de sustancias hidró- mo lecul ar, lo que parece deberse a su entrada por las uniones intercelulares de l
fil as a través de la pieL epitelio intestinal.
Una vez en la dermis, la difusión de contaminantes hasta alcanzar los numerosos La absorción de ácidos débil es se ve muy favorecida por el bajo valor del pll e ll
capilares y co ndu cto s linfáticos encuentra menos dificultades. el estómago , en el que predomina la forma no ióni ca más fácilmente di fu sibl e 11
Teni endo en cuenta el papel primordial que desempeña la capa exterior de la piel través de las membranas celulares. La absorción de las bases débiles , po r 01.1'<1 pm't¡:.,
como barrera de entrada a los contaminantes, su estado de integridad es una conside- se favorece en el medio neutro del intestino.
ración fundamental para establecer la facilidad de acceso por esta vía. Por esta ra- La Tabla 2.2 presenta el valor del pH de diferentes puntos del tracto gaslroi nt CN
zón, el contacto con sustancias abrasivas o con disolventes que efuninan la capa tinal en varias especies. Las diferencias entre especies pueden dar lu gar :l vll l"im; lo
sebáce~, com o la gasolina o el tric1oroetileno, aumenta el grado de absorción de nes importantes del grado de disociación de ácidos y bases débiles, que se I l'u(hl\,l ' lI
contammantes. en diferencias en los correspondientes grados de absorción.
La ~bso rc j 6n a través de la piel constituye una vía eficaz de entrada para ciertos E l tiempo de residencia de los comaminantes en cada segme nt o del s isllmlll dI
contamma ntes. como los pesticidas c1orados, especialmente los cic1odienos (endrin, gestivo influ ye asimismo en el grado de absorción. El tiempo de rcsidc m:ill v h~ l l( '
endosulfán, c1ordano), cuya aplicación debe llevarse a cabo con las precauciones determinado fundamentalmen te por la motilidad intestinal. Cuanto mayor es ' 1I H' II l
adecuadas para prevenir riesgos ocupacionales. Los ciclodienos han sido los causan- po de residencia en un órgano o segme nto del sistema di gesti vo. m:'is fe 'Iivn l'S 111
tes de numerosos casos de intoxicación con resultado de muerte de los trabajadores absorción.
agríco las, ya qu e penetran fácilmente a través de la piel para alcanzar ni veles de Después de alcan zar las células epite liales del sistema diges ti vo, e l c Olll nnd
concentració n tóx icos o letales en la sangre de las personas expuestas . nante penetra en los vasos sanguíneos de la c irculación enterohepática. Al Il c gul'lll
hígad o, muchos contaminantes se metabolizan. Los correspondientes I11ct abo lit uIi
se descargan con la bilis de nuevo hac ia e l intestino. Este circuito da lu ga r a CjII C ,
3,2, Sistema digestivo en ocasiones, e l contaminante no alcance la circulación sistémica, pese a habe r
sido absorbid o, al verse sometido de form a inmediata a metabolismo y e lirnilli.l ~
El sistema digestivo es una de las vías más importantes de absorción de contaminan- ción. Este fenómeno recibe el nombre de eliminación presistémica o efecto prilll e r
tes amb ienta1 es. paso.
. A. diferencia de la piel, en la que el mecanismo fund amental de transporte es la
dIfUS ión pasiva, el sistema digestivo cuenta con numerosos mecanismos de transpor-
te especiali zado. di señados para la absorción de sustancias nutritivas, que aprove- 3,3. Sistema respiratorio
chan algunos contaminantes.
La difusión pasiva posee también gran rel evancia en el sistema digesti vo, con Los pulmones y las vías respiratori as constitu yen una importante ruta de entrada e n
u?a.elevada área sup~rfi cial para favorecer la e ntrada de sustancias nutriti vas y con e l organi smo de dos grandes grupos de contaminantes: los gases y vapores, y los
dlstllltos e nto rnos (áCido en el estómago, ne utro o ligeramente alcalino en el intesti- aerosoles y partícul as en suspensión. La F igura 2.4 presenta un esquema del sistema
no), que influ yen poderosamente en el grado de disociación de ácidos y bases débi- respiratorio.
les y. en consecuenci a, en su capacidad para atravesar las membranas celulares en
uno u otro medio. Tabla 2 .2. Diferencias en el pH del t racto gastrointestinal en v arias espec ies
La resiste nc ia de los contamin antes ingeridos a ]a acidez del estóm aO'o a la
Yeyuno Colon
acti.vidad enzimática desplegada a lo largo del tubo di gestivo y a la actividad ~eta­
Especie Estómago Heces
bólica .de la flora intestinal es también una consideración fundamental para estable- Mono 2.8 6,0 5, I 5,5
cer la Importancia de esta vía de absorci ón. Perro 3.4 6,6 6,5 6,2
~a Iiposolubilidad del contaminante influye sobre su capacidad de ab sorción: a Rata 3.8 6.8 6,6 6,9
medlda que aum enta la Iiposolubilidad se favorece la entrada por difusión pasiva en Conejo 1,9 7,5 7,2 7,2
las membranas del epitelio intestinal. Sin embargo, los compu estos muy liposolu-
30
7 0011
lI)( lrtll Oró clcu
Zonn
Tráquea
to r6cicll
Conductos
alveola res
Sacos alveolares
n{J ura 2.4. Representació n esquemática de las vías respiratorias.
Al respirar, la entrada del aire tiene lugar por las fosas nasal es y la boca. Durante
su paso por las fosas nasales, el aire se humedece, calienta y li mpia, por deposición
de una parte de las partículas en suspensión en las mucosas que las recubren. La
ilbsorción de contaminantes se empieza a producir en las fosas nasales, especialmen-
le la de compuestos voláti les o gases muy solubles en agua. El epitelio olfati vo
poscc asimismo una considerable acti vidad metabólica.
La acción limpiadora y acondicionadora del aire de las fosas nasales continúa en
las vías respirarorias, tráquea y bronquios. Estos conductos poseen una estructura
ramificada consti tuida por una serie de bifurcaciones conseculi vas que favorecen la
creación de puntos de impacto para el aire inspirado, en los que se va depositando la
materia particulada. El dü\metro decrecienre de las vías respiratorias también favo ~
rece la deposición de partículas en sus paredes. Estas partículas se ven sometidas a
aclaramiento mucociliar, causado por el batido rítmico de las células ciliadas que las
impulsan en sentido ascendente hac ia la fa ringe, expulsándolas así del sistema res pi-
ratorio.
Por último, el aire inspirado akanza los bronquiolos y los alvéolos pulmonares,
en los que se produce el intercambio de gases entre la sangre y el aire.
La superficie de los alvéolos pulmonares está constituida en su mayor parle
(90 %) por neumocitos de tipo 1, células con escaso citoplasma cuya misión funda-
mental es facilitar el tra nsporte de gases entre el ai re y los capilares adyacentes. que
se di stribuyen en los alvéolos a modo de lámina contigua a los ncumoci tos.
La superficie total de los capi lares y la superficie alveolar son apro ximada-
mente equivalentes, de lIllO S 140111 2 , lo que convierte a los pulmones, cua ntilali v~l ~
mente, en la segunda superfi cie de intercambio con el exterior del cuerpo hwnallo.
ABSORCiÓN. DISTRIBUC iÓN Y EXCREC iÓN 31
sólo superada por el intes tino delgado, que posee unos 250 m 2 , Como referenci a, la
piel representa t.an sólo una superficie de unos 1,75 m 2 en contacto con el mundo
exterior.
Los pu lmones reciben la sangre procedente del ventrículo derecho del corazón, a
un ritmo de aprox imadamente 70-80 cm 3 por latido. Todos estos factores convierten
a los pulmones en una vía de acceso potencialmente mu y eficaz para Jos dos grupos
de contaminantes mendonados anteriormente, gases y vapores, y materia particuJa-
da y aerosoles.
3.3.1. Gases y vapores
La absorción de gases y vapores comjenza en las fosas nasales y contin úa en el resto
de las vías respiratorias. La absorción es más rápida para moléculas pequeñas e
hidrosolubles, que se disuelven fácilmente en la capa fluid a qu e recubre las muco-
sas. Los alvéolos pulmonares constituyen, sin embargo, la zona de absorción por
excelencia, donde ti ene lugar la mayor parte de la entrada de estos compuestos en la
sangre.
A diferencia de lo que ocune en la absorción a través de la piel o del epitelio
intestinal, la difusión a través de las membranas no constituye la etapa limitan te de
la velocidad. En consecuenci a, las consideraciones sobre la liposolubilidad de los
contaminantes y los equil1brios de di sociación de ácidos y bases débiles apenas
tienen relevancia para esta ruta de absorción. Efecti vamente, las especies iónicas
poseen una volatilidad muy escasa, y por tanto su presenci a en el aire inspirado es
despreciable.
Otro facro r que hace disminuir la importancia de los fenómenos de difusión es el
escaso espesor de la capa de difusión en los alvéolos, ya que se encuentra constituida
por neumocitos, de muy pequeño groso r, inmediatamente contiguos a los capilares
sanguíneos. Los contaminantes absorbidos alcanzan de forma inmediata el torrente
sanguíneo, que además es rápidamente evacuado de la zona hacia la aurícula i z~
qui ei da del corazón. Se calcula que el tiempo medio de res idencia de la sangre en los
al véolos es del orden de 75 celllésimas de segundo , 10 que asegura una renovación
casi inmedi ata de la sangre en contacto con el aire inspirado.
Todos estos factores dan lugar a que la propiedad controlante de la absorción de
contaminantes en los pulmones sea simplemente la solubilidad de los mismos en la
sangre, que se mide mediante el denominado coeficiente de partición sangre-aire,
específico para cada compuesto. Dicho coeficiente represen ta la proporción que
existe, en el equilibrio, entre la concentración de un determinado compuesto en la
sangre y en el aire inspirado.
A medida que aumenta la concentración, o presión parcial, de un compuesto
contaminante en el aire se produce un aumento de su concentración en sangre, hasta
que se alcanzan condiciones de saturación. A partir de ese momenlO, el con taminan-
te sólo puede seguir disolviéndose en la sangre a medida que ésta se renueva con
sangre no saturada procedente del ventrículo derecho del corazón.
La solu bilidad de los contamjnantes en la sangre determina cuál es el fenómeno
controlante de la velocidad de absorción: para compuestos muy solubles, el aporte
de contaminante con el aire inspirado es el fenómeno controlante de la velocidad de
32
absorción. Por el contrario, si el compuesto es poco soluble, su absorción en la
sangre se encuentra controlada por la velocidad de renovación de la sangre en los
alvéolos pulmonares. En el primer caso, la absorción se encuentra limitada por la
ventilación, mientras qu e en el segundo la absorción está limitada por la perfusión
sanguínea.
Una vez que el contaminan te se encuentra en la sangre, se produce U11 intercam-
bio entre ésta y los distintos tejidos, que depende de la solubilidad relativa del conta-
minante, medida por los correspondientes coeficientes de partición sangre-tejido.
Como consecuencia del flujo neto de contaminante desde la sangre hacia los distin-
tos tejidos, se produce un descenso de su concentración en sangre, por lo que, si se
mantiene constante la concentración de contaminante en el aire inspirado, seguirá
produciéndose su absorción. Este proceso de absorción y distribución desde la san-
gre a los tejidos continúa hasta que se establece, bien un estado estacionario, en el
que el mismo número de moléculas que se absorben en los pulmones se transforman
metabólicamente y se eliminan en el resto del organismo, o bien una acumulación
del contaminante en detetminados tejidos .
3.3.2. Partículas y aerosoles
Los factores más importantes para la absorción en el sistema respiratorio de los
contaminantes presentes en partículas son su tamaño y solubilidad en agua. Como se
ha indicado, el diseño de las vías respiratorias favorece la deposición de partículas
e n sus paredes. El punto donde se depositan las distintas partículas está determinado
fundamentalmente por su tamaño. La zona nasofaríngea retiene las partículas de
tamaño superior a 10 fim, que se depositan en las distintas zonas, ciliada y no ciliada,
de la mucosa nasal.
Las partículas retenidas en la zona ciliada de la mucosa nasal se ven sometidas al
batido rítmico de los cilios, de forma que alcanzan la faringe en un corto intervalo de
tiempo, pasando así al sistema digestivo. Las partículas depositadas en la zona no
ciliada de la mucosa nasal permanecen en el1ugar de deposición hasta que se elimi-
nan hacia el e xterior mediante el estornudo o la limpieza del primer tramo de las
fosas nasales.
Las parucu]as de tamaño inferior a 10 11m penetran en los pulmones. Las de
tamaño comprendido en el intervalo 2.5-10 .um se depositan en la tráquea, bronquios
y bronquiolos, viéndose sometidas de inmediato al aclaramiento mucociliar hacia la
faringe y el sistema digestivo.
Tanto en la zona nasofaríngea como en la tráquea, los bronquios y los bronquio-
los, los componentes de las partículas que mejor se absorben son los solubles en
agua, que se dis uelven en la película fluida que recubre las paredes. De esta forma
alcanzan las membranas celulares que pueden atravesar por difusión, si reúnen las
características adecuadas de liposolubilidad y tamaño molecular.
Por último, las partículas de tamaño inferior a 2,5 {HU son capaces de llegar al
interior de los alvéolos pulmonares, donde las más hidrosolubles se disuelven y las
menos se depositan. La eliminación o absorción subsiguiente de estas partículas
tiene lugar por fagocitosis o por drenaje hacia el sistema linfático. En e l primer caso,
los rnacrófagos pulmonares fagocitan la partícula y pasan al torrente sanguíneo. En
ABSORCiÓN, DISTRIBUCiÓN Y EXCRECiÓN 33
el segundo, las partículas penetran los capilares linfáticos, muy permeables, a los qu e
pueden acceder particulas y moléculas de peso molecular hasta 10.000 unidad es. Tall1 ~
bién se cree que puede desempeñar un papel relevante en la eliminación de partícul m:
de los alvéolos el propio aclaramiento mucociliar, por aspiración en primer lu g<lf dt:
las partículas, seguida de su elevación mediante el movimiento de cilios hasta Sil
descarga al sistema digestivo en la faringe. Los mecanismos de retención de parl fcullls
en el sistema respiratorio se analizan con más detalle en el Capítulo 14.
4. DISTRIBUCiÓN
A partir de la entrada de los contaminantes en el torrente sanguíneo CO Il In .. 1I1s(1I'(.' I(' I1 ,
tiene lugar su transporte hacia los distintos órganos y tejidos, e n los que se Pt'(\(hl l'\'
su penetración. El reparto o translocación de los contaminantes e n los di stiltH\N ! ~', j1
dos a través de la sangre se conoce con el nombre de distribuciólI .
La distribución es un proceso rápido, controlado por el fluj o Sllll gU(tI \'O 11 11 1M
distintos tejidos y la facilidad con la que Jos contaminan tes se cli f'1I tl(k 11 dl'/'H II' 11 111
capilares a dichos tejidos.
Al comienzo de la distribución, los órganos que reciben Ull 1I 1nyOl' 1\¡'tlt! kIli 1111 11
neo experimentan un aumento rápido de la concentrac i6n cid ~Ottlttl lllt lt l l\ l l'. ~dl1
embargo, esta situación es transitoria, y en última instan c ia la (;Oll l.'l' nlt 11\'1.,11 11111'
alcanzan los contaminantes en los distintos tejidos depende funLl:·llIl l: lll ldll H,' 111 (.' dt' NI!
afinidad físico-química con los mismos.
El hígado, uno de los órganos con mayor ri ego sang uíneo, presc lI lII 1111 mpldll
incremento en la concentración de muchos contaminantes inl11 cdia l¡III1 r.! lll e d l' S pll t~1'!
de su absorción, seguido por una disminución paulatina a l1l e did~1 qu c ,-:c prUdll L!l' 111
redistribución de los mismos y su entrada en otros tejidos con los qu e pueden pt'{';1\1..' 1I
tal' una afinidad superior a la que presentan con el tejido he pMico. Por cj01npl o, lo,...
contaminantes más liposolubles tienden a acumularse en los <ldipociI OS. r-:'I Il:jido
adiposo tiene un riego sanguíneo mucho más pobre que el hígado. En i.luse nc.: ia dL!
metabolismo y considerando únicamente las diferencias de so lubi lidad y de gr:tdn <l e
perfusión sanguínea, la concentración máxima de un contaminanre li posolu b lc Sí.:
alcanza en un primer momento en el tejido hepático, mientras que la co ncemrac iótl
en el tej ido adiposo va creciendo paulatinamente hasta convertirse en la co ncenll'a-
ción máxima del organismo.
Otro tejido con la capacidad de actuar como reservorio es el tejido óseo, e n e l
que se adsorben determinados contaminantes, reemplazando en ocasioncs ¡¡ los
iones in icialmente presentes en la red cristalina de hidroxiapatito. Este fen ómc no
ocurre con contaminantes como el ion fluoruro, que reemplaza al ion hidrox ilo, o c l
ion plomo, que reemplaza al ion calcio. La penetración de contaminantes en e l tejido
óseo es un fenómeno de superficie, en el que se establece un intercambio entre di cho
tejido y el fluido intersticial que lo baña.
Son, sin embargo, los tejidos hepático y renal los que poseen una capacidad
más elevada ele almacenamiento de xenobióticos, mediante transporte activo y for-
mación de complejos con moléculas receptoras. Se calcula que estos dos órganos
representan más de la mitad de la capacidad almacenadora de xenobióticos del
cuerpo humano.
 34. ABSORC iÓN, DISTRIBUC iÓN Y EXCREC iÓN 35

1.:1 di slrihll Ci(1I1 de CO III :llldllnntes en e l organismo se valora medi ante el concep- 5.1. Excreción renal
to dI.' \'()/ III1/('1I de disfl'iI)//{'irJII. () vo lum e n de fluido e n el que el contaminante parece
q ' l'jll'lirsl' unifllnll c IlH.:nlc. ckfi'llid o como el coc iente entre la cantid ad total absorbi-
dll dc COJllpU¡;S!O quínticu en el o rgani smo y su concentración en el plasma sanguí- Los riñones son Ja ví~ más efica z de eliminación de xenobióticos del organismo.
lI e l l , Aproximadame nt e la cuarta parle de la sangre bombeada por el corazón se diri ge
I ~ I cont eni do en agua del org an ismo pu ede d ividirse en agua intracelular y extra- a los riñones. La mayor parle de este aporte sanguíneo se somete a filtración en los
1't'l lIl:tr. ¡;s!:l últjJl1 ~1 conslilU ida a su vez por la f racción acuosa del plasma y el agua glomérulos renal es. Los capilares de los glomérulos están dotados de grandes poros,
ll ltnSlici; tI . de unos 70 nm de luz, por los que penetran todos los compuestos de peso molecular
" Hra es tabl ecer e l vo lum en de distribu ción es necesario tomar en consideración inferior a 60.000 unidades. Por consiguiente, lodos los contaminantes de peso mole-
lo.'" pos ib ks lI.:jidos donde se acul1lulan y ~l ll11 acenan ciertos contaminantes. tales cular inferior no ligados a proteínas plasmáticas, incluyendo las especies jónicas,
l'\ ltlll) e l !ejidu adiposo, hepático u óseo, qu e actúan como reservorÍos de xen~bióti­ escapan con el filtrado en la cápsula de Bowman. Además de la filtración glomeru-
vos l.: ll el o rg:lll is1110. lar, la excreción renal hace intervenir fenómenos de difusión pasiva y de secreción
I ~ I alma t..:t..: llal1lie nto preferente de Jos contaminantes en ciertos tejidos con los activa en los túbulos. La Figura 2.5 presenta un esquema de los di stinlos componen-
II lI l' lllucs tr¡Ul gran afin idad ti ene el efecto de reducir su concentración en sangre, es tes de la nefrona, la unidad funcional de los riñones.
tk ' ir, 1l 11lllc nlar su vol umen de distribució n aparente. Este fenómeno puede contri- Los contami nantes más lipofílicos presentes en el filtrado pueden atravesar por
hui r 11 l' 'du cir la tox icidad de ciertos contaminantes, que experimentan un secuestro difusión pasiva las paredes de los túbulos proximal y distal, reabsorbiéndose por es ra
plIlhlllt.:.:ld o en c ie rlos tejidos, desde los que se liberan progresivamente reduciendo vía. Dado que el proceso de difusión pasiva tiene lugar a favo r del gradienle de
II/'o ( .-': 11 corlccnlración en los tejidos diana. concentración, puede dar lugar tanto a la eliminación de contaminantes como a su
I ,os ¡;o l"1wminantes almacenados en los órganos rcservorio se encuentran en todo absorción.
1Illl1ll l' lll n t;1l equ il ibrio con su fracción libre presente en el plasma sanguíneo, de En los túbu]os proximales se produce la secreción activa de algunos electrolitos
hlll ll ll (¡li t; :1 med ida qu e se produce su biotransformación y excreción, descienden débiles, así como de compuestos químicos ligados a proteínas plasmáticas, mi entras
h l~ IdVl' ll,,!s plasm:l ti cos y se alcanza un nuevo eq uilibrio por disolución de parte de
I II ~ lI 'fo,/t' l va¡., almélcenad as. La presencia de órganos reservorio da lugar de esta forma
11 1111 11 pi'tll oll gución del ti empo de residenci a del contaminante en el organismo,
u ivd,do hahi tual mente med.iante el tiempo de vid.a media.
L II prupia sa ngre presenta una elevada capacidad de almacenamiento de conta-
IIdl ll l1l1 ts pur rormación de complejos entre éstos y las proteínas pl as máticas, espe-
dll llll UI11 e la más abundante de estas proteínas, la albúmi na. Tubo prox imal
1': 11 Sil fo rma li gada, los contaminantes no pueden atraves ar las membranas
l·~, ltdarcs ele .I?s tejidos bañados por el torrente sanguíneo, ni eliminarse por filtra-
'-' 1611 t..: "~ I.os .n nones, acun1Ul~ndose así en la .sangre. Estos complejps eSlán sujetos a
"." cqul ll bno ~o~ la forma hbre del contam1l1ante. disuelta en el plasma, que ex pe-
Illllcnla los dlsnmos procesos de difusión pasiva, transporte activo o fil tración
r~ lla l. Por consiguiente, los descensos en la concentración de la forma libre propi-
L' ¡:lelOS por estos procesos se tradu cen de forma inmediata en la disociación elel
~~~il:.Plejo proteína-contaminante necesaria para restituir las condiciones de equil i-

Asa de Henle
5. EXCRECiÓN

Las tres principales rutas de eliminaeión de compuestos químicos del orga ni smo / ' Tubo colector de la orin a
por este orden, la vía re nal, In vía fecal y la vía respiratoria, esta última sobre
SO I1 ,
lodo para los gases . Hay qu e te ne r e n cuenta también que todas las secreciones
corporales pueden actuar C0 l110 vías de eliminación, que aunque cuantitativélme nl c
menos importantes pueden te ne r una gran relevancia toxicológi ca. Entre estas sec re-
ciones hay que mencionar el sud o r, el semen y la leche. Figura 2.5. Esquema de la nefrona.
r
r
I
Capítulo 3 I

METABOLISMO I

INTRODUCCIÓN

REACCIONES DE FASE I

REACCIONES DE FASE 11: CONJUGACIÓN

40
1. INTRODUCCiÓN
La biotransformación en el organjsmo de los compuestos extraños, o xenobi6ticos,
es fundamental para facilitar su excreción e influye poderosamente en sus efectos
tóxicos.
La excreción de compuestos lipofílicos en ausencia de biotransformación sería
extraordinariamente lenta, dada la facilidad con que estos compuestos se absorben
por difusión pasiva y se reabsorben en los túbulos renales e intestino por idéntico
mecanismo.
Para que la excreción sea efectiva, la biotransformación modifica la molécula
original haciéndola más hidrosoluble. Como co n sec u ~ncia de es te proces.o suelen
formarse metabolitos menos tóxicos que el original. Sm embargo, en ocasJOnes los
metabolitos resultantes son más tóxicos que el compuesto del que proceden, en cuyo
caso se puede hablar de activación me tab6li~a O bioactiv?ó6n. . . Las carboxilesterasas se encuentran distribuidas por tod o el organ ismo. a lc uo
La biotransformación se realiza por medlO de una sen e relatIvamente reduCida
de reacciones bioquímicas catalizadas por enzimas. Las reacciones de transforma-
ción se clasifican en dos grandes grupos: reacciones de fase 1 y de fase II:
Las transfonnaciones metabólicas de fase 1 son reacciones de degradación, con-
siste ntes e n la hidrólisis, oxidación o reducción de la molécula original, con 10 que
suele producirse un pequeño aumento de su solubilidad en agua. Las reacciones de
fase l son procesos enzimáticos con productos cuyas moléculas presentan grupos
funcionales como el alcohol, ácido carboxílico, sul fhidrilo o amino.
Las reacciones de fase Il son reacciones de conjugación, mediante las cuales la
molécula origi nal o sus metabolitos, generados e n la fase l, se combinan enzimática-
mente con moléculas endógen as (ácidos, aminoácidos) para formar compuestos con
un grupo func ional ácido fuerte, normalmente ionizado, lo que. a~lment~ ~n gran
medida su hidrosolubi lidad. Los conjugados así formados se ehmman facllmente
por las vías renal y biliar. . .
Los sistemas enzimáticos responsables de la b¡otransformaclón se encuentran
repartidos por todo el organismo, pero de un a forma muy inegular. El hígado es el
órcra no donde se encuentran la mayoría de los sistemas enzimáticos responsables de
la biotransformación. Le siguen en importancia los pulmones, la mucosa nasal, los
ojos. el tracto digestivo y la piel, es dec~ , ~odo s los órg~nos en cO,ntacto directo con
el mundo ex terior. También poseen actIVIdad metabólica otros organos, como los
riñones, el páncreas, los ovarios, los testículos, la placenta, los componentes de la
sa ngre, como los linfocitos, o el tejido cardíaco.
La presencia en LOdo el organismo de los sistcm a.s enzi m á~cos r~sponsa~les de
la biotransformación puede te ner profundas repercusIOnes toxlc01óglcas. Es mtere-
sante destacar que dentro de un mismo órgano pueden encontrarse células con una
gran acu vidad metabólica junto a otras carentes de dicha actividad, es decir, los
propios órganos pueden tener un comportamiento heterogéneo ~rente a los e~ec tos
tóxicos del xenobiótico, causado por las diferencias en la capaCidad metabólIca de
las células que los integran. . na s o el ADN. Estos enlaces son los responsab les de su carácter tóxico y, en esp u ~
En las células con capacidad metabólica y, en particular, en los hepa.toclto~, los
sis temas enzimáticos se sitúan preferentemente en el retículo endoplásmlco (mlcro-
somas) y en la fracción soluble del citoplasma, aunque también se encuentran en
menor medida en las mitocondrias, núcleo y lisosomas.
METABOLISMO 41
2. REACCIONES DE FASE I
2.1 . Hidrólisis
Los SUSlratos más importantes de las reacciones de hidrólisis son Jos ésteres de :íci -
dos carboxílicos, los ésteres del ácido ortofosfórico, los tioésteres, los anhidrid os,
Jos derivados de las am idas, los péptidos y Jos epóxidos. Las carboxilesterasas s01l
Jos sistemas enzimáticos responsables de las reacciones de hidrólisis de Jos éS Il: I'l:S
de ácidos carboxílicos, ésteres de ácido fosfórico, tioésteres, anhídridos y dcri vll cloN
de amidas. Estos últimos también constituyen el sustrato para las amidasas, qu e
catali zan asimismo la hidrólisis de los péptidos. Las epóxido hidrolasas catali ZHn 111
hidrólisis de los epóxidos. La Figura 3.1 presenta un esq uema de las reaccio nes du
hi drólisis más importantes.
zando niveles elevados en el hígado, los t(¡bulos proximales del riñón, las c6lu ln,'\
intersticiales o de Leyden de los testículos, las células de Clara de los pulm ones, los
eritrocitos y el plasma sanguíneo. Dentro de la célula, aparecen ta nto e n los l1licl'OSO
mas como en el citosoL Desde el pu nto de vista de su co mposición, las carboxil ' ,'\ I t
rasas son glucoproteínas, con una gran variedad de enzimas específi cas dcpc ndi l.! llclu
de la naturaleza del grupo glúcido.
La hidrólisis catalizada por carboxilesterasas de los ésteres de ácidos cllrho x(1I
cos, tioésteres y ésteres fosfóricos transculTe nom1alme me a mayor velocidad 'IlI l' 11.
hidrólisis de los derivados de amidas , si bien la presencia en és tos de gru pos l' ' 11111
dores de electrones debili ta el enlace amídico, facilitando así su hid ró lisis. LB pl l'
sencia de sustituyentes alquilo en la proximidad de la amida, por el CO nlf[lrio. cSlld ¡
liza el compuesto haciéndolo más refractario a la hidróli sis.
Los péptidos se hidrolizan en el plasma y en numerosos tejidos, por la ¡H..:c i (¡ 1I (!l'
aminopep tidasas y carboxipeptidasas que actíian sobre el nitrógeno O el cllrhclI l! l
terminal de los aminoácidos.
Los péptidos constituyen también los sustratos de las endopeptidasas. qu e h1(II'o
lizan dichos compuestos en puntos específicos de su cadena molecular. Las I e pi idn
sas actúan rompiendo el enlace am.ida entre dos am inoácidos co nsecutivos, es d ' ,j ,',
se comportan como amidasas.
Otras enzimas de gran in terés toxicológico son las epóxido hidrolasas . 13slOS
sistemas enzimáticos tienen como sustratos a los epóxidos derivados de los alquc ll o,'\
y los óxidos de ari lo formados durante la oxidación enzimática de olefinas e hidro
carburos aromáticos, como se describe en la sección dedicada a las reacciolles ti c
oxidación de este capítulo.
Las ep6xido hidrolasas catalizan la adición de agua e n posición lral1S a los sus
tratos indicados, dando lugar así a la formació n de trans- l ,2-dihidrod io les. I2SII1
transformación disminuye drásticamente el carácrer electrofílico de los e póx id us.
disminuyendo el riesgo de fonnación de enlaces covalentes entre éstos y las prole{
cial, de su actividad mutagénica.
 r
42 METABoLISMO 43

Reacciones cata tiza da s por carboxi lesterasas, coli nesterasas y organofosfatasas

2,2 , Reducción
-70
111 R_C-7'° R- e R'-OH Las reacciones de reducción tlenen como sustratos a compuestos con los grupos
'O-R' "OH funcionales aldehído, celona, disulfuro, sulfóxido, nitroso, nitro, óxidos de nitróge-
no, alqueno y azoo
Éster de ácido ca rboxílic o Ácido carboxílicD Alcohol Las principales reacciones de reducción se resumen en la Figura 3.2. No se han
definido totalmente los sistemas enzimáticos responsables de algunas de estas reac-
-70 -70 ciones y se cree que algunas de ellas pueden tener lugar por mecanismos no enzimá-
121 R-e R~e R'-NH 2 ticos, por reacción directa del sustrato con agentes reductores.
'N - R' "OH La reducción de azo y nitrocompuestos tiene lugar por medio de la actividad
H
enzimática de la nora intestinal y de dos sistemas hepálicos, el citocromo P-450 y
Amida Ácido ca rboxílico Amina
la NADPH-quinona oxidoreductasa, una flavoproteína citosólica también conoci-
da con el nombre de DT -diaforasa. Aunque el citocromo P-450, presente en los
131 R_C~O R-e
-70
R'-SH
microsomas, normalmente cataliza reacciones de oxidación, también posee la ca-
'S-R'
pacidad de catalizar reacciones de reducción en condiciones de ausencia relativa
"OH
de oxígeno.
Tioester Ácido carboxílico Mercaptano La reducción del grupo carbonilo de aldehídos y cetonas a alcoholes primarios y
O
secundarios, respectivamente, se produce por acción de la enzima alcohol deshidro-
O
11 11
genasa y el sistema enzimático de las carbonil reductasas, presente en la sangre y las
141 OR-P-OR" OR-P-OR" + R'-OH fracciones citosólicas del hígado, el riñón y el cerebro, entre otros tejidos.
I I La reducción de las quinonas puede tener lugar por distintas vías. La reducción
OR' OH
a hidroquinonas se produce por catálisis de la NADPH-quinona oxidoreductasa
Éste r fosf órico Éster monoácido Alcohol
(DT -diaforasa) . Esta enzima actúa también sobre otros sustratos tóxicos, como los
epóxidos de quinona, los azocompuestos y los derivados e-nitroso de las ari1a-
-70
R-e minas.
151
R'-e
"'O
> R_C.r-°
"OH
R'-C.p°
"OH
La reducción de quinonas catalizada por la NADPH-citocromo P-450-reductasa
da lugar a la formación de un radical libre semiquinona, fácilmente autooxidable,
que inicia un proceso redox cíclico con consumo de oxígeno, oxidación de NADPH
Anh idrido Ácidos carboxílicos y fonnación de especies reactivas de oxígeno como el anión superóxido y el peróxi-
do de hidrógeno, con fuertes efectos citotóxicos. Este proceso redox cíclico aparece
Reacciones cata lizadas por epoxidasas representado en la Figura 3.3.
Otro proceso de reducción es el que tiene corno susb:ato a los di sulfuros orgáni-
OH OH cos . La reducción ia lleva a cabo el gllltatión y transcurre en tres etapas . Las dos
I I primeras pueden ocurrir por vía enzimática o no enzimática, haciendo intervenir en
R-CH-CH-R'
el primer caso a las glutatión-S-transferasas. mientras que la tercera se encuentra
Epóxido Glicol catalizada por la enzima glutatión reductasa.
La reducción de los sulfóxidos tiene lugar por acción enzimática en el citosol de
las células hepáticas y renales. Por otra parte, la reducción de N-óxidos'parece estar
catalizada por el sistema enzimático del citocromo P-4S0 de los microsomas hep áti-
cos.
Por último, las reacciones de deshalogenación pueden tener lugar por distintos
Reacciones cata lizadas por peptidasas:
mecanismos, de tipo reductor u oxidante.
La deshalogenac ión reductora consiste en la sustitución de un átomo de halóge-
a) Am idope ptidasas
b) Carboxipeptidasas no por hidrógeno.
el Endopeptidasas La deshalogenación oxidante se produce por la sustitución de un átomo de haló-
geno y otro de hidrógeno, ambos enlazados a un mismo carbono, por un dob le enla-
Figura 3.1. Reacc iones de hidrólisis . ce con oxígeno, con formación de un aldehído o de un halogenuro de aeilo.
- 44 METABOLISMO 45
Red ucción d e azocompuestos:

R-N=N ~R '

Azocompuestos
R-NH 2

Aminas
H2 N -R'

ex) OT-d iaforasa

eJO'
O
Redu cción de nitrocompuestos:
w, e - " \ Naftaqui non.
R-N0 2 - R- NO - R- NHQH ----+- R-NH 2
Nitrocompuesto N itrosocompuesto Hidroxilamina Amina

Reducción del grupo carbonilo: citocramo

NADPH - P-450
reductasa
O OH 0i- Anión supe róxid o
11 I HOi- Radical perhid ro xi lo
A-e-R' R- e H-R'
O' H 20 Z Peróxido de hi drógeno
Cetona Alcohol secundario

~
HO' Radica l hi dro xi lo
O

~
11
R-C-H R- CH 20H
Aldehido Alcohol primario OH
Radical semiqu inona

Reducció n de disulfuros: Figura 3.3. Formación de especies reactivas de oxígeno en el p roceso redox cíc lico d o
reducción de una quinona.
R-S-S -R' R-SH + A' -SH
Disulfuro Mercaptanos
La deshidrohalogenación consiste en la pérdida de un átomo de halógeno y IIIl O
de hidrógeno de átomos de carbono contiguos, con formación de un doble ~ I1In CC
Reducción de sulfóxidos: entre dichos átomos de carbono.
La deshalogenación puede oculTir también por pérdida de dos halóge nos silull
O dos en carbonos contiguos, con formación de un doble enlace enlre ambos. ES I IIS
11
R-S - R' R-S-R ' reacciones aparece n representadas en la Figura 3.4.
Su lfóxido lioéte r

2,3. Oxidación
Red ucci ón de N-óxidos:
Las reacciones de oxidación más impol1ames aparecen esquematizadas en las F i g u ~
R' R'
I I ras 3.5 y 3.6, que representan las reacciones cataUzadas por enzimas presentes en el
R-N --Q R-N retículo endoplásmico (enzimas microsomiales) y las reacciones catalizadas por cn ~
I I zimas ubicadas en otros componentes celulares, respectivamente.
R" R"
Los alcoholes, aldehídos y celonas conslituyen el sustrato de disti ntos sislemas
N-óxido Amina enzimáticos, que catalizan su oxidación o red ucción. En tre estas enzimas fig uran la
alcohol deshidrogenasa, la aldehído deshidrogenasa, la aldehído oxidas a y la carbo ~
Red ucción de quinonas niI reductasa.
La alcohol deshidrogenasa es una enzima citosólica que contiene cinc, presente
Oeshalogenación reductora en el tejido hepático así como, en menor proporción, en el ri ñón, los pulmones y la
mucosa gástrica. La alcohol deshidrogenasa presenta varias isozimas con distinta
Figura 3.2. Reacc iones de reducc ió n.
capacidad para oxidar el etanol.
 T
46 METABOLISMO 47

Oxidación en el retículo endoplásmico-Enzimas ll1icrosomiales:

1. Hi d roxi lación de hidrocarburos al ifáticos, alicíclicos y aromáticos

Desha log e n ación reductora: 2. Epoxidac ión d e alefin as e hidrocarburos aromáticos

H X
I
I
H H
I
R-C-C - R'
I
Haloalcano
2H

~ HX
H
I
R-C-C - R'
I
H
Alcano
H
I
I
H
o
3. N-h idrox il aci ó n
R-NH 2 R-N HOH
Deshalogenac ión oxidante:
4.0-, S- y N-d esa lqu ilació n
H X H O OH O
I
R-C-C - H
I I~ R-C-C
I 11 H H,
R-N - C-R'
H
R-N - CH-R '
I 11
R-N H 2 + He-R'
I I I I O
H X HX H X
1,' -Di haloalca no Hal ogenuro de ac il o o-0-~'--R' - o-0H + H~-R'
H X 101 H O H, H
I I I
~
11 R- C-S-R' R-C-S-R' R- CH + HS-R'
R-C-C -H R-C-C I 11
I I I I OH O
H H HX H H
Halog enuro de alquil o Aldehído 5. Desaminac i ón oxid ante
OH O
H I 11
Deshidro ha logenación: R-C-R' R- C-R' R-C-R' + NH 3
I I
H
I
R-C-C-H
X
I H , /
H NH, NH,

~HX
C~C
6. Desulfuraci ón oxidante
I I R/ 'H
H H s O
11 11
Ha loge nuro de alquilo A lque no R-C - R' R-C-R'

Deshalogenaci6 n con formación de doble enlace: 7. S- y N-oxidación

OH O
X X 2H I 11
I I
,~
R- S-R' R- S-R' R-S - R'
R- C- C-H
I I O
H H 2HX I
R- N - W R- N-R"
1,2-0iha loa kano Alq ueno I I
R' R'
Figura 3.4. Reacciones de deshalogenación.
8 . Desha log enac i6n o xidante
CI O
H, I H, 11
R-C-C H 2 R-C-C H

Figura 3.5. Reacciones de oxidación.

48 METABOLISMO 49

La oxidación del etanol en el estómago es diferente a la oxidación hepática. La

Oxidación no microsomial
deshidrogenasa gástrica presenta menor afinidad con el etanol que la hepática, a
1. Oxidación de alcoholes pesar de lo cual el metabolismo gástrico del alcohol puede revestir gran importancia,
especialmente cuando se ingieren grandes cantidades de este compuesto, ya que las
R_C.p.G elevadas concentraciones de etanol alcanzadas en el estómago compensan las redu-
NAD+
~NADH + H+
'H cida afinidad de este compuesto por la enzima.
Es interesante señalar que la alcohol deshidrogenasa gástrica posee menor activi-
dad en las mujeres que en los hombres. La actividad de esta enzü"a es también inferior
2. Oxidación de aldeh ídos
a la nonnal en personas alcohólicas. El ayuno hace decrecer la actividad de la deshi-
0 drogenasa gástrica, por lo que ingerir alcohol en ayunas favorece la embriaguez.
7
R-C'H 7 """. La oxidación de alcohol a aldehído se produce asimismo en los mlcrosomas y
peroxisomas. Las enzimas implicadas en esta conversión son, respectivamente, el
NAD+ + H2 0 NADH + W
citocromo P-450 y una catalasa. Cuanti tativamente, estas oxidaciones rev isten me-
3. Oxidación de alqu ila minas nos importancia que la oxidación catalizada por la alcohol deshidrogenasa.
La oxidación de los aldehídos a ácidos tiene lugar por acción de la aldehído
R-CH zNH2 -- [R-CH=NHl deshidrogenasa, constituida por tres tipos diferentes de enzimas, todos lo cuales
utilizan NAD+ como cofactor (Fig. 3.7). El primero de ellos se sitúa en el citasol de
las células hepáticas, mientras que el segundo se encuentra en las mitocondrias de
4. Oxidación de sulfitos inorgánicos estas célul as. Las enzimas mitocondriales presentan una gran afinidad con los alde-
501- + H 20 + 02 - SO~- + H2 0 Z
hídos de bajo peso molecular y constituyen su vía fundamental de oxidación a áci-
dos. Por último, el tercer tipo de enzimas responsables de esta oxidación se sitúa en
5. Aromatizac ión
el citosol de las células gástricas y otros tejidos.
La oxidación de etanol por acción de la alcohol deshidrogenasa produce sucesi-
o o vamente acetaldehido y ácido acético que, a su vez, se oxida rápidamente para dar
11 11
SCOA SCOA lugar a dióxido de carbono yagua, alcanzado as] su destoxificación totaL

~
CoA

ó ó
6. Oxidación del metilo terminal de cade nas alquíl i cas sustituyentes de an illos aromáticos

7. Oxidación de ácidos carboxílicos por formación previa de acil -CoA cata lizada por sintetasas

Hz H2 H H H H,
R-C-C-C"VV'SCoA R-C=C-C'VV'SCoA R-C-C - C'VV'SCoA
11 11 1 11
O O OH O

H H, H,
R-C - C-C'VV'SCoA R-C-C-C'V\.I'SCoA R-C'VV'SCoA R = P01- (NAOP+)
1 11 11 11 11
HO OR R = HINAD'¡
OH O O O O

Figura 3.6. Reacciones de oxidación no microsomiales. Figura 3.7. Estructuras del fosfato de nicotinamida adenina dinuc leótido (NADP+) y de la
nicotinamida adenina dinucleótido (NAO+).
50
S in embargo, el me tabo lismo oxidante de otros alcoholes puede producir meta-
bol itas altamente tóxicos. Este es el caso del metano} y el etil englicol, cuya oxida-
c ión genera , respecti vame nte, ác ido fórmico y ácido oxálico. El ácido fórmico se
ac umul a en di stintos tejidos, especialmente en la rc Una, donde su aumento de con-
centrac ión se ve acompañado por un descenso en los niveles de A TP, con daños
celul ares in'eversiblcs que p ueden provocar la ceguera. Por su parte, la acum ul ación
de ác ido oxálico tras la ingestión de etilenglicol afecta especialmente a las células de
los lú bul os del riñón y puede llegar a provocar insuficiencia ren al.
Los efectos tóxicos de ambos compuestos, me tano1 y etilengli col, pueden com-
batirse admin istrando etan ol a la persona que los ha consumido, aprovechando la
gran afinidad de las deshidrogenasas con el e tanol, muy superior a la q ue presentan
(,;o n los otros dos compuestos, con lo que se logra la inhibición. competitiva de esta
vía e nzimática de oxi dación del metanol y el etiJenglicol.
Otro sistema e nzimático que cataliza la oxidación de aldehídos a ácidos carboxí-
ri cos es la aldehído oxidasa, presente en el citosol de las células hepáti cas.
Las aminas primarias, secu ndarias y terciarias se oxidan por acción de las enzi-
lilas Illonoamino oxidas a (MAO), diamina oxidasa (DAO) y poliamino oxidasa
( PAO ), dando lu gar a amoniaco y aldehído, en el caso de las ami nas primari as, y a
IlIl a a rn ina más un aldehído en el resto.
La Illonoamino oxidasa es un a fl avoproteína que se encu entra en las mitocon-
d .. ias del hígado , el riñón, el intestino, las plaquetas y el tej ido nervioso. Tanto esta
e nzima como la poliamino oxidasa utilizan oxígeno como aceptor de electrones y
producen peróxido de hidrógeno.
La diamino ox idasa es una e nzima citosól ica presente e n el hígado, el riñón, el
IlIl eslino y la placenta (véase Fig. 3. 6).
La mayor parte de los procesos enzimáticos de biotransformación de xenobióti-
l 'OS hace inlervenir como cofacLores a las fornlas reducidas de los nu cleó tidos piridí-
nk:os NA OPH y NADH (fosfato de nicolinamida adenin a dinucleótid o y nicoti naml-
tln aclcnin a dinucleótido, respectivamen te, cuyas estru cturas aparecen representadas
" " ,,, Fig. 3.7).
Las pe roxidasas constituyen una excepción e n lo que respecta al uso como co-
f:1c lo res del NAOPH y NAOH. En esta vía metabóli ca, la reducci ón del peróxido de
hidrógeno o de los hidroperóx idos lipídicos se realiza mediante un proceso de coox i-
dll ción. Las peroxidasas desempe ñan un papel impottante en la acti vación de com-
puestos co n formación de metaboli tos tóxicos o cancerígenos, en particular en teji-
dos extrahepáticos con escasa actividad del citocromo P-450.
Los xenobióticos q ue puede n actuar como dadores de elec trones, como las
il lllinas, hid rocarburos aromáticos policíclicos, hidroquinonas y fenales, se ox id an
d urante la reducción del hi dro peróxido, con fonnación de un radical li bre. Los
rucli cales li bres constituy e n especies reactivas e lectrofílicas, que forman e nlaces
cova lentes con molécul as como el ADN y las proteínas celu lares, e n lo que consti -
luye en ciertos casos e l proceso inici ador de la transformació n neoplásica de la
célu la.
Las reacciones cata lizadas por el citocromo P-450 requieren un a menció n espe-
cífica . Es te sistema cnzim::íti co aparece en prácticame nte todos los tejidos, pero al-
ca nza su mayor acti vidad en el retículo endoplásmico, o microsomas, del tej ido
he pático.
METABOLISMO 51
El ci tocromo P-4S0 destaca por su enorme versatilidad, manifestada en la gran
variedad de compuestos que es capaz de metabolizar. Todas las enzimas del citocro-
mo P-450 con tien en cl grupo hemo, con el átomo de hierro normalmente en forma
fé rrica. El complejo formado por el citocromo PA5 0 ferroso y el monóxido de car-
bono presenta un máximo de absorbancia en el espectro visible, a un a longitu d de
onda de 450 nm, hecho del cual provi ene su denominación. La reacción fundamental
catali zada por el citocromo PA50 es la monooxigenación a partir de oxígeno mole-
cular, utilizando NAD PH como cofactor:
RH + 0 , + N ADPH + H' --> ROH + H,o + NAO?'
El citocromo P-450 catali za UIla gran variedad de reacciones de oxidación, entre
las que se encuentran la hidroxilación de carbonos saturados y de anillos aromáticos,
la epoxidaeión de dobles enlaces, la oxidación (N-, S-) e hidroxilación (N-) de hete-
roátomos, la eli minación de cadenas alq uílicas enlazada s a los heteroátomos 0 -, S-,
N~ y Si-, la desamin ación y la desuHuración, la ruptu ra del enlace éster y la d es hi ~
drogenación.
Las reacciones catalizadas por el citocromo P-4S0 pueden dan lu gar a metaboli-
tos más tóxicos que el com puesto original. Como ejempl os de es ta bioactivación
podemos citar la conversión de los hi drocarbu ros aromáticos policíclicos en agen tes
cancerígenos por formación de los correspondientes epóxidos. Por ejemplo, el cito-
cromo PA50 cataliza la conversión de la aflatoxina B I en el conespondiente me ta-
bolito cancerígeno, reacción que se presenta en la Figura 3.8.
Otra clase de co mpuestos con efectos tu mori gén icos, las amin as aromáti cas ,
experimentan acti vación mediante el citocromo P-450, que cataliza su N -h idroxi -
lación.
La toxicidad del benceno para la médu la ósea se produce tras su activació n
metabólica con formación de fenal e hidroquinona (Fig. 3.9).
OO I O
~
O ~! Aflatox ina B1
O ~ OCH
1 Citocco:o P-4 50
O
Aflatoxina B, 8,9-epóxido
Figura 3 .8. Bi oactivación d e la aflatoxi na B, cat ali zada por el citocromo P-450.
52 METABOLISMO 53

o Benceno
S
11
C2H5 - r-C2H5

1Citocromo P-450
O

OH

Ó Qparatión

~
Fenol NO' 101

1Citocromo P-.50
Citocromo P-450

[SI
OH
O
11
Q Hidroquinona C2 H5 -P-C 2 H s
I

Figura 3.9.
OH

Convers ió n metabólica del benceno en fenol e hid roqu inona.

La oxidación de varios insecticidas organo fosforados es la responsable de sus

e) NO,
Organofosfatasa

efecLOs tóx ieas, como ocurre por ejemplo co n la transformación del paratión en
paraoxón (Fig. 3. 10).
El cloroformo experimenta una descloración oxidante para dar lugar a fosgeno,
con efectos tóxicos para el hígado y el riíión.
La eliminación de cadenas alquflicas enlazadas al átomo de nitrógeno en las
nitrosaminas constituye el primer paso en la conversión de es tos compuestos en sus
correspondientes metabolilOS cancerigenos, cons tituidos por agentes electrotl1icos
alquilantes. Esta reacción se ilustra en la Figura 3.1 1.
Los alquenos halogenados experimentan activación metabólica por acción del
citocromo P-450, co n formación de metabolitos muy reactivos como el cloruro de
dicloroacetilo (Fig. 3. 12).
Los microsomas de las células hepáticas, renales y pulmonares poseen otros
sistemas enzi máti cos, las tlavina monooxigenasas (FMO), que catalizan la oxida-
ción de he teroátomos nucleofílicos (N-, S-o P-). Esta familia de enzimas también
util iza NADPH como cofactor.
Las fl av ina monooxigenasas catalizan la oxidación de aminas tercialias a N-óxi-
dos, ele ami nas secundarias a hidroxilaminas y nitronas, y de aminas primarias a hidro-
x.i laminas y oximas. Este sistema enzimático también cataliza la conversión de tioles,
tioéteres, tionas y tiocarbamatos a S-óxidos, así como la de fosfinas a P-óxj dos.
OU'os sustratos para la oxidación mediante este sistema enzimático son los compues-
tos que contienen grupos hiclrazina, seleniuro, ioduro y boro. Las Figuras 3.13 y 3.14
presentan ejemplos de reacciones de oxidación catali zadas por el sistema PMO. En el
hombre, este sistema enzimático desempeña un papel muy importante en el metabolis-
mo de contamülantes y drogas, como la cocaína, la metanfetarruna y la nicotina.
O
Paraox6n 11
C2Hs -r-C2H5
OH
Figura 3.10. Transformación metabólica de l paratión en paraoxón, seguida por la des-
composición del paraoxón catali zada por la organofosfatasa .
3. REACCIONES DE FASE 11: CONJUGACiÓN
Las reacciones de fase II más importantes son la conjugación con ácido glucuróllico.
la sulfonación, la acetilación, la metil ación, la conjugación -c on glutatión y la conju-
gación con aminoácidos. Estas reacciones tienen lugar por reacción de compuestos
endógenos con grupos funcionales reactivos del xenobiótico, bien presentes injc ial-
mente en dicho compuesto o introducidos en él por la acción de las reacciones de
fase l.
A excepción de las reacciones de aceti lación y meti lación, que tienden a dis mi -
nuir la hidrosolubilidad de los conjugados, las reacciones de fase II producen com-
puestos más hidrosolubles que los originales, lo que mejora sus condiciones para la
excreción biliar o renal.
La mayoría de las reacciones de conjugación se encuenu'an catalizadas por enzi-
mas citos61icas, si bien la glucuronación, una de las más impOltantes, se encuentra
eatabzada por enzimas microsomiales, es decir, situadas en el retículo endoplásmico.
54 METABOLISMO 55

e/~'N~eti l a m i nO f l u oceno
1 H
3 N-n itrosodimeti lamina
0<:::::,. /N ........
N eH)
H
1 eitoccomo P-450
3 1H
1
Flavina monooxigenasa
H3
T
N
N~eH,

tP H3C/
"09
1\#e, N "'"

~H-eHO
1
OH N-hid ra xi-2-acetilaminofluoreno

Figura 3.13. Oxidación de 2-aceti lam inofluoreno cata li zada por el sistema FMO.

Otra característica in teresante de las reaccio nes de fase II es su relati va rapidez

con respecto a las reacciones de fase 1. Por consig uiente, la velocidad de elimi nación
de los xenobióticos está limitada habiLualmen te por las reacciones de fase 1.

3.1. Conjugación con ácido glucurónico

Figura 3.1'. N~desalqu i lación de dimetil nitrosamina con formación de ag ente alq u ilan-
te, cata lizada por el citocromo P-450. La formació n de conjugados con el ácido glucurónico es una vfa fundamental de
biotransformación en todos los mamíferos, con excepción de los felinos.
El cofaetar de esta conjugac ión es el ácido uridina-clifosfato glucurónico (ácido
el., /C I UDP-gluc urónico), yel siste ma enzimático implicado es la UDP-gl ucuronosil trans-
c=c Triclo roet ileno [erasa, ubicada en el retícu lo endoplásmico, sobre todo de las células hepátic as.
el./' 'H aunq ue t.ambién del ri ñón, pie'! y mucosa gasrroi ntestinal.

1eitocwmo P-450
Los sustratos de eSle tipo de conjugación poseen centros nucleofíli cos con los
heteroálomos nitrógeno, oxígeno o azufre en sus molécu las.

CH) O
1 H 11 H
H 3 C-S - - C=N - O - C - N-CH)
T
CH Aldicarb

~ani~
3

mol ecu lar

1Flavina monooxigenasa

el o el o
1
el-e-e '" el - b-e'" o CH 3 O
~ 'el 1
el
'H 11H 1 11
H3 C- S - ?-C=N-O-C -
H
N -CH 3
Cloruro de dicloroacetilo Clora l CH 3 A ldicarb S-óxido

Figura 3.12. Bioactivación del tricloroetileno por el citocromo P-450. Figura 3.14. Oxidación catalizada por la flavina monooxigenasa del insecticida aldicarb.
 - -- - - -

60 MET A BOLISMO (J1

no se atribuye a la formación de sendas especies reactivas como consecuencia de la

desco mposición de los respectivos conjugados sulfonados. Los procesos de activa-
ción de eS(Qs dos compuestos se represenlan en las Figuras 3. l9 y 3.20.
La activación del 2-acetilamioofluoreno tiene lugar por sulfonación del rnetabo-
lito hidroxilado por el ci tocromo P-4S0, que por pérdida del ion sulfato produce
CH 3 7,12-d imetilbenzo[alantraceno

H
1
CJeP 'r N Cltoccomo P-450
CH
,

2-aceti lamin ofluoreno

Cítocrom o P-450 1 OH
I

CJeP'r
N
CH
PAPS

K
' Su lfotransfera sa
N-hidroxi- 2-acetilaminofluoreno
PAP
PAPS
Su lf ot ra nsfera sa '

K PAP
050-
~I '

CJeP 'r N
CH
,

N-su Ifonat o
~SO¡-
~SO¡-
O:)5N'r CH
'

1 Ion nltrenlo CHi

¡ ¡'": Figura 3.20. Proceso de bioactivac ión de l 7. 12-di met ilb enzolal antrac eno (DMBA).

l'ir----!\N,
~ rCH' iones nitrerno y carbonio, responsables di rectos de los efectos cancerígenos de eSl .
Ion ca rbo nio compuesto. De fonna similar, la descomposición del sulfonato deri vado del 7, J2-
dimeti lbenzo[a] antraceno conduce a la formación del correspondi ente ion carbonio.
figura 3.19. Proceso de bioact ivación de l 2-acetil aminofluoreno. causante direc to de sus efectos tóx icos.
 f
62 METABOLISMO 63

Q O
3.3. Metilación
I.a Illcl ilac ió n, a dife rencia de la mayoría de las reaccion es de fase n, ti ende a dismi-
'\1'
7 S-adenosit
SAM
nu ir la solub ili dad en agua del producto respecto a l co mpuesto de partida. Se u"ata de N H, homocisteína NH
ti ll a vía me tabóli ca común , pero d e limitada importancia c uantitativa. I
CH,
El cofaclo r de las reacciones de metilación es la S-adenosil metionina (SAM),
cuya L!Slructu ra se representa en la Figura 3.2l.
El sustrato lo constituyen moléculas con centros nuc leofílicos como los heteroá-
lurnos nitrógeno , oxígeno o azufre. Las familias de compuestos susceptibles de me-
lil:t..: ió n son los [eno les, catecoles, aminas alifáticas y aromáticas, heterociclos nitro-
gL:ll aclos y sulfh idJilos.
O",,1
Piridina
7 '\1'
SAM S-adenosil
OP'
,p
",,1
N

La reacción entre sustrato y cofactor tiene lug ar por ataque nucleofílico del pri-
IIH..:ro, con ruptura del enlace que une al metilo y el grupo sulfooio del cofactor y
forma c i6 n de enlace entre el sustrato y del grupo metilo.
La melil ac i6n de fenal es y catecoles se produce por catálisis de las enzimas
rello l Q-mctil tra nsferasa y cateco1 O-metiltransferasa, respectivamente. La primera
¡;std ubicada en el retículo endoplásmico y la segunda e n el citosol.
La enz ima ea tecol O-metiltransferasa, responsable del me tabolismo de varios
neurotransm isores, se encuentra d istribuida en numerosos tej idos, aunque en mayor
ahu nc!anc ia en el hígado y el riñón.
La N- mc Lilae ión está catali zada por N-metiltransferasas. En el hombre se han
descri to varios sistemas enzim áticos. La hi stamin a N-meti ltransferasa cataliza la
N-mclilación del ani ll o imidazol de la hi starnina. La nicoti namida N-metiltransfera-
sa cata li za la metilaeión de los anillos piridfnicos. como e l de la nicotinamida y la
nico tina , y del aomo indol, como el del triptófa no y la serotonin a . La Figura 3.22
prese nta varios ejemplos de reacciones de N-metil ació n.
La S-111etil ación tiene lu gar en el ser human o por catáli sis de dos sistemas enzi-
Ion metil
homocisterna piridinio
Figura 3.22. Ejemplos de reacc iones de N-meti lación. La N-meti lación de la piridina pro-
duce un ion de amo nio cuaternario más hidrosoluble que el compuesto original.
3.4. Acetilación
La acetilación, como la metilación, tiende a disminuir la solubi lidad en au ua del
produclO obtenido, aunque en ciertos casos puede facilitar la excreción urü;'aria de
los xenobió ticos .
La aceti la.ción u tiliza como cofactor acetil coenzima A. cuya estructura se repre-
senta en la Figura 3.23, y está catalizada por N-acetil transferasas .
.Esta re~ccióI~ de fase II es importante para compues tos poseedores del grupo
al111110 O hldracma que no constituyan buenos sustratos para la desaminación

1\I;íticos. la tiopurina metiltransferasa y la tiol metiltransferasa. La tiopurina metil-

trallsfcrasa se encuentra en el citoplasma celul ar. donde metila compuestos aromáti-
c o ~ y heterocfclicos. La tiol metiltransferasa se ubi ca en los microsom3s, en los que
ll eva él cabo la metilación de sulfhidrilos alifáti cos .

H,N,

°ooc
H, H, •
/CH-C-C-S-CH,
I
¡:C
'\
l.--0~N
I
NH,

r'
N
I
CH,'H. N

HO OH

Figura 3.21. Estructura de la S-adenosi lmet ion in a (SAM), cofactor de las reacciones de
metilación. Figura 3.23. Estr uctu ra de la acetil coenz ima A, cof actor de las reacciones de acetilación.
66 METABOLISMO 67

o ,,/ S -CoA OH
1
O ~C O O O

Ó
1 H, 11 H H 11 H H, 11
Ac il coenzima A sin tetasa CH-C-C - C- N-C-C-N-C-C - OH
1 H, I
NH 2 CH 2
Áci do benzoico
I
ATP AMP SH

I~ H,N-~::"-COO-
acetil pirofosfato

r
coenzim a A CH 3 COO· Ácido glutámico Cisteína Glici na

Acil-CoA:aminoácido GHc;na Figura 3.28 . Estructura del glutatión.

N-aci ltransf erasa

CoA-SH
Ácido hipú rico
Figura 3.26 . Conjugación del ác ido benzoico co n g lic ina .
c¡;nlros electrofílicos de los xenobi6ticos. La co njugación con glutati6n se produce
tunlo en e l carbo no como en lo s heteroátomos electrofílicos (N, O Y S).
Todos los sustratos de la conjugación con glutatión son hidrofóbicos, contienen
un ccnlro electrofíl ico y son capaces de reaccionar directamente con el glutatión por
vía no enzim áti ca.
La familia de enzimas que catah za la co nju gación con g]utatión es la glutati6n
S-transferasa, presente en la mayorfa de los tejidos, especialmente en el hígado, el
int estino, el liñón, los testículos y el pulmón. Estas enzimas se encuentran en el
citoplasma y los mi crosomas, au nque son mucho menos abundantes en éstos.
ATP AM P, pirofosfato
~ tras 10 cual se eli minan en la orina. La transfonnación re nal liene lugar por pé rdida
Serit-tRNA sintetasa
Las reacciones de conjugación con glutatión pueden producirse por dos meca-
nismos: sustitución por el glutatión de un grupo saliente, o adici ón del glutatión a un
doble enlace o an illo.
Las reacciones de sustitución ocurren preferentemente cuando el sustrato posee
un buen gru po salien te, como los halógenos, sulfatos, sulfonatos, fosfatos o el grupo
nitro, uni do a un átomo de carbono alílico o bencílico. La presencia en la mo lécula
del sustrato de grupo s retiradores de electrones (-F, -Cl, -Br, -1, -NO" -CN, -CHO)
facilita las reacciones de sustitución, mientras que los grupos dadores de electrones
(-NH" -OH, -OR) la dificultan.
Por lo que respecta a las reacciones de ad ición de glutatión a un doble enlace
carbono-carbono, también se ven favorecidas por la pl~sencia en la molécu la del
sustrato de grupos re tiradores de elecrro nes.
Los óxidos de arilo y los epóxidos de alque nos form ados por oxidac ión catali zada
por el citocromo P-4S0 consti tuyen as imismo buenos sustratos para la conj ugación
con glutatión. Un ejemplo de este lipo de conj ugación se representa en la Figura 3.29.
La Figura 3.30 presenta ejemplos de reacciones de sustitución y adición del
glutatión con com puestos qu e poseen un heteroátomo electrofíl ico. En muchos ca-
sos, la formación del conjugado es una etapa intermedia de la biotransformaci ón de
estos compuestos, que se completa por reacción con una seg unda molécula de gluta-
tión . Esta segunda reacción, que conduce a la formación de gl utatión en forma oxi-
dada (GSSG), oc urre por vía no enzi mática.
Los conjugados de glutatión formados en el hígado puede n eliminarse directa-
mente en la bilis o transfonnarse en derivados del ácido mercaptú rico en el riñón,
sucesiva del ácido gl utámico y la glicina del glutatión conjugado, tras lo cual queda

( ~G
serina

(SH Q Q
P-450
Glutatión-S-
transferasa
(
GS-.W
y OH

CI CI CI
N-hidrox i! anilina
Figura 3.29. Conjugac ión con glut atión del epóx ido producido e n la oxidación catalizada
Figura 3 .27. Conjug ac ión de u n a hi drox il amina con e l aminoácido serina. por el cit oc romo P-450 del cloro benceno.
68
r METABOLISMO 69
Reacciones de sustitución

CH 3 Br + GSH ------+- H3 C-SG + HBr

Bromuro de etilo
+ R~X

Be Be

o , N Ó B e + GSH O , N Ó S G + HBr

3,4-dibromonitrobenceno

Reacciones de adición

C2H5 HC=CH
\ / \ + GSH ------+-
O-C C-O
~ ~ 'c,H, O
Dietil maleato
H, H, 11
OH-C-CH-C-C-C - OH
11 1

H,
GS-C-HC
ID
OH

" j H HH, O
11
O
11
O NH z

Ácido glutami co

, ,2-Epoxietilbenceno
H2 N -
r9 -C-N-C-C-O H

H
,
Figura 3.30. Ejemplos de conjugación con glutatión. Reacciones de sustitución y de adi- S-R
ción.

un conjugado del compuesto original con cisteína, que se somete a acetilación en el AminopePtidasa~ H,
O
11
nitrógeno de este aminoácido, como se representa en la Figura 3.31. H2 N - C-C-OH
Las dos primeras etapas de este proceso, es decir, la ruptura de los enlaces con el
O Glicina
ácido glutárrtico y la glicina, se encuentran catalizadas porla y-glutamiltranspeptida- H 11
sa y por una aminopeptidasa, respectivamente.
La conjugación con glutatión es un proceso de enorme importancia desde el
punto de vista toxicológko, ya que sus sustratos son especies electrofílicas capaces
de reacciones de gran trascendencia bioquímica, como el ataque a centros nucleofíli-
H'N_E~-r.oH Acet;1 CoA

cos del ADN y de las proteínas celulares. Además, el glutatión actúa como cofactor
N-acetiltra nsferasa
de la enzima glutatión peroxidasa, cuya actividad tiene efectos protectores frente a CoA
la peroxidación de lípidos.
Aunque los efectos de la conjugación con glutatión son en la gran mayoría de los O O
casos beneficiosos desde el punto de vista de la destoxificación, en ciertas ocasiones H H 11
11
se pueden producir metabolitos activos, más tóxicos que los compuestos de partida. H3 C-C-N-?-C-OH
Se han identificado varios mecanismos mediante los cuales se puede producir esta
activación, algunos de los cuales se representan en las Figuras 3.32 a 3.34.
El primero afecta a la conjugación con glutatión de haloa1canos, tiocianatos or-
r
Hz

S- R
Ácido mercaptúrico

gánicos y ni trosoguanidas, proceso durante el cual se liberan metabolitos tóxicos

(Fig. 3.32). Figura 3.31. Formación de derivados del ácido mercaptúrico.
70 METABOLI S MO 71

H,
La conju gacjón con glutati 6n de dihaloalcanos con átom os de halógeno en carbo-
/C,
el el
nos contiguos puede dar lugar a compuestos electrofílicos de Lipo mostaza (Fig. 3.33).
Oiclocometano I La nefrotoxicidad del bromobenccno se produce mediante la oxidación inicial
por acci ón del citocromo P-4S0 con fo rmación de bromoqui nona, qu e se conjuga
con glutatiól1. El conju gado pj erde a continuación la glicin a y el ácido glu tám ico de
~CI- la molécula original de g1utati ón, con lo qu e qu eda el derivado de la ci steÍll <l, que
experimenta un proceso redox cíclico, ~om o se representa en la Figura 3.34. En el
proceso redox cíclico se producen especies reaclivas de oxígeno responsables de los
efectos tóxicos en el riñón del bromobenceno.

H,
/ C,

~ GSH N°
Q
HO P-450

H,
H/
C~ O
Br
oy Br
Forma lde h ido Bromobe nce no GS- W ¡ 8ro m oqu¡nona

;>
Figura 3 .32. Bi oact iv ació n de haloalcanos por co nju gació n con glutatión.
O O
H, H, 11 H, 11
H HO- C-CH-C - C - C- OH + H2 N -C-C-OH
H, C- T-T H,
Sr Br O NH, Glicina q S G OH
1,2-d ibromopropa n o l 11 Ácido
1 g lutá m ico v

r-~ B r- 1
HO ~
Br

O O
H 11 H 11
H 2N- -C- OH H2 N - -C-O H
T T
?H, ?H,

"o~O" ):;;r"
H
H3 C-C\/CH 2
S'

G
1 '""""""00'
Sr Sr
Figura 3,33. Sioactivación d e un di haloa lca no susti t ui do en carbonos co nti g uos, con for-
m ación d e u n agente alQuilante tipo mostaz a. Figura 3.34. Bi oactivaci ón de l bromobe ncen o por conj ugaci ón co n gl ut atión.
 Capítulo 4
TOXICO CINÉTICA

INTRODUCCiÓN

CONSIDERACIONES CINÉTICAS

TOXICOCINÉTICA CLÁSICA:
MODELOS COMPARTIMENTALES

MODELOS FISIOLÓGICOS TOXICOCINÉTICOS

.í

J
74

1. INTRODUCCiÓN
r TOX IC OCI NÉTI CA 75

La descripción matem áti ca de los procesos toxicocinélicos de absorc ión, di stri-

1
bución, biotransfonnación y eliminación se reali za habitualmente mediante ci néti -
La toxicocinética es la disc iplina q ue estudia cuan titati vamente los procesos de absor- cas de primer orden .
ció n, distribución, biorrans fofmación y eliminación de xenobióticos en el organismo, Un proceso o reacción obedece una c inética de prim er orden cuando su ve loci-
con el objetivo de calcul ar su concentración y la evolució n de !a misma e n el ti empo. dad es directamente proporcional a la concentración del compuesto qu e la protago-
La toxicocinética uti li za como herrami eI1la fu ndamental la modelización matemática. niza, esto es:
La toxi coci nética clásica se basa en e l uso de modelos compartimentales, en los
que distintos órganos o tejidos se agrupan en función de ciertas características en los
ll amados compartimentos, que se suponen homogéneos a efectos del comportamien- (1)
to del xenobióti co.
Por 10 general, la toxi cocinética clásica hace uso de modelos co n un número muy donde e representa la concentración del xenobiótico, ra es la velocidad de desapari -
red ucido de compartimentos. uno O dos, lo que da lu gar respectivamen te a modelos ción del xenobiótico y ka es la constante de velocidad.
mono o b icompartimentales. El signo negativo en la expresión anterior indica qu e a medida que tra nsc urre e l
Más recientemente se ha introducido el uso de los llamados modelos fisiológicos proceso va disminuyen do la concentraci ón del xenobiótico. Esta expres ión puede
LOxicocinéticos, e n los que se descri ben matemáticamente los distintos órganos o escribirse de la form a siguiente:
tejidos en f unción de sus caracterís ticas fisiológicas (tamaño, riego sanguíneo) o
bioquímicas (constantes de velocid ad, constantes de semi saturación de sistemas en- de
zimáticos). C= - k. dt (2)
Los modelos fisio lógicos to xicocinéticos permiten describir con mayor detalle el
organismo. ajustando la dcfillición m atemática de cada tejido a sus características. cuya integral es :
ana tómicas y fi siológicas. Sin embargo , es importante destacar que no existe una (3)
co nlradicción intrínseca e ntre uno u otro enfoque.
Los modelos compartimentales pueden considerarse una simplificación idealiza- donde Co es la conce nb'ación a tiempo cero, es decir, la concentració n aJcanzacla al
da del organismo basada en un a serie de hipótesis restrictivas, tanto fisiológicas distribuirse homogéneamente el compuesto en plasma inmediatamente después de
como bioquímicas. la administración de la dosis intravenosa.
Los modelos fisiológicos toxicocinéticos se formulan sin necesidad de utilizar La expresión anterior puede convertirse en un a relación lineal tomando logarit-
dichas h ipótesis, por lo que pueden alca nzar una co mplejidad muy superior, permi- mos, con lo que resu lta:
Liendo en principio la predicción de la concentrac ión de un xenobiótico en un teji do
específico y su evol ución en el ti empo, Para ello, parten de considerac iones teóricas In e = In Cu - kat (4)
y de parámetros medi bles experim entalmente. Sin embargo, la uti lidad de estos mo- k
de los complejos está cond icion ada precisamente por la disponibilid ad de los datos log C;;: log Co - 2,3/~3 t (5)
necesari os para el cálculo de esl.OS parámetros, c uya precisión determina la de las
correspondientes predicciones .
Es decir, la ecuación de una recta cuya ordenada en e l origen es el logaritmo
natural de la concentración inicial y cuy a pendiente es el op uesto de la constante ele
velocidad, expresión que puede convertirse en la cOITespond iente ecuación en loga-
2. CONSIDERACIONES CINÉTICAS ritmos decimales, como apru·ece escrita en (5).
A partir de la ec uaci ón anteri or puede obtenerse fáci lmente el ticm po de vida
La cinélica es la disciplina que estu dia la evolución en el ti empo de las reacciones medi a de un xenobiótico, esto es, el tiempo necesario para que la concentración de
qu ímicas y, por extensión, del conj unto de procesos físicos, químicos y bioquímicos dicho compues to desciend a hasta alcanzar un valor igual a la mitad de su concentra-
del que depende la concentración de los compuestos en el organismo y su evo lución ción inicial. El tiempo de vida media se obtiene sustit uyendo la co ncentración e por
en el tiempo. el valor Crl2 en las ecuaciones anteriores:
La farmacocinética estudia la evolución en el tiempo de la concentración de un
medicamento o fármaco co mo resultado de los procesos de absorción, distribución, In 2 0.693
biotransformación y eliminaci ón. Por analogía, la roxicocinética estudia la evo lu- f1n=-¡¡;=T (6)
ción en el tiempo de la concentración de compuestos tóxicos en el organi smo, así
mismo como resultado de los mencionados procesos, La constante de velocidad ti ene dimensiones de (ti empot 1
 76
Las expresiones cinéticas de primer orden describen adecuadamente los proce-
sos de absorción, disu'ibución, biotransfonnación y eliminación para bajas concen-
traci ones de los xenobióticos.
A medida que aumenta la concentración de éstos, se van produciendo desviacio-
nes respecto a la cinética de primer orden, que obedecen normalmente a procesos de
saturación.
Las reacciones de biotransformación, la formación de complejos con proteínas
de la membrana para el transporte facilitado , los procesos de tran sporte activo, son
procesos con una capacid ad limitada, de forma que al aumentar la concentración de
los compuestos que los utili zan su velocidad alcanza un máximo, dejando por lanto
de ser proporcional a la concentración de dichos compuestos.
Los procesos saturables se representan matemáticamente mediante la ec uación
de Michaelis-Menten:
r=dC=V C (7)
a dl m1x K,. + C
donde ~náx es la velocidad máxima que puede alcanzar la reacción, en exceso del
reactivo e, e es la concentración del xenobiótico, y K, es la constante de Michaelis-
Menten, o constante de semisaturaci6n.
E stá claro, a partir de la expresión anterior, que cuando la concentración del
xenobiótico es igual a la constante de semisaturaci6n, la ve locidad con que transcu-
rre el proceso es la mitad de la velocidad máxima.
La inversa de la constante de semisaturación indica el grado de afinidad que
existe entre el proceso saturable y el xenobiótico. Por ejemplo, si el proceso satura-
ble consiste en una reacción del xenobiótico cata1izada por una enzima, la inversa de
la constante de semisamración mi de la afinidad el1lre la enzima y el xenob iótico, de
modo que cuan to mayor es la afini dad entre ambos, menor es el valor de la constan te
de semi saturación y viceversa.
Dependiendo de la magnitud relativa de la concentración del xenobióti co y la
constante de semisaturación, la ecuación de Michaelis-Menten puede simplificarse
de las formas siguientes:
,,, C » K, = C + K, '" C (8)
I ~i if¡:
~: ¡~
~~ .;.:. (9)
·'1· ... "
Si la concentración del xenobiótico es muy superior a la constante de semisatu-
ración, la velocidad de reacción es indepe ndiente de la concentración del xenobió-
hco, esto es, el proceso avanza a velocidad constante, con un a cinética de orden
cero (ec. 8). Por ejempl o, el metabolismo del alcohol etílico puede descri birse
mediante una cinética de orden cero, debido a la saturac ión del sistema enzimático
al cohol deshidrogenasa.
TOXICOCINETICA 77
Por el contrario, si la concenttación del xenobiótico es muy inferior a la conSllIIlI l' , 1{>
semi saturación [ee. (9)], la reacción se compOlta de acuerdo con una cinética de pd llll'l
orden, cuya velocidad es directamente proporcional a la concentración del xcnob¡ 11..'u
3. TOXICOCINÉTICA CLÁSICA:
MODELOS COMPARTIMENTALES
Los modelos compartimentales se basan en la división del organismo e n b l oqll ~:i; ti
compartimentos homogéneos en cuanto al comportamiento que en e ll o~ p!'c NCl1l l1 l1
los xenobióticos, sin atender a consideraciones anatómicas o fisiológ icas.
Los modelos compartimentales se fundamentan en la observación ex pcl'illlt'lIl l1 l
de la evolución de la concentración del xenobiótico en el plasma sanguíneo I!'II N 111
admin istración del xenobi6tico. El protocolo ex perimental más sencill o pum ' 1 111 111
lisis del comportamiento toxicocinético de un compuesto consiste e n la obsCl'vlI ,¡ 11
de su concen tración en plasma a varios tiempos tras la administraci ón el e !lna d W'¡ \N
única por vía intravenosa.
Una vez administrada la dosis por vía intravenosa, el xenobióti co se di l'l tl'ihl1 ('
por la sangre a los di stintos tejidos del organismo. Sin embargo, el fluj o S:I1I I\ II (lI l'O
que reciben los órganos del cuerpo es muy diferente. Estas diferencias en fluj o /'11 111
guíneo constitu yen el primer criterio para la clasificación de los lejidoN ti '~ (h.\ ~\ I
punto de vista del comportamiento toxicocinético de los xenobióticos.
Los tejidos bien perfundidos son el corazón, pulmón, hígado, in testinos, g lfÍ lIlhl
las endocrinas, cerebro y médul a espinal. Los tejidos pobremente perfull diclos 1'1 011 l'l
músculo y la piel, así como eltcjido adiposo y la médula ósea, éstos caraclcl'i'l.udns
asimismo por su alto contenido en lípidos.
Por último, el gl11 pO de tejidos integrado por los huesos, dien tes, li gal11 c nlO ~,
cartílagos y pelo presenta un grado de perfusión mucho menor, despreciabl e él III C II\! "
do a efectos prácticos.
Los modelos compartimen tales constan de, al menos, un comparti me nto ccnt ral
que representa el plasma y los tej idos con los qu e éste alcanza rápidamente el cqllili
brjo, conectado a uno O varios co mpartimentos periféricos en los que se di stribu ye el
xenobiótico desde el compartimento ce ntral con mayor lentitud.
La eliminación del compuesto con el tiempo engloba los procesos de transfo r-
mac ión y excreción, y tiene lugar en el compartimento central.
El esquema general de los modelos compartimentales se representa en la Figura 4. 1.
3.1. Modelos monocompartimentales
El modelo compartimental más sencillo es el formado por un único bloque o CO Ill ~
partimento.
Los modelos monocompartimentales consideran que la totalidad del organismo
se comporta de forma homogénea.
Desde el punto de vista experimental, estos modelos se aplican a aqueUos casos
en que, tras la administración de una dosis única intravenosa de un compu esto, la
evolución en el tiempo de su concentración en plasma decrece exponencialmente,
78 TOXICOCINÉTICA 79

Esta representación gráfjca responde a la ecuación de la recta anali zada en la

tI K,,: constante de primer orden
de absorcion extravascular
sección anterior, en la que la ordenada en el origen es el logaritmo decimal de la
concentración inicial C o y la pendiente es el cociente -kJ2,303.
En la misma figura se ha representado la evolución de la concentración del com-
puesto en otro tejido, el músculo en este caso.
Como puede apreciarse, el hecho de que el organismo se considere homogéneo
Kel : constante de primer orden cinéticamente no implica que la concentración de xenobiótico sea la misma en todos
de eliminación los tejidos, sino que dicha concenu·ación es directamente proporcional a la concen-
u·ación en plasma. Ello supone el establecimiento de un equilibrio entre cada uno de
MODELO MONOCOMPARTIMENTAL los tej idos yel plasma, con idéntico curso en la evolución en el tiempo de la concen-
u"ación alcanzada del xenobiótico en todos los tejidos. Cualquier cambio de concen-
tración del xenobiótico en los tejidos tiene repercusión inmediata en la concentra-
ción en plasma y viceversa, y ambas concentraciones están relacionadas mediante
una constante de proporcionalidad.
La evolución de la concentración de un xenobiótico en un modelo monocompar-
~

I 11(
K" I
•
timental, tras la administración de una dosis única intravenosa, queda descrita por la
ecuación:
'--_,--_ _ _ _--' K" '--_ _ _ __ _~ C = Cae-k" , (10)

¡ K"
MODELO 81COMPARTIMENTAL
Figura 4.1. Esquema general de modelos mono y bicompartimentales.
Si se representa el logaritmo decimal de la concentración del compuesto en el
plasma en ordenadas frente al tiempo transcurrido desde la administración del c?rn-
puesto en abscisas, la representación gráfica obtenida es una línea recta con pendIen-
te negati va, como la que se muestra en la Figura 4.2.
I--+- Plasma ~- Músculo I
li e mpo, horas
Figura 4.2. Evolución con el tiempo de \a concentraci,ón de un xenobiótico en plasma y
músculo. Modelo mono co mpartimental con eliminacion de primer orden.
e,
donde k es la constante de primer orden de eliminación (1- 1), Co es la concentración
inicial del compuesto en plasma y t es el tiempo.
3.2. Modelos bicompartimentales
La representación gráfica de la concentración en plasma de un compuesto adminis-
trado por vía intravenosa puede desviarse de la süuación anterior. Para muchos com-
puestos, la evolución en el. tiernpo del logaritmo de la concentración no presenta un
comportamiento lineal, sino que se obtiene una curva (Fig. 4.3).
El significado de esta evolución es que estos compuestos precisan un mayor
tiempo para que se equilibre su concentración en plasma y en ou·os tejidos, 10 que
puede representarse mediante un modelo multicompartimental.
La Figura 4.4 presenta un esquema de un modelo bicompartimental, en el que las
flechas de enu·ada y salida enU"e compartimentos indican los procesos tox icocinéti-
cos de absorción, eliminación y distribución.
Con frecuencia, la curva representada en la Figura 4.3 puede expresarse como la
suma de dos ténninos exponenciales, de la forma siguiente:
(11)
donde A y B son constantes de proporcionalidad, y a y 13 son las constantes de primer
orden de los procesos de distribución y eliminación, respectivamente.
Después de la introducción del compuesto por via intravenosa, se produce una
caída rápida de la concentración en plasma, seguida por un descenso más lento,
exponencial, de dicha concentración.
Si observarnos la Figura 4.3, el segmento no lineal de la curva corresponde a la
primera fase, también llamada fase de disu·ibución o fase a, mientras que el segmen-
to lineal corresponde a la segunda fase, llamada fase de eliminación o fase 13.
 80

1,20
r
1
TOX ICOC INÉTICA 61

1,00
e
-o
'0
0,80
~
1! 0,60
8
C>
.3 0,40

I¡I': :: 0,00
O 10
Tiempo, horas

Figura 4.3. Concentración en plasma de un compuesto en un mode lo b icompartimental.

El prime r tramo de la curva es la fase de distribución (fase cd y el segundo es la fase de
elim i nación (fase {J).

La constante de eliminación, {J. desempeña el mismo papel en modelos bicomparti-

men taJes qu e la constame kel en los modelos monocompartimentales.
La forma de la representación gráfica depende de la magnitud relativa de los
procesos de distribución y eliminación.
Si la fase de distribución es mu y rápida en relaci ón con la eliminación, es ncee·
sario medir la concentración en plasma a intervalos muy cortos tras la administra-
ción de la dosis para poder apreciarl a, ya que de lo contrario la curva obtenida sería
idéntica a la de un modelo monocompartimental. Por el contrario, si la fase de distri- Fig ura .4:4, Modalidades de modelos toxicocinét icos bicompart imenta les, con capAclc!fH I
metabol!ca e n el co mpa rtimento central, en el perifér ico o en ambos.
bución es lenta en relación con la de eliminación, el segmento curvo de la represen -
tación gráfka puede abarcar un periodo de tiempo considerable.
Es posible que el análisis de la curva concentración-tiempo haga necesaria la meo. de la fase acuosa del plasma, de forma que el producto C"Y" rcpr~SCl1t ll 111
incorporación al modelo de compartimentos adicio nales. Un ejemplo de este tipo de cantidad total de xenobiótico no unido a proteínas plasmáticas u otros e leme nt os (1\.'
modelos aparece representado en la Figura 4.5. la sangre.

3 .3. Volumen de distribución aparente

, ~; ,.... '
,
,.-, 1:" Una vez producida la absorción de un xenobiótico en el organismo comienza su
'.,.' , distribución en los distintos tejidos. transportado por la circulación sangumea. Nor-
malmente. sólo una pequeña parte del xenobiótico se encuentra en forma libre en el
plasma, mientras que la mayor parte aparece asociado a proteínas plasmáticas. Ha-
ciendo un balance de masa del compuesto en el organismo:
" k
MT = CpVp + ¿ C.Y., + ¿ CbjVbj (12)
¡ =! j= !

donde MTes la cantidad total del xenobiótico presente en el organismo (mg), Cp es la

~~~~~S~·5. Estructura de un mode lo compart im enta1 comp uesto por cuatro compartl.
concentración del xenobiótico disuelto en la fase acuosa de l plasma y Vp es el volu-
82
El primer sumatorio qu e aparece en la expresión anterior, L CalVa;, es la canti-
I= !
d,td de xenobiótico un ido a co mponentes de la sangre, mientras que el segundo
k cuáles sean las propiedades del xenobiótico, puede predomjnar una u otra de e~tas
~ul1lalori o, L CbjVb¡, representa la cantidad de xenobi6tico di stribui do en el resto de
j .. j
los tejidos del cuerpo.
El vol umen de distribución, por tanto, sería el siguiente:
" k
>;,= Vp + ¿ V., + ¿ Vbj (13)
i= I j= l
A pesar de que la expresión anterior constituiría la fonna m ás correcta de calcu-
la r e l volumen de distribuc ión, en la práctica se utiliza el concepto de volumen de
dis lribución aparente como herramienta de trabajo para obtener, a panir de medidas
experimentales de la concentrac ión de los xenobióticos y de las dosis administradas,
un a estimación del volumen en que dichos xenobióticos parecen distribuirse en el
orga nismo. Por consiguiente, el volumen de di stribución aparente de un comparti-
mento, V¡, se defin e como el cociente entre la cantidad total del compuesto y su
¡,;oncentración en dicho compartimento.
Si tenem os un sistema con n compartimentos, el volumen de di stribución apa-
re nte total será el siguiente:
(1 4)
do nd e v" M i Y el son, respectivamente, el vo lumen de di stribución aparente de cada
un o de los compartiment os, la cantidad total y la concentración de xenobiótico en
cada uno de dichos co mpartimentos.
Los model os fis iológicos toxicocinéticos permi ten obtener vol úmenes de los dis-
ti ntos compartimentos que tengan signifi cado anatómico o fisiológico. Sin embargo,
los modelos compartimen Lales utilizan volúmenes de di stribución aparentes, sin sig-
nificado real.
El volumen de distribución extrapolado, " de.>:" se obtiene a partir de las concen-
traciones en plasma, des pués de la administración intravenosa de un compuesto, de
la fo rma siguiente:
(15)
donde Dosisi ,. represen La la dosis admin istrada por infusión intravenosa y Co es la
concentración inicial alcanzada por el compuesto en plasma.
De la definición anterior se deduce que el volumen aparente de distribución es
simplemente una constante de proporcionalidad que relaciona la concentraci ón del
xeno bi6tico e n plasma y la cantidad total del compuesto en el organismo.
TOXICOCI NÉTICA 83
Volviendo al balance de masa con que se inició es te apartado, el xenobiótico
puede en realiclad e ncontrarse di suelto en forma lib re en el plasma, asociado a los
compone ntes de la sangre o distribu ido en Jos distintos tejidos del organismo. Seo-ún
posibiljdades.
Cuando el compuesto se encuentra poco o nada unido a tej idos o componentes
de la sangre, e l valor del volumen aparente de di stribu ción será muy similar al del
conteni do en agua de l organismo, aproximadamente un 60 % .
. ~i e~ compuesto aparec~ . fuertemente unido a proteínas plasmáticas, sin apenas
dlstnbUlrse al r~sto de los teJIdos, e l volumen aparente de di stribución será pequeño,
del orden de 5- 10 L en el hombre.
Por ú l~im o, en el caso de compuestos qu e se distribuyen eficazmente en los tejidos.
pennaneclendo en muy escasa proporción en forma li bre en el plasma o unidos a
componentes de la sangre, el volumen de distribución aparente puede alcanzar valores .
muy elevados, mu y superiores incluso al volumen total del organismo.
3.4. Aclaramiento
El aclarami en to se define como el cociente entre la velocidad de eliminación de un
compu~sto en un t1~ido de l~eferenc i a , normalmente el plasma sanguíneo, y su con .
centraclón en ese nl1smo fl UIdo. Por consiguiente, el aclaramjemo tiene dim ensiones
d~ un ca udal. Así, si la velocidad de elim inación se ex presa en miligramos por
mInuto, y la concentración en miligramos por milili tro , e l aclarami ento tendrá uni-
dades de mili litros por minuto.
~ Al aclar~mien.to tot~l ~e un com puesto contribuyen vari os órganos, el riñón, el
bIgado y el Intes tlno pnncIpalmente, de forma qu e el ac laramien to total puede ex-
presarse como la sUllla de las contribuc iones de di chos órganos:
el = el, + el" + C/, + . (16)
donde CI es el aclaramiento lotal, Cl r es e l aclaramiento renal , el es el aclaramiento
hepático y e/¡ es e l ac1aramiento intes tinal del compuesto. 11
El ac1ara mi e nto total se caJcula de la form a siguiente:
el == Dosis¡y = Dosis,.,
(17)
So e dr A ueo-x
AUCo---...,· representa el área encerrada bajo la curva de la concentración frente al
tiempo entre los valores de tiempo t == O Y t = x .
El. aclaramiento es la medida más importante de la capacidad de un organi smo
p.a.:a hbera~se de los xenobi óti cos y, por consiguiente , permite evaluar la acumul a-
Clan experim entada por un compuesto tras su adminjstración repetida.
El cálculo del aclaramiento en órga nos específicos permi te asimismo estudiar el
comportam..iento de dichos órganos. Por ejemplo, el ac laramiento renal de di stintas
sustancias pennit.e conocer los procesos de eliminación que tienen lugar en el riñ ón.
84

La velocidad de filtración glomerular se puede calcul ar a partir de la velocidad

rI
,
800
TOX ICOC INÉTICA

Fi ltrada.......... ""
85

de e li mi nación de sustanci as que se filtren sin difi c ultades en la nefrona junto al

agua y que no se vean afectadas por procesos de secreción ni se reabsorban. Estas I 700
/'
/'

sustancias, cuya velocidad de eli minación en la Olina permite de terminar la veloci- I e

]: 600
/' Excretad~",
/'
dad de filtTación glome rular, deben ser de pequeño tamaño, filtrables, no deben E /'
unj rse a prorcínas plasmáticas, deben ser no tóxicas e incapaces de sufrir biotrans- 500 /'
Reabso rción glomerular /'
fo rmaciones e n el riñón. Todas estas condiciones las reúne la ¡nulina, un hidrato de
·1 máxima ..........
___________ /.L _______ __,_o..:.....
.'"

.
400 ~-~
-- =
--=---- _ _ _
carbono de peso molecular 5.000, cuya elimin ación se produce únicamente por fil- I
t.ración glomerul ar. { o
300 /' Reabsorb ida ./
P ues to que la ¡nuJina no se reabsorb e ni secreta en los túbulos renales , el aclara- k
g
200
miento renal de la inulina es idéntico a la ve locidad con que se produce el filtrado a
glom crular. 100
La ca ntidad de inuli na eliminada en orina por unidad de ti empo será igual a la
concentración de inulina en plasma por el vol umen de plas ma que se filtra por uni- o
dad de tiempo. o 200 400 600 800
A partir de los datos de concentración de inulina en plasma y de la cantidad de
inulina e li minada, que se obtienen expetimentalmente, se puede calcular el volumen
de plasma fil trado por unidad de tiempo, esto es, la velocidad de filtración glomerular.
1 Glu cosa en plasma, mg %

Fi gura 4.6. Relac i.~n entre elim inac ión de gl ucosa en orina y su concentración en p las-
En los estudios de la eli minación renal se suele hacer uso de la relación de
elimin ación de una sustanc ia respecto a la de la inulin a, esto es:
I ma .. La concentr ac lon de g lucosa en el fi ltrado glomeru lar es proporciona l a la co ncen-
tración en p las m a. La reabsorció n máxi ma es de 375 mg/min.

El Iímile superior del aclarami ento de una sustancia en un determinado órgano

Aclaramien to renal de l compuesto
Relación de e liminación::: Aclaramiento renal de la inuli na (1 8)
Las sustanc ias de bajo peso molecular no unidas a proteínas plasmáticas se in-
co rpon,m c uan titativamente al fi ltrado. Posteri ormente, sin embargo, pueden verse
suj etas a fenómenos de reabsorción y también pueden secretarse activamente por los
lúbu los.
La relación de eliminación para estas sustanc ias fi ltrables será superior a la uni -
dad cuando predomi nan los procesos de secreción activa, e inferio r cuando predomi-
nan los procesos de reabsorción.
Las téc ni cas de acl aramiento renal no permiten distinguir los procesos de reab-
sorción y secreción activa, sino sólo el resultado fin al de los mismos. Asi mismo, el
aclaramiento renal de sustancias de mayor tamaño, o asociadas a proteínas plasmát i-
cas, indica el resultado neto de los procesos de filtració n, disociación del complejo
proLeín a-compuesto. reabsorción y secreción, sin que sea posible estudiar la impor-
tancia re lativa de unos y otros sólo por es ta técni ca.
Una relació n de eliminación nula de una sustancia filu-able indi ca que dicha
sustancia se reabsorbe totalmente en los túbu!os. como OCUlTe con la glucosa. La
Figura 4.6 muestra la relación que existe entre la concentración de glucosa en orina
yen plasma.
La concentración de glucosa en el fi ltrado glomerular es proporcional a la concen-
trac ión de glucosa en plasma. Los túbulos renales pueden reabsorber glucosa por
tran sporte activo , con una capacidad de transporte m áxima de 375 rng/min. Por consi-
gui en te, si la cantidad de glucosa incorporad a al filtrado excede esta cifra, se producirá
la excreción en la orina del exceso respecto a la capacidad de transporte máxima.
I Los factores que mayor infl uencia -poseen sobre la biodi sponibilidad de un com-
J
J
como e l riñón, vie ne impuesto por el caudaJ del riego sanguíneo. ,- '
El aclaramiento de ciertos compu estos filtrables, qu e se secretan activalllel1l¿ en
los t~~u l os, como el ácido aminohipúrico, permite establecer el caudal de sangre a
los nnones, que res ulta ser de 650 mI/mino La relación de e liminación de estas sus-
tanc ias alcanza el valor máximo para este índ ice, que es de aproximadamente ci nco.
3.5. Biodisponibilidad
El grado de abso rc ión en los tejidos de un xenob iótico se puede evaluar ex perimen-
talmente comparando la cantidad total de compuesto en el plasma (el área ence rrada
bajo la curv a ~o~centración-ti empo) cuando se adminisu·a por vía intravenosa y
cuando se adlmmstra por otra via disti nta.
El índ ice de biodisponibilidad por vía oral se calcul a de la fonna siguiente:
Índice de biodisponibilidad Dosis", · <So Cdf)c/"al _ Dosis;,,· AUCo-+xorul
(19)
Dosiscral • (J~ Cdr)". - Dosisural · AUCa-->-Xi"
El índice de biodis~onibilid ad ti e ne una gran trascend encia toxicológica, ya qu e
la llegada de los xenoblóticos a los tejidos donde pueden ejercer sus efectos tóxicos
se produce fundamentalmente a través de la sangre.
puesto tras su ad.ll1inistración por vía oral son su grado de absorción, el efecto primer
paso por la acclón de la mucosa o de la flora intes tinal y el efecto primer paso
hepátICO.
86
La presentac ió n deJ co mpues to puede tener como resu lLado grados de ~b so rción
por vía oral mu y diferentes, hecho ~s te que se ap r~~vech a en las ~orm ul aclO n es far-
macológicas para mejorar la efi cacIa de la absorclon de los medIcamentos.
4. MODELOS FISIOLÓGICOS TOXICOCINÉTICOS
La diferencia fu ndamental entre los modelos c1ásicos y fisiológicos estriba en el
signi ficado y forma de obtener de las conS lant~s ,c ~n é ti cas uti~i zadas en u~os y otros.
En los modelos clásicos, las constantes cmetlc as s~ O? tl en ~n ~ partIr d,el ?"~ta ­
mien to de los datos experimentales, sin que tengan a prlon un s l g ~l~lcad~ blOloglCO
específico, mientras que las constantes cinéti cas de los modelos flS 101 6g~cos repre-
sent an de entrada procesos biológicos, sobre los que se formu la el propIO m~de!o.
El primer modelo fi siológico toxicocinét i c~ lo :o.rl11uló T~ore~ l en 193?, SI bien
la falta de herramientas adecuadas de cálculo ImpIdIó su aplIcacIón práctlca hasta
varias décadas más tarde, con la llegada y popularización de los ~rdenadores.
Los modelos fi siológicos permiten calcul ar la evolución ~n el tl~mpo de la c~n ­
centración de un compuesto en un determinado órgano o teJido, aSI ,C?ffiO\ estu?J~r
cuantitati vamente los efectos de cualq uier cambio en las constanles flslcas'O qUlflU -
cas en la concenu·ación y su curso temporal. . ~ . El primero de ellos, esquematizado en la Figura 4.7, represema el compoI1amiento
Los modelos fisiológicos se adaptan fácilmente al ~studl o de reglmen~~ de dos ~ ­
ficación complicados. a diferencia de los modelos cláslC?S, que ~e ha~ cerud? tradi-
cionalmente al eSlUdio de la evolución de la concentracIón en s ~ tu aclOne~ sImples,
de administración de dosis únicas, o iguales y re peti das en el tJempo a mtervalos
regulares simulando así las condiciones habi tuales de admi nistración de. fármacos.
. . . Otra ~aracterística de los modelos fIsiológicos es la facilidad con que Incorporan
cinéticas comp lejas, más realistas en la ~ ~sc ri pción d~ ~rocesos s a~urab l es ..
Los modelos fisiológicos pueden ullh zarse en dlsuntas especIes medIante la
aplicación de consideraciones alométrjcas para real izar el aj uste d~ parámetros. Esta
propiedad de los modelos fisiológicos res~lta enor.m emcnte atTa~ l1Va, dada la nece-
sidad recurrente en loxicología ele predecIr, a partlr de obse r~ aCI? n eS en una d~te r ­
minada especie en el laboratorio, 10 que oc~ r~·irá e ~l un a especIe dl~erente. Por.eJem-
plo, se han utili zado los mismos modelos fI SlO l ó~lCOS para predecIr la evoluclOn e.n
el tiempo de la concentración de. benceno y estl reno en roedores y en el hombl e
(Ramsey y Andersen, J984; Travls y col.. 1 9 9 0 ) . . .
Otras extrapolaciones frecuentes son las que deben rea hz~~se en~e .dosls altas ,Y
bajas, entre ex posición co ntinua e i nter~litente, y entre e~po~l cI6n c:~ nl ca y su b~ ro~
nica. Los modelos fi siológicos proporcIOnan una herrrumenta mu y ulll para aboldm
estas extrapolaciones. . ~. .
Sin embaroo la desventaja fu nd amental de los modelos fi slOloglCOS radI ca en
que requieren :~ número elevado de parámetros no siempre bien conocidos.
4.1. Estructura de los modelos fisiológicos toxicocinéticos
Los modelos fisiológicos constan de una serie de compartimentos rela~jonado s entre
si mediante procesos físicos o bioquímicos. Cada un o de los compartImentos repre-
TOXICOC INÉTICA 87
se11la un órga no o tt:jido, en el que el compuesto cuya evol ución en el ti empo se
esru dia presenta un compon amiento homogéneo.
El modelo fi siológico tox icocinéti co se fo rmula mediante ]a realización de un
balance de masa del xenobi6tico en cada uno de los compartimentos.
La variación de la concentración con el tiempo en cada companimento constituye
una ecuac ión di1erencial, y el conjun to de ecuac iones diferenciales forma un sistema
que debe resolverse simultáneamente, nonnal mente por procedimie11l0s numéricos.
Las ecuaciones diferenciales resu ltantes del balance de masa son hab itualmente
ec uaciones ordi narias, cuya resolución ex ige la defin ición de las condiciones inicia-
les, es to es, la concentración en los distintos com partimentos a tiempo cero, y el uso
de parámetros para definir cuantitativamente los procesos que influyen sobre el xe-
nobiótico en los distintos compartimentos y los flujos qu e se establecen entre ell os.
Los compartimentos específicos y los procesos que los interrelacionan dependen
de la naturaleza del compuesto objeto del modelo, de forma que no existe un modelo
fisiológico genéri co o de uso universal, sino que su estructura y componentes deben
res ponder a las características concretas del compuesto y su ruta de administraci6n.
Las Figuras 4.7 y 4.8 represeman la estructura de dos modelos fi siol6gicos toxi-
cocinéti cos, desan·ollados para dos tipos distintos de compuestos.
de un compuesto orgánico volátil que ejerce sus efectos tóxicos sobre el sistema ner-
vioso central. Este compuesto se absorbe por inhalac ión y se metaboliza en el hígado,
aunque un a fracción del compuesto absorbido se ex hala sin metabolismo previo.
El modelo representado en la Figura 4.8 se ha desarrollado para un compuesto
admin istrado por vía oral, sujeLo a circul ación entero hepá ti ca y a almacenamiento en
el tej ido adiposo. Este compuesto ex perimenta metabolismo hepático y se excreta
por las vías biUar y renal.
Inhalación ~ t Exhalación
~ Pu lmo nes I
Figura 4.7. Estructura de un mod elo fis iol óg ico toxicoci nét ico para un compuesto volátil
con buena abso rción por vía pu lm onar, q ue se ex ha la sin metabolismo previo yexperi v
m enta metabol ismo hepático.
88
Figura 4.8. Modelo fisio lóg ico toxicocinético de un. co mpuesto adm ini str ado po r vía oral
con metabo li smo h epático, excreción feca l y u rinaria.
Un compartimento puede estar formado por una fracción anatómica o fun ~iona l
de un órgano, el órgano completo, o un tejido di stribuido por todo el organismo,
como el tejido adiposo. . .. . .
Todos los compaliimentos constan en pnnclplo de tres, unIdades ? subcompal~ ~
mentas: e l espacio vasc ular a través del cual se produce ~ I r~ego sangumeo,. el espacIO
intersticial entre las células y el espacio intracelular consutLlldo por las pr?plaS cél~l as .
La entrada del xenob iótico en cada com partimento ti ene lugar medIante el nego
sanguín eo, caracteri zado por su caudal y la concentraci.6n del ~o mpu es to.
La salida del xenobiótico con la sangre se caractenza medlant.e el caudal. y la
concentración de l compuesto en la sangre venosa en el puma de salIda, que es Igual
a la existen te en el subcompartimento vascular. . .
Denu'o del com p3ltimento, el xenobi6tico puede encontrarse en forma lIbre o lIga-
do a distintos componentes ce1ulares. La Figura 4 .9 presenta un esquem ~ d~ l?s espa-
c ios e n que pueden subdividirse los compartimentos en los modelos fi S10logICOS.
Q. c¡ Q . Co
---.. Espacio vascul ar
Espacio intersticial
Espacio intracelular
Fi gura 4.9. División genéric~ ~n su.bcom~arti:n~~tos de cada uno de los compartimen-
tos defin idos en un modelo flS\o lógl co toxlcoclnetlco.
TOXICOC INÉTICA 89
4.2. Pará metros de los modelos fisiológicos toxicocinéticos
Los modelos fis iológicos precisan infonnación de tipo anatómico, fi siológico, h,,' I'
mod inámico, cinético y de transporte para describir las características de los cOnl
parLimentos, el comportanú ento de los compuestos qu ímicos y las in terre lac ion ' N
entre los compartimentos. Estos parámetr os son fundamentales para obtene r rcs ull n
dos realistas sobre la concentración de los compuesto s y su e volución en e l ti CIl'lPCI,
Como se ha indicado anteriormente, es precisamente la dificultad en Ob ICJlI,.' 1
información adecuada sobre los parámetros necesarios en estos madejas e l princ ipll1
escollo para su aplicación práctica.
4.2.1 . Parámetros anatómicos
La definición cuantitativa de los comparti memos debe incluir como dato rU nd:llll l' n
tal su tamaño. Normalmente, los modelos fis iológicos expresan la med ida de l Ian H\
ño de los compartimentos como su volumen (l itros o m ililitros). Las co nvcrsiúlI l'N
entre peso y volumen de los compartimentos hacen in tervenir el va lor de 1<1 den,,,,
dad, que e n la mayor parte de los casos se considera igual a la unidad .
La modelización basada en un a mayor defi nición de los compart imc nl Os Ill l'
diante el uso de subcompartimentos, como los comentados en la secció n anl eriul ,
requiere asimismo el conocimiento de sus respectivos volúmenes.
4.2.2. Parámetros fisiológicos
El movimiento del xenobiótico entre los disti n¡os compartimentos tien e lu ga r f'und ll
mentalmente a través de la sangre. Por tanto, el Oujo sanguíneo a cada un o de Inl'
com partimentos debe conocerse como dato de enu'ada al modelo, así como e l g OSH I
cardi aco. Estos parámetros son ca uda les, medidos habitualmente en li tros por h U I'11 (\
mililitros por minuto.
La tasa de ventilación pulmonar es un parámetro necesario para la 111 0dc li zat:i~í ll
de comp uestos cuya absorc ión o eliminac ión por inhalación sea signifi cati va.
Los modelos fi siológicos toxi cocilléticos se pueden aplicar igualmente a cspcci c~
diferentes a los mamíferos, realizando para ello los aj ustes necesarios. Para espcci c~
acuáticas con respiración branqui al, como los peces, o especies filtrantes que bombcl1l1
continuamente el agua a través del sifón para que circule a través de las bra nq llia~,
como los moluscos bivalvos, son necesarias las con'espondielltes tasas para de linir'
cuantitativamente estos mecanismos de emrada y elirninación de xenobióticos.
4.2.3. Parámetros cinéticos y termodinámicos
La modelización de la biotransformación de xenobióticos se realiza mediante e l uso
de ecuaciones cinéticas en las que interv ienen constantes de velocidad, como 1:1
constante de primer ord en descri ta anteriormente.
90
La de fini c ión cuan titativa de reacciones caLal i zadas po r enzünas puede hacer
interv enir as im ismo una o varias constantes de semisaturación y la veloci dad máxi-
IlIiI de reacción.
Tocla ~ las co nSla nt es c iné ticas dependen de la temperatura, 10 que no plantea
probl e mas c uand o se procede a la modelización de una única especie homoterma.
S in e mbargo, la extrapo la c ión de los modelos fisiológicos entre especies exige el
conoc im ient.o de la depend encia de las constantes cinéticas respecto a la temperatura
11Il:dianl C el uso de la ec uac ión de Arrh eniu s (véase Cap. 8, ecuaciones 16 y 17).
Es tambi é n necesario , por icl é nricos motivos, reali zar el ajuste por temperatura
ti \.! las co nstantes cinéticas cuando se modelizan especies de sangre fría .
Aclemo:Ís de ,los parámetro s c in éticos, los modelos fisiológicos hacen uso de coe-
fi (; i ~ IlI CS de partición O reparto par a describ ir el equi librio que la concentración del
xC ll obi ólico a lcanza entre disti ntos medios en contacto.
En cada com partimento, el xenobiótico se encuentra presente en dos formas: una
forllla libre, que puede entrar y salir del compartimento con el flujo sanguíneo, y una
furma asociada al tejido mediante distintos mecanismos fís icos y bioquímicos. Estos
Illcr.:anismos pueden ser una simple disolución, como la de las sustancias lipofílicas
en los depósiros grasos del tejido adiposo, o implicar la formación de enlaces con
c ie n os componentes celulares.
Los mode los fisiológicos normalmente diStll1guen únicamente enu'e la concen-
tración de la forma libre del xenobiótico y la concentración tOlal en el compartimen-
lo. re lac ionadas enU-e sí por el coeficiente de partición, que se define corno una
co nsla nte de proporcionalidad entre estas dos magnitudes.
e = Clib /"('
l · P (20)
donde el es la co ncentración total del xenobiótico, Cllbre es la concentración de la
forma libre de l xenobiótico y P es el coeficiente de partición.
El comportamiento del xenobiótico puede desviarse considerab lemente de la
re lac ión de proporcionalidad antedor, cuma ocune cuando su asociación al tej ido se
produce mediante enlaces a receptores específicos suj etos a saturación, en cuyo caso
es necesario introducir relaciones más complej as que hacen uso de un mayor número
de parámetros.
Al igual que las constantes cinéticas, el coefi c ie nte de partición depende de la
le mperarura, por lo que será necesado cuantifi car es ta dependencia mediante el co-
rrespondiente parámetro para realizar extrapolaciones entre especies o en la modeli-
zació n de especies de sangre fría.
4.2 .4. Parámetros d e t r ansport e
E l tran sporte a través de las membranas biológicas puede tener lugar por di slintos
mecanismos. El más sencillo es la difusión pasiva, en e l qu e el compuesto se mueve
a favor de un gradiente de concentraci ón a través de poros de tamai10 adecuado o por
simpl e solubilidad en los co mponentes lipídicos de la membrana. En este caso, el
Oujo de compu es to es un idirecc ional y obedece la Ley de Fick:
dQ de
} = - =DA -
di dx
r
1
TOXICOCINÉTICA
donde J es e l flujo del compuesto a través de la memb rana, es decir, la cantidad de
compuesto que atrav iesa la membrana por unidad de tiempo, D es la difusividad, A
es el área a través de la cual se difunde el compuesto y dC/dx es el grad ien te de
concentración. La difu sividad depende de la naturaleza del compuesto que se difun -
91
de y del medio en el que se produce su difusió n. La expres ión anterior puede aproxi-
marse de la fo rm a siguiente :
I
dQ l1e DA
di = DA fu =d (e, - el) = PA(e, - el) (22)
donde la derivada respecto al espesor de la membrana se ha sustituido por el cocien-
te incremental, P es l a permeabilidad de la membrana y C l y C2 son las concentra-
ciones de la forma li bre del compuesto que se difunde a ambos lados de la membra-
na. La permeabilidad engloba las carac terísticas del compuesto y el medi o de
difusión, así como el espesor de la me mbrana.
De esta expresión se deduce fáci lmente que la difusión aumen ta con el área a
través de la cual se produce el transporte y el gradiente de concentración , y disminu-
ye cuando aumenta el espesor de la membrana.
Teniendo en cuenta las condiciones en que puede prod ucirse la difusión de un
compuesto a través de la membrana, se pueden plamear dos situaciones extremas, e n
las que e l transporte se encuentra limitado, respectivamente, por la perfusión y la
difusión.
!
El transporte limitado por perfusión t iene lu gar cuando la velocidad con la que el
I compuesto se difunde a través de las membranas es mu y superior al aporte sanguíneo
al compartimento. Esta situación se plantea en la mayor parte de los tejidos para el
t transporte desde los vasos sanguíneos hacia e l espacio intersticial, ya que ]a red vascu-
lar presenta una estructura poco compacta, muy peI111eable, que permite un paso rápi-
do de los compuestos desde el interior de los vasos sanguíneos al flu ido interstic ial ,
incluso cuando se trata de compueslos polares de elevado peso molecul ar.
Por tanto, si recordamos la subdivisión de los compartimentos en los espacios
vascul ar, intersticial e intracelular representados en la Figura 4.9, en e l transporte
limi tado por perfusión el compuesto se difunde fácilmente desde el espacio vascular
hac ia el intersticial, por lo que ambos subcompartim entos pueden combinarse para
formar el ll amado espacio exu·acelular.
Una importante excepción a este comportami ento se e nc uentra en el cerebro, e n
el que la tupida unión de la barrera hematoencefálica dific ulta considerablemente la
difusión entre los espacios vascular e intersLicial.
Por lo qu e respecta al paso desde el espac io intersticial hacia el espacio intrace-
lul ar, sólo las moléculas pequeñas y aquellas que por sus propiedades lipofílicas se
disuelven con facilidad en las membrana') cel ulares presenlan una velocidad de difu-
sión elevada. Para este tipo de compuestos, el u'anspone por difusión es rápido y
permite alcanzar prontamente una situación de equ ilibrio entre los espacios extra e
intracelulares .
Por consiguiente, la descripción de l compartimento completo puede simplificar-
se a una sola uni dad a efectos de la modeliz.ación, prescindiendo de la división en
(21 )
subcompartimentos y del tratamiento mate m á~ico de los procesos de difusió n.
 92

Con todo ell o, el balance de masa del compuesto e n e l compartimento queda

r TOX ICOC INÉTICA 93

cios, el extracelu lar y el intracelular, en los que hay que realizar sendos balances de
masa:
reducido a la expresión siguiente:
(25)
de Q , (23)
_ =- (e - e ) - " r ·
dI V '" , '¡'
(26)

º
donde es el caudal de sangre al compartimento, Ves el volumen del compartimen -
to, C ! es la concentración del compuesto en sangre a su entrada en el compartimento donde Cec y e,c son, respectivamente, las conc'e ntrac iones de la forma libre del COIll-
y C~ es la co ncentración del compuesto en sangre a su salida del mismo.
iI
p.uesto en el espacio ~~travascular e intravascular, e ntre los que se produce la difu-
SIón; P es la penneabllldad de la membrana; A es el área transversal de la membrana,
¿ r es la suma algebraica de la velocidad de los procesos de biotransfollTlación a
i
a través de la cual se produce la difu sión ; C es la concentración de la forma libre del
j"

los qu e el co mpuesto se ve sometido en el compartimento, si se trata de un comparti- compu esto en sangre a su entrada al co mpartimento y L r ¡ es la suma algebraica de
mento con acti vidad metabólica.
E sta situación es equivalente a considerar qu e el compartimento se comporta la vel?ci?-ad de los procesos de bjotransfonnación qu e tienen lu gar, en su caso, en el
como un tanque e n mezcla completa, de tal forma que la concentración del com- espaclO mtracelular.
puesto en sangre a la salida del compartimento, C~, es igual a la concentración libre
del compuesto en el espacio intersticial, CJjb~'
Como se indicaba anterionn enre, esta concentración se relaciona con la concen-
tración total del compuesto en el compartimento mediante el coeficiente de parti-
ción.
Sustituyend o e n la ecuación anterior se obtiene:

de Q ( e,,, -
di = ji e)"
p -I 1',
(24)
I

dond e e representa la concen tración total del compuesto en el co mpartimento y P es

el coeficiente de partición.
La descripción de los compartimentos como reactores e n mezcla completa,
en los que la ve locidad de los procesos de difu sión es muy superior al aporte
del compuesto a través de la sangre, permite simplificar considerablemente el
tratami ento mat emático así como eliminar todos los parámetros relativos a la
di fusión.
Por el contTario, en la situación opuesta en la que el aporte de compuesto a través
~::;
del fluj o san gu íneo es mu y superior a la velocidad de difusión, es necesario modeli-
~'
zar este fenómeno, lo que exige el conocimiento de la permeabilidad.
Como ya quedó indi cado con anterioridad, el paso de compuestos desde el espa-
cio vascular al intersticial está limitado por la perfusión en la mayoría de los tejidos,
incluso para moléculas polares relativamente grand es, con la importante excepción
de la barrera hematoencefálica. Por tanto, en la mayoría de las situaciones es posible
combinar e n un único subcompartimemo los espacios vascular e intersticial, consti-
tuyend o así el espacio extrace1ular menci onado anteriormente.
Sin embargo, el paso del compuesto desde el espacio extracelular al intracelular,
para moléculas polares grandes, es un proceso lento que se configura como etapa
limi tant.e de la velocidad. E110 exige la subdivi sión del compartimento en dos espa-
 Capítulo 5
COMPUESTOS
CANCERÍGENOS

INTRODUCCiÓN

MECANISMOS DE LA TUMORIGÉNESIS

ETAPAS DEL DESARROLLO DEL CÁNCER

CLASIFICACiÓN DE LOS COMPUESTOS

CANCERíGENOS
I
i ESTILO DE VIDA Y CÁNCER
;
!

I
Il
¡
I
¡
 96

1. INTRODUCCiÓN
r
1
I
COM PUESTOS CA NCERiGENOS 97

El término neopl as ia significa literalmente «nuevo crecimiento » e incluye los tum o-

I
res benignos y los malignos, que reciben nonnalmente el nombre de cáncer.
La característica más acusada de las lesiones neoplás icas es la pérdida de res-
puesta por parte de los tejidos a los controles Ilonnales del crecimiento celular.
¡ H,C

La propiedad que distingue a las lesiones malignas de las benignas es la presen-

cia de m etás tasis, es decir, crecimientos secu ndarios de tej ido ncoplásico en lugares
del cuerpo di stintos al de la lesión de origen.
¡ 3-metil coJantreno Dibenzofa, h ]a ntraceno

Un agente cancerígeno es aquel que provoca la aparición de lesiones neoplásicas

c n el organi smo. La existencia de relaciones causales entre determinadas ocupacio-
1
: i~;
"

nes y el cáncer se ha conocid o desdt; hace varios siglos, El médico i_nglés Percival
Pott ya describió en el año 1755 la asociación que existía entre el cáncer de escroto y
el oficio de deshollinador. Un siglo más tarde, en Alemania, se relacionó también la
elevada incidencia de cáncer de piel y la exposición ocupacional al alquitrán de CH,
carbón. En la aClLI alidad, gran número de personas siguen expuestas a compuestos Dibenzo[a,c]antraceno 7, 12-d imeti lbenzo[aJantraceno
cancerigenos formados en la combustión incompleta de productos orgánicos, siendo
la contaminación del medio ambiente interior una de las principales causas de mor- Figura 5,1, Estructuras de compuestos aromáticos policíclicos ca ncerígenos.
bilidad en los países en vías de desarrollo,
El gran desalTollo industrial del siglo XIX en Europa se vi o acompañado por un
crecimiento paralelo en el uso de compuestos químicos, algunos de los cuales resuI- du strial como pigmentos. Las investi gaciones reali zada s e n Jap6n por los ill \ll.'s ti
taron ser capaces de inducir cáncer en los trabajadores expuestos. Entre los ejemplos gadores Sasaki y Yoshida en 1935, y Kinosita en 1936, pus iero n de m a n if'i l: ,"l l ll 111
clásicos se encuentra e l uso de pigmentos deri vados de la altilina, co n grupos funcio- acti vidad cancerígena del o-a min oazo tolueno y de l 4-dimeli lam Ínoazobc n<.:¡'; IHI l' ll
nales arom áti cos y a mioo. como la bencid ina y la 2-nafti lamina, causantes de cáncer el hígado de ratas expues tas por vía oral. A diferencia de los hi d rocarhu ros ~l rOtll
de vej iga urina ria, ' ti~os policícJicos, los azocompu estos no ejercen su activ idad ca nceríge nil s0hH': 1.' 1
Los primeros estudios reali zados en animales de laboratorio que revelaron la pnmer punto de contacto con e l orga njsmo, sino en un ó rga no cl islant c COII IO t,; ," l1' 1
asociación entre ex posición al alquitrán y el cáncer de piel fueron los realizados por hígado (Fig . 5,2).
los patólogos japoneses Yamagawa e Ichikawa en 19J 5, utilizando conejos como No s610 los compuestos indu stri ales u obtenidos por causa ele la ilc li vid ad hu
especie de ensayo, Los estudios se llevaron a cabo por aplicación repetida de alqui - mana, como la combusti ón, se han revelado capaces el e provoca r cá nce r. U I1\ ) dl'
trán sobre las orejas de los conejos hasta que , tras vanos meses de expelimentación, los compuestos cancerigenos más potentes, la all atox ina B es un proclu c lo del
se observó la aparición en primer lugar de lesiones beni gnas, seguidas por lesiones "
malignas, Es tos estud ios se repitieron más adelante en ratones, e n cuya piel también
se observó el efecto ca ncerígeno de l alquitrán.
Dura nte los años sigu ie ntes se real izaron num erosas in ves tigaciones para de-
termina r cuál era el compone nte del alquitrán respon sable de su efec to canceríge-
no, En el c urso de di chas investi gac iones se aislaron varios hidrocarburos aromáti-
cos policíclicos de las fraccion es del alquitrán en las qu e se había demo strado o-a minoazoto lueno 4-dim etil aminoazobence no
actividad cance rígena. En 1930 se sintetizó el primer hid rocarburo aromático poli-
cíclico cancerígeno, el dibenzo[a,h]antraceno. Algo más ta rde, en 1932, se aisló a
partir de l alqui trán y se sinteti zó el también cancerígeno be nzo[a]pireno. Las es-
tructuras de val; os hidrocarburos aromáticos policíclicos cancerígenos aparecen
en la F igura 5.l. H2N - Q - - O - N H2
Los compuestos aromáticos policíclicos fueron , por tanto, los primeros agentes
químicos estudi ados como posibles causantes de1 cáncer. Olfas familias de com- Bencid in a 2- naftila mina
puestos cuyo com portamiento cancerígeno también fue obj eto temprano de estu-
dio son los azocompuestos y las amblas aromát icas, ambos grupos de interés in- Figura 5,2 , Ejemplos de co mpu estos orgánicos cancerígenos,
98 COMPUESTOS CANCERIGENOS 99

metabolismo de algunas vati edades del moho Aspergillus flavlls. La aflatoxina B l
causa la apari ción de cáncer de hígado en roedores, aves, peces y primates. Este
compuesto aparece como contaminante de produc(Qs agrícolas almacenados en
condiciones deficien tes (cereales, cacahuetes. pistachos), de forma que se cree que
las elevadas incid encias de hepatitis tóxica y cáncer de hígado observadas en de-
terminados países asiáticos y africanos, como Kenia, se deben a 1a ingestión de
este contamin ante.
OlfOS productos del metabolismo de hongos y mohos, así como di versos produc-
tos de origen vegetal, presentan asimismo actividad cancerígena, tanto en el hombre
como en animales de laboratorio .
El listado de compuestos cancerígenos no se reduce al ámbito de la química
orgánica. Entre los compuestos inorgánicos con actividad cancerígena figuran dis-
lintos compuestos metálicos, entre los que destacan diversos compuestos de cadmio,
cromo y níquel , cuyos efectos cancerígenos en el hombre han quedado demostrados
en estudios epidemiológicos realizados en el medio industrial. El arsénico es asimis-
1110 un agente cancerígeno para el hombre, cuya actividad se ha puesto de manifiesto
lanto en estudios ocupacionales como en la exposición de la población a través del
agua de abastecimiento.
La Tabla 5.1 presenta un listado de metales y compuestos metálicos clasificados
CO mo cancetigenos para el hombre por la Agencia lnternacional para la Investiga-
ción sobre el Cáncer (OMS).
Además de los agentes orgánicos e inorgánicos. pueden actuar corno canceríge-
nos cieltas fibras y películas inertes, cuya implantación subcutánea en animales de
labo ralorio ha dado lugar a la aparición de lesiones neoplásicas. Los ensayos realiza-
dos indican que la apari ción de estas lesiones es relativamente independiente de la
composición de estos cuerpos extraños, pero muy sensible a sus características físi-
cas, forma y desanollo superficial. Estos estudios han despertado un gran in terés por
sus posib les implicaciones en el uso de injertos y prótesis, si bien los estudios epi de-
1lliológicos real izados no han podido demostrar la asociación entre estos cuerpos y la
aparición de cáncer en personas.
Tabla 5.1, Meta les y comp uestos metálicos clasificados como cancerígenos,
probablemente cancerígenos o posiblemente cancerígenos para el hombre
por la lARe
Probablemente .P osiblemente
Cancerígenos para cancerígenos para cancerígenos para
el hombre (Grupo 1) el hombre (G l'UpO 2A) el hombre (G rupo 2B)
Arsénico y sus compuestos, 1987 Cisplatino, 1987 Cobalto y sus compuestos, 1991
Berilio y sus compuestos, 1993 Plomo y sus compuestos
Sjn embargo, está demostrada la relación causal que existe entre la inhalación de
cienas partículas y fibras, como el amianto, y la aparici ón de cáncer. La actividad
cancerígena de las fibras inhaladas es función de su tamaño y forma, más que de su
composicíó n, tanto en animales de laboratorio como en personas. Todos los es tudios
realizados indican que la acti vidad cancerígena de fibras y películas depende funda-
mentalmenle de sus propiedades físicas.
Por último, la alteración de los mecanismos de regulación hormonal puede dar
lugar a la aparición de lesiones neop lás icas. Uno de los primeros ejemplos de induc-
ción de cáncer en animales de laboratorio es el trasplante de ovarios normales al
bazo de roedores castrados, realizado en 1944 por Biskind y Biski nd. En este ensayo
se rompe el eje de regulación hormonal de la pituitaria y los esu·ógenos. Los estr6ge-
nos producidos en los ovarios de los animales transp lantados circulan por las venas
procedentes del bazo hacia el hígado, donde se metabolizan, de forma que nunca
llegan a alcanzar la pituitaria. Este órgano percibe la ausencia de estrógenos en la
sangre, por lo que secreta de forma continuada gonadou·opinas, que llegan a los
ovarios manteniéndolos en un estado de esti mul ación constan te para que produzcan
más estrógeno, con el resultado final de desarrollo de neoplasia en los ovarios así
estimu lados.
Para tennin ar con este breve recorrido por los distintos tipos de compues tos
cancelígenos es necesario mencionar los posibles efectos cancerígenos de la exposi-
ción a mezclas de compuestos, de gran trascendencia toxicológica dada la inevitable
exposición del hombre a mezclas complejas, tales como el hum o del tabaco, la con-
taminación atmosférica o la propia alimentación.
Como se expone en el Capítulo 1, los compuesLOs tóx icos pueden tener efectos
adjti vos, sinérgicos o antagonistas. En el primer caso, el efecro de la exposición
combinada es igual a la suma de los efecLOs individuales. En el comportamiento
sinérgico, el efecto de la exposición combinada es superior a la suma de los efectos
individuales, mientras que en cl antagónico es inferior.
Los estudios experimentales sobre los efectos ca ncerígenos de mezclas
ele comp uestos en animales de laboratorio se ll evan a cabo normalmente co n
comp uestos cuyos efectos cancerígenos indi vi duales se han determinado pre-
viamente.
Un buen número de los cstudios realizados con mezclas de compuestos arroja
resultados diferentes de los esperables a partir de la ca racterización del comporta-
mienlo indi vidual de los componentes de la mezcla.
Por ejemplo, la exposición a dosis muy bajas de benzo[a]pireno, que por sí mis-
mas no producen efectos cancerígenos, da lugar a la apari ción de múltiples lesiones
neop lásicas cuando la exposición se hace conjuntamente a otros hidrocarburos aro-
máticos policíclicos no cancerígenos. De forma simil ar, la admin istración simultá-
nea prolongada de ratas a dos am.inoazocompuestos no canccrígenos da luoar a la
aparición de lesiones cancerosas. lO

inorgánicos, 1987 OtTOS com puestos, corno las nitrosaminas, presentan actividad aditi va o sinérgi-
Cadmio y sus compuestos, t 993 Compuestos de ca en su capacidad para inducir la fonnac ión de tumores.
metilmercurio, 1993 Es evidente que la exposición medioambiental a compuestos químicos se produ-
Compuestos de Cr(Vl), 1990 Níquel metálico y sus
~e habitualmente en fonna de mezclas, lo que hace necesario identificar posibles
aleaciones, 1990
lIlteracciones que potencien los efectos tóxicos para poder predecirlos y adoptar en
Compuestos de níquel, 1990 consec uencia las medidas preventivas más adecuadas.
 100
2. MECANISMOS DE LA TUM ORIGÉNESIS
T
¡
1.:1 acción de los agentes químicos y físicos, como las radiaciones ionizantes,
I I
puede dar lu gar a la inducción de transformaciones neoplásicas e n las células.
Los mecani smos responsables de esta transformación puede n ser genoróxicos
\1 //0 gen01óxicos . Estos últimos rec iben el nombre de mecanismos epigené-
licox.
Los m,ecanismos genolóxicos implican la alterac ió n estructural del ADN Y
1:1 sub sigui e nte fijació n de dicha alteración por proliferación celular. En la
IIl ayo r pa rte de los casos, la alteración del ADN se co rri ge mediante la actividad
!lol'll ut! ele los mecanismos celul ares de reparación, que restituyen el ADN a su
situ il Ció n or iginal o activan la muerte pro gramada de las cé lula s alteradas, med ian-
Il,; e l proceso conocido con el nombre de apoptosis. C uando no se consigue reparar
c;1 ;\ DN a lterado ni activar la apoptosis, el proceso de replicación celu lar produce
nll e vas cé lul as a su vez alteradas, es decir, se genera una alteración heredable o
lllut aciÓ n. Aqu ellas mutaciones que afectan genes implicados en el control de la
pro li fe rac ión celular cond ucen a la tran sformación neo plásica de la célul a. La pos-
te rior ex pansión cló ni ca de las células transformadas desemboca en el desarrollo
de un lUmo r.
Olros compuestos q uímicos pueden ocasionar la aparición de tumores a pesar de
11 0 poseer actividad genotóxica. Los compuestos cancerígenos no genotóxicos ac-
oh m po r ind ucción de la actividad mitótica o por inhibición de la apoptosis. En el
pri1l1Cr supu esLO, la mayor proliferación celular inducida por estos compuestos per-
ll1il C la expans ión clónica de células alteradas, bien por la acción de xenobióticos o
por les io nes es pontáneas en el ADN. De la mi sma forma, la inhi bición de la apopto-
sis perm ite la co nservación de células preneoplás icas y su progresión en el ciclo de
l'I.: plicac ión celul ar.
1...;1 fro nt e ra enrre los mecanismos genotóxicos y 110 genotóxicos no es siempre
ldlida, ya que en algunos casos los compuestos no geno tóxicos se comportan como
ngcl1l es genolóx icos indirectos. Por ejemplo, los és teres de forbol presentan una
luen e acti vidad mitogén.ica y se comportan como promotores del cáncer, acelerando
el desa rro llo de tumores en animales de laboratorio expuestos previamente a com-
puestos gcnolóxicos, hecho que múltiples esrudios ex perimentales han puesto de
Hlan ifieslO. Sin embargo, su acti vidad tumori géni ca puede ser también debida a su
aCluació n como activadores potentes de los leucoci tos. La activación de los lcucoci-
l o S da lu gar a la generación de especies acti vas de oxígeno y radicales libres, capa-
GCS de alterar el ADN. Del mismo modo, otrOs compuestos no genotóxicos poseen
una fue rte acti vidad inflamatoria, durante la cual se producen asimismo radicales
l;apa ces de lesionar el ADN.
1"
La Figura 5.3 indica los puntos de las bases del ADN más susceptibles de suftir
daños ocasionados por sustancias químicas.
Los compuestos que poseen un único grupo electrófilo se enlazan con uno de los
ce ntros nucl eofflicos del ADN, foonando un monoaduclO. Sin embargo, los com-
puCSlOS con varios centros electrofílicos pueden formar enl aces con distintos centros
Iluclcoffli cos del ADN, con 10 qu e producen entrecruzamiemos intra o intermolecu-
l:lres.
COMPUESTOS CANCERIGENOS
+
OH ¡
101
" :):N
NP' '>
HNAN N
2 I
t t dR
Aden ina Timin a Guan ina Citosina
Figura 5.3. Centros nucleofílicos de las bases de l ADN, do nde se producen los principa -
les daños por las sustancias químicas (OIT, MTAS, 2001).
2 .1. Activación metabólica y genotoxicidad
Como se expone en el Capítul o 3, la biotransformación de compuestos eX ITaños. o
xenobióticos, se prod uce mediante una seri e de reacciones enzimáticas clasificadas
en dos grandes grupos: reacciones de Jase 1 y reacciones de fase JI.
Las reacciones dejase 1 consisten en procesos de oxidación, reducción o hi dróli-
sis. en los que se obtienen metaboli tos normalmente más hidrosolubles qu e el com-
puesto original , con grupos funcional es capaces de establecer enlaces con molécul as
endógenas muy hidrosolubles, formando conjugado s fácilmen te excretables en la
orina o las heces . Las reacciones de conjugación constituyen las reacciones defase
l! de la biotransformación. El efecto conjunto de las reacciones de biotransforma-
ción es convertir el xenobiótico en una especie no reacti va y fácilmente eliminablc
del organismo. Sin embargo, los mecanismos enzimáticos que en la mayor parte de
Jos casos conducen a la destox ificación , en ocasiones pueden dar lugar a metabolitoS
más tóx icos que los compuestos originales. En estas ocasiones se dice que se ha
producido una bioactivación, o activación melabólicQ.
La bioactivación da Ju gar a la formaci ón de especies reactivas con grupos muy
elec trofílicos o de radicales libres, capaces de formar enl aces covalentes con los
cenu·os nucleofílicos del ADN, del ARN y las proteínas cel ulares. Las conclusiones
de num erosos estudjos apuntan a que la reacción con el ADN es responsable de la
activ idad cancerígena de muchos compuestos químicos o sus metabolitos.
La activación metabólica es, en ciertos casos, un req ui sito para que un xenobióti -
co puede ej ercer su efecto cancerígeno. En olros casos, el xenobiótico no precisa
esta activación, sino que puede por sí mismo ejercer su efecto genotóxico. Este tipo
de compuesto recibe el nombre de agente cancerígeno directo. Por ejemplo, no
precisan activación algunos agentes alquil antes, como la P-propiolactona, la etileni-
mina, el bis(c1orometil)éter y las mostazas nitrogenadas como la mecloretarnina,
cuyas estructuras aparecen representadas en la Figura 5.4. Los compuestos cancerí-
genos directos suelen provocar lesiones neoplásicas en rnLÍltiples órganos y en todas
las especies expuestas.
Los dos mecanismos de activadón metabólica más importantes en la inducción
del cáncer son la producción de metabolitos clectrofílicos y de radicales libres.
 r
102 COMPUESTOS CANCERíGENOS 103

Esta especie constituye el agente cancerígeno último, mientras que el benzo[a]pire-

Beta -propi o lacto na Mostaza nitrogenada: Et ilenimin a Bis(clorometil)éter
mecloretamina
Figura 5.4. Compuestos cancerígenos directos que actúan como agentes alquilantes sin
necesidad de activación metabólica.
La generación de especies electrófilas como resultado de la biotransformación
tiene como consecuencia la formación de enlaces covalentes entre los centros elec-
trofílicos de los metabolitos producidos y los gmpos nucleofílicos de componentes
cel ul ares como e l ADN o las proteínas. Los compueslos químicos que no ejercen por
sí mismos un efecto cancerígeno, sino que precisan de activación metab6hca para
que estos efectos se manifiesten, se conocen con el nombre de compuestos procan-
cerígenos.
El metabolito activo, responsable del ataque electrofílico a los componentes ce-
lulares que desencadena la tumorigénesis, recibe el nombre de agente cancerigeno
último, mientras que los metabolitos intermedios de la cadena de reacciones enzi má-
ticas que conduce a la formación de la especie electrófila se conocen con el nombre
de agentes cancerígenos próximos.
La Figura 5.5 presenta ]a activación metabólica del benzo[a]pireno por conver-
sión a benzo[a]pireno 7,8-dihidrodiol-9, 1O-epóxido. Este compu esto puede rnetabo-
li zarse por vmias vías con el resultado de destoxificación y excreción, sin conse-
cuencias toxicológicas. Sin embargo, algunas de las vías metabólicas conducen a la
formación de una especie muy reactiva, electrófila, capaz de reaccionar con el ADN.
no es el compuesto procancerigeno. La epoxidación en la zona impedida estérica-
mente de los hidrocarburos aromáticos policícJicos parece ser la vía metabólica de
activación de esta clase de compuestos.
Los radicales libres formados durante ciertos procesos de biotransformación
también parecen ser los responsables directos de los efectos cancerígenos observa-
dos en algunos compuestos.
Aunque los radicales libres difieren sustancialmente en su grado de estabilidad.
muchos de ellos son especies muy reactivas que reaccionan fácilmente con los com-
ponentes celulares.
Se ha demostrado la formación de radicales libres en el metabolismo de numero-
sos comp uestos cancerígenos, como las nitrosaminas, los nitrocompuestos y el dieti-
lestilbestrol.
Por otra parte, la presencia de compuestos que inhiben la formación de radicales
libres, como los compuestos antioxidantes, reduce la actividad cancengena de estos
compuestos .
La formación de radicales libres descmpei'ía un papel muy importante en la acLi-
vidad canceligena de las radiaciones ionizantes. Los radicales libres intervienen en
la activación de compuestos quimi cos para dar lugar a especies electrófilas mu y
reactivas, y también pueden reaccionar directamente con el ADN , dando lugar a
cambios estructurales en las bases que lo forman. El resu ltado más frecuente de la
oxidación de las bases de los ácidos nucleicos es la formación de 8-hidroxiguanina,
8-hidroxiox oguanina y 5-hidroxi-6-hidrotimina.
Una consecuencia importante del papel que la activación metabólica desempeña
en el comportamiento tumorigénico de los compuestos quimicos es que las diferen-
t~s.r~tas metabólica~ predominantes en distintas especies pueden dar lugar a suscep-
tIbllIdades muy vanables frente a un mismo agente.

Citocromo P-450 Epóxido hidrolasa 2.2. Mutagénesis

Una mutación es cualquier cambio heredable en el ADN. Un compuesto presenta

actividad mutagénica c uando tiene la capacidad de producir cambios en el ADN, o
o mutaciones.
Benzo[a]pireno Benzola]pireno 7,8-epóxido
Las mutaciones pueden tener lugar en células germinales o en cél ul as somáticas.
En las mutaciones en células ge1111inales, los cambios en e1material genético de los
ó~ulos o espermatozoides pueden transmitirse a las generaciones futuras. Depen-
diendo del tipo de mutación, los efectos pueden ser nulos, o dar lu gar a un espectro
amplio de efectos tóxicos, desde la muerte del embrión o del feto a la aparición de
Citocromo P-450
disLintas lesiones congénitas.
, Las mutac~~nes en las células somáticas no pueden pasar a otros individuos, pero
SI son transmls1bles en un mismo individuo en la medida en que dan lugar a un
defecto genético en las células resultantes de la expansión mitótica de la célula
OH OH mutante.
Benzo[alpireno 7,8-dihidrodiol Benzolalpireno 7 ,8-d ih idrodiol-9 , 10-epóxido
La mutación de células somáticas puede causar efectos muy variados. Puede
Figura 5.5. Bioactivación de l benzolalpireno con formación de benzo[alpireno 7,8-dihi- tratarse de una mutación silenciosa y sin consecuencias, bien porque no provoca
drodiol-9,10-epóxido. la snstitución de un aminoácido por otro o porque, haciéndolo, la sustitución del
 104
aminoácido no altera la fun ción de la proteína que el gen mu tante codifica. En el
extremo opuesto, la proteína resultante de la mutación puede verse (ao alterada en su
fun ción que comprometa ]a propia viabilidad de la célula, co n el resul,tado de m u~rte
de la misma. En el caso más desfavorable, el gen alterado puede codIficar protemas
que reprograrnan la célula activando su multiplicación. La línea de células resultante
presenta esta misma propensión a multiplicarse. con consecuencias advers,as, ya que
la mayor di visión celu lar favorece asimismo la aparición de nuevas mutacIOnes, que
pueden ir despojand o progresivamente a las células descendientes de los mecanis-
mos normales de control de la prol iferación cel ul ar.
Se han identi ficado distintas regiones del genoma cuya mutación está Hgada a la
iniciació n de la transformación neoplásica, incluyendo los proLO-oncogenes y los
genes supresores de tumores, ambos implicados en la regulación del ciclo celular.
! ~~! :
1 , 11 •
Los prOlo-oncogenes codifican proteínas que estimulan la progresión de la célu-
• la por las d istintas etapas del ciclo celular. mienrras que los genes supresores de
tumores codifican proteínas que inhiben la progresión de dicho ciclo.
Uno de los genes supresores de tumores más estudiado recientemente es el gen
p53. presente en forma mu tante en aproximadamente el 50 % de los cáncer~ ~uma­
nos. En su versión normal, el gen p53 codifica una proteína con una doble funclOn. Por
una parte, activa genes cuyos productos detienen el ciclo celular Y. por otra, reprime
otros genes cuyos productos inhiben la apoptosis. Por ambos mecanismos, la proteína
p53 protege fren te a la transformación neoplásica. deteniendo la multiplicación cel ular
y permitiendo la función normal de la apoptosis. En atención a estos efectos protecto-
res, el gen p53 ha recibido la denominación de «guardián. del genoma».
La muta2énesis se debe a alteraciones estmcturales del ADN con el resu lLado de
rep licación deficien te de la región afectada del genom a. Además de la alteración
estructural del ADN, la mutagénesis im plica la proliferación de la célula mutante y
el fallo de los sistemas de reparación del ADN.
Una de las líneas argumentales a favor del papel de la mutagénesis en ~ a induc-
ción del cáncer la proporciona el estudio de los afectados por xeroderma pigmento-
sum, enfermedad caractelizada por un a defici encia genética en la capacidad para
reparar los daños sufridos por el ADN. Los enfermos presentan un ~ el~va d a in~iden­
cia de cáncer de piel por exposición a la luz solar. Los ensayos 11l vltro realIzados
con célul as de personas que padecen esta enfem1edad han pues to de mani fiesto la
gran sensibiUdad que presen tan a la acción de compuestos reactivos co n el ADN,
co mo las aminas aromáticas y la aflatoxina B l'
¡;¡: Se ha observado asimismo en múltip les estudios la presencia de mutaciones en
genes asoci ados a la apari ción de lesiones neoplásicas.
'.
2 .3 . Mecanismos epigenéticos
El grupo de comp uestos cancedgenos no genotóxicos inc1.uye a los agentes promoto-
res de la mitosis y a los agentes inhibidores de la apoptoslS, o muerte celular progra-
mada.
Ciertos xenobióticos, como el fenobarbi tal, los ésteres de forboI o el DDT, pa-
seen una fuerte acc ión mitogénica. La Figura 5.6 representa las estructuras de estos
compuestos.
COMPUESTOS CANCERíGENOS 10"
CH,
O /
1I/(CH 2), 2
C o
/ /;
o O-C-CH 3
, CH,
" "'CH 3
Fenobarbital
""'H
H, C
2,2-Bis-(p-clorofen il)- 1, 1,' -
Acetato de tetradecilforbol (TPA) tricloroeta no (DOT)
Figura 5.6. Estructuras de los agentes m itógenos acetato de t etradeciJforbol. fenobfulJl
tal y DDT.
También existen numerosas sustancias endógenas con activ idad mito ¡;UI 'O,
como Jos fac tores de crecimiento y Las hormonas, qu e ejercen sus efectos mi lo¿J. 111
cos sobre tejidos concretos. Por ejemplo, los es trógenos estimu lan la mitosis de IUN
células de las glán dulas mamarias y la hormona luteinizante la de las c6lulns dI.'
Leydig de los testículos.
Otro grupo de xenobióticos cancerígenos no genoróxicos, como el cloroformo y
el d-limoneno, estimula la proliferación celular como consecuencia de las les io nes y
muerte celular producidas por su administración crónica.
El aumento en la actividad mitótica permite la expresión de lesiones late lll cs l!1\
el ADN, tanto producidas por agentes extell10S como espontáneament e. Se calcul il
que las lesiones espontáneas en el ADN son un hecho común, de forma qu e I (lL'
cada 101)_ 10 10 células presenta algun a m utación . Los agentes genoróxicos parece n
aumeOlar esta proporción hasta situarla en 1 de cada 105-10 9 .
Un aumento en la mitosis permite la expansión de las célul as mutantes, co n r..:J
agrav ante comentado anteriormente de qu e aquellas células rnu tantes que han perdi-
do parte de su capacidad de controlar el ciclo cel ular participan más acti vameJ1l e qu e
el resto en la proliferación, definiendo así un círculo vicioso de pérdida prog resiva
de los controles de la multiplicación celular con predominio de las células mutan les
sobre las normales.
Por lo que respecta a la apoptosis, las células mutantes presentan una actividad
apoptótica muy superi or a las células normales. Esta ac li vidad es beneficiosa, ya qu e
impide la expansión de dichas células hasta el desarrollo del tumor. Se ha demostra-
do que la inhibición de la apoptosis producida por compuestos quími cos como el
fenobarbita l es la causa del desarrollo de los focos cancerosos inducidos por com-
puestos genotóxicos en estudios realizados con roedores.
En los estu dios reali zados por Schulte-Hermann y col. (1990), se admi nistró
a ratas una sola dosis de N-nitrosomorfolina (Fig. 5.7), un agente genotóxico. A
continuación, los animales reci bjeron dosis diarias de fe nobarbi tal durante un año.
El fenobarbital actúa corno agente mitogénico y como inhibidor de la apoptosis.
106
Fig ura 5.7. Estructura del compuesto genotóxico N-nitrosomorfolina.
r
I
Durante los primeros seis meses del estuclio se hicieron patentes los efectos mitóge-
nos del fenobarbital, plasmados en un aumento de la proliferación celular. A partir
eJe los seis meses de tratamiento cesó el incremento en la síntesis de ADN de los
rocos preneoplás icos, pero comenzó a manifestarse el efecto inhibidor de la apopto-
sis del fenobarbital mediante un aumento de tamaño de los focos , con el resultado
I'inal de desarrollo de tumores.
Algunos u'atamienlos anticancerosos se basan precisamente en impedi r o dificul-
tar la acción de los agentes mitogénicos, lo que facilita la actividad apopl6tica. Éste
es el fundame nto del tratamiento con tamoxifén del cáncer de mama. El tamoxifén
es un antiestrógeno, que se opone a los efectos mitogéni cos y an tiapoptóticos de los
cstrógenos, fac ili tando así la regresión del rumor.
3. ETAPAS DEL DESARROLLO DEL CÁNCER
El desarrollo del cáncer es normalmente un proceso lento, caracterizado por un pro-
longado periodo de latencia entre la exposición al compuesto cancerfgeno y la apari-
ción de la enfermedad.
Las etapas que cond ucen a la enfermedad consisten en una serie de cambios
celulares que reflejan modificaciones estructurales y func ionales en el genoma. En
la actua lidad se distinguen tres etapas de desarrollo de l cáncer: iniciación, promo-
ción y progresión.
La te rmin ología utilizada para describir estas etapas se desarrolló en expelimen-
tos reali zados a partir de la década de 1940, en los que se estudiaba la actividad
cancerígena de los hidrocarburos aromáticos poli cíclicos e n la piel de roedores. En
estos experi mentos se sometía a los animales de laboratorio a una exposición inicial
al compuesto cancerígeno por aplicación tópica, en una dosis muy baja, subcancerÍ-
gena. A continuación, parte de los animales recibían aplicaciones en la misma zona
de otros compuestos carentes por sí mismos de aCr1vid ad cancerígena, mjentras que
el resto de los animaJes no recibía tratamiemo alguno.
Los resultados pusieron de manitiesto que los animales inicialmenle expuestos a
la dosis subcancerígena del compuesto ensayado y no sometidos a tratamientos ulw-
riOl·es no desarrollaban lesiones canCerosas. Por el contrario, los animales expuestos
in icialmente a la dosis subcancerígena del compuesto y sometidos a continuación a
la aplicación lópica repetida de los compuestos no cancerígenos desarrollaban lesio-
nes cancerosas, con una respuesta dosis-dependiente respecto a los compuestos no
cancerígenos.
COMPUESTOS CANCERíGENOS
Por otra parte, la aplicación repetida de los compuestos no cancerígenos a ani-
maj es no sometidos inicialmente a la dosis subcancerígena del primer compuesto no
se traducía en la apari ción de lesión cancerosa alg una.
107
A partir de eS Los resultados, se acuñó el término iniciación para indicar la modi-
ficación celular provocada por la exposición al compuesto cancerígeno inicial, y el
de promoción para describir los cambios inducidos por el compuesto no cancerigeno
aplicado a conti nuación.
En estudios posteriores se introdujo adicionalmente el término progresión para
indicar cambios celulares propios de los tumores malignos, así como la evolución de
las lesiones hacia un mayor crecimiento autónomo, es decir, a la pérdida pronuncia-
da del control del crecimiento celul ar.
3.1. Iniciación
La iniciacióll consiste en la alteración inicial de la célula como resultado de la inte-
racción con el agente químico.
Desde el punto de vista molecular, la iniciación se caracteriza por lesiones geno-
tóxicas que escapan a los mecanismos de reparación del ADN y quedan subsiguien-
lemente fijadas durante la di visión celular.
La iniciación es un fenómeno irreversible, de fo rma que las características geno-
típicas de la célula iniciada se mantienen e n el licmpo. El fenómeno de iniciación ,
por tanto, es el proceso original de fo rmación de células preneoplásicas, que quedan
en un estado de latencia, en condiciones de condu cir al desalTollo de las lesiones
cancerosas propiamente dichas sólo si, a continuación, reciben los estímu los apro-
piados para su expansión clónica.
Desde el punto de vista morfológico, las células iniciadas no presentan diferen -
cia alguna respecto a las células norma les.
Se ha demosu·ado en diversos estudios, reali zado s tanto en animales de laborato-
rio como en pe rsonas, que existe un grado importante de in iciación celular esponLá-
nea, endógena, no achacable a la exposición a agentes cancerígenos, lo que concuer-
da con las observac iones realizadas sobre la mULagénesis espo ntánea comentada en
las secciones precedentes.
3.2. Promoción
La segunda etapa en el desarrollo del cáncer consiste en la proliferación de las cél ulas
iniciadas, eslimulada por la acción de agentes químicos denominados promotores.
Numerosos compuestos, tanto xenobióticos como de carácter endógeno, poseen
actividad promotora. Entre los xenobióticos con actividad promotora se encuentra la
sacarina, el fenobarbital y la 2,3 ,7,8-tetraclorodibe nzo-p-dioxina, el promotor más
efecLivo de cáncer de hígado en la rata que se conoce.
A diferencia del mecanismo de acción de los agentes iniciadores, ni los promoto-
res ni sus metabolitos reaccionan con el ADN, Otra diferencia fundamental entre e1
modo de acción de los agentes iniciadores y los promotores es la reversibilidad de la
promoción.
 108 COMPUESTOS CANCERiGENOS 109

Todos los est udios experime males realizados muestran que, al suspender la ex-
posición a1 promotor, se produce un de scenso en ~l tamaño de la lesión. ~ ~ reversibi-
lidad de la acción de los promotores parece explIcarse por la mayor actI vIdad apop-
tó tica de las células en ausencia de dichos agentes. La propi a acti vidad promotora
parece deberse, al menos en parte, a la inhibición de la apo ptosis de las células
prencoplásicas, efecto que se observa en numerosos promoto res, tanto ex6genos
como endógenos.
Enu'c los agentes promotores endógenos destacan las hormonas naturales, de
forma notable los andrógenos y estrógenos.
La actividad promotora depende de factores fisiológicos, entre los que se cuenta
no sólo la estimu lación hormonal, sino otras variables como la edad y el es tado de
nutrición. La Figura 5.8 presenta la estructura de algunos agentes promotores.
')1 ::::.
I I~ 11 ...
motor del cáncer de hígado. Este hecho, unido a la forma de su curva dosi s- rcspm;s-
ta, caractcli zada por la presencia de ni veles umbral y máximo, parece sugeri r 1:1
ex ist.encia de receptores específicos en distintos tejidos.
El nivel umbral observado es ulla consecuencia directa de la reversibi lidnd in
trinseca a la promoción, mi entras que un aumento de la dosis a partir del umbr'lI l
daría lugar a la promoción progresiva de las células iniciadas, hasta alcanza r 1111
ni vel máximo cuando todas las célu las iniciadas entran en la fase de promoción. :r
partir de lo c ual un aumento adicional de la dosis carecería de efecto.
La pote ncia relativa de distintos agentes promotores depende de la ve locidad de
proliferación de las células preneoplásicas sobre las que ejercen su acti vidad, Un
promoror es tanto más potente cuanto mayor es la velocidad de proli feració n ele 111 1\
células preneoplásicas sobre las que actúa.

"
M uchos compuestos promotores presentan un a elevada especificidad en cuanto
a los órganos sobre los que se manifies ta su acción. Por ejemplo, la sacarina actúa
como promotor del cáncer de vejiga, mientras que el fe nobarbital actúa como pro- 1 3.3. Progresión

I Laprogresi6n es la transición de las células iniciadas, am plificadas dura nte la elnpn

de proliferación celular de la promoción , a células malignas caracterizadas por UfUI

¡ elevada velocidad de crecimiento, invasividad, metástasis, respuesta horm onal all e-

rada y decrecien te grado de diferenciación. Otras caraclerfsticas de las células ma-
lignas que pueden aparecer en la fase de progresión son la expresión de ge nes fClalcl'
y la produ cción ectópica ele horm onas,
eH, La aparición y afianzami ento de estas características se ha asociado a la crecicllu,;
inestabilidad cariotípica de las células a medida que avanza su proceso de proliferación,
Saca rina 2,6-terbutil-4-metil fenol La progresión, como la in iciación, es un proceso irrevers ible, qu e va ga nando cn
autonomía a medida qu e se desarrolia, de forma que las cél ul as qu e 10 experi menwll
tienden a ser menos sensibles a las influenci as ambientales.
Los agen tes progresares en sentido estricto sería n aquellos capaces de causar la
transición celul ar entre las erapas de promoción y progresión, Desde el punl o ele
vista molecular, estos agentes deben poseer la capac idad de inducir la formaci ón de
abclTaciones cromosómicas, si bien pueden no I.ener actividad alguna como agenl cl'
iniciadores. Sin embargo, alg unos agentes cancerígenos, conocidos con el nomb re
de agentes cancerlgenos completos, poseen la capacidad de provocar el paso direclo
de las cél ulas normales a la etapa de progresión cuand o se administr311 en dos is
elevadas, normalmente citotóxicas. Co mo ejemplos de agentes can ceríge nos com-
pletos se puede citar el meti.lcola ntreno y el 7 ,12-dimetil benzo[a]antracen o, cuyas
estructuras se representan en la Figura 5, l.
Los mecanismos implicados en la actividad progresora incluyen la alteración de
la integridad de los telómeros, la amplificación o transposición de genes, la inhibi-
ción de la reparación del ADN, la hipometilación y la recombinación del ADN.
elY¡Y0XX1el
el~o ~ el 4. CLASIFICACiÓ N DE LOS COMPUESTOS CANCERíGENOS

2,3,7 ,8-tetracloro dibe nzo-p-dioxin a Á cido cól ico Existen distintos procedi mientos para la clasificación de los compu estos quími cos
en función de su capacidad para producir cáncer en seres humanos, basados en el uso
Figura 5.8. Estructura de algunos agentes promotores. conjunto de datos epidemiológicos y ensayos en animales.
110

Esta sección presema algunos de los criterios de LI SO habitual, entre los que se
encuentran los de la Age ncia Internacional para la Investigación del Cáncer (lnter~
national Agency for Reseach on Cancer. IARe), la legislación e uropea y su COlTes-
pondiente transposición al ordenamiento jUlídico español (Real Decreto 363/95, de
10 de marzo, por el que se aprueba el Reglamento sobre notificación de sustancias
nuevas y clasificación, envasado y etiquetado de sustancias peligrosas) y la Agencia
r
I
COMPUESTOS CANCERíGENOS

El grupo 1 de agentes cancerígenos lo constituyen aquellos compuestos o mez-

clas para los que existen evidencias suficientes de activ idad cancerígena en perso-
111

nas. Excepcionalmente, pueden clasificarse e n esta categOlia agentes para los que la
evidencia en personas es menos que suficiente, pero sufic ien te en animales de labo-
ratOrio, y ex isten fu ertes evidencias en personas expuestas de que el agente causal
actúa por medio de mecanhmos relevantes de inducc ión del cáncer.
de Protección Ambiental de Estados Un idos (US Environmen tal Protection 1 Evidencia limitada. Los estudios reali zados en personas indican una asociación
Agency). positiva entre exposición al agente y el cáncer, para la c ual se puede formular un a
La Tabla 5.2 presenta los criterios de clasificación de la IARC, organismo de- interpretación causal creíble, pero no se pueden descartar otras altemativas, como el
pendiente de la Organización Mundial de la Salud (www.iarc.fr). azar, el sesgo o los factores de confus ión.
La definición de los términos empleados en la tabla es la siguiente: En estudios en animales, existe evidencia li mitada cuando los datos sugieren un
Evidencia suficiente. En estudios realizados sobre personas, se considera que efecto ca ncerígeno, pero no son sufi cientes para reali zar una evaluación definitiva
existe evidencia suficiente de efectos cancerígenos cuando se ha establecido la exis- por una o varias de las razones siguientes: 1) se ha realizado sólo un experimento; 2)
tencia de una relación causal entre la exposición al agente y la aparición del cáncer existen dudas no resueltas sobre la adecuación del di seño, realización o interpreta-
en e l hombre, esto es, cuando se ha observado una re lación positiva entre la exposi- c ión del estudio; o 3) el agente aum enta la incidencia únicamente de neop] asm as
c ión y el cáncer, en estudios en los que puede descartarse con un nivel razonable de benignos o de lesiones con potencial neoplásico incierto, o de algu nos neoplasmas
confianza el azar, el sesgo o los factores de confusión. que pueden aparecer espontáneamente con elevada incidencia en cienas cepas de
Por 10 q ue respecta a los estudios sobre animales de laboratorio, se considera que animales de ensayo.
ex iSlc evidencia sufici ente cuando se ha demostrado la existenci a de relación causal Evidencia in.adecuada en estudios reali zados en personas. Se produce cuando
e nlre la ex posición al agente químico y un aumento de la in cidencia de neoplasmas los estudi os disponibles presentan una calidad, consistencia o significación estadísti -
ma lignos o de una combinación de neoplasmas benignos y malignos en dos o más ca insuficiente para permi tir alcanzar conclusiones sobre la presencia o au sencia de
especies de animales, o e n dos o más estudios independiel1les en una sola especie, asociación causal entre exposición y cáncer, o cuando no ex isten datos sobre cáncer
ll evados a cabo e n disti ntos momentos, distintos laboratorios o distintos protocolos. en personas para el agente causal estudiado.
Excepcionalmente, un solo estudio en una sola especie se puede considerar evi- Por lo que res pecta a los estudios en animales de ensayo, se considera que la
dencia suficiente de actividad cancerígena cuando los neoplasmas malignos presen- evidencia es inadecuada cuando dichos estudios no permiten formular conclusiones
tan un grado inusual de in cidencia, de tejido de aparición, de tipo de tumor o de edad sobre la asociación causal entre exposición y cáncer por presentar limitaciones cua-
a la que se manifiestan. litativas o cuantitati vas importan tes, o por no ex isti r datos sobre los efectos del
agen te en animales de laboratorio.
Tabla 5.2. Criterios de la IARe para la clasificación de los compuestos Eviden.cia indicativa de ausen cia de actividad cancerígena. Se entiende cuando
cance rígenos ex isr.en varios es tudios adecuado s, que comprenden el rango completo de niveles de
expos ición esperable para seres humanos, cons istentes entre sí, pero que no mues-
Grupo Evidencia Ejemplos tran asociación positiva alguna enu'e exposición al agente y cáncer de ningtm tipo en
personas.
L. Agente cancerígeno Suficiente (personas) Arsénico, anatoxina B !, La conclusión de au sencia de actividad ca ncerígena para un detenni nado agente
benceno, cloruro de vinilo debe necesariarneme limitarse a los tipos de cáncer, niveles de exposición y dura-
2A. Probablemente Lünitada (personas) Formaldchído, tricJoroetileno,
ción de la observación correspondiente a los estudios reali zados.
cancerígeno Suficieme (animales) tetrac!oroeüleno
2B. Posiblemente Limitada o inadecuada Tetrac1oruro de carbono,
En animales de laboratorio, esta categoría indica qu e ex.isten estudios adecuados
cancerígeno (personas) cloroformo, gasolina, realizados en al menos dos especies distimas, que muestran ausencia de actividad
Suficiente (animales) níquel metáli~co cancerígena en las condiciones de ensayo. Al igua l que en los estudios sobre perso-
3. No c1asificable en cuanto Inadecuada (personas) Mercurio y sus compuestos nas , la conc1 usión de ausencia de acti vidad cancerígena debe limi tarse exclusiva-
a sus efeclos cancerígenos Inadecuada o limitada inorgánicos, tolueno mente a las especies, tipos de tumores y niveles de ex posición utilizados en los
(animales) estudios realizados.
4. Probablemente Evidencias indicativas Caprolactama Los criterios de clasificación de la IARe so n si milares a los Ulilizados por la
no cancerígeno de ausencia de actividad legislación española (Real Decreto 363/95, de 10 de marzo). En su Anexo VI, punto
cancerígena en personas 4.2. 1, es ta disposición establece una clasificación de los compuestos cancerígenos
y animales
en tres categorías.
 _._.----------------- -------------------------

112 COMP UE STOS CANCERíGENOS 11 3

La primera categoría consiste en sustancias que, se sabe, SOIl cancerígenas para Los criterios de clasificación de la Agencia de Protección Ambiental de ES t:ldo,...
el hombre. Se dispone de elemenlos suficientes para establecer la existencia de una Unidos se enc uen tran recogidos en la Tabla 5.4.
relación causa/efeclO entre la exposición del hombre a tales sustancias y la apari- El Capítu lo 7 presenta una discusión de los criterio s de clasificac ión de los C(l 11I
ción del cáncer. La inclusión de las sustancias en la primera categoría de sustancias puestos cancelígenos y su ap li cación a la evaluación de ri esgo para la sal ud humanH ,
cancerígenas se realiza a partir de datos ep idemiológicos. La inclusión de un compuesto e n el grupo 1 (IARe), categoría 1 (Rea l I CC I'C IO
L'l segunda categoría comprende las sustancias que pueden considerarse corno 363/95) o grupo A (EPA) exige que exista un considerable acervo de ev ide nci ll."!
carcinogénicas para el hambre. Se dispone de suficientes elementos para suponer epidemiológicas que sustente la clasificación. Es interesante destacar el número rL'
que la exposición del homb,-e a tales sustancias puede producir cáncer. Dicha pre- lativamente a lto de compuestos, procesos industri a les y estilos de vida que sc ell
, .
~ ~, sunción se fundamenta generalmente en. estudios apropiados a largo plazo en ani-
males, y otro tipo de información pertinente. La inclusión de una sustancia en esta
cuentran clas jfi cados en estas categorías , algunos de los cuales se comentan :t c0I111
nuación.
segund a categoría, como cancerígena, req uiere que se obtengan resultados posi tivos
, en dos especies animales, o pru ebas positivas contundentes en una especie, junto con
" pru ebas complementarias como los datos de genotox.icidad, estudios metabóli cos O 5. ESTILO DE VIDA Y CÁNCER
I ~
bioquímicos, inducción de tumores benignos, relación estructura-actividad o datos
de estudios epidemiológicos que sugieran una relación. Además de la exposición a agentes cancengenos en el puesto de trabajo COIllCJl llIlJu
La tercera categoría incluye las sustancias cuyos posibles efectos cancerígenos anteriormente, se han identificado una serie de factores de riesgo relacio nados con I I I
en el hombre son. preocupantes, pero de las que no se dispone de la infonnación estilo de vida. Estos factores de riesgo parecen estar vinculados a más de l 70 % dl'
necesaria para realizar una evaluación. satisfacto ria. Hay algunas pruebas proce- los casos de cáncer, mientras que se cree que la exposición ocupaciona l tiene IIllt1
dentes de análisis con. animales, p ero que resultan insuficientes para incluirlas en la. contribución m ucho más modesta, del orden del 4 % en las sociedades occi cl cl1 tl.l lc,'l
segunda categoría. La tercera categoría de sustancias cancerígenas comprende a su (Doll y Peto, 1981).
vez dos subcategodas: La incidencia de cáncer es más elevada en las sociedades con un mayor ni v!,;1 d ~'
a) Sustancias que se han investigado pero de las que no hay suficientes pruebas vida. La causa de esta elevación parece deberse a una combin ación de facto res liSO
sobre la inducción de tu mores para inc luirlas en la segunda categoría. No es ciados a la alim entación, reproducción y otros hábitos, COmo el consumo de taba ' (l .
probable que con más experimentos pueda obtenerse la información necesa-
ria para su clasificación.
b) Sustancias sobre las que no se ha investigado lo suficien te. Los datos dispo- 5.1. Alimentación
nibl es son inadecuados, pero preocupantes en relación con el hombre. Esta
clasificación se considera provisional y se requi eren más experimentos para Dentro del primer grupo de facto res. referentes a la alimentac ión, se enc ll cn lríll1 l! 1
alcanzar una clasificación definitiva. consumo de bebidas alcohólicas, la presencia de contaminantes e n los alimentos y e l
contenido calórico de la dieta.
Estos criterios de clasificación se resumen en la Tabla 5.3.
Por lo que respecta a las bebidas alcohólicas, numerosos estudios mucstra n 111m
Tabla 5.3. Clasificación d e las susta ncias ca nce rígenas esta blecida asociación marcada entre el consumo de alcohol y el desarroll o de cáncer, de fornla
e n e l Reg lament o de Susta nc ias Pe li grosas (Re al Decreto 363/95) que se atribuye al alcohol como agente causal un 3 % dc las muertes an uales por
cáncer en Estados Unidos.
Ca tegoría Ev id encia Ej emplos
Tab la 5.4. Criter ios de clasificación de la Agenci a de Protección Amb ie ntal
Datos epidemiológicos AS 20 3, AS20S' H 3As0 4 de Estados Unidos
(C ancerígenas para el hom bre) y sus sales, benceno
2 Estudios apropiados a largo Benzo[a}antraceno Grupo Categor ía
(Pueden considerarse plazo en animales
cancerígenas para el hombre) Otro tipo de información A Cancerígeno para el hombre
pel'linente B Probable cancerígeno para el hombre:
Se han invcstigado, TricJorocli leno, B 1: evidencia humana limitada
(Los posibles efecl'os pero no hay suficientes tetraeloroetileno, tetracJoruro B2: suficiente evidencia en animales e inadecuada evidencia en persona ~
cancerígenos para el hombre pruebas de carbono e Posible cancerígeno para el hombre
son preocupantes) No se hall investigado O No c1asificable en cua nto a su actividad cancerígena en personas
bastante E Evidencia de ausencia de actividad cancerígena
114
El principal producto m etabólico del etanol , el acetaldehido, es cancerígeno en
animales de ensayo. El etanol parece ejercer un efecto promotor en el desalTollo del
cáncer.
En estudios reali zados en ratas expues tas a una dosi s subcancerígena de un
f
I
agente iniciador, e l consumo crónico de alcohol favorece la apar ición de lesiones
neoplás icas en el hígado y se ha demostrado asimismo el comportamiento del etanol
como cocancerígeno en estudios realizados en otros órganos (lARC, 1988). En el
hombre, el efecto promotor del etanol se manifiesta en la mayor incidencia de cáncer
de la cavidad oral y la faringe en fumadores que son simultáneamente bebedores
de alcohoL Asimismo, el consumo de alcoho l e n personas infectadas con el virus
de la hepatitis B da lu gar a la aceleración del desarrollo de lesiones neoplás icas
del hígado.
Numerosos estudios epidemiológicos indican que el consumo calórico excesivo
y el sobrepeso resultante se encuentran asociados a una mayor incidencia de cáncer
en las personas.
El consumo elevado de grasas en la dieta se ha asociado a un aumento de la
muerte por cáncer de próstata, colon. endometrio, ves ícu la biliar y mama, si bien en
este último tipo de cáncer se cree que no es el consumo de grasa per se el agente
causal, sino un aumento de la producción de estr6genos y hormonas de la hipófisis
debido a la composición de la dieta (Statland, 1992).
De forma análoga, muchos ensayos en animales de laboratorio concluyen que el
consumo calórico excesivo aumenta el número de cánceres observados (Boutwell,
1992). L a incidencia de cáncer espontáneo aumenta de cuatro a seis veces en ani ma~
les de laboratorio alimentados sin restricciones, frente a controles alimentados un a
dieta restringida.
El aumento observado en la incidencia de cáncer al elevarse el consumo de
alimentos, tanto en personas como animales de laboratorio, se debe a la acción pro-
motora de los principales componentes de la dieta, 1ípidos, proteínas e hidratos de
carbono, demostrad a en múltiples estudios ex perimentales con distin tas especies
(Freedman y col., 1990).
Por el contrario, un aumento en el consu mo de frutas y verduras se traduce en un
descenso del riesgo de padecer cáncer. Se calcula que los cambios en las costumbres
alimentarias tendentes a sustituir carne y grasas alu males por fruta, verdura y fibra
podrían te ner un fuerte impacLO en el número de muelles anuales por cáncer, ya que
se cree que aproximadamente un 35 % de d ichas muertes están relacionadas con
factores dietéticos (Klaassen , 200 1).
Otro mecanismo de inducción de cá ncer que ha despertado mucho interés es la
formación endógena de agentes cancerígenos a partir de componentes de la dieta.
Una vía importante]a constituye la nitrosación de aminas secundarias, bien pre-
sentes como ta les en la dieta o generadas durante la digesti ón y me tabolismo de los
ali mentos. La fuente del grupo nitroso es el ion nitrito, generado por el organismo de
forma natural. Los compuestos resultan tes de la njtrosación son nitrosaminas, como
la nitrosoprolina, muchas de las cuales presentan actividad cancerígena.
La presencia de contaminantes en la dieta influye asimismo sobre la incidencia
de cáncer. Algunos autores (DolJ y Peto, 198 1) han calculado que la contribución de
los aditivos y contam inantes alimentarios representa un 1 % de las muertes anuales
por cáncer en Estad os Unidos.
COMPU ESTOS CANCERíGENOS
La alimentación puede contener contaminantes naturales o artificiales, como
115
restoS de pesticidas, que actúan co mo agentes iniciadores, progresares o canceríge-
nos completos. Por ejemplo, la inges tión de la mi cotoxina aflatoxina B¡ mencionada
anteriormente está relacionada con un aumen to de la incidencia de cáncer hepático.
Durante la preparación de alimentos pueden producirse compuestos canceríge-
nos, (ales como las aminas heterocícti cas generadas al pre parar carnes u otros ali-
mentos a la plancha o en barbacoa, aunque se cree que el ri esgo asociado es despre-
ciable (Gold y col., J 994).
La ingestión de pes ticidas, por su pane, parece ser res ponsable de una fracción
muy pequeña e incluso insignificante de las muertes totales por cáncer (National
Research Coullcil , 1997).
Por otro lado , algunos aditivos alimentarios parecen tener un claro efecto benefi -
cioso, ya que se ha demostrado su capacidad para inhibir los efectos promotores.
Entre estos adi ti vos protectores co ntra el cáncer se e ncuentran los antioxidantes,
como la vitamina E, el p-caroteno y el selenio. Los mecanismos de actuación inclu-
yen la inhi bición de la activación metabólica por ciertas enzimas, como el citocromo
P-450, o la interferencia con la ox idación del ADN responsable de las etapas de
iniciación o de progresión del cáncer.
5.2. Reprod ucción
La edad avanzada e n el primer parto y la falta de descendencia S011 factores de riesgo
de varios tipos de cáncer en las muj eres. De es ta forma, al aumentar la edad de la
madre en el primer parto se observa un aumento en el riesgo de padecer cáncer de
mama. La ca usa de esta elevación en la incidenci a de cáncer parece ser la produc-
ción endógena de honnonas que, como se ha indicado anteriormente, poseen un
efecto promotor.
De forma si milar, la incidencia de cáncer de enclometrio y ovarios es infe rior en
mujeres cuyo primer parto se ha producido relativamente pronto, en relación co n
aqtlcllas con primeros partos tardíos o sin hijos.
5.3. Otros há b itos : tabaco y e xposición sol a r
El consumo de tabaco en sus distintas formas constituye una de las principales cau-
sas de aparición de cáncer. Se calcula que aproximadamente el 30 % de las muertes
anuales por cáncer en Estados Unidos son directamente achacables al hábito de
fumar (Doll y Peto, 198 1).
El cáncer de pulmón, una enfermedad muy rara a princi pios del siglo xx, es en la
actualidad la principal causa de muelte por cáncer, tanto en la población masculina
corno femenina. Con los datos epidemiológicos que se man ejan actualmente, algu-
nos au tores han sugerido que elllre el 80 % Y 90 % de los casos de cáncer de pulmón
encuenu'an su origen en el hábilo de fumar. A estos casos habría que sumar asinlis-
mo distintos tipos de cáncer de la vejiga, laringe, cavidad oral, esófago y páncreas.
Otros estudios han demostrado el efecto cancerígeno del humo del tabaco en los
fumadores pasi vos, 10 que ha ido co nduciendo a la adopción creciente de medidas para
prohibir fumar en lugares públicos, como centros de trabajo o transporte público.
 116 COMPUEST OS CANCER íGENOS 117

El an álisis de los resultados de u'einta estudios epidemiológicos sobre los efectos
cancerígenos del humo del tabaco en fumadores pasi vos pone de manitiesto un
aumento de la incidencia de cáncer en las personas expuestas, además de mú ltip les
efectos adversos no cancerígenos en la población infan til , tales como bronquitis,
neumonía, reducción en los parámetros de medida de la func ión respiratoria, agrava-
miento de los síntomas asmáticos y acumulación de fluidos en el oído medio. Se
calcu la que la exposición al humo del tabaco de no fumadores es la ca usa de 3.000
muertes anuales por cáncer de pul món en Estados Un idos (USEPA, 1992).
Los resultados de los análisis realizados sobre los efectos cancerígenos del taba-
co han l1 evado a la clasificación del humo de cigarrillos como cancerígeno para el
hombre, en el grupo 1 de la clasificación de la IARC descrita anteriormente.
Existen varios mecanismos responsables de la aparición de cáncer por exposi-
Uy-B y, especialmente, la In:'-A son ~ap.aces de penetrar hasta la superficie el i,; 111
TleITa. A p~sar de que la dOSIS de radI aCIón UY-A a nivel del suelo es una s c ie!!
ve~es.s u~enor a la de radiación ~ -B , ést.a es mucho ~ ás peligrosa. Se caJcu la qm'
la IadIacIón ~V-B posee una capaCIdad 1m) veces supenor a la radiación UY -A pHrB
provocar leS IOn es en la picl.
La exposición a la radiaci ~n .solar pr~ voca lesiones agudas y crónicas en la pi ' 1.
Los efectos agudos so.o la a.pancIón de entema, es decir, el enrojecimienLO de 1" pie l
causado P?r la vaso~Ilataclón acompañada por la producción de mediadores de In
respuesta IOflamatona, como prostaglandi nas y leucotrie nos.
El. br?nceado ~e produce a partir de aproxim adamente tres días de exposic i 11 JI
l~ radIaclón ul.travlOleta de la l uz solar y está causado por un aumento de la procluc
clón .de m~l~nma por parte de l ~s ~e1anocitos de la piel. La melanin a es un pi grnc n

.'..
,~ . ción al humo del tabaco. lO cJ.OmófolO, que absorbe radIaCIón en el espectro UV-B y visibl e (aproxirn llulI
Las lesiones al ADN parecen ser una condición necesaria aunque no suficiente mente 290-700 nm).
para la inducción de cáncer por esta causa. El humo del tabaco contiene cantidades Los efectos crónic?s de .1a luz s.olar consisten en cambios pigmenta ri os. C01ll0
importantes de especies acti vas de oxígeno y radicales libres, capaces de dañar el pecas, arru~as y telangleCtaSlas (capIl ares superficiales), queratosis aCLÍnicas, co ns!
ADN. Además , la exposición al humo y la deposición de alquitrán en los conductos deraclas le~lO~es precan cerosas, y lesiones neoplásicas malignas.
pu lmon ares y alvéolos provoca la activ ación de los macrófagos pulmonares, lo que .. L~ ~adIac Ión UV-B posee actividad mutagénica por inducció n de díme ros ,It'
implica una carga añadida de especies oxidantes como el anión superóxido y el agua pmmldll1a en las ba.ses del ADN: Una de sus principales dianas es el gen supresor lIl'
oxigenad a, especies químicas liberadas por dichos m8crófagos. tum o~e s p53,. menCIonad o antenormente. Se detectan mutaciones en este gen DIl 1:1
El humo y el alquitrán depositados contienen hidrocarburos aromáticos policíci- práctlca totalldacl de los carcinomas de células escamosas.
clicos (PAHs) como resultado de la combustión incompleta de la materi a vegetal del La radiación UV posee tambi én efectos inmunosupresores qu e facilitan el dc~n r' I'O~
tabaco. Por su parte, el t.ejido pulmonar posee cierta capacid ad metabólica, siendo 110 de.los rumores. Por todo ello, la exposición solar sin protección es alla1l1e nl C dcsa
capaz de producir metabolitos activos a partir de cieItos componentes del humo, conseJable y debe~ u ~lizarse s i e~pre filtros solares, especialmente aque llos capa cc ~
como los PAHs (Fig. 5. 1) o las N-nitrosami nas, q ue dan Lugar a agentes alquilantes de absorber la radI acIon de longItu d de onda infeIior a 400 n111 (K1aassen, 200 1).
(véase Fi g. 3.11 ) susceptibles de reaccionar co n el ADN.
Es importante destacar, por último, los efectos sinérgicos entTe el humo del tabaco
y otros agentes cancerígenos, como las fibras de amiamo, la sil ice inhalable o el radón ,
que se traducen en un aumento pronunci ado del riesgo de padecer cáncer en fumado-
res expuestos a estos otros agentes (Lioy y Pan itz, 1 988~ Pi nkel10n y co l., 1996).
La exposic ión a la radiación solar es responsable del desanollo de cáncer de piel
en las personas (melanoma y cáncer no melanocítico).
El cá ncer de piel es la les ión neoplásica más fre cuente en e l ser humano. Del
tolal de casos de cáncer diagnosticados por año, al go menos de un tercio son cán-
ceres de pie l, cuya causa principal es la expos ición a la radi ación solar. La re lación
e ntre expos ición a la radiació n solar y el cáncer se ha demostrado en diversos
estudio s epidemiológicos. E l es tudio de la di stribución de melanoma maligno en la
poblac ión mue stra la asociación entre lesiones cutáneas causadas por la exposi-
ción solar y la aparición de este tipo de cá nce r. La asociación entre exposición
so lar y melanorna se ha puesto de manifiesto en estudios de casos y control es
reaEzados en Australi a , Canadá y Dinamarca, de los que se desprende que la inci-
dencia de melanoma aumenta con la ex posición solar, especialmente durante la
infancia (lARC, 1992).
La radiación ultravioleta de la luz solar se suele clasificar en tres bandas: ullra-
violeta-C « 290 nm), ultravioleta-B (290-320 nm) y ultrav ioleta-A (320-400 11m ).
La radiación UV -C, de alta energía, capaz de causar lesiones graves en la piel, se
absorbe eficient.emente en las capas altas de la atmósfera, mientras que la radiación
 Capítulo 6
EVALUACIÓN DE RIESGO
TOXICOLÓGICO

INTRODUCCiÓN

PANORÁMICA GENERAL DE LA EVALUACiÓN

DE RIESGO
 120
1. INTRODUCCiÓN
TOX ICOLOGíA A MBIENTAL
T EVALUAC iÓN DE RIESGO TOX ICO LÓG ICO
La evaluación de riesgo toxicológico es una herrami enta de predicción cuantitativa
de los efectos adversos sobre la salud humana causados por compuestos químicos
presentes en e l medio ambiente.
La metodología de la evaluació n toxicológica de riesgo se desaITolló en Estados
Unid os durante las décadas de 1970 y 1980. El documento Risk Assessment in. lhe
~ !i Federal Govemment: Managing [he Process, del Natianal Research Council (1983),
• dictad o con el objetiv o de unifonnjzar el procedimi ento de evaluación de agcnLes
q uímicos por los di stintos departamentos del gobjerno federal de E stados Un idos,
:, presenta la metodología de la evaluación de riesgo y establece su estructura en c ua~
~ :!I U'o eta pas: identifi cación de los peligros, rel ac ión dosis-respuesta, evaluación de la
ex posición y caracterización del riesgo.
La necesidad de una metodología estandarizada para la evaluación de riesgo
toxicológico surge en Estados Unidos a partir de la entrada en vigor de la cláusula
Delaneyen 1958 . Esta cláusula prohíbe el uso como aditivo ali mentario de cualquier
sustancia química cancerígena en personas o animales. En principio, esta prohibi-
ción se asimiló a la ausencia de dichas sustancias qUÚT1icas en los alimentos, inter-
pretación con1patible con la sensi bilidad de los métodos analfti cos de la época. Sin
embargo, a medida que nuevas técnicas analíticas iban permiti endo alcanzar límites
de detección más bajos, se fue haciendo necesario matizar el signi ficado de prohibi-
ción, dada la incontestable presencia de sustancias quími cas prohibidas en los ali-
memos que las mejores técnicas an alíticas ponían de mani fiesto, si bien en concen-
traciones muy bajas.
Los procedimi entos de evaluación de riesgo se usaron por primera vez para esta-
blecer niveles tol erados o aceptables de estas sustancias, proceso qu e cuLmi nó en
L983 con la publicación de la citada metodo logía unificada.
La evaluación toxicológica de riesgo aparece en la legislac ión europea como
metodología obligatoria en el proceso de auto ri zación ele lluevas sustancias, en la
Di rectiva 93/67/EEC sobre E val uaci ón de Riesgo de Nuevas Sustancias, que desa-
n·o lla y complementa la Directi va 92/32/CEE. Esta última Direc tiva modi fi ca a su
vez la Directiva 67/548/CEE, qu e constitu ye el marco legal de las sustancias y pre-
parados peli grosos en la Unión Europea. El Reglamento de la Comisión 1484/94
sobre Evalu ación de Riesgo de Sustan cias Existentes amplía el ámbito de apli cación
::t· de la evalu ación de ri esgo a la predicción de los efectos adversos sobre la salud
1;:
humana de las sustancias ya sujetas a come rcialización en la Un ión Eu ropea.
El contenido de la técni ca de evaluación de riesgo, en el marco de las citadas
disposicio nes comunitarias, se desarrolla en una serie de Documentos Técnicos (Co-
misi ón Europea, 1996) que describen la metodología de evaluación de riesgo, en su
~¡I
.. " do ble vertiente de evaluación LOxicológica (salud humana) y de evaluación ecológi-
ca (especies salvajes o ecosistemas).
E l uso de la evaluación toxicológica de riesgo, por tanto, constitu ye un requisito
previo a la introducción en el 111ercado de nu evas sustancias y un elemento impres-
ci ndib le de la caracteri zación de las sustancias existentes en los países de la Unión
Europea.
Las normas comuni tarias mencionadas se transponen al ordenamiento j urídico
interno español mediante el Reglamento sobre notificación de sustancias nuevas y
como Reglamento de Sustancias Peligrosas, aprobado por Real Decreto 363/95, ele 10
12 1
clasificación, envasado y etiquetado de sustancias peligrosas, pop ularmente conoc ido
de marzo. Esta 110l1na introduce en la legislación española el LISO de la evaluación
toxicológica de riesgo como herramienta de predi cción de los efectos adversos sobre
la salud hum ana de sustancias quírnj cas presentes en el medi o ambiente. El Reglamen-
to de Sustancias Peligrosas establece la obliga toriedad de reali zar el proceso de eva-
luación toxicológica de ri esgo, aplicando la metodología que se describirá posterior-
mente en los citados Documentos Técnicos de la Comi sión Europea de 1996.
Por su parte, la Ley 10/98, de Residuos, introdu ce por primera vez en la leg is la-
ción española el concepto de suelos contaminados y establece un régimen de res p OIl-
sabijjdad objetiva del que puede deri varse la obligación de li mp ieza de los mi smo.o;;.
El artíc ul o 27. 1 de la Ley de Residuos insta al Gobierno a fijar los criterios y eSlc1n-
dares qu e determinen, en los distintos tipos de suelos en los qu e se realicen act ivida-
des industriales, el grado de co ntaminac ión de l suelo cau sado por estas activi dad es y
si éste resul ta compatible con las funciones del suelo, teni endo en cuenta los ri esgos
para la salud human a y el medio ambiente.
La evalu ación toxicológica de ri esgo permite, en el marco de la Ley de Resi.
duos, establecer la gravedad de cada caso concreto de contam inación de suelos en
función de sus posibles consecuencias para la salud humana, facilitand o la adopción
de medidas correctoras, cuyo alcance se defi ne precisam ente en fu nción de la pro-
tección de la salud hum ana, teniendo en cuen ta los usos previstos de los terrenos.
Por tanto, la normativa estatal considera la medida del riesgo de efectos adv ersos
en la salud humana y los ecosistemas como una parte fun damental de la prevenció n
de problemas derivados de la presencia de contam inantes ambientales.
La met odología descrita en estos capítulos se basa en las pautas desarroll adas
por la Agencia de Protección Medioambiental de Estad os U nidos (USE PA, 1989a y
b!. modificada por publi caciones pos teriores (USEPA 1991. 1994. I 996a, b y c.
1999). Estas pa utas coinciden básicamente co n las descritas en los Documentos Téc-
nicos dictados en desarrollo de la Directiva 93/67/EEC sobre Evaluac ión de Ri esgo
de Nuevas S ustancias y del Reglamento de la Comisión n." ] 488/94 sobre Evalua-
ción de Ri esgo de Sustancias Existel1les (Comisión Europea. 1996).
2. PANORÁMICA GENERAL DE LA EVALUACiÓN DE RIESGO
La metodo logía de la eval uación toxicológica de ri esgos es tá es tructurada en cuatro
etapas: identificac ión de los peligros, relación dosis-respuesta, evaluación de la ex -
posición y caracterización del riesgo. La estruc tura de la evaluac ión de ri esgo se
representa en forma esquemática en la Figura 6.1 .
2.1. Identificación de los peligros
La idemijicación de los peligros, o idemificación del riesgo , consiste en determinar
los efectos indeseables que un a sustancia es intrínsecam ente capaz de provocar.
La identi ficación de los peligros se realiza mediante la recopilación y an álisis de
información disponjble sobre los efec tos del contaminante, es decir, los estudi os
122

,---_ _ _-"'--_ _ _,
Identificación
de riesgo
¿ Qué efectos
nocivos sobre la
salud tiene el
\ contaminante? / r---~'-----,
f
I
EVALUACiÓN DE RIESGO TOX ICO LÓGICO 123

Los parámetros de medida de la relación dosis-respuesta adecuados a la exposi-

ción medioambiental a contaminantes deben ajustarse a las condiciones característi-
cas de exposición a bajas concentraciones de forma crónica o subcrónica. Estos
parámetros son diferentes para los efectos tóxicos con nivel umbral y para los que
carecen de dicho nivel.
La medida de la relación dosis-respuesta en los efectos tóxicos con nivel umbral
consiste en el cálculo de niveles seguros de exposición, basados en e l umbral de
Evaluación de la Relación toxicidad observado en los estudios toxicológicos. Este enfoque se utiliza para los
dosis-respuesta
exposición efectos no cancerígenos de los contaminantes ambientales.
¿ Qué dos is externa ¿Cuá les son los
efectos sobre la salud Para efectos tóxicos sin nivel umbral , se calculan parámetros que permiten pre-
de contaminante
reciben las personas a d ist intos niveles de decir el nivel de riesgo asociado a la exposición medioambiental a este tipo de agen-
expuestas? exposición? tes tóxicos. De esta forma se describen los efectos de los agentes cancerígenos.
La liberación accidental de grandes cantidades de agentes químicos al medio
ambiente, propia de las fugas catastróficas en instalaciones industriales, constituye
Caracterización un su puesto muy diferente al contemplado en la evalu ación toxicológica de riesgo.
del riesgo El análisis del riesgo asociado a grandes fugas exige el uso de relaciones dosis-
¿Cuál es el riesgo respuesta obtenidas en ensayos de toxicidad aguda. La medida de la toxicidad utili-
de efectos tóxicos
en la población
zada en estos supuestos es normalmente la dosis letal para el 50 % de la población,
expuesta? LD5o'
Las técnicas de análisis cuantitativo de riesgo apropiadas para el estudio de f u-
gas catastróficas presentan diferencias metodológicas importantes respecto a la eva-
Figura 6.1. Etapas de la evaluación de riesgo para la salud humana. (Adaptado de US
luación toxicológica de riesgo. Las técnicas aplicadas a estos supuestos cuentan con
EPA, 1992.1
su normativa sectorial específica. La disposición de referencia en España es el Real
Decreto 1254/99, de 16 de julio, de medidas de control de los riesgos inherentes a los
realizados sobre sus efectos tóxicos, sus propiedades físico-químicas y su comporta- accidentes graves en los que intervengan sustancias peligrosas. Esta norma traspone
al ordenamiento jurídico inte1110 la Directiva 96/82/CE, conocida popularmente
miento en el medio ambiente.
La identificación de los peligros puede incluir un análisis de] comportamiento de como la nueva Directiva Seveso.
la sustancia en el organismo y su interacción con determinados órganos, .células u El contenido y organización de los estudios de seguridad y del análisis cuantita-
or<ránulos intracelulares . Esta información es útil para valorar la relevancia para la tivo de riesgo en el marco del Real Decreto 1254/99 se presenta en la Directriz
salud humana de los efectos adversos identificados en una determinada especie y básica para la elaboración y homologac ión de los planes especiales del sector quími-
condiciones experimentales, y cómo debe llevarse a cabo la extrapolación. co (Acuerdo del Consejo de Ministros de 23 de noviembre de 1990) .

2.2. Relación dosis-respuesta 2.3. Evaluación de la exposición

La segunda etapa de la evaluación de riesgo consiste en.establ~ce.r la rr::lación cuan-
titatl:va dosis-respuesta, es decir, el vínculo entre la dOSIS y la IllcldenCla y gravedad
del efecto.
La relación dosis-respuesta se establece med iante el análisis de los datos toxico-
ló <ricos sobre el COnLaminante, obtenidos en estudios ep idemiológicos, ensayos en
animales, ensayos in vitro, determinaciones físico-químicas y relaciones estructura-
actividad.
La exposición medioambiental a contaminantes. suele caracterizarse p~r unas
concentraciones bajas, pero sostenidas durante penodos prolongados ~e. :lempo.
Esta combinación de bajas concentraciones y largos periodos de exposlclOn a los
contaminantes define las condiciones habituales de realización del proceso de eva-
luación toxicológica de riesgo para la salud humana.
La evaluación de la exposición es el proceso de cálculo de la dosis externa del
contaminan Le recibida por la población.
La evaluación de la exposición se lleva a cabo mediante el análisis cualitaüvo y
cuantitativo de la serie de mecan ismos y procesos a través de los cuales el agente
químico , a partir de su punto de int~odueción en el medio ambiente, se transforma y
desplaza para finalmente alcanzar a la población receptora.
Para que ocurra exposición es necesaria la existencia de una ruta medioambien-
tal completa, que consta de cuatro elementos :
1. Fuente de contaminación, que puede ser un foco artificial como una emi-
sión, vertido o un suelo contaminado, o un foco natural capaz de liberar el
contaminante, como un depósito natural de un mineral metálico.

J
124

2. Compartimentos medioambien ta les, como la atmósfera, el aire ocluido en la

zona vaclasa de l subsuelo () el agua subterránea, interconectados mediante
mecani smos de transporte y distribución de contaminantes (como la advec-
ci6n , la di spersión o la adsorción).
3. Vía de exposidó n o medio por el que se establece el contacto e ntre el agente
quími co y la población humana (como el agua de abastecimiento, los ali-
me ntos y el a ire inspirado).
4. Punto de con tacto y presencia de población rece ptora e n dicho punto.
En esta fase de la evaluación de riesgo se deben identificar las rutas medioam-
bientaJes potenciales, comprobar su relevancia, ctescal1ar las ru tas incompletas o no
significativas y c uantificar las rutas relevantes.
La ausencia de cualquiera de los cuatro elementos impresci ndibl es en una ruta
medioambiental completa supone la eliminación, por irrelevante, de la ruta me-
dioambiental considerada.
La evaluaci ón de la exposición debe con templar posibles cambios futuros en el
escenario medioambiental que puedan ocasionar la rransfomlac ión de una ru ta in-
compl eta e n compl eta y, consiguientemente, relevante.
La cuantificación de las rutas medioambientales completas implica generalmen-
te el uso de mod elos de simulación del transporte y transformaci ón del agente causal
en el medio ambi ente.
La cuantificación de la exposición se lleva a cabo mediante e l cálculo combina-
do de la dosis recibida por la población receptora a través de las rutas medioambien-
ta les compl etas analizadas.

2.4. Caracterización del riesgo

En la últi ma etapa de la e va luación de riesgo, la caractedzación, se integra la infor-
mación obtenida e n la identificación de los peligros, la relación dosis-respuesta y la
evaluación de la ex posic ión. con objeto de predecir el riesgo de padecer efectos
adversos por los individu os o poblaciones expuestas.
La caracterización del riesgo es e l proceso de estimación de la incidencia de un
erecto adverso sobre la salud en las ru stintas situaciones de exposición humana esta-
blecidas en la evaluación de la ex posición, co mbinando la información sobre efectos
y exposició n para obtener medidas cuantitativas del ri esgo.
La medida del riesgo para la salud humana se expresa como la probabil idad de
que el efecto sobre la salud OCUlTa, para los efectos tóxicos sin niv el umbral (cance-
rígenos), o como índices de riesgo o márgenes de seguridad para los efeclOs tóxicos
con nivel umbral (no cancerígenos).
 Capítulo 7
IDENTIFICACIÓN
DE LOS PELIGROS

INTRODUCCiÓN

ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS

ENSAYOS EN ANIMALES

OTROS TIPOS DE DATOS

FUENTES DE DATOS PARA LA IDENTIFICA CiÓN

DE LOS PELIGROS
126
1. INTRODUCCiÓN
La caracterización toxicológica de los agentes químicos requiere la recopilación de
datos sobre sus propiedades, obte nidos mediante técnicas diversas. Estas técnicas
incluyen ensayos físico-químicos. eSludios epidemi ológicos, ensayos de toxi cldad
en animales y análisi s estructura-actividad.
La caracterización toxkol6gica no consiste en una simple acumulación de estas
evaluaciones independientes, sino en la construcción de un anál isis global, extrayen-
do la historia biológica que revelan los datos sobre los efectos adversos, el modo de
acción y sus consec uencias para la salud humana, que deben plasmarse cuantitativa-
mente en la relación dosis-respuesta.
A continuación se anali zan las características de los estudios y los ensayos en los
que descansa la caracterización toxico lógica de los agentes contaminantes, así corn o
su ámbito de aplicación, ventajas e inconvenientes.
2. ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS
La Epidemiologfa consiste en el estudio de los fac tores que determinan la frecuencia
y disttibución de enfermedades en las poblaciones hum anas.
Su ámbito de aplicación se extiende a todo proceso o enfermedad, sea agudo o
crónico, transm isible o no u:ansmisible.
Con su desarrollo a lo largo de los años, el método epidemi ológico ha trascendi-
do el campo de los fenómenos infecciosos en el qLle se desarroll ó origi nalmente,
aplicándose asimismo al estudi o de los efectos tóx icos de los agentes quím icos.
E l estudio de fenómenos químicos, biológicos y sociales como factores de la salud
humana se realiza mediante una integración de procedimiemos denlro del llamado
método epidemi ológico. Éste comprende distintas etapas, comenzando por la observa-
ción del fenómeno objeto de estudio, esto es, la aparición y [Tecoencia de una determi-
nada lesión o enfermedad eo la población. Los datos obtenjdos se someten a análi sis
estadísti co, sobre cuyos resultados se elabora una hipótesis acerca de las relaciones
¡;:ausales entre los factores de salud y la aparición del correspondiente efecto, A conti-
nuación se formu la un diseño experimental que peImila confmnar, refinar o descartar
la hipótesis elaborada, para alcanzar de esta fon11a las con'espondientes conclusiones.
La descripción y análisis de las enfermedades, en el ámbito de la epidemiología.
se reali za mediante el cómp uto de la incidencia y la prevalencia.
La in.cidencia es el número de nuevos casos de una enfermedad que se produce
en una población durante un determinado periodo de ti em po.
La prevalencia es el nllmero de casos existentes de una enfennedad en un a po-
blación en un momento determinado.
L a observación del fenómeno epidemiológico tiene por objeto estudi ar su distri·
bución en la población, en un área geográfica dada y durante un lapso de tiempo
definido. La observación del fenómeno es el fu ndamento de la epidemiología de s·
cripti va, en la que se describe dicho fenómeno en función de las variables de persa·
na, lugar y tiempo. La información recogida debe clas ificarse y tabularse con el fin
de disponer de datos ord enados antes de proceder a su análisis.
IDENTI FI CAC iÓN DE LOS PELI GRO S 127
La elaboración de la hipótesis es el comienzo de la pan e analítica del método
epidemiológico, Una v~z caracterizado el. fe nómeno, se pasa a emitir Ulla opinión
f undada sobr~ l?s ..."ottvos que. han ocasIOnado eJ suceso en estudio, es decir, a
formular la hlpotesls, que co nSIste generalmente en una relación de causa-efecto
enrre dos categorías de suceso. Por tanto, la hipótesis relaciona un determinado suce-
so o faclOr de riesg.o con un efecto; .p,?r ejemplo, la exposición a humo de tabaco por
los ~umadores paSIvos con la apanclón de enfermedades pulmonares obstructivas
crólllcas o cáncer de pulmón. La relación causal se fo rmu la siempre e n términos
probabilístkos.
. Una hipótesis e~i~emiol ógica debe tener en cuenta la población, o lo que es Jo
mIsmo, las caractenstJcas de las pers~n~s e~ un área y momento determinados, y el
e~ecto esperado (e!lfermedad.o condICión Investigada), manifestado siempre me.
dIante una secuenCIa cronológIca, en la que el factor de ri esgo precede a la aparición
del efecto.
Asimismo, la hipótesis epidemiológica debe proponer la cau sa, o factor de ries-
g?: resp~nsable del fen6meno investigado, debe establecer la presencia de una rela-
ClOn ~o~l s-resJ?uesta, co.n aumento progresivo del efecto a medida que aumenta la
expOSICión al ~actor de nesg~ , tan.to en intensidad como en duración, y debe estable v
cer la presencIa de una relaCIón tIempo-resp uesta. que indica la secuencia temporal
entre exposición y aparición del efecto.
, Una vez fonnulada la hipótesis original tras la observación del fe nómen o se
SIgue U ~l proceso de. razo?amiento inducti vo hasta llegar al planteamien to de' las
conclu~lO~es. La v~nficacIón de la hipótesis planteada debe llevarse a cabo median-
te .un dIseno ex p~nmental adecuado, en el que se considere la validez del pmcedi-
rruen~o d.e obrenc16n de dato s, ~si como la reproducibilidad, precisión y exactirud del
estudIO, mcl uyendo los meC30lsmos necesarios para evitar sesgos y CITares de mues.
treo,
Tra~ la verificación de la hipótesis, se obtiene n las conclusiones sobre las caUSas
del fe nomello es tu diado, ~,pueden así ponerse en marcha las medidas de prevención
de enfell11ed~d o promoclOn ~e la salud correspondie ntes. Volviendo al ej emp lo de l
fumador paSI VO, las concl~sl.o nes sobre la relación causal entre la exp osición al
bllm~ del l~bac<? y l~ apancIón de efectos adversos sobre la salud, obten idos en
estu~JO,s epIde nuol óglcos, forman la base para la adopción de med idas legislativas
restn ctIvas del uso del tabaco en lugares públicos, como los centros de trabaj o.
2.1. Clasificación de los estudios epidemiológicos
L?s ~stu d ios epidemiológicos pueden clasificarse atendi endo a distintos criterios.
SIgUIendo el.esquema d~ cl~si ficac,i ón propuesto por Gálvez Vargas y col. (199 1), SI;;
pueden conSId erar los SIgUI entes tipOS de estudios.
.' ~egún .la manip'ulaci~n pu.ede ~i stingu irse el~tre eSludios epidemiol6gicos expe-
IImen.tales y estud/,Os epldemlOlógl,cos observacwnaLes. En los primeros se pueckn
espeCIficar o manipular las condi ciones en que ha de llevarse a cabo e l es tu dio
ffilentras que en los estudios observacional es no se puede realizar ese control. '
Dad,o que el obj et? ~e estos es tu dios es el hombre, la manipulación y cO nLro l
están SIempre muy ]¡rnltados por motivos éticos. Los estudi os experimen tales
 128
reali zados sobre personas reciben el nombre ~e ensayos c~ínicos, y su ,mayor aplica-
ción se encuentra en la comparación de medIdas preventIvas ,Y ~uratlvas. _.
Los eSlUdios observacionales pueden tener carácter descnptlvo o analmco.
Los estudios descriptivos se encargan de caracterizar los fenóm~nos epide~ ol?gi ­
ces tanto los factores de riesgo como los efectos , los factores asoclados y la dlS,tnbu-
ci6~ de sus frecuencias según las categoó as de interés en relación, con las, :anables
epidemiol ógicas de persona, lu gar y tiempo. Por su pal1c: los estudws analrtlc?!'~ con-
sisten en establecer comparaciones entre grupos de estudlo y control, ? fi n de 1I1tentar
':'
( '1 ~,
.. demostrar la presencia de relaciones de causalidad e ntre factores de ne~go y efectos.
Seg ún el seg uúnienLO, los estudios epidemiológicos se pueden clasIficar en estu-
dio s de corle o transversales y estudios longitudinales. . '
Los estudios transversales consisten en el estudio de un deterrrunado lenómen?
en un momento dado, mientras que los estudios longitudinales co nsisten en el segU1-
miento de un fenómeno durante un periodo de ti empo prolongado. Cuando los estu -
dios de corte se refieren a la di stribución de frecuencias de una enfermedad o efecto
en una zona determinada reciben el nombre de eslltdios de prevalencia.
Según el sentido de análisis, los estud ios analítico.s pueden enfocarse. de dos
formas diferentes. Los análisi s de causa-efecto , o estudlOs de cohon e, consI ste~ en
la comparaci ón que se establece entre .un ~rupo de individuos con un factor de nes-
uo o cohorte expuesta, y otro grupo SIn dIcho factor, o cohorte no expu~ta. co~ el
~bjetivo de observar en cada grupo la apari ción de la e~lferl11edad O efecto.lllvestlga-
do . Otro tipo de estudio es el de análisis del efecto haCIa la causa, o estudw de casos
y controles, en los que se compara un grupo de persona~ afectadas (ca~os) con ot~o
de personas no afectadas (controles) y se trata de detenlllnar la presencIa o ausencJa
del fac tor de riesgo.
Según el momento del comienzo, pueden clasificarse en prospectivos y retros-
pectivos, dependiendo de que el estudi o comie nce an ~es de que se produzca e l efec-
to, o después de que dicho efecw ya se haya producIdo.
2.2. Variables epidemiológicas de persona, lugar y tiempo
En e pidemiología hay tres preguntas esenciales para tipificar un fe nó meno, esto es, a
quié n afecta, dónde se produce y cuándo sucede. Est~s tres pre~un tas son las que
introduce n las variables fun damentales de estos estudIOS, las van ables de persona,
lu gar y tiempo.
2.2 .1 . Variable epidemiológica de persona
1'11
:. ~!! Los atributos más importantes a considerar en las personas incluidas en el ~studio
e pidemiológico son la edad, el sexo, la raza o etnia, la ocupación, la clase socIal y el
estado civil.
La edad es el más importante de los atributos personales. Su utilidad se basa e.n
la preferencia que muestra la patología por una determi.n~~a edad, lo que en e l ~bI­
to de la toxicología se manifi esta en la mayor susceptIbilidad que presentan, cl.e rtas
subpoblaciones, por razón de su edad, a los efectos adversos del agente quumco.
í IDENTIFICACiÓN DE LOS PELIG ROS
Dentro de l espectro etario , la primera y tercera edad presentan problemas CII
129
rac[erísti cos asociados, e n la primera, a la inm ad urez en la infancia de los s i s tc ma ~
enzimáticos responsables del metaboli smo y destoxificac ión y, en la tercera, al h~
gico aumento de la duración de la exposición a de termin ados factores con la eelud.
1 lo que es con frecuencia muy difícil de disociar de los efectos del propio enVt;
jecinu ento.
El sexo es la segunda variable en importancia. La diferente composic ión gcnéli ..
ca y el reparto social de funciones dan lu gar a diferencias en la distlibució n ele la,'l
enfennedades en ambos sexos. El sexo debe recogerse de fo rma rutinaria en cual
quier estudio epidemiológico.
La ocupación revi ste una gran importancia, ya que deternuna la posibl e exposi
ción a ciertos tipos de agentes qu ímicos, físicos o biológicos.
Aproximadamente un 30 % de la vida de la persona transcurre en su cenLro (Ir
trabajo. La epidemiología·laboral es la que ha experimentado un avance más acuso ..
do en los últimos años. Presenta la gran ventaja para el epidemiólogo de qu e ex isl '
un mayor ni vel de con trol y seguimiento sobre la muestra, así como sobre la') co n di ~
ciones de exposición, qu e pueden ser sometidas con mayor facilidad a contro l anal(.
ti co.
En la selección de la mue stra hay que tener en c uenta que los trabajadores sufren
un proceso de autoselección al optar por un detenninado puesto de trabajo , lo q u ~
puede dar lu gar a un sesgo de selección. Es muy importante también la selecció n ele
controles para ev itar e l efecto denominado «de trabajador sano», esto es, la mon01'
prevalencia general de enfermedades entre la población laboral q ue entre la pobla ..
ción general.
La raza. y etnia impUcan diferentes composiciones genéticas, acompañadas (1
veces por di stintas costumb res o estilos de vida. Cuanto más diversa es la composi-
ción étnica de una sociedad, más imponante es mantener un registro adecuado dI.:
esta variable en los estudios epidemiol ógkos .
Por su parte, la clase social integra varios factores, como la riqueza, el poder, e l
presti gio y la responsabilidad social. La morbimortalid ad se encuenLra relac ionada
en forma in versa con el ni vel de la clase social. La clase social, a efectos epidemio-
lógicos. se dete nrun a e n función del niv el de in gresos. educación y tipo de trabar a
desempeñado. .
Siempre que sea posible, conviene consi gnar por separado los di stintos facto res
que se engloban en la clase social para faci litar así la discrimin ación entre los mi smos.
Por último, el estado c ivil sintetiza tambi én diversas característi cas del estil o d~
vida. La morb imo rtalidad desciende en el orden divorciado, viudo, soltero y casado,
tanto en hombres como en mujeres . Sin embargo, y por las mismas razones señala-
das en el caso de la clase socia l, en los estudio s ep idemiol ógicos es preferibl e dis lin-
gu ir entre otras variables a su vez infl uidas por el estado civil, como el compona-
miento sexual, en lu gar de hacerlo en base al estado civil per se.
Las variabl es mencionad as so n las más importantes, aunque pueden utili zarse
muchas otras. Por ejemplo, las variabl es de la familia de origen de la persona se
encuentran asociadas a detenninadas enfenn edades y características sociales y psi-
cológicas. Entre estas variables se pueden mencionar e l tamaño de la familia, el
número de orden de nacimiento o la edad materna al nacer, la medición de hábitos y
la definición de los perfiles genéticos.

130
2.2.2. Variable epidemiológica de lugar
Por Jo que respecta a la variable de lugar, la identificación de la zona. ge.ogr~!ica
dond e se produce una enfermedad o fenómeno tóxico contribuye a su dehmltaClOl1 y
sie nta las bases para su posteri or caracterización. . '
En los estudios epidemiológicos se utilizan dos tipos de demarcacIOnes temto-
riales: las políticas y las naturales. . . ..' . A continuación se seleccionan y definen las variables por las que se va a caracte-
Las demarcaciones políticas responden a las defimclOnes admInIstratIvas de upo
sa nitario , que son, de menor a mayor, zona de salud, área o distrito , pro vincia, comu-
nidad autónoma y estado. Las demarcaciones naturales corresponden a zonas geo-
gráficas determinadas por accidentes naturales, ~omo sist~~as montañosos o cuen-
cas fluviales. En líneas generales, las demarcacwnes pohttcas suelen tener m~yor
influ encia sobre las agru paciones sociales, por 10 que presentan mayor valor epIde-
miológico.
2.2.3. Variable epidemiológica de tiempo
Para terminar, el tiempo es una variable fundamental en epjdemiología, cuyo con.trol
es enormemente problemático en los estudi os de epidemi~logfa analítica. En eP.lde-
nü ología descriptiva, sin embargo, su control es más senCIll o, ya qu e sólo refleja el
patrón de ocu rrencia de la enfermedad.. . ~. . Los princi pales campos de aplicación de los estud ios de corte son la plan ifica-
Además de la vari able tiempo e n su sentido de duraClOn (penado de latencIa de
enfe rmedades crónicas, periodo de incubación y transmi sibilidad d~ enferrne?a~es
contagiosas), el tiempo también ejerce su infl uencia como factor sUjeto a v~nacIO­
nes cíclicas estacionales . Como ejemplos de estas variaciones se pueden cl~~r las
enfer medades respiratorias, más frecuentes en invierno y primavera, o las toxlInfec-
ciones alimentari as. más frecue ntes durante el verano.
Conjuntamente co n las variaciones cíclicas, se d~n tambi én l~s variacion~s ~o­
li anuales como so n las ondas epidémicas de brucelosls cada 6-7 an os, y las van aCJQ-
nes a lar'go plazo O seculares. Éstas son difíciles de caract~l; zar ~decuada~~en~e
debido a las mejoras en las técni cas de ctiagnóstico y de recogJda de mf0D11aCl?Il,. 10
que dificulta el establecimiento de patrones evolu tivos fi ables. Se obse.rv~ va~l~clO­
nes seculares en el aumento de la frecuencia de cáncer de colon, la dlStnlllUClOn de
cáncer de estómago o el aumento de las enfermedades cardiovasc ulares.
2.3. Estudios epidemiológicos descriptivos
El di seño de los estudios epidelniológicos descriptivos es relati vamente simple. Para
acometer este tipo de estudio epidemiológico debe selecci.~narsc ~na pobla~ión de
referencia entre la cual se selecciona, a su vez, la poblaclOn elegible, mediante la
definición' de las características que han de reunir los miembros de la población de
referencia que pueden en principio participar en el estudio.. .
Cuando ya se ha definido la muestra, debe proc~derse a.sel.ecc J o~ar la medIda de
frec uencia a emplear. Normalmente se trata de merudas de Incldencla o de prevalen-
IDENTIFICACiÓN DE LOS PELIG ROS 131
cia, dependi end o de los objetivos de l estudio. La diferencia fund amental entre am-
bas medidas, a efec tos de la planificación del estudio, es la necesidad de seg uimien-
to de la población estudiada en los estudios de incidencia.
El paso siguiente consis te en definir con la mayor claridad el caso objeto de
estudiO, lo que normalmente se hace sigui endo las pautas de organizaciones interna-
cionales con el fi n de posibili tar las comparaciones de los resu ltados obtenidos en
di stintos países.
rizar el proceso, es decir, las variables de persona, lugar y tiempo, y se determi nan
las fuentes de información. Completadas todas estas tareas, puede ya iniciarse la
ejecución definiti va del estudio.
El estudi o de corte o transversal es el prototipo del estudi o epidemiológico des-
criptivo, pues se trata de un di seño epidemiológico sin seguimj ento, en el que una
colectividad o muesu'a representativa de ésta se estudia en un momento determina-
do, a fin de determinar la prevalencia de un fenómeno determinado. Por eS La razó n,
los estudios de corte reciben también el nombre de estudios de prevalencia.
La característica f undam enta l de los estudios de corte o prevalencia es que cada
sujeto incluido en el estudio se analiza sólo una vez. Son, por tamo, relativamen te
sencillos de rea li zar y de bajo coste. Sin embargo, no son los más adecuados para la
investigació n cau sal, excepto cuando la exposición al factor de riesgo sea constante
a lo largo del tiempo (variables estables), como son las variables asociadas a la
constitu ción genética del indi viduo.
ción sanitaria y la descripción de las características de las poblaciones. También son
útiles para el estudio de enfermedades largas y frec uentes.
El principal inconveniente de los estudios de cOlte radi ca en que se detenninan al
mism o tiempo la exposición y la enfcnnedad, por lo que no es posible establecer con
certeza la secuencia cronológica. Otro inconveniente. tambi én li gado al propio disei'ío
del estudio, es la imposibilidad de di stin guir entre factores de ri esgo de 1<:l enfermedad
y [aClares pronóstico de ésta, entendi endo como tales aquellos que modifican la du ra-
ción med ia de las enfermedades, con o sin función propia como factores de ri esgo.
2.4. Epidemiología observacional analítica
La epidemiología observacional anal ítica tiene como obj etivo fundamental el es ta-
blecimiento de relaciones de causalidad entre factores de ri esgo y el fe nómeno en
estudió, lo que se consigue mediante la observación y contraste entre grupos de
personas expuestas y no expuesta s.
Los estud ios epidemiológicos observacionales analíticos más importantes son
los estudios de cohortes y los estudios de casos y controles .
2 .4.1. Estudios de cohortes
El estudio de cohortes es un procedimiento analítico no ex perimental, con sentido
hacia adelante en el tiempo, en el que dos grupos de suj e tos, uno de ellos exp uesto al
 132
factor de riesgo (cohorte exp uesta) y otro no expuesto al factor de ri esgo (cohorte no
expuesta) se someten a observación y estudio a lo largo del tiempo.
L a característica fundamental de los estudios de cohortes es su sen tido de avance
en el tiempo, pues partiendo del factor de riesgo se dirigen hacia la enfermedad.
Los estudios de cohortes tambi én han recibido la denominación de estudi os de
T
I
incidencia, esrudios longitudinales y estudios prospectivos, aunque el mejor apelati-
vo sigue siendo el de estudios de cohortes, puesto que su objetivo no es el estudio de
la incidencia en sí misma, sino de las asociaciones causaJ es.
,. ~i " En ausencia de in vestigación experimental (que es la situación más habitual
dados los problemas éticos que ésta plantea en seres humanos), las evidencias pro-
porcionadas por los estudios de cohortes se consideran las más adecuadas, y en
~ , muchas ocasiones suficientes, para establecer relaciones de causalidad. Por ejemplo,
• :, !! la clasificación del tabaco, arsénico y amianto, entre otros, como agentes canceríge-
nos del grupo 1 por parte de la IARC se debe a las evidencias suministTadas por
estudios de cohortes. También son útiles en el estudio de la historia natural de la
enfermedad, no sólo desde el punto de vista etiológico, sino también para conocer
sus estadios hasta su tc¡minación (cronicidad, muerte o resoluci ón) y para deternu-
nar los factores pronóstico qu e influyen en cada etapa.
En el diseño de un estudio de cohortes, en primer lugar, se reabza un análisis
preliminar de la población de estudio, con el objetivo de descartar los casos preva-
lentes. Los sujetos sanos se clasifican a su vez en expuestos y no ex puestos al fac tor
de ri esgo objeto de estudio, con 10 que se constituyen las cohortes expuestas y no
expuestas, respectiva mente.
A continuación se realiza un seguimiento de ambas cohortes a lo largo del ti em-
po, el cual , dependi endo de la naturaleza de la enfenn edad estudiada, puede ser muy
prolongado (por ej emplo, vei nte años en estudios sobre cáncer O enfermedades coro-
nari as). Al finali zar el periodo de seguimiento, cada cohorte se subdivide a su vez en
dos grupos, los que han enfermado y los que permanecen sanos.
E l esquema general presentado no hace referencia al momento cronológico en
que comienza el estudi o en relación con la presencia de factor de ri esgo y su efecto.
En función de cómo se sitúa en el tiempo el comienzo del estudio e n relaci ón con
estas variables. los estudios de cohortes pueden ser retrospecti vos, prospecti vos o
ambispectivos.
De acuerdo con la citada secuencia cronológica se obtiene la clasificación si-
guiente:
• Estudios retrospectivos de cohortes, o collorles históricas, qu e comienzan des-
pués de que el efecto tóxico o enfermedad haya hecho su aparición y se com-
pletan con el análisis de la exposición histórica al factor de ri esgo.
• Estudios prospectivos de cohortes, que comienzan antes de la exposición al
factor de ri esgo.
• Estudios ambispectivos, qu e constituyen la modalidad más habitual, en los que
el factor de ri esgo se encuentra ya presente en el comienzo del estudio, pero
aún no se ha manifestado n.ingún caso de la enfermedad en las cohortes selec-
cionadas.
La aplicación de los estuctios de cohortes a las enfennedades con periodo de
latencia prolongado , en las que es difícil establecer con exactitud el comienzo de la
IDENTIFICACiÓN DE LOS PELIGROS
inicio del estudio y la aparición del efec[Q.
En cuanto a la selección de las cohortes de estudi o, pueden di stinguirse dos
modalidades, las cohortes fijas y dinámicas.
133
exposición al factor de ri esgo. da lu gar a qu e, a efectos prácticos, sólo se clasifiquen
como prospecti vos o retrospectivos, en función de la relación cronológica entre el
En las cohortes fijas, un a vez seleccionados los suj etos participantes no se pcrw
mite la incorporación de nu evos individuos.
En las cohortes dinámicas se aceptan nuevos partici pantes a lo largo del tiempo.
conforme van apareciendo individuos que reúnen las características de elegibilidad
definidas para formar parte del estudio.
La cohorte expuesta suele reclutarse de tres formas fundamentales:
• Grupos sometidos a riesgos especiales (afectados por acci dentes químicos,
trabajadores expuestos en su puesto de trabaj o).
• Grupos que ofrecen recursos especiales (asegurados, médicos, miembros de
asociaciones).
• Grupos procedentes de regiones geográficas determinadas.
La cohorte no expuesta puede ser la población general en algunos casos, y en
otros se defi ne otra cohorte fija mediante di stintos mecanismos. Por eje mplo, en el
seguimi ento de trabajadores ex puestos en las líneas de producción de su puesto de
trabajo, la cohorte no expuesta puede estar constituida por trabajadores de ofici na de
los mismos centros.
En las cohortes geográficas se ctispo nc de una sola cohorte, dividida en varias
categorías según su nivel de exposición. entre las que se establecen comparaciones
internas .
L1. inform ación referente a la exposición al fac tor de riesgo que se investiga es
fundament.al para el estudi o, puesto que la valoración de la exposición de be ser
váli da, definir adecuadamente a los ind ividuos a riesgo, establecer la base para el
seguimi ento y permitir obtener datos so bre covariabl es importantes.
Las fu en tes de información pueden ser datos o informes existentes (hospitales.
empresas, cuarteles), entrevistas, exámenes sanitarios, incluyendo Índi ces bio16gi-
cos de ex posición, y mediciones ambientales. Estas últimas medidas son mu y em-
pleadas en epidemiología oc upacionaL
El seguimiento de las cohortes de be reu nir una serie de requisitos: debe ser uni -
forme, compl eto, con un a valoración adecuada de las enfermedades que se produ z-
can, y además debe utilizar criterios normalizados de diagnóstico en todos los gru -
pos de cohortes.
El objetivo fundamental de la fase de seguimi ento es la detección del efecto,
comproband o su aparición tras la exposición al factor de riesgo investi gado como
agente etiológico.
El planteamien to del seguimien to debe reunir las siguientes características:
• Defin.ir la e nfermedad o fenómeno objeto de detección.
• Establecer la metodología a emplear mediante el uso de criterios diagnósticos
norm alizados.
• Identific ar las fuentes de información sobre el efecto.
• Fijar la periodicidad con que deben realizarse las determinaciones.
 r
134
El tiempo de seguimiento de las cohortes depende de la hi storia natural de la
enfermedad y de la duración del periodo de latencia o pedado de incubació n entre
exposición al agente etiológico y aparición de los síntomas clín..i cos. Por ejemplo, en
el cáncer de mama el peliodo de latencia se cifra en 15-20 años, mientras que en el
de cuello uterino se cifra en 10 años, lo que determina a su vez la duración de los
estudios respectivos que puedan plantearse.
El diseño de un estudio de cohort.es debe evit ar en la medida de lo posible la
introducción de sesgos, es decir, de errores sistemáticos en el estudio, que pueden
mennar su val idez. Algunos de los problemas de sesgo que con mayor frecuencia
afectan la validez de los estudios de cohortes son los siguientes:
• Sesgo de selección, cuando el grupo en estudio no presenta la misma distribu-
ción por sexos, edades ti otros criterios que la población diana, esto es, la
muestra no es representativa.
• Sesgo durante el seguimiento, motivado principalmente por las pérdidas a lo
largo de la duración de] estudio y por diferencias en la observación de las
distintas cohortes.
• Sesgo de información, que se produce cuando existe un error sistemálico en la
clasificación de sujetos respecto a la variable enfermedad.
• Sesgo de confusión, produ cido por la presencia de factores de confusión, defi -
nido s como variab les que actúan como factores de riesgo de la enfermedad en
estudio, que muestran una asociación con el factor de riesgo que se está valo-
rando, y que no son variables inlermedi as e n la cadena causal del factor de
riesgo en estudi o.
El análisis de los resultados de un estudio de cohortes se basa en la medida de la
frecuencia con que se produce la e nfermedad en los dos grupos.
Los estl1dios de cohortes poseen una elevada capacidad para:
• Proporc ionar un a descripción completa de las experiencias subsiguientes a la
exposición, incluidas las rasas de progresión de la enfermedad y su histori a
natural.
• Obtener estimaciones d irectas de la incidencia en sujetos expuestos y no ex-
puestos, permitiendo así una estimación directa en el cálculo de riesgos.
• Facilitar un mayor control sobre la exposición.
• Posibilitar el estudio de la multiefecti vidad de la exposición a faclores de ries-
go o protectores .
• Evitar los errores de sesgo.
• Facilitar un mayor control de calid.ad en la recogida de información.
Los inconvenientes más im portantes de los estudios de cohortes son su e levado
coste, gran consumo de tiempo y difícil reproducibilidad. Además, no se pueden
emplear en el estudio de enfen11 edades raras ni en la formulación de nuevas hipóte-
sis sobre la etiología de la enfe rmedad. Por otro lado, pueden quedar obso letos en su
transcurso y, al implicar UD alto número de personas, hacen más difíci l la uniformi -
dad de criterios. Por último, la propia participación en el es tudio puede modificar los
hábitos de los participantes.
IDEN TIFICACiÓN DE LOS PELIGROS 135
2.4.2. Estudios de casos y controles
Los estudios de casos y controles son un procedimiento epidemiológico ana lítico
observaciooal, con sentido hacia atrás, en el que se seleccionan dos grupos de suje-
tos segú n estén afectados por Ja enfermedad (casos) o se enc uentren li bres de ella
(controles).
Una vez seleccionados ambos grupos se estudia la exposición previa o actual de
I.as personas que los integran a los factore s de riesgo de interés, con el objetivo de
establecer posibles re laciones causales.
Los estudios de casos y controles son el1caces en la investigación de enfermeda-
des raras, de escasa in cidencia y prevalencia, y de enfermedades crónicas, con perio-
dos de latencia e in cubación prolongados.
Normalmente son retrospectivos, es decir, a partir del momento actual retroce-
den en e l ti empo para el establecimiento de la presencia o ausencia de fac lores de
riesgo. Sin embargo, pueden introducirse ciertos caracteres prospectivos en su dise-
ño y en su seguimiento.
El mayor problema que plantea el diseño y realización de los estudios de casos y
controles es la selección de grupos adecuados para la comparación, aunque existen
distintas técnicas para alcanzar este objetivo. La más sencilla consiste en no imponer
ningun a res tricción en la selección de los controles, co n lo qu e debe realizarse una
recogida exhaustiva de información sobre las variables que puedan interferir con las
conclusiones, información que debe valorarse en la etapa de a nálisis. Este procedi-
miento prese nta un claro riesgo de que parte de la información recogida deba descar-
tarse fina lmente. Para evitar el uso de recursos valiosos en el acopio de datos que se
revel en inútiles, es más hab itual impon er de entrada algún cdterio restri ctivo en la
selección del grupo de controles.
Las res tri cciones en la selección de los controles pueden ser totales (a mbos gru-
pos deben poseer las mismas características con la excepción de la exposición al
factor de ri esgo en estudio) o parciales. Las restricciones totales aumentan la validez
interna del estu dio. pero di ficultan en gran medida la obtención de suficientes co n-
tro les. O bien, se puede realizar una restri cción parcial mediante el mues treo es trati-
ficado de la variable que se pretende controlar, es decir, efectuando un apareamiento
o equiparamient.o por frecuencia. En este caso, el grupo control debe seleccionarse
después de l grupo de casos.
Por ejemplo, en estudios sobre el papel del tabaco en el cáncer de pu lm ón, el
apareamiento por frecuencia consistiría en seleccionar un grupo de contToles con
dis tribución etaria si milar a la del grupo de casos . Otra forma de realizar la restric-
ción parcial es el apareamiento o equiparamiento propiamente dicho, en el que para
cada caso se escoge uno o más controles con valo res similares del factor que se
desea controlar.
Una vez seleccionados ambos grupos, deben reunirse datos sobre la exposición a
los factorcs de ri esgo. Para ello pueden util izarse di stintos procedimientos, entre los
que destacan las entrevistas o cuestionari os, las historias clínicas, los servici os médi-
cos de em presa, las agencias de seguros, Jos certificados de nacimiento, los certifica-
dos de defunción y la utilización de marcadores biológicos.
La determinación del tamaño más adecuado de los grupos de casos y controles
depende de la prevalencia de exposición supuesta e n el grupo de controles, de la
136
magnitud de la asociaóón entr~ ,la exposición y la enfermedad (~e dida mediante,.el
desga relativo) y de la probab¡hdad de, q~ e oc urran eITo~e~ de tIpO, l y n , es declf,
res pectivamente. de encontrar una aSOCIaCIón entre ~X~oslcl ón y e nfer~n~dad, c u ~n ­
do en realidad no existe, y de no encontrar una aSOCIaCIón entre ex posIcIón y enfer-
medad, cuando en rea1idad sí que ex.iste. . ción, tan to de las personas expuestas como del grupo control, puede verse afectado
Entre las principales ventajas qu e los estudios de casos y controles proporCIOnan
se cuentan las siguien Lcs:
• Penniten el estudio de enfermedades raras y de periodo de Ialencia prolongado.
• Son relativamente fáciles de djseiiar y reali zar.
• Son económi cos.
• Permiten el estudio de la multicausali dad.
• Se pueden comple tar en poco tiempo.
• No plantean riesgos para los participantes.
• Se pueden repetir fácilmente.
Entre sus principales inconvenientes pueden destacarse los sigui entes:
• Es difíc il constituir un grupo de comparación adecuad.o.
• Presentan mayor probabilidad de sesgos 9ue los ,estudi oS ~e. cohortes .
• Resulta difícil encontrar de fo rma aleatona un numero sufICIen te de casos en
enfermedades raras. . lebra reunion es periódicas de grupos de expeI10s para la evaluación de las evide n-
• Pueden plantear problemas de validac ión de la informació n sobre la ex posI-
ción al factor de riesgo.
Los estudios de casos y controles constituyen el di seño epidemiológico más ÍTe-
c uente en la actualidad.
2.5. Ventajas e inconvenientes de los datos epidemiológicos
Los estudi os epidemiológicos constituyen la fue nte más valiosa de in[or~nación en la
evalu ación de riesgos toxicológicos, simplemente porque sus c~nc lu s l <:mes se ban
aJcanzado mediame observaciones en seres humanos. Esta ventaj a, obVia pero fu n-
damentaL se ve contralTestada e n disti nta medida por la,,; difi cultades inherentes a la
obtenció n e interpretación de datos epidemiológicos. . 3.
Con Ji"ecucncia, no es posible identificar poblaciones adecuad.as para s.u estl~di?
por métodos epidemiológicos, o bien no es factible .obtener to.da la 1I1formacIón ~lled l ­
ca necesm;a sobre los participantes en dichos estlldlOs. TambIén puede.r~ ~ ult ar lmpo-
sible obtener datos precisos sobre la ll1agnitud y duraci ón de la exposlclOn al agente
químico, especialmente cuando ha transcurrido un tiempo prolongado de~de qu~ a~ ué­
Ua se produjo, por lo que se debe recurrir a parámetros cuali~ativos o serru~lIantlta ~l VOS
para caracterizar dicha exposición. Por ejemplo, en estudIOS en el, medio am_blente
laboral, el nivel de exposición puede tener que expresarse c~r~o numero de a~ o~ en
que el trabajador ocupó un puesto d,e a~ ta, media o baja expOSICI? 11 al a ~ente qUUTIlCO,
sin que se disponga de datos cuantitatIvos sobre cada uno de d ichos lU veles.
También difi cu lta los estudi os epidemiológicos el hecho de qu e no se puedan
controlar di stintas variables que pueden repercutir significativamente en los reslllt~­
dos. Como se indicaba anteriormente, los estudios epidemiológicos no son expen-
IDENTI FICAC iÓN DE LO S PE LI GROS 137
mentos conu·o Iados. El invcstigador identi fica unas circuns tancias de exposición y
selecciona un os grupos control, formados por personas supu estamente no ex puestas.
Sin embargo, el curso de la investigación y las circunstancias concretas de exposi-
por numerosos factores que esca pan al control de in vestigador e, incl uso, a su cono-
cimiento.
Además de los problemas mencionados, es poco usual que un solo estudio epide-
miológico proporcione respuestas convincentes sobre los nexos causales eJUre un
agente químico y un efecto sobre la salud, lo que hace necesaria la recopilación ele
distintos estudios . Éstos deben, en el caso ideal, referirse a distintas poblaciones y
haber sido reali zados mediante distintas técnicas, con obj eto de que pennitan de te r-
minar si existen patrones o tendencias consistentes entre los resultados obteni dos.
Otros factores a considerar en la evaluación de los estudios epidemiológicos so n
la fortaJeza de la asociación estadística entre exposición a un determinado agen te y
aparición de un detenninado efecto, el aumento del nivel de riesgo de aparició n del
efecto al aumentar el ni vel de exposición al supuesto agente causal y la inexiste ncia
demostrada de otros posibles agentes causales del efecto in vestigado.
En el caso concreto de los agentes cancerígenos, la Agencia Internacional de
Investigación del Cáncer (International Agency for Research on Cancer, IARe) ce-
cias epidemiológicas. Como resultado de estas reunion es, se publican las conclus io-
nes alcanzadas sobre agentes químicos específicos o mezclas. e incluso sob re
determinadas operaciones industriales en casos en los que no se ha podido ide nt ifi -
car al agente o agentes causales especfficos, Sólo en los casos en q ue di chos grupos
de trabajo acuerdan que la evidencia es conclu yente acerca de la relación causal se
clasifica como cancerígeno para seres hu manos mediante su inclusión en el grupo 1
(evidencia suficiente de actividad cancerígena en personas).
Otros agentes causales con efectos diferentes del cancclÍge no no están sujeto,.; a
un procedimiento si milar de co nsenso, por lo que las diverge ncias en la interpre ta-
ción de los resultados epidemiológicos pueden ser más acusadas.
ENSAYOS EN ANIMALES
La evaluación de riesgos toxi cológicos puede basarse, siep1pre que no se disponga
de estudios epidemiológicos o éstos no sean adecuados, en los resultados obtenidos
en ensayos en an imales.
La ventaja fundamental de los ensayos en animales es su realización en condi -
ciones ri gurosamente controladas, de forma que se puede establecer el nexo causal
entre exposición al agente y apari ción del efecto de forma conclu yente.
Otra ventaj a eviden te de los ensayos sobre animales es que se pueden utiHzar
Como condición previa a la comercialización de una sustancia, mientras que sólo es
posible realizar ensayos epidemiológicos sobre sustancias que ya se comercializan o
se enCuentran presentes de forma natural en el medio amb iente. De hecho, el enfo-
que legislativo habitual sobre la notificación de nuevas sustancias descansa e n la
reali zación de ensayos en animales como paso previo para la autorización de su
cornerciaUzación .
138
Además de las ventajas mencionadas, los ensayos en animal es presentan otros
aspectos positivos, ya que permiten establecer de forma cuantitativa la relación entre
ex posición (dosis) y efecto (respuesta), así como someter tanto los animales de ensa·
yo como sus tejidos a un análisis minucioso por parle d~ los investigadores, pemü-
tiendo la identificac ión de un ampli o espectro de erectos. Además, la d uración de la
r 3.2.
ex posición y las rutas de admi nistración utilizadas en los ensayos se pueden fijar de
forma que se asemej en al máximo a las ex perimentadas por la poblac ión humana.
A pesar de todo ello, los anim ales de laboratori o no son seres humanos, y esta
obviedad es la desventaja m ás clara de estos ensayos. Además, la detección de los
efectos de dosis bajas mediante ensayos con anim ales exige el uso de uo número tan
e levado de ejemplares que con vierte el proceso en económicamente inviable. Por
es tas dos razones, la interpretación de los resul tados obteni dos en ensayos en anima-
les y su aplicación a las personas req uiere habitua lmente dos tipos de ex trapolacio~
nes: la extrapolación entre especies y la extrapolación entre las dosis elevadas util i ~
zadas en los ensayos a las dosis bajas previsibles en el medio ambiente.
3.1. Ensayos de t o xicida d aguda
El objetivo de estos ensayos es establecer cuantitativamente la toxicidad de un co m ~
puesto mediante su administración en dosis úlu cas relativamente altas, capaces de
causar la muerte de parte de los an imales expuestos.
El tratamiento estad ístico de los resultados obtenidos (n úmero de animales
muertos para cada dosis ad ministrada en relación con el grupo control) permite obte-
ne r e l parámetro denominado LDso o dosis letal media, es decir, la dosis letal para el
50 % de Ja población expuesta, expresada en unidades de mg/kg, mili gramos de
sustancia e nsayada por kilogramo de peso del animal.
La tox icidad aguda por inhalació n se mide por medio de la CL50 o cOllcentración
fetal media, definida como la concCJ1lración de un a sustancia que estadísti camente es
la causa, durante la exposición o. después de ésta, en un plazo definido, de la muert.e
del SO % de los animales ex puestos durante un periodo determinado, expresada en
uni dades de mgll, esto es, miligramos de la sustancia ensayada por litro de aire.
Otro parámetro toxicológico importante es la dosis máxima lOlerada (DMT),
defi nida como el nivel más alto de ex posición que produce signos de toxicidad ell
animales sin alterar de forma importante la supervivencia de los mismos.
Los ensayos de lOxicidad aguda se llevan a cabo utilizando di stintas rutas de
administración y distintas especies. Entre los m amífe ros, las especies más utilizadas
son los roedores, ratón y rata, aunqu e también se utilizan otros animales de ensayo
como conejos y penos.
Los resultados de los ensayos de letalidad perm iten establecer comparaciones
sobre la potencia tóxica de distintos compuestos, identificar los órganos diana de la
toxicidad, estudiar las manifestaciones clínicas de los efectos tóxicos, analizar la
reversibilidad de di chos efectos y caracterizar el rango de dosifi cación para estudios
ulteriores sobre otros efectos tóxicos del compu esto estudiado.
Los ensayos de toxic idad agud a más frecuentes se realizan utilizando la rula oral
de adrni nistración, normalm ente mediante el método de alimentación forzada. De-
pendiendo del tipo de sustancia, estos ensayos se l1 evan a cabo utili zando asimismo
la ruta de inhalación o la exposición por vía cutánea.
IDENTIFICAC iÓN DE LOS PELI GROS
En s ayos de irritación y sensibi lización
139
Los ensayos de irri tación tiene n por objeti vo desclibir cuantitati vamente la capaci-
dad de un compuesto para producir la iHitación del tejido expuesro, normalmente los
ojos y la pie l, por exposición aguda.
Los ensayos de irritación, tanto dérmica como ocular, suelen llevarse a cabo
sobre conejos albinos (ensayo de Draize), si bien en los últimos ai'ios ha descendi do
notablemente el uso de este tipo de e nsayos, que se han ido sustituyendo por ensayos
in vitro para evitar el sufrimiento de los ani males.
Los ensayos de sensibilización persiguen la fi nal idad de identificar y cuantificar
la capacidad de un com puesto para inducir una respuesta alé rgica como resultado de
su contacto repetido con la pie1. Es tos ensayos se basan en la observación y medida
de la dennatitis alérgica de contacto, y adoptan distintas técnicas concretas, ya que
no existe un úni co método capaz de detectar todas las sust.,mcias con potencial de
sensibil ización de la p iel humana y que sea adecuado para todas ellas.
M uchos de los procedimi entos utilizados en los ensayos de irritación y sensibi li-
zación emplean cobayas como animal de laboratorio .. Estos procedimientos pueden
clasificarse en dos categorías, según se haga o no uso de adyuvantes, mediante di so-
luci ón de la sustancia a ensayar en un medio que potencia el estado alérgico (el
coadyuvante más utilizado es e l coadyuvan te completo de Freunds; FeA).
Los ensayos de sensibilización constan de dos fases denominad as, respecti va-
mente, fase de inducción y de provocación . En la jase de inducción se exponen los
an imales a la sustan cia a ensayar. Aproximadamente dos se manas después de la
última exposición de inducción. se realiza la fase de provocación median te una
nueva exposición a la sustancia, tras la c ual se comprueba si se ha inducido un
estado de hipersensibi lidad.
Dos de los procedünientos más uti li zados son el ensayo de maximización en
cobayas (GPMT). considerado el ensayo con ady uvante de referencia, y cl ensayo de
Bueh/er, que no util iza adyuvan te. Este último util iza la vía tópica de exposición,
mientras que el GPMT utili za una inyección intradérmica.
3.3. Ensayo s de toxicidad subaguda/subcrónica
Los ensayos de toxicidad subaguda estudian las respuestas tóxicas provocadas por la
exposición repetida a dosis subletales de la sustancia de ensayo. con objeto de obte-
ner infollllación sobre los efectos t6x icos que co ntribu ya a establecer el rango de
dosis más adecuado para la real ización de ensayos subcrónicos.
En los ensayos de tox icidad subcróluca se estudian los efectos desfavorables que
aparecen en los anim ales de la boratorio cuando reciben do sis diarias de una sustan-
cia o están expuestos diariam ente a dicha sustancia durante un periodo de ti empo
breve, en comparación con sus ex pectativas de vida. Aunque p ueden utilizarse dis-
tintos periodos de duración en los ensayos subcrónicos, el más frecuente posee una
duración de noventa días.
Los objetivos perseguidos co n los ensayos de toxicidad subcr6nica son la defini-
ción de los niveles de exposición sin efecto observado (NOEL, no obse rved effect
 - ----
140
T
level), sin efecto adverso observado (NOAEL, no observed adverse effect level) , los
ni veles de exposición más bajos con efectos o con e fectos adve rsos (LOEL, lowest
observed effect level y LOAEL, lowest observed adverse :ffecl level), así e,amo
identificar los órganos o tejidos diana de la toxicidad y caracterizar los efectos tÓX ICOS.
Una medida de la toxicidad que ha ganado aceptación recie ntemente es la cono-
cid a como benchmark dose, BMD, como alternativa al NOAEL. Este parámetro se
obtiene a partir de lOdos los datos de toxicidad disponibles sobre una determinada
sustanc ia en una especie y ru ta de exposición, de los que se hace uso para obtener
una o varias curvas dosis-respuesta. A partir de las curvas dosis-respuesta así obte ni ~
das se calcula el valor BMD, definido como el limite estadístico inferior de la dosis
qu e cOITesponde a un determinado nivel de ri es~o . , ,
Además de permitir caracterizar la curva dosIs- respuesta, los ensayos d.e tox~CJ ~
dad subcrónica tienen el importante objetivo de establecer el rango de dosIficación
más adecuado para La realización de estudios de tox icidad crónicos.
Los ensayos de loxicidad subcrónica se llevan a cabo habitua lmente en dos es pe~
cies distintas, la rata y el pelTa.
Las rutas de adm in istración utilizadas son la oral y, cuando las propiedades de la
sustancia de ensayo así 10 dictaminen, la inhalación y la cutánea. , Los estudios de lo s e fectos cancerígenos deben 'Prestar especi al atención a la
Deben usarse al menos tres niveles posológicos y un control. La dOSIS más alta
debe producir efectos tóx icos, pero ser letal para menos del 10 % de la población
expuesla, mientras que la dosis más baja no debe producir efectos tóxicos.
El número de anim ales debe ser de lO a 20 (ra tas) y 4 a 6 (perros) de cada sexo
por ni ve l poso lógico.
3.4. Ensayos de toxicidad crónica
Los ensayos de toxicidad crónica son muy similares en su diseiio y ejec ució n a los
ensayos de toxicidad subcrónica, con la diferencia de su dura~i ó n , que.debe co rres~
ponder a la mayor parte de la expectativa de vid a de la especie se leccIOnada como
an im al de laboratori o.
Los e nsayos de tox ic idad cró nica penni ten eval uar los efec los acumulati vos de
la ex posición a la sustancia de ensayo. Con I?-ucha. frecuenc ia, el seg uj¡nient~ de los
animales inclu ye simultáneam ente la conSideracIón de los efecto s c,ancen~enos ,
para evitar así duplicar el trabajo en un ensayo independiente ti e tumongénesls, que
debe también llevarse a cabo de forma crónica.
, ;," La selección de los ni veles posológicos ti ene una gran importancia, ya que es
deseable evitar la pérdida prematura de animales por exposición a dosis excesiva-
mente altas de la sustancia de ensayo.
Como en los ensayos subcr6 ni cos, deben util izarse tres niveles poso lógicos y un
contro l. U na estrategia habitual es q ue la dosis superior sea igual a la dosis máxima
tolerada, DMT, si bien el uso de dosis altas en estudi os sobre efectos cancerígenos es
objeto de controversia. La raíz de la m isma es la s i,gn~ficaci6n b iológj ~a de las :xtra-
polaciones necesari as para obtene r medidas cuan utalJ.vas de la pO.lencla can ~engen a
a los ni veles de exposició n medi oambientales, bajos o mu y baJOS, a 'parllr de las
observaciones reali zadas a altos nive les de exposición en el laboratono. El uso de
estos altos niveles de exposición está sin duda j ustificado por razones prácticas (la
- - - -- ------
IDENTIFICACiÓN DE LOS PELIGROS 141
aparició n de un número de tum ores qu ~ ~e rmi ta la eX~'a~ci6n de co?clusiones e~La ~
dísticamente significativas cuando se utihza un grupo hm n ado de arnmaJ es por ni vel
posológico hace i mprescindible~que ] a dosis, sea elev~~a). La altem ativa co~ si~ti ría
en un aum ento sustancial del numero de aDlmales utIlI zado, con el encareCimI ent o
correspondiente de los ensayos. .
Los ensayos de toxicidad crónico s perm iten, al ig ual que los ensayos subcró nl M
cos, definir la curva dosis-respuesta y ex traer los correspondientes parámetros cuan-
titati vos: NOEL, NOAEL, LOEL y LOAEL.
Asimis mo, el análisis conjunto de todos los datos o bte nidos para una determina -
da sustancia de ensayo permite obtener su correspondiente benchmark dose cró ni co
para un determinado nivel de riesgo, de forma análoga a la comentada en la secció n
precedente.
Por 10 que respecta a las obser vaciones necesarias para evaluar los efectos ca nce-
ríuenos, normalmente se tienen en cuenta las lesiones tum~ral es benignas y m a l i g~
n:s. El aumento en la incidencia de dichas lesiones en relaCIón con el grupo control
se considera indicativo de comportamiento tumorigénjco.
definición y seguimiento de grupo s conu'ol con idéntica distribución de edad, sexo,
ali mentación y condi ciones de aloj amiento. .
Una defini ción adecuada de los grupos con trol es uno de los aspectos más senSI-
bles de es tos estudios, lo que se debe a la elevada incidencia espontánea y variabili -
dad natural de ciertos tumores en los anim ales de laboratorio.
La elevada variabilidad natural observada en animales que por su ori gen endogámi -
co presentan una gran unifomudad genética y que , adem~ , se mantiene? en condiciones
esuictamente controladas de alimentación y medio ambIente, plantea ciertos problemas
a la hora de eX lTapolar los resultados obtenidos al hombre, caracterizado por su diveI1i i-
dad genética y por sus di versas condiciones de alimentación y de estilos de vi?a.
Los ensayos de toxicidad crónica utili zan habitualmente la rata como alllmal de
ensayo , aunque pueden utilizarse tambi én aIras especies. t a~1to de r?edor~s CO ~1? de
110 roedores, en fu nción de los resultados obtenidos en eSlUd los prevIOS. SI se utIliza,n
roedores, cada ni vel posológico debe conlar al menos con cuarenta animales. re parti-
dos por igual entre los dos sexos. E n no roedores puede aceptarse l~n número m~nor de
anim ales por grupo, aunque nunca inferior a cuatro por sexo y l1l vel poso lóg lco.
3.5. Ensayos de mutagénesis
Además de los ensayos cróni cos de carcinogénesis descritos anteriormen te , se utili-
zan di stin tos ensayos a corto plazo con el objeti va de detectar lesiones en el ADN
producida s po r la exposición a agentes químicos. .
Existen ensayos de mutagénesis rea li zados in vivo e in vitro, utilIzando células
de eucanotas y procariotas. . ~ .
Los ensayos de mu tagénesis in vivo más ex tendidos son el ensayo c ltogenetIco
en médula ósea de mamíferos y el e nsayo de micronúcl eos.
El ensayo citogenélico en médula ósea consiste en la exposición de mamíferos
al agente químico, generalmente una sol a v,ez y por vía ora.l, aunque si así .10. ~con­
sejan los datos toxicocin éticos y metabólicos puede realizarse la expos lc lon de
142
fo nna repetida y utili zar otras vías de admini stración, como la intraperiloneal. Antes
de sacrificar a los animales de ensayo se les adminislra por vía intraperitoneal Un
inhibidor del huso mitótico, como la colchicina, con el objetivo de detener la mitosis
ell la elapa de c-metafase. produciendo así la acumul ación de cél ulas en dicha fase
del ciclo celular. A partir de las células de la médula ósea se obtienen preparaciones
qu e se secan al aire y se tiñen, para proceder al aná li sis mi croscópico de las aberra-
ciones cromosómicas. Como animales de ensayo se utili zan preferentemente ratas.
raton es o hámster chino.
El ensayo de micronúcleos es también un ensayo in vivo a corto plazo, cuyo
objetivo es detectar y medir las lesiones cromosómicas O del aparato mi tótico indu-
cidas por la exposición a agentes químicos. En este ensayo se mide el aumento del
núm ero de mi cronúcleos en los eritrocitos policro máticos de animales expuestos,
rcspecto a animales testigo, por observación al mi croscopio de las células de la
médula ósea.
Los micronúcleos son fragmentos de cromosomas o cro moso mas enteros produ-
cidos en la mitosis, que no se incorporan al núcleo de las células hij as porque care-
cen de cenrrómero y, por consiguiente, no mi gran al polo del hu so mitótico. Estos
fragmen tos Se incorporan a las células hijas, donde fo rman uno O varios micronú-
cleos de tamaño mu y inferior al núcleo principal, generalmente entre 1/5-1120 del
ta maño de éste. Durante la transformaci ón de los eri troblastos en eritrocitos tiene
lu gar la expulsión del núcleo principal, mientras que los mi cronúcleos permanecen
l!1l el citoplasma.
Po r lo general, el ensayo se reali za mediante una sola ex posición al agente quí-
mi co, por vía oral u otras rUlas, sobre todo la inu·aperitoneal.
La especie de ensayo más utili zada es el ratón. Transcurrido un periodo de tiempo
ele 24-48 h de la exposición, se sacrifican los animales, se ex trae la médula ósea del
Icmur, se separan los eritrocitos y se tiñen para permiti r la di stinción entre los eritroci-
los policromáicos y los eritrocitos normocromáricos por observación microscópica.
Entre los ensayos in virro más utilizado s se encuentra el ensayo de mutación
!.!énica de células de mamífero y el ensayo de mUlación revertida en SaLmonella
(~'phin1l.l}'iu.m, también conocido como test de Ames.
El test de Ames es un ensayo microbiano que permite medir la reversión de la
hi stidina inducida por sustancias químicas causantes de mutaciones por sustituciones
de bases o por desplazamiento de la lectura en el genoma. Las bacteri as se exponen a
las sustanci as de e nsayo con y si n acti vación metabólica, utilizando en el último caso
una fracción Illicrosomial suplementada por cofactores, preparada a paLtir de hígado
de roedor tratado con inductores enzimáti cos. T ras el cultivo de las bacterias se proce-
de al recuento del número de colonias rcvertidas en las placas expuestas y se compara
con el número de reversiones espontáneas ocurridas en las placas testigo.
4. OTROS TIPOS DE DATOS
Además de los datos epidemiológicos y los em;ayos sobre müma1es, se debe también
recopilar la información sobre las propiedades físico-q uímicas del agente tóxico, así
co mo sobre sus propiedades estructurales y, en fin , sobre los datos obtenidos en
otros tipos de ensayos toxicológicos.
IDENTIFI CACiÓN DE LOS PELI GROS 143
4.1 . Propiedades físico-químicas
Las características físico-químicas influ yen en la absorción del agente en el organis-
1110 , en su distribución en los di stintos tejidos, en su biotransfonnación y degradación
y, en consecuencia, desempeñan un papel fundamental de la identificación del ri esgo.
Las propiedades físico-químicas qu e se deben recopilar son, corno núnimo, el
peso mol ecular, el tamaño y forma de la molécula, el estado de oxidación, el estado
físico, la solubilidad en agua, la solubilidad en Jípidos y la reactividad. En]o tocante
a esta última propiedad, debe tenerse en cuenta la posible capacidad del agente p,ua
reaccionar con el ADN y con las proteínas, es decir, hay qu e considerar Sll electrofi-
lia y la di strib ución de sus cargas eléct.ricas.
Además de las características mencionadas, es necesario también recopilar datos
sobre otras propiedades físico-químicas que determinan el comportamiento del contami-
nante en el medio ambiente y modulan, por tanto, los niveles de exposición. Entre estas
propiedades fi guran la constante de Henry, la presión de vapor, la densidad, el coeficien-
te de bioconcentración, la.;; constantes de ve locidad de los procesos de transformación
medioambiental (fotólisis, hidrólisis, biodegradaci ón) y la constante de distribución. Es-
tas propiedades se analizan en el Capítulo 8, Evaluación de La exposición.
4.2. Relaciones estructura-actividad
Los análi sis estru ctura-actividad tienen como objetivo predecir el comportamiento
de un agente quími co en función de su estru ctura mo lec ular, med iante el estudio de
las características moleculares y los modos de acción biológicos, especialmente en
re'l ación con el comportamiento can cerígeno.
Los anál isis estructura-actividad requi eren el conocimiento o la fonn ulación de
hi pótesis relativas al modo de acción de análogos es tructu rales.
Los parámetros utilizados para establecer co mparacio nes entre UIl agente quími-
co y sus análogos estructural es son Jos sigu ientes:
• La natural eza y reactividad de los grupos eJectrófilos presen tes en las moléculas.
• La capacidad para formar inlelmedios electrófilos reac tivos a través de proce-
sos de activación metabólica, fotoquímica o química.
• Las propiedades fís ico-químicas (estado físico, solubilidad, coeficiente de par-
tición octallol-a2:ua, vida media en disolución acuosa).
• Las ca.racterísti c~s estructurales y subestructu rales (geometría molecul ar, este-
reoiso mería).
• Los patrones metabólicos (rutas metabólicas, aCLlvación y destoxificación).
4.3. Metabolismo comparado y toxicocinética
Los estudios de absorción, distribución, biolrans[ormación y excreción de agentes
químicos se utilizan como herramienta para establecer comparaciones entre espe-
cies, para identifkar rutas metabólicas a distin tos niveles posológicos y para con-
trastar di stintas rutas de exposición.
 144
El uso de' modelos fis iológicos toxicocinéticos también permite el cálculo de la
dosis efectiva en tejidos específicos. así como la extrapolación de la dosis entre dislin·
tas especies y la extrapolación de la dosis entre distintas rutas de administración.
Un área importante de aplicación de los modelos fisiológicos toxicocinéticos es
la identificaci ón de melabo]itos e intermedios reactivos del metabolismo, con objeto
de elucidar cuál de ellos es responsable de los efectos observados.
De esta forma, el uso sucesivo de los estudios tox icocinéticos y los análisis es·
tru ctura-actividad constitu yen un método muy poderoso para establecer los modos
,. de acción de los agentes qu ínucos y para estim ar la dosis interna.
5. FUENTES DE DATOS PARA LA IDENTIFICACiÓN
DE LOS PELIGROS
Para acometer la evaluación toxicológica de ri esgos es necesario recopilar infomla-
ción sobre el agente o agentes químicos, cuyos efectos sobre la población humana se
desea analizar.
Como se expone en los apartados anteriores, la infonnac ión necesaria es muy
diversa. Aunque existen múltiples fuentes de datos, resultan especialmente útiles algu-
nas bases de datos que proporcionan infonnación específica sobre el componami ento
toxicológico y medioambiental de los agentes químicos. Esta sección presenta una
breve reseña de algunas de estas bases de datos, todas ellas accesibles en Internet.
5.1. IRIS
La base de datos IRiS (Integrated Risk Information System), de la USEPA, tiene por
objetivo proporcionar jnfonnación sobre los efectos para la sal ud humana qu e pue-
den deri varse de la exposición a di stintos agentes químicos presentes en el medio
ambiente.
nus presenta los perfiles toxicológicos de los agentes químicos más comunes,
disti nguiendo entre sus efec tos no cancerígenos y cancerígenos.
También proporciona datos cuantitativos de la relación dosis-respuesta de mu-
chos de estos agentes químicos, así como un a discusión de los estudios en que se
basan los índices cuantitativos, las evidencias epidemiol ógicas, los ensayos sobrc
an.imales, los ensayos in vivo e in vitro y los análisis estructura-actividad y ciertas
propiedades físico-químicas de los compuestos tóxicos.
Dado el enfoque específico de IRIS para la evaluación toxicológica de riesgo, se
trata sin duda de la primera referencia, especialmente en lo qu e respecta a la relación
do sis-resp uesta. Sin embargo, IRIS no proporciona los datos físico-químicos necesa-
rios para la etapa de evaluación de la exposición, por lo que hay que recurrir a otras
fuentes de datos para reunir esta información.
IRIS da coberrura a aproximadamente 650 compuestos químicos y su base de
datos puede consultarse a u'avés de internet, por medio de la página de la USEPA
(www.epa.gov/iris), o de la página TOXNET de la Biblioteca Nacional de Medicina
de Estados Unid os (Nationa] Libra.r)/ of Medicin e, Nationa] Institutes of Health), en
la dirección www.toxnet.nlm.nih.gov.
IDENTIFICAC iÓN DE LOS PELI GROS 145
5'.2. Hazardous Substances Data Bank, HSDB
La base de datos HSDB, Hazardous Subslances Dma Bank, proporciona informa-
ción sobre aspectos diversos de numerosos agentes químicos, subdividida en vari os
apartados es pecíficos, entre los que conviene destacar los dedicados a la salud hu -
mana, estudi os de toxicidad en animales, metabolismo/farmacocinética, co mpol'l i.l-
miento y exposición medioambiental, propiedades físico-químicas, está nd ares de
higiene indus tri al en Estados Unidos, información sobre fabl;cación y uso y méto-
dos de análisis quími co.
Esta base de datos se puede consul tar a través de la página TOXNET de 1"
Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Uludos (National Library of Medicine,
National Institutes of Health), en la dirección www.toxnel.nlm .nih. gov. Se trata elL:
una de las direcciones más úti les para la evaluación de riesgo, ya que proporciona UII
punto único de acceso a información medi oambiental y toxicológica, qu e permiw fI
su vez locali zar y consultar otras fu entes bibliográficas y di recciones de internet.
5.3. HazDat
HazDar es la base de datos del organismo estatal norteamericano Agency ror Tox ic
Substances and Disease Registry (ATSDR). Esta base de datos tiene como objetivo
el suministro de infornlación sobre la introducción en el medio ambiente de Sll SHII1 -
cias tóxicas desde áreas contaminadas catalogadas en el programa Superfund ()
como resultado de situaciones de emergencia, así como proporcionar datos sobre los
efectos ad versos de dichas sustancias en la salud de la población recepLOra.
HazDat suministra tam bién informes tox icológicos de numerosos con taminant es
ambientales, con información detallada sobre su comportamien to medioambiental.
propiedades físico-q uímicas y características toxico16gjcas.
La base de datos HazDat se puede consultar en la direcc ión www.atsdr.cdc .gov.
de la Agencia Norteamericana Center for Disease Control, U.S. Depan ament 01'
Health and Human Services.
5.4. Información sobre sust ancias cancerígenas de la IARC
La Agencia Internacional de ln vestigaci6n sobre el Cáncer (IARC), dependiente de
la Organización Mund ial de la Salud, es el organismo responsable de reali zar y
coordinar los trabajos de inves tigación sobre las causas del cáncer en seres humanos,
los mecanismos implicados en la ap;:uición y desarrollo de la enfermedad y la fo rmu -
lación de estrategias científicas para su controL Esta Agencia publica periódicamen-
te monografías sobre sustancias o procesos industriales concretos, que pueden ser de
utilidad en el proceso de evaluación de riesgo.
La di rección de internet de la IARe es www.iarc.fr. Aunque no todas las pu bli-
caciones de la IARC son accesibles a través de este medio, la página permite locali-
zar y encargar publicaciones específkas y proporciona enl aces con otras páginas
Con infor mación toxicol ógica.
146
5. 5. Base de datos del Programa Nacional de Toxicología,
Agentes Cancerígenos
El Programa Nacional de Toxicología de Estados Unidos, dependiente del U.S.
Deparunen t of Health and Human Services (Public Health Service) publica periódi-
camente los perfIles toxicológicos de sustancias cancerígenas y probablemente can-
ce rígenas.
Esta información, así como una descripción de las metodologías utilizadas para
la clasificación de sustancias, está disponible en intclllet bajo el nombre genérico CJlII
I?eport 011 Carcinogens, 2000, en la dirección ehis.n iehs.n ih.gov/toc9.htm1.
5.6. Información de la OCDE sobre evaluación de riesgo
La Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico (OeDE) realiza
ull a seri e de actividades en las áreas medioambiental y de seg uridad, cuya descrip-
ción aparece en la página www.oecd.org/ehs. En esta página se accede al Programa
sobre Sustancias Quúnicas, dentro del cual fi guran distintas secciones de gran inte-
rés y relevancia en el campo de la evaluación toxicológica de riesgo. En tre ellas cabe
destacar la dedicada al procedimiento de evaluación de riesgo, que expone los fun-
damentos y objetivos del método y describe sus distintas etapas de forma clara y
suci nta. También presenta gran utilidad la base de datos sobre uso e in troducción en
el medio ambieme de susta ncias quím icas industri ales, cuyo objetivo es definir los
escenarios medioambientales de exposición a partir de los datos relativos a la pro-
ducción, manejo, comercialización y eliminación de los compuestos químicos in-
dustria les más importantes en distintos países .
La base de datos consta de tres módulos, correspond ientes a los documentos
sobre escenarios de emisión (por países, por acti vidad industrial y por tipo de utiliza-
ció n), a las fuentes de información sobre usos e introducción en el medio amb iente
de productos químicos específicos (por países) y a las fue ntes de informadón sobre
usos e introducc ión en el medio ambiente de prod uctos químicos en relación con sus
usos específi cos y por acti vidad industrial.
Por (¡Jtimo, esta página presenta asimismo un a base de datos sobre metodologías
de evaluación de riesgos y peligros, con un doble objetivo:
• Proporcionar un acceso ágil a fuentes de inform ac ión relativas a las metodolo-
gías de evaluación de riesgo utilizadas por países u organizaciones implicados
en la evaluación de sustancias nuevas y existentes.
• Procu rar asistencia en el proceso de evaluación de riesgo de sustancias quími-
cas industriales y pesti cidas, tanto desde el punto de vista de la salud humana
como ecológico.
La base de datos está organizada en tres módu los, dedicados respectivamente a
países u organizaciones, a sustancias químicas específicas y a áreas de la eval uación
de riesgo.
La misma página proporciona acceso al portal de la lOM e (Progra ma lnter-
Organizaciones para la Gestión Segura de Productos Químicos, lnter- Organ isation.
Programnte for the Sound Managem.ent 01 Chemicals), del que son participantes la
IDEN TIFICAC iÓN DE LOS PELIGROS 147
U~EP , ILO , FAO. WH O. UNIDO. UNlTAR Y OCDE, cuyo objetivo es la seguridad
qUl1mc~. ~s te portal J?ernu te acceder a su vez a otras páginas dedicadas a la seguri-
dad e hJ glene mdustnal y la prevención de accidenres químicos.
5.7. Programa de medio ambiente
de las Naciones Unidas (UNEPl
El Programa de Medio Ambiente de las Naciones Unidas (UNEP) inclu ye una sec-
ción· dedicada a la ad quisición y recopiladón de información sobre productos quími -
cos (UNEP Chemicals).
. Entre ~os objetivos de esta sección del UNEP se encuentra la promoción del
ll:tercambiO de d~tos, s,?bre el comportamiento de las sustancias químicas y sus pro-
pIedades, con el fm ultImo de ayudar a los organismos responsables en los distintos
países a desarrollar y armonizar procedimientos para la manipulación segura de los
productos químicos.
La inf~rma~i6n .sobre productos químicos de UNEP Chem icals puede consultar-
se en la dlfecclón lrptc.unep.ch/irptc. Esta página propordona acceso a distintas
fu entes de datos. Los más relevantes desde el puma de vista de la evaluación toxico-
lógica de ri esgo son Jos sigui entes:
• ln.ventario de fu.~ntes de in!o,;nación sobre productos químicos. Esta sección per-
mIte el acceso dIreCto y gratUI to a algunas de las fuen tes citadas a través de la red
o proporciona los datos necesarios para establecer contacto con dichas fuentes:
A través de esta página puede accederse también a publicaciones de la Unión
Europea, de la OCDE y de la U1\TEP. Dentro de esta sección destaca el acceso a
resúmenes de los üúorrnes de evaluación de riesgo de la Unión Europea.
• Guía de internet, en la que se describen distintos puntos de acceso a info rma-
ción sobre productos quími cos a través de la red.
• GINC (Glo~af Infonnation Net11 l ork 011. Chemicals) . Se trata de un pun to de
acceso a multtp les bases de datos sobre compues tos químicos, mantenida por
el National Institu te of Environm ental HealLh de Japón.
!ambién permite acceder a las pági nas de distintas publi caciones científicas y
realiza,r ~úsquedas util~zando aplicaciones especializadas en las áreas de los produc-
tos qU lmJCOS, la segundad y los efectos toxicológicos .
En su sección sobre organizaciones internacionales, GINC ofrece un punto de
acceso único a mú ltiples páginas mantenidas por dis tintas organizaciones en el ámbito
d~ la seg.U1idad química. Entre ellas pueden destacarse, por su utilidad para la eval ua-
clón de n esgo, las páginas de 1a!ARC comentada anteriolm ente. del lPCS (Internatio-
nal Programme on Chernical Safety) y GEMS (Global En.vironment Monitoring
Systel7l). esta última mantenida conjuntamente por UNEP. WHO. FAO y UNESCO.
5.8. Base de datos ITER, Intern ati onal Estimates for Risk
~a base de datos ITl!R (Jn~ernation.~:tl Toxici0.' ~stimales for Risk) es una recopila-
clón de los datos toxlcológICOS remudos po r dlSU.ntOS organismos oficiales de varios
148

países (ATSDR, I-lealth Canada, USEPA, WI-IOIlPCS), con el objetivo de propor-

cionar Wl3 documentación completa sobre los efectos sobre la salud humana de los
agentes químicos.
En ella se encuentra la información necesaria para las etapas de identificación de
los peligros y de es tablecimiento de la relación dosis-respuesta.
La información recogida en ITER está clasificada en funci ón del efecto tóxico,
distingui endo entre efectos cancerígenos y no cancerígenos, y para cada uno de ellos
está clasificada a su vez en función de la ruta de administración.
La consulta sobre un determinado agente químico viene acompañada por una
tabla resumen en la que se indica la cobertura que dicho ageme recibe por parte de
los organismos oficiales incorporados a la base de datos mencionados anteriomente,
complementada, en su caso, por datos adicionales proporcionados por ITER.
La base de datos ITER es un a iniciati va pri vada, mantenida por la organización
sin ánimo de lucro TERA (Toxicology Excellence lor Risk Assessment ) y por la
empresa erc (Concurrent Technologies Corporation). I
Por último, TTER también proporciona información genérica sobre la metodolo-
gía de evaluación de riesgo. Su dirección es www.tera.orgliter.
I
5.9. Agencia Europea de Medio Ambiente

La Agencia Europea de Medio Ambiente mantiene el portal de internet EIONET,

a través del euaJ se accede a información genera l sobre el proceso de evaluación
toxicológica de ri esgo, en las pági nas EoviroWind ows, con la dirección
service.eea.eu.int/envirowindows/riskindex.shunl. En estas páginas, además de la
descripción de la metodología, se realiza una recopilación ex tensa de fuentes de
información, agrupadas por cate ganas: Organizaciones, Bases de Datos, M-odelos de
Simulación y Publicaciones.
Au nque estos listados no contienen nexos activos con páginas web, sí permi ten
identificar herramientas de utilidad, a las que se puede intentar acceder a través de
Internet, o si ello no es factible , por medio de sus direcciones y teléfonos conven-
cio nales.
 Capítulo 8
EVALUACIÓN
DE LA EXPOSICIÓN

INTRODUCCiÓN

TRANSPORTE, DISTRIBUCiÓN
Y TRANSFORMACiÓN DE CONTAMINANTES
CARACTERIZACiÓN DEL ESCENARIO
DE EXPOSICiÓN

IDENTIFICACiÓN DE LAS RUTAS

DE EXPOSICiÓN

CÁLCULO DE LA CONCENTRACiÓN
EN EL PUNTO DE CONTACTO

CÁLCULO DE LA DOSIS EXTERNA

150
1. INTRODUCCiÓN
La evaluación de la. exposición es el proceso de cálculo de la do sis externa del
agente químico recibid a por los receptores; es decir, la estimación de la magnitud
del contacto entre la población expuesta y los contaminantes.
En el caso ideal, el proceso de evaluación de la exposición se basa en datos
analíticos med idos en el punto de contacto. No obstante, no es habi tual di sponer de
dalas experimentales de la concentración de los contami.nantes en el punto de coo-
tacto con la población receplora, sino, a lo su mo, de un a caracterización suficiente
de la fuente de contaminación, a partir de la cual hay que realizar predicciones sobre
los niveles de concentración que se alcanzarán en el pUTIlO de contacto y su evolu-
ción en el tiempo.
Cuando se anal izan escenarios de exposición futuros, la propia descripción de la
fuente de contaminación está basada en hipótesis no verificabl es experimentalmen-
te. Por tanto, la práctica habitual de la evaluación de riesgo requiere la predicción de
los niveles ambientales de los agentes químicos a partir de la definición de la fuente
de contamin ación (experimental o hipotética), lo que suele llevarse a cabo mediame
modelos de simulación.
La evaluación de la exposición consta de las tres etapas siguientes:
l. Caracterización del escenario medioambiental, constiLuido por el medi o
fís ico en el que se encuenlra el agente qufmi co, desde su punto de intro-
du cción hasta alcanzar a las poblaciones humanas potencialmente ex pues-
taso
2. Identificación de las rutas medioambienwles de exposición y selección de
las rutas medioambientales relevantes O completas. La ruta de exposición
consta de compartimentos medioambientales interconectados, entre los que
se establece un flujo de contaminante en el qu e intervienen fenómenos ele
transporte, distrib ución y transformación. Una ruta medioambiental de ex·
posicjón completa consta de los elementos sigu ientes:
EVALUACiÓN DE LA EXPOSICiÓN
151
c?ncentración del contar~inante en el punto de contacto, la frecuencia de
d~cho c~ l1t.acto y su duraCión: Esta última fase de la evaJuaci6n de la exposi-
clón pellTIlte calcular la ~OSlS externa recibida por la población a través de
cada una de las rutas medlOam bientales, que deben combinarse para obtener
el grado total de exposición.
. La ~igura 8. ] muest:a. ~n forma esquemática los elementos de las rutas me-
dlOa~b~en tales de. exposlcJOn:. las fuen tes. de contamin antes, el movimiemo de los
C?Jltal.nl11ant~s a tl ~vés ~: vanos compartlJllentos ambientales, las vía" de exposi-
ción (mha: aclón e mgestlOn, en el ejemplo representado e n la figura) y la presencia
de poblacl6n receplOra en el punt o de contacto.
. El análisis del ..c~~portam.jento medioambiental del contaminante req uiere en
pl1 ~er lu gar la defmlcl ón de los. mecanismos de transporte, distribución y transfor-
~nacl ~n a que v~ a estar sometldo en los compartimentos medioambientales ue
ll1 teglan ca~a. ~nd de las rut~s. Por ello, antes de analizar las etapas de la eval uacfón
de I~ eXp~SJCIOn es n ~cesano repasar brcvemente los procesos de lranspolte di sr ._
buc16n y transfonnaclón medioambi ental. ' n
2. TRANSPORTE, DISTRIBUCiÓN Y TRANSFORMACiÓN
DE CONTAMINANTES
~s a~:ntes químicos se desplazan en el medio ambieme a partir de la fuente de conta-
rr~ll.l aclO~, ~·ansportados en fluido.s como el agua y el aire, se distribuyen en las fases
solida, liq Uida y gaseosa, y expenmeman tranSf011l1aciones químicas y biológicas.

• Fuente de contamin ación, constituida por el foco responsable de la inu·o-

ducción en el medio ambiente del agente químico. La fuente de contami-
nación puede ser natural (veta de mineral) o artifici al (chimenea, vertede-
ro de residuos, tanque entelTado de almacenamiento).
• Compartimentos medioambientales (agua subterránea, aire de la zona po-
rosa del suelo, matriz del suelo, atmósfera, corriente de agua superficial,
seres vivos) entre los qu e se moviliza el agen te químico y en los que
experimenta transformaciones químicas o biológicas.
• Vía de exposición (ingestión, cutánea, inhalación) a través de la cual se
produce el contacto entre la población receptora y el agente químico. La
vía de exposición eq uivale, en el ámbito de la evaluación de ri esgo, al
concepto farmacológico de ruta de administración.
• Presencia de población receptora en el pun to de contacto.

3. Cuantificación de la exposición correspondiente a cada ruta medioambien-

tal completa identificada, lo que se 11eva a cabo mediante el cálculo de la
Elementos de las rutas medioambientales de expos ición.

152
Los mecanismos responsables del transpon e de un con tamin ante en medios flui-
dos son la advección, causada por el movimiento en masa del fluido, la dispersión
provocada por la mezcla [Urbulenta en el fluido en movimiento o por diferenci a~ en
densid ad asociadas a los gradientes de temperatura, y la difusión molecular asociada
a los gradi entes de concentración.
En distintos medios predomina uno u otf O mecani smo de tran sporte. Por ejem-
plo. en un río caudaloso la advección es el mecanisI?o de transporte más impor;ante,
mientras que la difusión molecular resulta desp reciabl e. En las aguas subterraneas,
el mecanismo de transporte depende de la cond uctivid ad hidráuli ca del medio. En
medios con alta conductividad predomina la advección, mi entras que en medios con
baja co nductividad, como las arcillas, los mecanismos de transporte más importan~
les son la dispersión o la difusión. En sistemas líquidos casi estáticos, como embal-
ses estratificados, predominan los mecanismos de difusión, aunque la dispersión
también puede desempeñar un papel importante en el movimiento e intercambio de
materia según el eje verticaL
Asociados a los fenómenos de transporte se enc uentran los procesos de di stribu-
ción, que determinan de qué forma se reparte e l contaminame entre las fases sólida,
líqui da y gaseosa.
La diSlJibución medioambiental depende de propiedades del contaminante como
la solu bilidad en agua y en Iípidos, la densidad, e l grado de ionización, ]a polaridad y
I ~I presión de vapor.
Los contaminantes experimentan en el medio ambiente transformaciones quími-
cas, fOLOq uímicas y biológicas. La velocidad con que transcurren estas transfOlmacio-
nes en los distintos compalti mentos medioambientales se representa mediante ecua-
ciones cinéticas análogas a las descritas en el Capítu lo 4, dedicado a la Toxicocinética.
En la gran mayoría de los casos, la predicción de los cambios en la concen~ra­
c ión del contamin ante se realiza suponiendo qu e los procesos de transformaCIón
ohedecen c inéticas de primer orden, utilizando valores publicados de los tiempos de
vida media del proceso específico que se analiza, es decir. reacciones químicas,
I'o lólisis o biodegradación.
Conjuntamente, los procesos de transporte, distribución y transfonnación me-
dioambiental determin an cómo se modifica cualitativa y cuantitativamente el conta-
minan te desde su fuente y, por tanto, cuáles son los ni veles de exposición previsibles
en el punto de contacto con los receptores potenciales.
2.1. Adsorción
La adsorción es la acumulación de las molécul as en una interfase, como la superfi-
c ie de una partícula sólida suspendida en un flu ido.
La adsorción desempeña un papel cfllcial en el transporte, biodisponibilidad y
I.:llll1portamiento medioambiental de los contarninantes. Por ejemplo, la ad sorción de
IUI metal como el cobre en la matel;a orgánica de un fango de depuradora puede dar
lu gar a su completa inmovilización, permaneciendo de for ma indefinida asociado a
dicha materia, sin solubilizarse en el agua de percal ación, lixiviarse, ni poder ser
ll hsorbido por los microorganismos ni las raíces de las plantas cultivadas en terrenoS
Ilh, Hwdos con este material.
T
EVA LUACiÓN DE LA EXPOSICiÓN
153
. Cuando un co ntami~ante se introduce en el medio ambiente en form a de disolu -
ción acu.osa, su tend enc13 a la adsorción provoca que se ac umule a la fracción sólida
del me?lO en q~e se enc~uentra, de form a que su movimi ento futuro queda vinculado
al d~ dIChO? s~ltdos. ASI, un contamin ante orgánico como e l tric1oroelileno vertido a
un n o se dls~nbuye preferen.t~men t~ en las superfi cies sólidas con las qu e entre en
contacto (~óhdos en .suspenSlOn, sedImentos, peces), lo que disminuye su capacidad
para expen mentar otros procesos de distribución o transformación medioambientaJ
como la volatilización o la fotólisi s. '
~ L?s fenómen?s de adsorciól~ pueden clasificarse en dos grandes gmpos: adsorción
qlll11U~'a O esp~cíjica, y adsOIn6n fisica O ineJpecifica. En la adsorción quími ca la
espeCIe ad~orblda ~onn~ enlaces químicos con ciertos componentes de la superfi'cie
con la q~e lntera~tua, mIentras .q~e en la adsorción física la atracción que existe entre
la ~specJ e a~sorblda y la s~perflcl~ adsorbente es predominantemente de tipo electros-
tátICO o debIda a fuerzas lllespeClficas, Como las fuen:a5 de van der Waals.
Al tratarse .de un fenómeno de superficie, la adsorción es muy sensible al desa-
rrollo superfiCial de las _partícula~ adsorbentes. A igualdad de otras propiedades,
cuant? menor es el taman? d~ parllcula, mayor es la superficie específica y mayor la
capaCidad adsorbente umtana de un material.
. El grado de a.dsorción suele medirse mediante la consta nte de partición !S', defi -
mda como el co.cleme entre la concentración de la especie adsorbida en la fase sólida
y en la fase flUIda, normalmente el agua, medida a un a determinada temperatura:
( 1)
En J11:1chos compuestos. ?rgánicos que se adsorben de forma inespecífica a sue-
lo~ y sedl ment.os, 1.a a~S?rClOn se debe f~l1cJamentalmente a su mayor afinidad con
los co ~npo n entes lIpohltcos de la materi a orgá nica que con e l ag ua. El grado de
adsor~16n de estos compuesto s valía con el conte ni do en materia orgán ica en el
matenal adsorbente, por lo que suele ut ili zarse la constan le de distribución normali-
zada, Koc:
(2)
donde ex es la fracción en tanto por un o en peso de carbono orgán ico en el material
a?sorbeme (n~~malmente un suelo o sedimento, aunque también puede ser un oro~­
~lsmo o un teJido). Para compuestos orgá nicos lipofílicos, cuya adsorción se d:be
fundamentalmente a las fuerzas de atracción de van der Waals con los materiales
adsorbentes med i oambiental~s, ~uele utili zarse la expresión sigu iente para predecir
el valor de la cons tante de dlstn bución normali zada:
log Koc = log Kol<' - 0,21 (3)
~onde Kow es el ~~efi.ciente de partición octanol- agua, que mide la distribución O
lepano, en el ~qU1IJbno, del compuesto considerado en tre dos fases líquidas consti-
tUIdas respectivamente por n-octanol, de carácter lipofílico, y el agua.
154 EVALUACiÓN DE LA EXPOSICiÓN 155

La adsorción de especies hidrófilas (como los iones metálicos, compuestos inor- La Figura 8.2 muestra la represen tación gráfica correspondi en te a las distintas
gánicos y compuestos orgánicos ionizables) puede representarse mediante una reac- isotermas de adsorción .
ción de complejación sobre la superficie del material adsorbente, en la que se en- La adsorción produce, como primera consecuencia práctica, un retardo en el
cuentran centros activos que actúan como ligandos de la especie hidrófila. avance d~l frente del contaminante adsorbido en el medio am biente en relación con
Co n frecuencia, tanto la especie adsorbida como los ligandos situados en la su- el del flUIdo que lo tr~nspOlta. Por ejemplo. la adsorción a la materia orgánica del
perficie del material adsorbente palticipan en equili brios ácido/basc, lo que causa suelo de compuestos liposolubles, como los policlorobifenilos, frena considerable-
una fuerte dependencia de la adsorción respecto al pH de la disolución. men te su avance, manteniéndolos próximos a la fuen te de contaminación
La distribución de las moléculas de la especie adsorbida entre]a disolución y la L.a adsorción a los sedimentos y materia en suspensió n de compuestos ~rgánicos
superficie del material adsorbente se ve influida asimismo por la presencia de otras v?lát~les puede retrasar su evaporación desde lagos y embalses, ya que causa la
especies disueltas qu e compiten por los centros activos de la supetficie del adsorben- dlSl111nUCJÓn de la concentración de la especie soluble.
le, por la presencia de otros ligandos en disolución y por la distribución de cargas en En los dos casos, la. adsorció n produce un aumento del tiempo de vida media de
la supelficie del adsorbente. los compuestos adsorbldos en el compartimento med ioambiental.
El resu ltado ncto de las múltiples variables que influyen en el grado de adsorción Otras cons~c uencias. de la adsorción son la mod ificación de la reactividad q uími-
puede expresarse en ciertos casos mediante relaciones matemáticas sencillas entre la ca de la espeCIe adsorblda y de su biodisponibilidad.
cantidad de especie adsorbida por unidad de material adsorbente (lo que se denomi- El proce~o ~e distribución de contaminantes en los tejidos de organismos ac uáti -
na a menudo densidad de adsorción) y la concentración de la especie adsorbida en la cos puede aSlflular.se a u~ ~roceso de adsorc ión inespecífico, análogo al que se esta-
disolución, en el equilibrio. blece con la .maten a orgamca del suelo. Basándose en esta analogía, se han desarro-
Estas relaciones, medidas a una temperatura determinada, reciben el nombre de ll~do expreslO?-es empíricas que permiten predecir de forma aproximada el factor de
isotermas de adsorción. La isoterma de adsorción más sencilla es la expresión lineal blOconcentraclón de compuestos orgán icos. mecUante la ecuación (Suttner, 1993):
de la ecuación ( 1) ~ cuyo intervalo de validez está resu·ingido a disoluciones diluidas.
Las isotermas de adsorción de uso más extendido, además de la isOlelma lineal, BCF = 0,893 log K o " + 0,607 (6)
son las isotermas de Langmuir y de Freundlich, ambas expresiones sencillas basadas
en una defi nición idealizada y ho mogénea de la superfi cie adsorbeme. El factor de bioconcentración es una medida de la capacidad de un a sustancia
La isoterma de Langmuir supone que la superficie del material adsorbente es para acum ~],arse en Jos tejidos de los organismos. Se define como el cociente enu·e la
homogénea y está provista de un conjunto de ligandos idénti cos, independientes con~~nt~aclOn de ]a sust~ncla en los tej idos y la concentración en el medio, en el
entre sí, sobre los que se adsorbe una monocapa del contaminante de una molécula equIl~bno . El factor d~ blOconcentración se utiliza preferentemente en organismos
de espesor. acuátJcos. Se ha? publicado los valores de los factores de bioconcentración de nu.
La isoterma de Freundlich representa Ulla superficie adsorbente heterogénea, meros os con tammantes ambientales en di stinras especies.
con distintos tipos de ligandos, que difieren en su afinidad por el sol uta adsorbido.
Las expresiones correspondientes a las dos isotermas son las siguientes:
900
• Isoterma de Langmuir: 800
C =.:':.= abC",
,
(4) en 700
s m 1 + be.,., ~ , , Isoterma lineal
• Isoterma de Freundlich: E 600
¿ , ,
, ,
'o 500 Isoterma de
'¡¡ Langmuir
(5) ~ 400 ,
dond e eses la concentración de contaminante adsorbido en el sólido (g sorbato/g "g
o
300
, ,
Isoterma de
Freundlich
adsorbente),
e", es la concentración de contaminame en la disolución en el equilibrio
u 200 . . ._--
(g/cm'), 100 ~-;./
x es la masa de contaminante adsorbido (g), o
m es la masa de sólido adsorbente (g), o 50 100 150 200
K es la constante de Freundlich (rng/g), Concentración, mg/I
a y 11. son constante empíricas (adimensionales), y
b es el coefi ciente de saturación (m 3/g). Figura 8.2. Isotermas de adsorc ión de un comp uesto orgán ico en sue los.
 156 EVA LUACiÓN DE LA EXPOS ICiÓN 157

2.2. Volatilización La Tabla 8.1 m uestra los valores de la cons tante de Henry de al gunos conl ll lll i
nantes am bientales. En general, los valores de la constante de Henry supc ri ol'CI'i 11
10-3 atm . m 3/mol indican una rápida evaporación del contam inante, micmras qut' lil,\¡
Los eq uilibrios entre disoluciones acuosas y los gases son el fundame nto de proce~
valores inferi ores a 10-7 atm . m 3/ mol indican que el contaminante es no vo l:íli l .Y
sos medioambientales de gran importancia, como la disolución de gases en las gotí-
permanece en la fase liquida.
culas integrantes de las nubes, la disolución de oxígeno e n aguas naturales o la
La adsorción del contaminante disminuye su d isponibilidad para la vo lalili / ll
volatilización de compuestos orgánicos desde suelos y masas de agua.
ción, ya que únicamente la especie disuelta se volatili za desde ]a fase Iíqu id: l, HlI
La volatilidad de un compuesto depende de su presión de vapor, que aumenta
consecuencia, el flujo de contaminante hacia la fase gaseos a disminuye a l '-IUI1H"l IIl OI
con la temperatu ra. Un compuesto es más volátil a medida que aum enta su presión
la proporción en forma adsorbida.
de vapor, por lo que la tendencia a volatili zarse aumenta con la temperatura del
A medida que el co ntaminante se evapora, desciende su concen traci ó n e n 111
medio.
disolución, 10 que a su vez provoca la desorción para restituir las co ncli c ioncH tI{'
En un recipiente cerrado, una disolución de un compuesto voláti l se equilibra
equili brio, pero en todo momento la evaporación es tá controlada por la conc ' nll'll
con la fas e gaseosa situada sobre el liquid o. La reacción de equilibrio que se estable-
ción de contaminante disuelto.
'! ce e ntre la diso lución y la fase gaseosa puede expresarse de la forma siguiente:

A (aq) """ A (g) + H, O (7) 2.3. S olubilidad en agua

La constante de equilibrio correspondiente a es ta reacción recibe el nombre de La solubi lidad en agua de los contami nantes determina en gran medida su COl11pOI'lI l
COflstanlede Henry: miento medioambiental.
Los contamin antes solubles pasan a la fase acuosa, quedando as í dispo ni bl 'S
para el transporte asociado al movimiento de las masas de agua. La especie disuüllll
H- [A (g)] 1 (8) del contaminante participa directamente en los equilibri os de adsorci ón y vo lntili zll m
- [A (aq) ] 'q ción descritos an teriormente, y es la concentración de dicha especie la que di clarn ill n
la magn itud de estos fenómen os.
donde lA (g)] es la concentración del com puesto voláti l en la fase gaseosa y [A (aq)] Las diferencias en el comporta miento med ioambiental debidas a la solubili dad
es la concentración del compuesto volátil en la fase liquida, ambas en el equilibrio. en agua pueden il ustrarse fácilmente mediante la comparac ión de contam in ant l!s
Si se utilizan las mismas unidades para expresar estas dos concentraciones, la como e l benceno, el n-decano y el terracloroetileno.
constante de Henry es adimensional. Sin embargo, en la mayor parte de las referen- El benceno es solubl e en agua, con una solubilidad de 1.780 mg/l (25 a ) .
cias bibliográficas la co nstante de l-lenry posee unidades, que provienen de las dife- mientras que e l tetTac1oroetileno y e l n- decano tienen una solubilidad muy inferior,
rentes unidades utilizadas para expresar las dos concentraciones de la ecuaci ón ante- de 150 y 0,02 1 mgll, respectivamente (25 OC). Si se prod uce un derrame de esto:--
rior. Las unidades de uso más corriente son bar.1/rng o atm.l/mg (concentración en la
fase gas expresada como presión, en bares o atmósferas; concentración en la fase Tabla 8,1. Constante de Henry de algunos contam inantes am bi entales
liquida expresada en mg/l) , bar· m 3/mol o aun· m :l/mol (concentración en la fase gas
Constante de Hcnr)', Constante de Senr)',
expresada como presión, en ba res o atmósferas; concentración en la fase liquida C on taminante Contaminante
atm ' m3/mol atm' m3/mol
expresada en moll m 3) .
.. i La expresión (8) es válida únicamente para di soluciones dil uidas, como suelen Benceno 5,50 x 10- 3 Malati ón 4,9 x 10- 9
ser las de contaminantes ambientales, en equilibri o con la fase gaseosa. La concen- Beozo[a]pireno 2.4 x 10-6 MetileliJcetona 4 ,7 x 10- 5
tración máxi ma para la que se recomi enda e l uso de esta ecuación es una fracción 1,3-Buladieno 0,074 n-Octano 3.23
molar de 0,02 (B ishop, 2000). Cl oroformo 3.67 x 10-' Paratión 8.6 x 10-'
Sin em bargo, la condición de eq uilibrio impresci ndible para q ue pueda aplicarse DDT 6, 60 x 10-6 Pentano 1.26
la expresión (8) no se cu mple en sistemas abiertos, como las masas de agua superfi- Dieldrín 1.00 x 10-' PercJoroetileno 0.015
ciales, ya que el compuesto volátil se dispersa tan pronto como ll ega a la fase gaseo- Etilbenceno 7,88 x 10- 3 Tetraclomro de carbono 0.G30
Estireno 2.6 x 1.0-3 2.3,7.8·TCDD 1,62 x 10-5
sa, por lo que sigue produciéndose su vo latilización. Es posible, por tanto, qu e dicho 3,97 x lO-7
Fenol Tolueno 6,7 x 10- 3
compuesto desaparezca en su totali dad de la masa de agua sin que se hayan estable- Formaldehído 1,67 x 1.0- 7 7,20 x lO-3
m-Xileno
cido en nin gú n momemo condiciones de eq uilibrio. En estas situaciones, debe n utili- Hexaclorobeoceno 1,7x]Q-3 o-Xileno 5,13 x 10- 3
zarse otros procedimientos para el cálculo de la velocidad de volatilización (Clark, Lindano 3.25 x 10- 6 p-Xileno 6,90 x lO-3
1997; Sutter, 1993; Thibodeaux, 1996).
158 EVALUACiÓN DE LA EXPOS ICiÓN 159

co mpuestos en el subsuelo, el agua de percoJaci6n disuelve al benceno, que se en-
cuentra preferentemente en la fase acuosa. Por el contrario, la mayor parte del D-
decano y del retracloroeti leno permanece en la fracción no di suelta. El n-decano es
me nos denso que el agua, por lo que avanza por gravedad y an-astrado por el agua de
percolación hasta acumu larse en el nivel freático, flotando sobre el agua subterrá-
nea. El tetracloroetileno, más denso que el agua, desciende hasta alcanzar el fondo
el el acuífero, donde se acumula.
Los compuestos insolubles, como el n-decano y e l tetracloroetil eno, que fonnan
capas de liqu id o en fase no acuosa, plantean problen:as específicos ~n la desconta-
rninación de tenenos. También pueden formar emulslOnes en presencJa de turbulen-
cias, lo que conu·ibuye a dificultar su eliminación. . .
La solubilidad de los contaminantes orgánicos depend e de dIstintos factores,
en tre los qu e destaca el tamaño de la molécula y su polaridad. Los compuestos
ióni cos y polares presentan una solubilidad más alta que los no polares. Por tanto, el
grado de disociación de los ácidos y bases orgánicas, a su vez dependiente del pH
del medio, influ ye fuertemente en la solubilidad de estos compuestos.
En general, la solubilidad disminuye al aumentar el tamaño de la molécula, su
grado de ramificación y de halogenación y el número de dobles o triples enlaces.
Por lo que respecta a los metales, la concentración en la di solución acuosa de sus
res pectivos cationes depende de la solubilidad de los compuestos inorgán icos que
forma con los aniones presentes en las aguas naturales.
El equ ilib¡io de disociación de óxidos e hidróxidos constiruye un factor funda-
Illen tal de la solu bilidad de los cationes metálicos, aunque también pueden revestir
gran importancia los equilibrios de disociación de las sales formadas con otros anio-
nes, como carbonato, sulfato, cloruro, fosfato y sulfuro.
En el caso más sencillo, considerando únicamente la precipitación de óxidos e
hi clróxidos, el eq uil ibrio de disociación entre dichos compuestos y los cationes libres
elel metal divalente en disolución, Me2+, es el sigui ente:
Me(OR), (s) ---> Me'+ + 20W (9)
MeO (s) + R,o ---> Me' + + 20W (10)
cuya expresión logarítmica es la siguiente:
lag Kp:; = log [Me2+] + 2 . lag K,~ + 2 . pH ( 13)
Despejando el logari tmo de ]a concentración del catión metálico se obtiene la
ecuación de un a recta cuya ordenada en el origen es ]og Kp:; - 2 . log K", Y cuya
pendiente es -2. En el caso general de un metal de valencia z, la ecuación que
relaciona la concentración del catión metálico y el pH es:
lag [Me+] = lag Kpo! - Z . log K", - z . pH (14)
En la Figura 8.3 se representa la concentración del catión metálico libre en diso-
lución en equilibrio con los óxidos o hidróxidos sólidos cOlTespondientes a los meta-
les cadmio, ci nc, plomo y estaño.
Como se desprende de esta figura, la concentración de los cationes libres aumen-
la con la acidez del medio en todos los metales. En el intervalo de pH de interés
medioambiemal, aproximadamente 6-9, las concentraciones de cationes libres son
mu y bajas, con la excepción del cinc y, especialmente, el cadmio, lo que constituye
el fundamento del comportarnjento medioambiental de este metal como contami-
nante cosmopolita.
Hay que resaltar que la concenuoación indicada en la figura corresponde al eq ui -
librio entre la forma sólida de óxidos o hidróxidos y el metal libre en disolución, sin
considerar otros factores corno la precipitación del metal con otros aniones presentes
en la disolución acuosa o 1a fonnación de complejos solubles, que pueden modificar
sustancialmente la concentración del metal en di so1ución.
pH
f-__~~__~__~____~___'~0____'~2_____'4
10,00

5,00
El producto de solubilidad de estos equilibri os es:
0,00
Cadmio

~
( 11) Cinc
-5,00
Plomo
donde K es el producto de solubilidad medido a una determ inada temperatura, ~
'"o -10,00 Estaño
normal';~nte 25 oC, [Me2 +] es la concentración del ion Me2+, en moles/l, y [OH-] es - 15,00
la concentración de iones hidroxilo en la di solución, en moles/!.
Si en la ecuación (11) susti tuimos la concentración de iones hidroxilo por su - 20 ,00
va lor en función de la constante jónica del agua y la concentración de protones, -25, 00
obtenemos:
-30,00 L ________________________________---'

(12) Figura 8.3. Concentrac ión del ion libre en diso lu ció n en eq uilibrio con los hidróxidos de
Cd 2.¡, Zn 2 +, Pb2-> y Sn 2+.
 160 EVALUACiÓN DE LA EXPOSICiÓN 161

H2 C- OH
2 .4. Procesos de transformación

O
1

Los contaminantes experim entan en el medio ambiente procesos de transformación

por medios quími cos y biológicos, en los que se forman otros compueslOs químicos H,O +HCI
que pueden tener una toxicidad equivalente, superior o inferior a la de los compues-
tos originales. 2-cloroeti lbenceno 2-hidrox iet ilbenceno
La lTansfofl11ación afecta igualmente a los compu es tos metálicos, modificando
la forma química en que se encuentran los metales y, en consecuencia, propiedades
como la solubilidad y biodisponibilidad. Las transformaciones de compuestos metá-
licos nunca pueden eliminar el metal, ya que el elemento químico permanece.
Las reacciones de transfonnaci6n medioambie ntal más importantes son la hidró-
lisis, la fot6Jisis y la biodegradación.
;1
Benzoato de etilo Ácido benzoico Etanol

2.4.1 . Hidrólisis o

cx5 +H,C-NH,+CO,
11 H

05C-:~:'_
L a hidróUsis es la reacción entre una región electrofíli ca de la molécula del contami-
nante y una molécula de agua, en el transcu rso de la cual se adiciona el agua y a
continuación se produce la saUda del grupo electromi co original, acompañado nor-
malmente por el protón o el hidroxilo del agua.
Los contaminantes susceptibles de experi mentar hidrólisis son los ésteres, Carbari l 1-nafto l M eti lalYlino
ác idos, bases, amidas, carbamatos, haluros de al quilo, epóxidos y nitrocom- Figura 8.4. Ej emplos de reacciones de hidról isis.
puestos.
Una generaLi zación útil para predecir si la hidróli sis puede desempeñar un papel
relevante en la transformación medioambiental de un contaminante es la presencia Es importante tener en cuenta que los datos publicados proceden a menudu dr
en su molécula de carbo nos alquílico, carboni lo o imino formando un enlace sencillo ensayos de laboratorio realizados a temperatura constante, nonl1 al menl c 2S \,l e. p H I
con un ha lógeno, ox ígeno o nitrógeno (S utter, 1993) . lo que es necesario realizar el co rrespond ie nte ajuste de temperatura.
Los productos de la hidrólisis de contam inantes orgánicos suelen ser más solu-
bles en agua que los compuestos originales. La Figura 8.4 presenta ejemplos de
I I !!I
reacciones de hidróllsis de interés medioambie ntal.
Las reacciones de hidrólisis a menudo están catali zadas por ácidos y bases, y
presentan una fuerte dependencia del pH del medio. La ecuación cinétic a general de donde k es la constante de velocidad, A es el factor de frecuencia, R es la COn Nl lJ I1 1('
la hidrólisis de un compuesto neutro (RX) en agua puede expresarse de la forma uni versal de los gases y Ea es la energía de activación. Tanto e l factor de rre ul'ud u
siguiente: como La energfa de activación pueden considerarse constantes en el ran go de IC ll ll W
ratUfas relevante en el medio ambiente. En consecuencia, la relación entTC ¡:I N cn ll /<O
tantes de velocidad a dos temperaturas diferentes es la siguiente:
( 15)
( 17 )

donde las constantes de velocidad son kh, constante de hidrólisis, kA' constante de
hidrólisis catalizada por ácidos , k B , constante de hidrólisis catalizada por bases, y kN ,
constante de hidrólisis en medio neutro.
Las constantes de velocidad y su dependencia respecto a la temperatura, normal-
mente expresada mediante la ecuación de Arrhen ius, deben 9btenerse a partir de
fue ntes bibliográficas o medirse experimentalmente.
También es imprescindible verificar las condiciones de pH en que se obt u v i ¡;1i 11 1
los datos publicados en relación con el pH del medio natural COJTcspolldiclll C 11 1
escenario medioambiental de interés.
Por último, aunque muchos iones metálicos catalizan las reacciones de 'Id
dr6lisis, los resultados de múltiples estudios parecen ind.icar que estos p r OCCNi)Ñ

·1
162
l.: alalfli cos ape nas presentan relevancia en el medio ambient.e, debido a que los meta-
k:s sc encue ntra n en su mayor parte complejados o adsorbidos, por lo que no inter-
vie nen e n e l proceso de catál isis (Sutter, 1993).
2.4.2. Fofólisis
1. .:1 fOlóli sis es la tran sformac ión química de un compuesto por acción de la luz
sular.
Las reacciones de fotálisis pueden ser directas e indirectas. La fOlÓlisis directa
I i CI'lI..! lu gar cuando el contaminante absorbe directamente la radiación solar, pasando
n UII es tado ex.cl tado o formando un radical que se descompone para dar lugar a
productos de reacción estables.
Pa ra que tenga lu gar la fOlólisis directa en la troposfera es necesario que el
'spcclro de absorc ión del contaminante presente máximos en las longitudes de onda
pl'Oporcionadas por la radiación solar, en el intervalo 290-1500 nm, aproximada-
IIlc nl e. Las capas externas de la atmósfera (termosfera, ionosfera y estratosfera) ab-
sorhen la radiación de longitud de onda inferior, que no alcanza la superficie terres-
tre. Por e ll o, los compuestos que absorben radiación de menor longitud de onda no
pueden ex perimentar fotó lisis directa.
Las reacciones fOLOquÍmicas indirectas son las que se producen e ntre especies
1'I. :¡¡eti vas generadas por vía fotoquímica y los cOnlaminantes. Entre las especies
reactivas se encue ntran el ozono y el radical illdrox.ilo, formados en la cadena de
1\': :lccioncs fOLOquímicas a partir de la activación del dióxido de nitrógeno por absor-
c i6n de energía lu minosa.
Las reacciones con radicales hidroxilo constituyen la causa más importante de
ox idación fotoquíffiica de los contaminantes orgánicos atmosféricos.
El ozono desempeña un papel menos importante, excepto en la oxidación de
algunas olefi nas y, posiblemente, de compuestos de azufre y fósforo presentes en las
superficies de la materia particulada en atmósferas con contaminación oxidante
(Co nnell y Mi ll er, 1984).
Sólo unos pocos contaminantes orgánicos absorben la luz solar que alcanza la
superficie terrestre y experimentan fot6lisis directa de manera apreciable. Así, no se
fOLO li zan directamente la mayor parte de los hidrocarb uros saturados y de los deriva-
dos a1quílicos del benceno.
Los compuestos aromáticos suelen tener sus máx imos de absorción en el interva-
lo 250-270 nm y absorben débilmente en la zona del espectro solar. Sin embargo,
muchos compuestos aromáticos polihalogenados, nitrocompuestos. azocompuestos,
hidrocarburos aromáticos policícticos, aminas aromáticas, cetonas y aldehídos pre-
sentan máximos de absorción en el rango 300-450 nm, por lo que pueden experi-
mentar fotólisis directa en el medio ambiente atmosférico, la capa superficial del
suelo y las aguas superficiales.
Los parámetros que controlan la fotólisis son la tasa de absorción de foto nes y el
rendimiento cuántico de la transfonnación de dichos fotones en energía química,
medido como la proporción entre moles del contaminante que se transforma fotolíti-
camente y moles de fotones que se absorben. Además de es tos datos, el cálculo de la
velocidad de reacción de los procesos fotoquímicos requiere info rmación sobre la
EVALUACiÓ N DE LA EXPOSICiÓN 163
distribución de la intensjdad de la radiac ión luminosa en función de la longitud de
onda, así como su variación en el espacio y su evolución en el tiempo.
La fotólisi s directa suele representarse mediante una expresión cinética de prj-
mer orden:
(18)
donde k" es la constante de velocidad del proceso de fotólis is, ka es la constante de
velocidad de la absorción de luz por parte del contaminante y cp es el rendimi ento
cuántico. La constan te de velocidad de la fot6lisis directa puede obtenerse a partir de
fuentes bibliográficas para num erosos compuestos orgánicos, tanto en ]a atmósfera
como en aguas.
Las reacciones fotoquímicas indirectas se representan mediante ecuaciones ciné-
ticas de segundo orden, en las que interviene la concentración del contaminante de
interés así como la concentración de la espec ie reactiva generada por vía fotoquími-
ca con qui en se produce la reacción:
dC "
-d =¿ k" lR,][Cj (19)
1 / .. 1
donde kr i es la constante de velocidad de la reacción entre la especie reactiva i y el
co ntam inante C; R¡ es la concentración de la especie reac tiva ¡y n es el número total
de especies reactivas con quienes el contaminante reacciona en el medio ambiente.
Si la concentración ambiental de las espccies react ivas puede considerarse cons-
tante, la expresión anterior queda reducida a la suma de una serie expresiones cinéti-
cas de primer orden.
En la mayoría de los casos, como se ha ind icado, es la reacc ión con el radical
hidroxil o el mecanismo predominante de reacción fotoquímica en la troposfera.
Existe información publicada sobre la velocidad de la reacción en la atmósfera entre
especies reactivas fotoquírnicas y numero sos compuestos orgánicos.
Además de la fase gaseosa, los procesos fotoquímicos se producen activamente
en las superfici es de sólidos, como suelos y sedimentos, así como la materia particu-
lada del aerosol atmosférico.
El tratamiento matemático de estos procesos es difícil debido a la heterogenei-
dad y complejidad de las superficies qu e soponan estas reacciones. La presenci a de
metales, especialmente hierro y manganeso (muy comunes en la materia part.iculada
en aguas y atmósfera), favorece e l desarrollo de reacciones fotoq uímicas de com-
puestos orgánicos por vía directa e indirecta mediante el establecimiento de sistemas
redox cíclicos en los que el metal se reduce por vía fotoquímica y se oxida por otro
mecanismo, normalmente bioquímico (S utter, 1993).
2 .4.3. Biodegradación
La acción de los rnicroorganismos, como las bacterias, protozoos y hongos, en los conta-
minantes ambientales provoca su transfonnacióll mecliante reacciones enzimáticas.
164 EVA LUACi ÓN DE LA EXPOSICiÓN 165

E l espectro de transformaciones biológicas desarrolladas por microorganismos 3. CARACTERIZACiÓN DEL ESCENARIO DE EXPOSICiÓN
en el medio ambiente es extraordinariamente amplio. Las transformaciones depen-
den de la naturaleza del contaminante, de las características de los microorganismos
y de las condiciones ambientales, especialmente la presencia de oxígeno, la hume- El escenario de ex posición debe definirse mediante la recopilac ió n de dah\,'i
dad y la tem peratura. sobre el medio físico y la población existente en la zona de estudi o y en SU!; H II'c
La cinética de las reacciones de transformación suele describirse mediante la dedores.
ecuación de Monad (una adaptación de la ecuación de Michaelis-Menten aJ creci- El pnmer paso es la evaluación cuali tativa del emplazamiento para iclentificllI'
miento celular en función de la utilización del sustrato). las propiedades con mayor influencia en el transporte y transfornlación dc contllll ll ..
La ecuación de Monad, en la que el sustrato utilizado por los microorganismos nantes, así como las características más importan tes de la población potcnc iailllcllI v
es el contaminante, es 1a siguiente: expuesta.
La caracterización del escenario de exposición requi ere la identiJicació n eh..: l o~
dB [e ] compartimentos ambientales en los que se produce la introd ucción, lr<mspol'tc y
dt =Il[B] =Ilmá.[B] [e] + K, (20)
transformación de los contaminantes. La naturaleza de estos compartim en tos y d t' 1
propio contaminante deternlinan qué propiedades específicas deben reco pil llr~c.
donde [8] es la concentración de microorganismos, [e ] es la concentración de con- Por ejempl o, el estudio del riesgo asociado a contaminantes metál icos e lll i t id ~)N
taminante, f1 es la velocidad de crecimiento específica, 11mb es la velocidad de creci- desde una chimenea requiere, como mínimo, un escenario de ex posición cOlnplll.!s t(1
miento máxima y Kc es la constante de semi saturación . por un compartimento atmosférico en el que se sitúa la propi a fuente, se proclucu 111
Cuando la concentración de contaminante es muy inferior a la constante de se- dispersión y transfonnación de los contaminantes, y se encuenlra tamb ién la pob lll.
misaturación, la ecuación anterior queda reducida a una cinética de segundo orden ción receptora que inhala las partículas emitidas cuando éstas alcanza n el nive l de l
en [B] y [e]. suelo.
Por el contrario, cuando la concentración de contaminante es mu y superior a la Por su parte, el riesgo asoc iado a suelos contaminados por agentes qufrlli co.-:
constante de semisaturación, la velocidad de reacci ón es independiente de la con- volátiles y móviles en el subsuelo puede precisar un escenario compuesto por IIIS
centración de contaminante, quedando reducida a una cinética de primer orden en zonas insaturada y saturad as del terreno y el acu ífero subyacente, así como las p T
[8 ], como se indica en las expresiones siguientes: sanas que puedan abastecerse de pozos ubicados en dicho acuífero.
Por lanto, los datos a recopilar en esta fase son muy variados. Pueden inc lu ir'
[e ] « K, [e] +K, "" K, ; de =¡1 m" [B][e] (21) variables meteorológicas, como temperatura, estabilidad atmosféri ca, precipi tac i 11 ,
dt K, radiación solar y velocidad del viento, información geológica local y regional, ela tos
hidrológicos e hi drogeo lógicos (caudal, calidad del agua, niveles pi ezo m é lri c o~. <Ji .
de rección de fluj o, gradien tes) e información sobre las propi edades del suelo y d!.! In
J(, « [ e] [e] + K, '" [e] ; dt =Ilm', [B] (22)
vegetación.
Las fuentes de datos para esta recopi lación suelen ser estudios publi cados (ma ~
Las concentraciones ambientales suelen ser bajas, por lo que la expresión de pas geológicos e hidrogeológicos, fo tografías aéreas, infonl1es sobre medio físico y
aplicación más frecuente es la ecuación (2 1). ordenación del territorio), bases de datos (estudios de la calidad de las aguas publi w
Si, además, la concentración de microorganismos puede considerarse constante, cados por los organismos de cuenca, recopilaciones de datos meteorológi cos rc a l i z a ~
dicha ecuación se convierte en una expresión de primer orden en [e]: das por el Instituto Nacional de Meteorología o por los observatorios depcnd icnt !.!s
de insti tuciones específicas, como los aeropuertos) y observaciones sobre el lerrcno.
d [e] = Ilm .. [B] [e] = k' [e] (23) El escenario de exposición relaciona entre sí a los contamjnantes y a las pobla-
dt K, b ciones potencialmente expuestas. La caracterización de estas poblaciones requ iert:.
en primer lugar, la determinación de la distancia y dirección de las poblac ioncs
La constante de velocidad de la ecuación (23) se ha calculado para numerosos potencialmente expuestas con respecto a la fue nte. Se debe prestar especial atención
compuestos orgánicos en ensayos de laboratorio y estudios de campo, y puede obte- a aquellas personas que trabajen o residan en las inmediaciones de la propia fue nt c.
nerse de fuentes bibliográficas. ya que son los receptores con mayor potencial de exposición.
Para utilizar los datos publicados es necesari o anali zar críticamente las condicio- Las principales fuentes de lnformación son las observac iones sobre el terreno
nes en que se han reali zado los ensayos con objeto de identificar posibles diferencias mediante visitas, los estudios demográficos, la cartografía actual e hjstórica y el
que dificulten su uso directo o su ex trapolación. Los factores más importantes son el estudio de las fotografías aéreas de la zona.
periodo de adaptación de la población microbiana al contamin ante estudiado, la Se deben establecer los usos del ten-eno, tan to actuales como previstos, panl
presencia de nutrientes, oxígeno, humedad, pH del medio y temperatura. lo cual debe cons ultarse información sobre actuaciones urbanísticas municipales.
166 EVALUACiÓN DE LA EXPOSICiÓN 16 7

planes de ordenación e informes publicados sobre usos del territorio, identificando Tab la 8.2. M eca nis mos de mo v ili zació n de contaminantes en el medio
los usos asociados a segmentos sensibles de la población, tales como parq ues y ambiente
.j~lI·clines, zonas de juegos. áreas deportivas y zonas residenciales, así como las zonas
de equjpamiento y servicios, ind ustriales y agrícolas. Medio receptor Mecanismo .Fuentes de con tam inación
Es importante identificar no sólo la naturaleza genérica de los usos de cada zona,
Aire Evaporación Residuos depositados sobrc el terreno
sino el carácter específico de di chos usos. Por ej emplo, las zonas de equipamiento y
Emisiones focos fij os Aguas superficiales contaminadas
servicios pueden englobar usos del teneno muy dispares con distinta relevancia para Emisio nes fugaces
la evaluación de riesgo. Sucios contaminados
Erosión eólica Chimeneas
La identifi cación debe sel' especialmente cuidadosa e n lo tocante a usos del terri- Tanques aéreos
torio indicativos de la presencia actual o futura de poblaciones sensibles (áreas con Venteas
presencia de población infantil, hospitales, residencias de la tercera edad). Deben Operaciones de carga y descarga
identificarse entre los usos del terreno aquellos que com porten una exposición po- Cintas transportadoras a ciclo abierto
tencial más elevada. Por ejemplo , la presencia de población en cuya dieta se inclu- Ag uas Vertidos directos E nuentes industrial es o domésticos
yan de fonna exclusiva los productos cul tivados en terrenos potencialmente conta- superfl ciales Escorrcntía Suelo superfi cial contaminado
minados podría definir un conjunto de personas con exposición máxima al agente Almacenam iento inadecuado de materias primas
estudi ado. y residuos
La Tabla 8.2 presenta un esquema de los mecanismos más importan les de movi- Derrames y fugas de tanques
Aguas Lixiviación Suelos contaminados
lizac ión de contaminantes en el medio ambiente en función de la fuente de contami- subterráneas Almacenamiento inadecuado de materias primas
nación y el compartimento receptor. y residuos
Derrames y fugas de ranques
Fugas e infiltraciones de cond ucciones
4. IDENTIFICACiÓ N DE LAS RUTAS DE EX POSICiÓN subterráneas
Fugas de líneas de alcantarillado
La identificación de las rutas medioambientales de ex posición requiere la considera- Suelos Lixiviación Verrederos de residuos
ción conjunta de las fue ntes de contaminación (primarias y secu ndarias), los tipos de Percolación Fugas de líneas de alcan tarillado
contaminantes emitidos, el comportamiento medioambiental del contaminante Eros ión eólica Fugas y derrames de materias primas o residuos
(transporte, distribución y transformación) y la locali zación de los receptores sensi- Suelo superficial contaminado
Suelo superficial contaminado
bles.
Residuos depositados sobre e l terreno
La caracterización de las fue ntes primarias y secundarias de contaminación se Operaciones de carga y descarga
lleva a cabo normalmente mediante una investigación medioambiental, basada en el Cintas transportadoras a cielo abierto
muestreo y realización de determinaciones analiticas que permitan identificar los
contarrti nantes y su concenb'ación. Adaptado de Sutter (1993).
Tras la caracterización de las fuentes de con taminación se establecen hipótesis
sobre las rutas medioambientales alternativas y se analizan los compartimentos am-
bientales de que constan, así como las conexiones que existen enlre ellos. . El últim o elemento de la ruta medioambiental completa es la presencia de pobla-
Las rutas completas, que constituyan un nexo probable entre la fuente de conta- ción humana en el punto de cont acto. Este elemento de la ruta medioambiental debe
minación y los receptores, deben someterse a un tratamiento cuanUtativo para deter- basarse en el análisis de ia lnfonnación relativa a la di strib ución de población en el
minar los cambios en la concentración del contaminante en los dis tintos comparti- área de interés, los hábitos locales y usos del tenitorio que influ yan sobre la presen-
mentos, con el objetivo de determinar la concentración en el punto de exposición. Se cia de población en el punto de contacto a lo largo del tiempo.
considera punto de exposición cualquier punto potencial de comacto de un a person a
co n un medio contaminado. Normalmente, los principales puntos de exposición se
local izarán en las inmediaciones de la fuente. 5. CÁ LCULO DE LA CONCE NTRACiÓN EN EL PUNTO
Las vías de exposición son el medio a través del cual se produce el con tacto entre DE CONTACTO
la población receptora y el agente químico. Las vías de exposición ambiental son la
ingestión, la penetración cutánea y la inhalación. La etapa siguiente de la evaluación de la exposición es el cálculo de la concentración de
La Tabla 8.3 presenta una matriz que relac iona diferentes grupos de personas, los contaminantes en los puntos de contacto con la población. Esta información, junto a
receptores potenciales, con las diferentes ru tas de exposición. la de frecuencia y duración de la exposición, nos pennitirá obtener la dosis externa.
168 EVALUAC iÓN DE LA EXPDSICIÓN 169
Tabla 8.3. Rutas y vías pr obables de exposición pa ra d istintos tipos
de población potencialmente expuesta medios en que habitualmente debe determinarse la concentración de contam ina nt e
son el aire, aguas superficiales y subterráneas, suelos, sedimentos y seres vivos que
Ruta de exposición! Población Población comcrciaU Actividades puedan uti lizarse como alimemos.
vía de exposición r esidencial industrial recreativas El cáJculo de la concentración suele realizarse mediante modelos matemáti cos
que simulan el comportamiento medioambiental de contaminante. Existen nume ro-
AGUA SUBTERRÁNEA sos procedimientos y métodos, que exceden el alcance de esta obra. Para amp liar
Ingestión L A informació n en este campo, existen revisiones y publicaciones específicas que pue-
Cutánea L A den ser de gran utilidad (Biswas, A.K. , 1981; Chapra y Canale, 1988; CJark, 1997;
AGUA SUPERFICIAL Fisher y coL, 1979; Hu yakom y Pindor, 1983; SChnoor, 1997; Thibodeaux , 1996),
Ingestión L A L,C
En el proceso de selección del modelo más adecuado para represen tar el escena-
Cutánea L A L,C
SUELOIPOLVO
rio medioamb iental es importante tener en cuenta que los aumentos en la co mp le:i i-
Ingestión accidental L,C A L,C dad del modelo son inseparables de una mayor necesidad de parámetros. Se impone,
Cutánea L,C A L,C por tanto, alcanzar un compromiso entre complejidad del modelo y realismo teóri co
A1RE en la representación conceptual del escenario medioambiental (mayor dirnen sionnli-
Inhalación de vapores dentro dad, más procesos de distribución o transformación) y la disponibilidad de datos
de edificios L A para el cálculo de los parámetros asociados (coeficientes de di fusión según los di s-
Inhalación de vapores fuera tintos ej es, cOnstantes de velocidad, coeficientes de partición).
de edificios L A L
Inhalación de partículas dentro
de edificios L A
Inh alación de partículas fuera 6, CÁLCULO DE LA DOSIS EXTERNA
de edificios L A L
COMIDA La dosis externa es la cantidad de c011larninante con la que los receptores emran en
Ingestión pescado L L
contacto por unidad de tiempo y de peso corporal. Se expresa en miligramos de l COIll -
Ingestión carne L L
Ingestión huevos L L puesto en el punto de exposición, por kilogramo de peso corporal y día (mg!kg . día).
Ingestión verduras L L La dos is externa, en el marco de la evaluación de riesgo, suele deno min arse
in gesta, ingreso o incorporación. El tém1ino ingesta es probablemente el más utili zu-
L =exposición durante toda la vida do, a pesar de que sugiere una única vía de ex posición (oral). En la práctica, in ges ltl
e = exposición en niños mayor que en adultus se Lltiliza indistintamente para c ualquiera de las tres vías de interés medjoambie nlal ,
A = exposición de adultos durante el periodo de actividad profes ional asf como para designar la dosis total, a la que han contrib uido todas ellas.
- = no es probable que OCUlTa
Fllellfe: USEPA. 1989a La dosis absorbida es la parte de la dosis ex terna que penetra en el torre nl C
sanguín eo y queda disponible para su distribución en los distintos órganos. La dosi s
calculad a normalmente en la evaluación de riesgo es la dosis extema, excepto para
la exposición cutánea, en la que se calcula e l grado de absorción.
La estimación de las concentraciones en el punto de exposición debe realizarse, El cálculo de la dosis externa, o ingesta, se basa en los datos de concentración de
siempre que el1 0 sea posible, mediante información analítica obtenida en muestras contaminante en el punto de contacto, frecuencia y duración del contacto. La ecua-
del med io contaminado en el punto de contacto. . . c ión genéri ca para el cálculo de la dosis extern a es la siguiente:
El uso de la información analítica es posible siempre que la vía de expOSición
impliqu e el contacto directo con e l medio muestreado (por ejemplo, el a?ua ~~xtraída
para consumo de un pozo de abastecimiento afectado por la contanunaclOn o el l = C ' E = C ' CR ' EF ' ED
8W,AT (24)
contacto cutáneo con un suelo contaminado).
En la mayoría de los casos, sin embargo. sólo se dispone de informac.ión analíti-
ca sobre la fuente de contaminación. Por tanto, debe hacerse uso combmado de la donde:
información analítica sobre la fuente de contaminación y de modelos de transporte y 1 ::; ingesta, ingreso o incorporación; dosis externa del contaminante (mglkg
transformación de contaminantes en el medio ambiente. peso corporal por día),
Las características del escenaIio medioambiental determi nan los procedimientos
más adecuados para el cálculo de la concentración en el punto de contacto. Los
e ;;: concentración media del compuesto químico durante el periodo de exposi-
ción (mg/l o mg/kg),
 T
170 EVALUAC iÓ N DE LA EXPOSICiÓN 171

CR :::: tasa de contacto CO D e l medio contamjnado. Representa la cantidad de me- Tabla 8 .4 . Factores de exposic ió n estándar
dio contaminado en contacto con el receptor por unidad de tiempo. Sus
unidades dependen del estado físico del medio contaminado. Las unidades
habituales son l/día (líquidos), mg/día (sólidos) y m 3 /día (gases).
E :::: tasa de exposición. Mide la cantidad de medio contaminado en contacto I
Uso residencial de/terreno
con el receptor por unidad de peso corporal de éste y tiempo. Sus unidades
son las correspondientes a la tasa de contacto por unidad de peso corporal. Ing estión
MLE ¡.4I/día 350 días/año 8 años 70 k g CR · EF · ED
EF:::: frecuencia de la exposición (días/año). agua potable HW·AT
RME 2 l/día 350 días/año 30 años 70 kg
ED :::: duración de la ex posición (años).
BW :::: peso medio corporal del receptor ~urante el periodo de exposición (kg). Inges ti ón MLE 25mg/día 350 días/año 8 años 70 kg CR· EF·ED
AT:::: periodo de tiempo sobre el que la exposición se promedia, días. de partículas
de suelo y polvo
BW·AT
RME 100 mg/día 350 días/año 30 años 70 kg
La dosis externa se calcula en dos supuestos de distintos grado de conservaduris-
Inhalación MLE 350 días/año 8 años EF·ED
mo , lo que pennite obtener dos estimaciones de la exposición, denominadas respec· dccomp ues lo~
BW · AT
tivamente exposición más probable (MLE, most likfly exposure) y exposición máxi- volátiles RM E 350 días/año 30 ufíos
ma razonable (RME, reasonable maxilnum exposure).
Co ntacto MLE 40 dfas/año 9 añ os 70 kg EF·ED·SA ·A F ·DA
La exposición más probable se calcula como la media de la tasa de exposición de cutáneo
BW·AT
la población, rnienu'as que la exposición máxima razonable corresponde al percentil con suelos RME 350 días/uño 30 añ o~ 70kg
95 de la tasa de exposición de la población. Estos parámetros se calculan mediante el
Uw comercial/industrial del terrello
uso de valores estándar definidos para distintos usos del suelo (residencial, comer-
cial/industrial) y vías de exposición (ingestión de agua de abastecimiento, in gestión Ingestió n
MLE l l/día 250 días/año 4 años 70 kg CR · EF·ED
de polvo y partículas del suelo, inhalación de compuestos volátiles y contacto cutá- agua potable BW · AT
RME 1 l!d ía 250 días/año 25 uñas 70 k.g
neo con suelos) (U SEPA, 1991b, 1992a, 1997b; American Indus trial Health Coun-
cil,1994). Ingestión MLE 50mg/día 250 días/año 4 años 70kg CR·EF · ED
El periodo de tiempo en el que se promedia la exposición, AY, que aparece en el de
BIV·AT
denominador de la ecuación (24), adopta distintos val ores para los contaminantes do"" 10' pol" RME 50 mglctía 250 días/año 25 añ os 70 kg

cancelÍgenos y no cancerígenos. Inhalación MLE 250 días/año 4aflOs EF·ED

Para contaminantes cancerígenos , el valor utilizado habitualmente es de 70 años, d'~~;~i;:::'o; RME 250 díus/uño 25 aiio~
BIV · AT
es decir, la expectativa media de vida. Por consiguiente, la do sis externa media
diaria de los contaminantes cancerígenos representa el grado de exposición prome- Contacto MLE 40 d ías/afio 4 años 70 kg EF·ED·SA·AF·DA
diado para la duración total de la vida humana. Para contaminantes no cancerígenos, cutáneo
BIV·AT
consuelos RME 250 días/año 25 años
el valor del tiempo total de exposición se hace coincidir con la duración real de la
exposición. En los dos casos, A T se expresa en días en la ecuación 24. AT: compucstos cancerígenos: . compuestos no cancerígenos. ED afias (expresado en días en lo~ dos casos)
SA: área de contacto
La dosis extema med ia calculada con arreglo a estos criterios recibe el nombre
Af: factor de adherencia,
de ingesta media diaria (ADI, average daily intake) . El valor de la in gesta media
diaria se utiliza como base en la etapa de la caractelización del riesgo, como se
desarrolla en el Capítulo 11.
La Tabla 8.4 presenta los factores de exposición estándar utilizados en el proce-
so de evaluación de la exposición de compuestos c~ncerígenos y no canccligenos
(Connor y col., 1998).
•

Capítulo 9
RELACIÓN
DOSIS-RESPUESTA
1"
"1"

INTRODUCCiÓN

DATOS TOXICOLÓGICOS UTILIZADOS

EFECTOS NO CANCERíGENOS

EFECTOS CANCERíGENOS

CARACTERIZACiÓN DE LA RELACiÓN
DOSIS-RESPUESTA
174
1. INTRODUCCiÓN
La eval uació n de la relación. dosis-respu.esta es la es timación de la incidencia y la
gra vedad del efecto en fu nción del ni vel de ex posición a una sustancia.
La relación dosis-respuesta se establece mediante e l análisis de la información
lox icológica, del que se deduce el vínculo cuantitativo entre dosis y efectos adversos
sobre la sal ud .
La relación cuantitativa dosis-respuesta se expresa, en el marco de la evaluación
de ri esgo, como índices de toxicidad adecuados para estimar la incidencia o la pro-
babilidad de la aparición de efectos negativos en función de la exposición humana al
agente causal. Estos índices, que se definen más adelante en este capítulo, se utilizan
en la etapa de caracterización de riesgos para estimar la probabilidad de efectos
adversos en la población expuesta en func ión de los niveles de exposición.
Se han realizado estudi os toxicológicos para la obtención de la relación dosi s-
respuesta de numerosos contaminantes ambientales, que pueden consultarse en
fuen les bibliográfi cas u obtenerse en bases de datos accesibles en internel, como las
me ncionadas en el Capítulo 7.
Es posible, si n embargo, plantearse escenarios en los que se carezca de estudios
previos, o en que deban obtenerse dichos índices de toxicidad mediante el análisis
LOxicológico de datos publicados. Este capítulo describe los procedi mientos de
cálculo de los índices de tox icidad reco mend ados por la Agencia de Protección Am-
bien tal de Estados Unidos para la evaluación de ri esgo para la salud humana (US
EPA, 1989., 1996c).
2. DATOS TOXICOLÓGICOS UTILIZADOS
Los datos tox icológicos a partir de los qu e se obtienen los índices de toxicidad
utili zados en la evaluación de riesgo pueden proceder de di stintos tipos de estudios:
estudios epidemiol ógicos, ensayos en animales de laboratori o, ensayos in virro y
relaciones estructura-acti vidad.
La releva ncia de la información oblenida en cada tipo de ensayo es diferente. L a
info rm ación más valiosa proviene de estudi os en seres humanos, mientras que la
proporcionada en los ensayos in viu'o y las relaciones estru ctu ra-acLi vidad suelen
considerarse inform ación aux iliar, que refuerza las concl usiones de los otros estu-
di os, pero insufi ciente e n sí misma para el cálculo de los índices de toxicidad.
Co mo se expone en el Capítulo 7, los ensayos en seres humanos son estudios
epidemi o lógicos. Debido al carácter no intencional de la exposición, estos estudi os
no suelen contar con datos exactos sobre la dosis, es decir, la concentración del
agente quími co en el punto de exposición, la durac ión y frecuencia de la misma. Si
existen estudios humanos adecuados, estos datos ti enen prioridad en el estableci-
mi ento de las relaciones dosis-respuesta. Los ensayos en animales se utilizan de
[arma auxiliar para reforzar las conclusiones obtenidas en los estudios epidemioló-
gicos.
En el caso contrario, cuando se dispone de estudi os adecuados en animales de
laboratorio pero los datos cuantitativos obtenidos en estudios epidemiológicos son
J
RELACiÓN DOSIS-RESPUESTA 175
insufi cientes, la relación dosis- res puesta se es tablece a partir de los res ullados de
ensayos en animales y los estudios epidemi ológicos refuerzan la relación así obte n.i-
da , asumi endo una función auxiliar.
La situación habitual para la mayoría de los agentes quúni cos es disponer de
resu ltados de ensayos en animales, obtenidos en condiciones rigurosas con protoco-
los ex perimemales normalizados, acompañados por es tudios incompletos en seres
humanos.
Por tanto, el plantearniento más común de la relación dosis-respues ta y la obten-
ción de los índices de toxicidad para la evalu ación de ri esgo consiste en la recopila -
ción de ensayos toxicológicos en distintas especies de animales de laboratorio y las
evidencias derivadas de estudios epidemiológicos, seguida por la extrapolación en-
tre especies para la correspondiente obtención de datos cuantitativos sobre seres
humanos.
La validez de este planteamiento descansa en la premisa de que los seres hum a-
nos son, en promedio, ~imi lares a arras especies de mamíferos en su susceptibili dad
a los agentes tóx1cOS. Este es un principio básico de la toxicología y, en particular,
del en foq ue legislativo utilizado para el con trol de .las sustancias tóxicas.
3. EFECTOS NO CANCERíGENOS
El índice de toxicidad utilizado para evaluar los ri esgos no cancerígenos es la dosis
de referen.cia crónica, RfD. Este parámetro se defi ne como el ni vel de exposición
d.iario de una población, durante toda la vi da, para el que no existe un riesgo aprecia-
ble de efectos adversos.
La propia definición de la dosis de referenci a crónica pone de relieve su objeti-
vo, que es garantizar una protección suficiente de la población ante exposiciones a
largo plazo de un agente químico.
El uso de la RfD crónica suel e reservarse a la evaluación de riesgos para perio-
dos de ex posición entre 7 años y toda la vida, suponiendo una expectativa media de
vida de 70 .11os (US EPA. 1989.).
El concepto de dosis de referencia es análogo al de ingesfa diaria admisible O
IDA (acceptable daily intake , AD1), utili zado por la Organ ización Mundial de la
Salud para pesticidas y aditivos alimentarios, que se define como la ingesta diaria
de un producto químico que, durante toda la vida, parece estar libre de riesgo
apreciable a la luz de los conocimientos actuales (OMS, 19ó2).
Olro parámetro utilizado para evaluar los efectos no ca ncerígenos es la dosis de
referencia subcrónica, RfD." desarrollado para la caracterización de efectos 110 can-
cerígenos asociados a exposiciones de duración media.
La dosis de refere ncia subcrónica debe emplearse cuando el periodo prev isto de
ex posición es inferior a siete años. Por ejemplo, el uso de este parámetro en lu gar de
la dosis de referencia crónica estaría justificado en la evaluación de riesgos asocia-
dos a sustancias cuyo periodo de vida media en el medio ambiente sea relati vamente
corto, o para el estudio de segmentos de la poblac ión que sólo se vean expuestos a la
acc ión del agente tóxico durante periodos limitados de tiempo.
El uso de la dosis de referencia se basa en el concepto de umbral de toxicidad,
consec uencia a su vez de la existencia de mecanismos protectores cuya superación da

176
lugar a los efectos tóxicos. Por ejemplo, un agente tóxico puede provocar necrosis en
un órgano, como el hígado. Sin embargo, la muerte de un cierto número de células
puede compensarse mediante un aumento de actividad del resto y, hasta cierto punto,
ser compatible con la nOlmalidad funcional de dicho órgano y del organismo.
Como se describe a continu aciÓn, la dosis de referencia crónica se ca1cula intro-
duci endo factores de protección adicionales en las medidas del umbral de toxicidad
obtenidas en los ensayos de toxicidad crónicos.
Dada la vaIiabilidad biológica existente en di stintos organismos de la misma
especie, la dosis de referencia crónica debe calcularse con criterios conservadores,
de manera que no protej a únicamente al organismo promedio. si no a aquellos seg-
mentos de población más susceptibles.
La fonna de acomodar la variabilidad biológica en la RfD y asegurar la adecua-
da protección de la población en su conjunto es la introducción de factores de incer-
tidumbre correspondientes a las extrapolaciones necesarias para su obtención a par-
tir de los datos toxicológicos.
Se considera que, únicamente teniendo en cuenta la variabilidad en la respuesta
ante un agente tóxico de la población humana, la RfD está afectada por una inceni-
dumbre de al menos un orden de magnitud. Por tanto, la dosis de referencia no
constituye una frontera científica estricta entre lo tóxico y lo inocuo.
3 .1. Dosis de referencia crónica
La dosis de referencia crónica. RiD, debe calcul arse de fo nna independien te para
cada vía de administración. El cálcul o de la dosis de referencia oral requiere como
paso previo la identificación del estudio crítico, en el qu e se detectan efectos tóxicos
en los ni veles posológicos más bajos, siempre utili zando la vía oral de administra-
ción. Si existen datos adecuados obtenidos a partir de estudi os sobre seres humanos,
éstos deben servir de base para el cálculo de la RfD.
En caso contrari o, es necesario utilizar datos obtenidos a partir de ensayos en
animales. El pri mer criterio de selección es que la especie de ensayo sea similar en
su respuesta al ser humano .
El análisis de ]a similitud entre la especie de ensayo y el ser humano puede
llevarse a cabo mediante un co ntraste entre datos metabólicos y toxicocinéticos. Si,
tras concluir este análisis comparado. no puede aplicarse el mencionado criterio,
. :: debe seleccionarse la especie más sensible a los efectos tóxicos del agente químico
investigado, adoptando una vez más una posición conservadora.
El estudio seleccionado fin almente recibe el nombre de estudio crítico y el efec-
to tóxico correspon diente al ni vel de exposición más bajo en el que se observan
efectos adversos (LOAEL), un a vez reali zadas las convers iones dosimétricas nece-
sarias para el ajuste de diferencias entre especies, es el denominado efecto crítico.
Tras la selección del estudio y efecto críticos, se identifica el ni vel máxi mo de
exposición en que no se observó ningún efecto tóxico (NOAEL). Este parámetro,
obtenido a partir de la curva dosis-respuesta del estudio críti co, constint ye el punto
de partida para el cálculo de la dosis de referencia.
En algun as ocasiones, los estudios experimentales no proporcionan datos sobre
el NOAEL, por lo que hay que basar el cálculo de la dosis de referencia en el
T
RELACiÓN DOSIS·RESPUESTA 177
LOAEL. En es te caso, como se ex pone más adelante, es necesari o introdu cir 1111
fac tor de incertidumbre adicional.
El fundam ento del uso del NOAEL como base para el cálcul o de la dosis tl l'
referencia es que si el ni vel de exposición es inferior a aquel en que aparece el ere ' l O
crítico, se previene la aparición de dicho efecto así como de cualqui er otro par: 1 ' 1
que la especie investigada es menos sensible.
Es necesario tener en cuenta, por consiguiente, que si se superan los valores eh.: 1:1
dosis de referencia, pueden aparecer efectos tóxicos adicionales, además del c ree\()
crítico.
Una vez seleccionado el NOAEL O LOAEL mediante el procedimi enlo an lcriul,
el cálculo de la dosis de referencia se lleva a cabo mediante el uso sistemál ¡cn eh:
factores de incertidumb re (UF en la terminología inglesa) y facto res de lI1 odUh'(I ~
ción (MF). Cada uno de los factores de incertidumbre adopta normalmente un V¡!l OI'
igual a diez (un orden de magnitud), y representa la incertidumbre inhe renl e II 111
extrapolación a partir de los datos experimentales di sponibles.
Los factores de incertidumbre so n los siguientes:
• Factor (10) que representa la variabilidad natural dentro de una determ il1m.!1I
población, cuyo obj etivo es proteger adecuadamente a los segme ntos de pohlll
ción más sensibles (ancianos. niños, pacientes hospitalarios).
• Factor (lO) que representa la variación entre especies de mamífe ros, q ue :-1(1
introduce cuando se extrapolan datos obtenid os en animales a los se res hUlll a ..
nos.
• Factor (lO) utili zado c uando se parte de un NOAEL obtenido en es tudi os suh
cróni cos para el cá1culo de la dosis de referencia crónica.
• Factor ( 10), men cionado anteriormente, que se utiliza cuando se parte CO II !! I
base de cálcul o del LOAEL en lugar del NOAEL.
Además de estos factores de incertidum bre, se emplea un factor de madi ri cac h' ll
(MF) como mecanismo para introducir el criterio profesional del evaluador de ri \.!s
go sobre otras posibles incertidum bres que afecten al estudi o crítico o al conjunto d ~
estudi os sobre el que descansa el cálculo de la dosis de referencia. Este facLOr adn l 10
un valor en el rango 1-]0, siendo 1 su valor por defecto.
El cá1culo de la dosis de referencia se lleva a cabo de la fo rma sigui ente:
RfD = (NOAEL o LOAEL)/(UF, x UF, x ... x MF) ( 1)
Las RfD se expresan en rng/kg . día. La Figura 9. 1 ilustra el proced imi ento t.k
obtención de la dosis de referenci a crónica.
La base de datos IRIS de la USEPA (www.epa.gov) presenta los RfD ora les de
num erosos agentes químicos. Estas RfD se basan normalme nte en los va lores da 111
dosis administrada o dosis externa, no de la dosis absorbida. Este hecho debe le ncna.:
en cuenta al comparar estos Índices con los niveles de exposición. Para qu e amhi ls
magnitudes sean comparables, es necesario que los RfD basados en dos is adl11 illi s-
trada se contrasten con los ni veles de exposición ex presados como dosis eX le rna
(ingesta). Si la RfD está basada en la dosis absorbida, es necesario realizar un aju ~ l c
de la dosis externa incorporando a los cálculos las correcciones necesarias para 111
estimación del grado de absorción.
,.

178
NOAEL
RfD
UF, X UF? x ". x MF
UF, X UF2 X o •• x MF
RfD
t t
NOAEL
Log d osis
Figura 9. 1. Cálculo de la dos is de referencia a partir del NOAEL.
El cálculo de la dosis de referencia por inhalación es similar, aunque el análisis
de los datos toxicológicos es más complejo debido a las características dinámicas
del sisle ma respiratorio, las vari aciones entre dislintas especies y las diferencias en
el co mportamiento de los agentes quím icos en el sistema respiratorio en función de
sus propiedades físico~q L1ími cas. Estas diferencias son fundamentales para seleccio-
nar el estudio críti co a parti r de los esrudios toxicológicos recopilados.
La anatomía y fisiología del sistema respiratOlio en distintas especies influye
f'ucrlemenle en el comportarrliento del agente químico', su deposición en zonas espe-
cífi cas del tracto respiratorio y su absorción. En consecuencia, dos especies di stintas
somctidas a una misma concentración de contaminante durante un mismo periodo
dc expos ición pueden recibir dosis muy diferentes dependiendo de sus respectivos
IKlr{¡metros pulmonares.
Pueden tambi én existir grandes dife rencias entre la do sis recibida en distintos
punlos de las vías respiratorias. Estas variaciones dependen a su vez de las caracte-
rÍsLicas físico-químicas del agente, su presentación en fonna gaseosa o como aerosol
y el tamaño de partícula, entre otras vati ab les. . cancerígenos es el factor de pendiente, acompañado por el correspondiente anális is
Por otra parte, el agente puede causar efectos tóxicos en el sistema resp iratorio o,
una vez absorbido y distribuido en el organismo, en otro órgano.
Dado que la dinámica de la deposición en el sistema respiratorio influye podero-
samente en las co ncentraciones del agente alcanzadas en los alvéolos y en otras
'/,Dnas pulmonares, los efectos tóxicos observados pueden obedecer más a la deposi-
ción preferen te en ciertos puntos del sistema respiratorio que a las concentraciones
de ex posición. Por ello, es fundamen tal que es tas consideraciones anatómicas, fi sio-
lógicas y físico-q uímicas se in troduzcan adecuadamente en la evaluación de los
estudios existentes.
De fo rma similar, para extrapolar las dosis calculadas en estudios en animales a
su eq uivalente en seres humanos hay que introducir consideraciones fisiológicas
co mparativas. tales como parámetros de ventilación o supelficies pulmonares.
Una vez establecido el NOAEL, o en su defecto el LOAEL, en el que ha de
basarse el cálculo de la RfD por inhalación, se utilizan factores de incertidumbre
similares a los expuestos anteriormente para el cálculo de la dosis de referencia oral.
RELACiÓN DOSIS-RESPUESTA 179
La dosis de referencia por inhalación se expresa normalmente como concentra -
ción en el aire, en unidades de mg/m 3 para ex posiciones continuas de 24 horas dia-
rias, aunque también es posible expresarla como dosi s inhaJada, en unidades
de mglkg . día. El fac tor de conversión utilizado para el paso de unas unjdades a
otras se basa en considerar un peso corporal de 70 kg con una tasa de inhalación de
20 m'/día (USEPA, J 989a).
3.2. Dosis de referencia subcrónica, RfO,
Las dosis de referencia oral o por inhalación desctitas anteriormente pueden resultar
excesivamente conservadoras cuando se aplican a exposiciones de duración relativa-
mente colta. Las dosis de referencia crónicas se utilizan para peri odos de exposición
de siete años de duración o superior (USEPA, 1989a). En otras condíciones, pueden
obtenerse parámetros específicos para una asignación más rea lista de los ni veles de
riesgo.
El procedimiento para el cálculo de las dosis de referencia subcrónica es idénti-
co al descrito anteriormente, con la diferencia de que, en este caso, debe identificar-
se un NOAEL subcrón¿co. Una vez obtenido este parámetro del correspondiente
estudio critico, se van aplicando los distintos facto res de incertidumbre y de modifi-
cación menci onados.
Sin embargo, si el NOAEL subcrónico seleccionado se obtuvo en estudi os basa-
dos en tiempos de exposición más cortos que los deseables en es tu dios subcróni cos,
debe introd ucirse un factor de incertidumbre adicional (con un valor de 10), para
introducir el margen de seguridad correspondient e, de forma similar a la comentada
en el caso de que el RfD crónico deba obtenerse a partir de estudios subcr6nicos.
4. EFECTOS CANCERíGENOS
El fndice utilizado para la medida del riesgo asociado a la exposición a compuestos
del peso de la evidencia. El factor de pendiente representa cuantitativamente la rela-
ción entre la dosis de agente cancerígeno y la incidencia de tumores.
Para la obtención de los factores de pendjenle debe re unirse la información toxi-
cológica existente sobre un determinado agente qufmico, con el objetivo de selec-
cionar los datos más adecuados. Los cIi lerios utilizados para efectuar esta selección
son los siguientes:
• Los datos obteni dos en seres humanos son preferibles a los obteni dos él partir
de ensayos en animales.
• En ausencia de datos en seres human os, deben seleccionarse los estudi os reali-
zados en la especie más parecida al hombre, apli cando criterios metabólicos,
fis iológicos y toxicocinéticos para evaluar el grado de similitud.
• Si no es posible reali zar la selección atendiendo al criterio anterior (las distin -
tas especies presentan una similitud equi valente respecto al hombre), debe
seleccionarse la especie que presente una mayor sensibi lidad al agente.
 ---------
----------- ----------------

180 RELACiÓN DOSIS-RESPUESTA 181

• Si no es posible aplicar ninguno de los dos criterios anteriores (todas las espe- Tabla 9.1. Factores de evidencia en ensayos sobre seres humanos (continuacióll)
cies estudiadas tienen una sensibilidad similar, ninguna es más semejante que
el resto al ser humano) se calcula la media geométrica de los factores de pen- Aumentar el peso de la evidencia Disminuir el peso de la evi d enci~1
diente obtenidos en los distintos estudios, con 10 que se asegura la inclusión de
todos los datos relevantes en el Índice del que se hace uso finalmente. Ensayos en animales
El procedimiento de cálculo de l factor de pendiente de un agente químico consta Número elevado de estudios independ ientes Un solo estudio
de dos etapas. En la primera se evalú an!os estudios existentes y se asignan al agente con resultados consistentes
i unos descriptores cualitativos que representan el peso de la evidencia que sustenta el Mismo lugar de aparición de lesiones e n Resultados inconsistentes de varios eS llld j t)~
I
comportamiento cancerígeno de dicho agente para las personas; a continuación, se distintas especies, existencia de análogos
establece la relación dosis-respuesta propiamente dicha, con el cálculo final del fac- estructurales
tor de pendiente. Observaciones en múltiples especies, lugares Observación ún ica (lugar, especie, género)
de aparición de la lesión y en los dos
géneros
4.1. Evaluación del peso de la evidencia Ruta de administración equivalente a la Distinta ruta de administración
humana
La evaluación del peso de la evidencia, previa al cálculo de factor de pendiente,
tiene como objetivo establecer si un determinado agente químico es cancerígeno Otros ensayos toxicológicos
para el ser humano.
El procedimiento recomendado por la Agencia de Protección Ambiental de Esta- Gran número y calidad de datos procedentes Pocos estudios o de poca calidad
de otros ensayos Datos in adecuados
dos Unidos (USEPA, 1996c) para lJevar a cabo esta evaluación en el marco de la
evaluación toxicológica de riesgo consiste en analizar críticamente la evidencia so- Datos físico- químicos consistentes con la Los datos muestran que los resultados e n
bre los efectos cancerígenos de] agente en estudios realizados en seres humanos, en actividad cancerígena animales no son relevantes para el hombre
animales de laboratorio y los datos aportados por estudios complementarios, así Reactividad con macromoléculas
co mo una valoración conjunta de los tres tipos de estudios, con alTeglo a los criterios Relaciones estructura-actividad consistentes
expues tos en la Tabla 9 .l. con actividad cancerígena
La aplicación secuencial de estos criterios pelmite concluir si el contaminante Metabolismo y toxicocinética comparables
analizado posee actividad cancerígena. En caso afirmativo, debe procederse al en distintas especies
cálc ulo del factor de pendjente. Datos con bi omarcadores consistentes con la
atribución de efectos al agente
Tabla 9.1. Factores de evidencia en ensayos sobre seres humanos Los datos sobre modo de acción avalan la
interpretación causal de la evidencia en
Aumentar el peso de la evidencia Disminuir el peso de la evidencia hombres o animales

Ensayos en seres humanos

Número elevado de estu dios independientes
con resultados consistentes
Se han satisfecho la mayoría de las
condiciones causales:
Relación temporal
Asociación fuclte
Datos de exposición fiables
Efeclo dosis-dependiente
Ausencia de factores de confusión
y de sesgo
Plausibilidad biológica
Alto nivel de significación estadística
Pocos estudios
Existencia de estudios de diseño y
elaboración igualmente correcta con
resultados nulos
Se han satisfecho pocos cri terios de
causalidad
Valoración conjunta
Evidencia de causalidad en seres humanos N o hay datos sobre personas, o Jos datos no
alTojan e videncias de causalidad
E videncia de relevancia para los seres No hay datos o no son relevantes
humanos de los efectos observados en
animales
Inferencias coherentes Datos contradictorios
Metabolismo y toxi cocinética comparables Metaboli smo y toxicocinética no
en distintas especies comparables
Modo de acción comparable en distintas
Modo de acción no comparable
especies
Adaptado de USEPA , 1996c.
- -----------------------------
182
4.2 . Cálculo del factor de pendiente
La Figura 9.2 muestra la curva dosis-respuesta de un compuesto cancerígeno.
El punto 1 representa la dosis más baja ensayada y la correspondiente respuesta
observada en los animales de ensayo. Entre el pu nto 1 y el eje de ordenadas se
enc uentra una zona de nive les posológicos bajos, comparables a los encontrado s en
la exposición medioambi ental, para la que no existen datos experim entales del ni vel
de respuesta en animales de ensayo. Es necesari o, por tamo, extrapolar a partir de
dicho punto.
En la mi sma figura se han representado varias alternativas de extrapo lación. La
primera de ell as (punto A) corresponde a un ni ve] umbral de la dosis, por debajo del
cual no se producen efectos tóxjcos. Las restantes (B, e y D) son extrapolaciones en
las que se ha supuesto que no existe umbral de toxicidad.
Como se desprende de es ta figura, según c uál sea el procedimi ento utilizad o para
la ex trapo laci ón se obtienen valores muy dispares de la respuesta en función de la
dos is, lo que tiene profu ndas repercusiones en la evaluación de riesgo.
Los métodos para reali zar esta extrapolación pueden aglUparse en dos catego-
rías: modelos estadísticos y modelos mecanísticos. Los modelos estadísticos están
basados en modelos de distribución de la probabilidad, mientras que los modelos
mecanísti cos describen la relación dosis-re spuesta medi ante ecuaciones matemáti-
cas basadas en los mecani smos biológicos de toxicidad .
Los mode los mecanÍsti cos usados para describir ta relación dosis-respuesta de
agentes cancerígenos se fundame ntan en las observaciones realizadas en la in vesti -
gació n sobre rad iaciones. Es tos modelos se basan en una seri e de supuestos:
a) El organismo contiene un número infi ni to de dianas molecul ares de toxicidad.
b) Sólo se produce e l efe cto tóxico cuand o se al tera un número mínimo de las
dianas moleculares.
70
.
o
60
50
{.
~
~ 40
. 30
~ 20
ít.
10
o~~~~~--~----~----~----~---­
O
Dosis, m g!kg
Fig ura 9.2 . Cu rva dosi s-res puesta de u n co mpu esto cancerígeno . En tre el punto 1 y el
origen de orde nadas se enc uentra la zo na de ext rapolación, supo niendo un nive l umbral
de t oxi cidad (A ) y sin nivel umbral (extrapo laciones S, e y D). La extrapolació n e es lin ea l,
la extrapol ación B es subti neal y la extrapolación Des supra lineal.
T e)
d)
RELACiÓN DOSIS-RESPUESTA
tos, o mter.a~clOn es ~Iltre ]a dIana molecul ar y el agente canceríge no.
La ? robabdldad de Impacto en la zona de dosis bajas es proporcional a la
dOSIS de l agente tóxico (Faustma n y Ome nn , 2000).
183
La alt~raci 6n ~e las dian as m ~l ecu l ares exige un número llÚn imo de impac-
E l ~110del0 mecani stic.o más senci1l o es e l denominado modeLo de un i mpacto
(~ne-Iut). Es un modelo hneal, según el cual s610 es necesari a la alteración de un a
I
dIana m~J,e~ular para ~~e se prod~ zca e] efecto tóx ico. Por ej emplo, para compues-
I (Os genoloxlcOS, un a Ufllca mU[3Clón serfa suficie nte para transformar la célula nor-
mal en una célul a neoplásica.
E l ~nodelo ~e impactos múltiples (modelo multihit) requi ere que se produzca la
alteracIón repetI da de una o varias dianas.
Se han des~rrollado . lambi ~n modelos mullietapa, en Jos que se representa el
proceso de carcll1 ogénes~ s medIante un a serie ordenada de interacciones necesarias
para que la cé.lula expenrnente los. f~n 6 menos de transformaci ón y progresión qu e
desembocan fmalmente en la aparICI ón del tumor.
~ambién se hal~ utilizado n~odelos biológicos desarrollados a partir de su puestos
rel a~l vos ,al l~ecamsmo de aCC Ión del agente para representar matemáti ca mente la
carcInogenesls y la .forma de la curva dosis-respues ta en la zona próxima al origen
de or? e~adas. P<?r ejemplo, el modelo de carcinogénesis en dos etapas, iniciación y
ampli aCIón clónJca/progresión del cáncer, desarroll ado por Moolgavkar y Knudson
(1981) y por Chen y Farland (199 1), se ha utili zado para el cálculo del factor de
pen?lente de alg~ nos compuestos can cerígenos, como el 2-acetil aminoflu oreno y la
N-mtrosomorfolina.
Los fac tores de pendiente utili zados habitualm ente en la evaluación de riesao se
ca1c~J an utili.zando .10s criterios conservadores recomendados por la Agencia deOPro-
tecclón MedlOambl ental de Estados U nidos (USEPA, 1989a. 1996c. 2000).
E~ fac~?r de pe ndI ente cal~ l1l ado con arreglo a es tos cri teri os se obtiene mediante
la apl ~cac JOn .del modelo multJetapas linei:u·izado y representa la estimación de l 95 %
supenor del 111tervalo de con fi anza de l riesgo.
El ~odelo mu lÜetapas Iinearizado presen ta un comportanliento no lineal a dosis
~ltas, mI entras qu e en la zona próxima al origen de ordenadas se comporta de form a
bneal, an áloga a la del modelo de un impacto. La Tabl a 9.2 muestra alO"un os mode-
los matem~ti cos utilizados para la extrapolación de la c urva dosis-resp~esta a bajas
concentraCIOnes (Ecobichon, 1997).
4.3. Extr apolaciones en el cálculo del factor de pendiente
4.3.1. Dosis humana a partir de ensayos en animales
El p~oce~o de cálcul o del factor de pendiente puede hacer también necesari a la de-
{~nnmacI.ón de la dosis human~ ~quivaJ ente a las dos is recibidas por los anim ales de
laboratono. Para e~l ? deben ~til lzarse m é todo s toxi cocinéticos, aunque si no se di s-
pone de datos sufIC ientes eXlsten procedimiento s de extrapolación estandari zados
(USEPA. 1996c) .
184 RELACiÓN DDSIS-RES PUESTA

Tabla 9.2. Modelos utilizados para extrapo lar la re lación dosis-res puesta entrad a en el organi smo, o si los ni veles de absorción del agente quím ico son si lllllJ1
de compuestos canceríge n os res en las dos rutas.
En ausencia de datos contradi ctorios, la hipótesis básica para realizar la ex tn lp\1
Modelo Probabilidad de respuesta Parámetros Respuesta a ni\'eles lación c ualitati va entre ru tas de administració n es q ue un agente quími co Ci.lpa" (1(,
a nivel posológico d posoJógicos próximos a O
causar tum ores internos cuando se ad mini stra por una determinada mta se rá lillll hh'lI
Un impacto (olle- /¡ir) P>O Lineal cancerígeno si se administra por otra, siempre y cuando se absorba por es ta scg ulld ll
ruta para dar lugar a una dosis intern a.
Mul timpacLo (mult ihit) k>O Lineal sólo cuando k y fJ La ex trapolación cuantitativa entre rucas de exposición debe abordarse Ci lsn 1\111
P>O son iguales a 1 caso, y debe tener en consideración las circun stancias es pecíficas de absorciÓII
comportamiento toxicocinético del agente.
W ei bu lJ m>O Predice menores niveles
P>O de riesgo que el
modelo Jjneal 4.3 .3. Factores de equivalencia tóxica
Multietapas ~¿ .p'
1 - e'· ' k es un entero Lineal. ~ólo si CJ.i. es Los.ra~IO~·es de eq~ivalencia tóxica (TEF, según el acrónimo inglés) constiluyclI l' l
pOSltlvO, sublmeal en
(x,. > O caso contrario procedImIento medJante el que se representa la relación cuantitativ a dosis- respu(!s llI
de agentes químicos que pertenecen a una clase o cateo-oría tóxica
Los factores de equivalencia tóxica se basan en latcaracterÍsti~as co mp;¡ ..tid l\ ~
de esLOS agentes tóxicos, en función de las c uales se realiza una gradación de S II I'o
El procedimiento más sencillo de extrapolación a partir de datos en animales, para la potencias respecti vas, tomando como refere ncia las características y pote ncia lóx i<.'11
JUta oral de administmción . consisle en calcular la dosis ora l humana equivalente (en de un miembro del grupo que haya sido estudiado e n profundidad. A los Olros mie n l
peso/tiempo) como el producto de la dosis en el animal por la relación de pesos hom- bros de la categoría de tóxi cos en cuestión se les asigna un Índice por co mpnrac if'l ll
bre/animal elevada a la potencia 3/4, obtenida a partir de observaciones empúicas. con las carac terísti cas del mjembro de referencia.
El fundamento de este método es la similitud en la anatomía, fisiología y bioquí- Los índices de toxicidad suele n adoptar valores que corresponden a factores dl'
mi ca que ge neralmente se observa entre di stintas es pecies de mamíferos. Esta hipó- JO, aunqu e se pueden refinar los val ores adoptados cuando se di~;pone de mayo l
tesis es más reali sta para dosis bajas, ya que so n menos probables los fenómenos información.
res ponsables del comportamiento no lineal, como la saturación o inducción de siste- Co mo eje mplo de las característi cas co mpartidas e n función de las c ua les se
mas enzimáticos. asignan los índices y se calculan los TEF se pueden citar la formación de en laces COI!
La metodo logía para obtener la dosis equiv alente del agente por vía inhalación determinado s recepto res , los resu ltados de Jo s ensayos sobre actividad geno lóx iciI o
se basa en el cálculo de la deposición de partículas y gases en el tracto respiratorio y las relaciones estructura-acti vidad.
en la es timación de ]a dosi s interna de gases, lo qu e requi ere el cálculo de su grado E l mejor ejemplo del uso de TEFs es la ramilia de compuestos de las benzod iox i-
de absorció n (USEPA, 1994; Jarabek, J995a.b). nas policloradas (PCDD). La potencia tóx ica de los distintos miembros de esta clasl'
de compuestos se expresa en función de la palencia de.1 más tóxico de los co ngél1l:
res, la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-di ox in3 (TCDD). E l co mportamiento de eslOl'o
4.3.2 . Extrapolación entre distintas rutas de administración compuestos se expone en el CapÍlUlo 13.

En el proceso de análisis de la relación dosis-respuesta de los agentes cancerígenos

puede ser necesa rio reali zar extrapolaciones entre distin tas rutas de administración.
Por ejemplo, se puede plantear la evaluación de riesgo de un agente químico que va
a ser inhalado en el escenario ambiental previsible, pero para el que los eswdios
dis ponibles se han realizado exclusivamente en ensayos de laboratorio en los que se
utili zó la rula oral de adminisu·ación.
Este tipo de extrapolación ti ene un a componente cualitativa y otra cuantitativa.
La ex trapolación cualitativa consiste en determin ar si se va a producir un efecto
cancerígeno cuando la ruta de administración es diferente a aquella en la que se
demostró dicho efecto. En general, la respuesta a la pregunta anterior tenderá a ser
positiva si el efecto tumorigénico se manifiesta en órganos distantes del punto de
5. CARACTERIZACIÓN DE LA RELACIÓN DOSIS-RESPUESTA
~a evaluación ~e ?esgo deb~ presentar todos los datos necesal;os para la compre n-
SIón del procedl11uento segUIdo en el establ eci mi ento de la relación dosis-respues ta.
los re sultados alcanzados y las fuentes de incertidumbre que afectan a dichos resu l-
t~dos . En el caso más ~abitual, se manejan los índices de tox icidad (dosis de refe re n-
cia y faclores de pendIente) recomendados por orga nismos intemacionales, como I ~,
Agencia de Protección Medioambiental de· Estados Unidos en su base de datos IJUS,
lo que debe indicarse clarame nte para faci li tar el segu imiento del proceso de evalua-
ción utili zado.
186

Por consiguiente, la carac terización de la relación dosis-respuesta debe presemar

los resultados del análisis realizado sobre los datos manej ados y las fuentes bi-
bliográficas consultadas. En particular, esta sección de la evaluación de riesgo
de he presen tar información detallada sobre los aspectos siguientes:
• Identificación precisa de los tipos de datos disponibl es y los datos utilizados en
el proceso de establecimienLO de la relación dosis-respuesta.
• Criteri os cualitati vos utilizados para la selección de estudios.
• Resultados cualitativos y cuantitativos obtenidos.
• Discusión de las repercusiones de la variabilidad cu la susceptibilidad humana
y su tratami ento en la rel ación dosis-respuesta.
• Aplicabilidad de los resultados obtenidos a las vías de exposición, frecuencia y
duración de la misma previsibles en el escenario medi oambiental que se an aliza.
• Discusión de los puntos fuertes y débiles de los datos y de las fuentes de
incertidumbre.
 Capítulo 10
CARACTERIZACIÓN
DEL RIESGO

INTRODUCCiÓN

CUANTIFICACiÓN DE LOS RIESGOS

VALORACiÓN DE LOS RESULTADOS

INCERTIDUMBRE EN LA EVALUACiÓN
DE RIESGO

PRESENTACiÓN DE LOS RESULTADOS

J
188
1. INTRODUCCiÓN
La etapa final de la evaluación de riesgo consiste en la integración de la infolTIlación
obtenida en la identificación de los peligros, la relación dosjs-respuesta y la evaluación
de la exposición, con objeto de predecir el riesgo de padecer probables efectos adversos
por los individuos o las poblaciones expuestas. El fin último que se persigue es facilitar
la toma de decisiones tendentes a reducir dichos riesgos a niveles tolerables.
T
I 2.
Un elemento fundamental de la caracterización del riesgo es la descripción de la
incertidumbre, lo que exige una valoración de la calidad y cantidad de datos disponi -
bles, la detección de vacios de información y una evaluación critica del uso de
hipótesis y aproximaciones realizadas para suplir dichos vacíos.
La caracterización del riesgo comienza por una evaluación de la información
recopilada en las fases anteriores, con el doble objetivo de verificar que se ha obteni-
do toda la infoll11ación neccsaria y de comprobar la consistencia interna de los resul-
tados obtenidos.
Los datos necesarios para la caracterización de riesgo son los siguientes:
• La dosis extema de cada uno de los contaminantes, en condiciones de exposi-
ción crónica o subcrónica.
• Las rutas medioambientales completas y las vías de exposición.
• La información sobre la toxicidad de cada uno de los contaminantes y los
resultados de la relación dosis-respuesta:
Para los efeclOs cancerígenos:
- Los factores de pendiente.
- La evaluación del peso de la evidencia.
2. Para los efectos no cancerígenos:
- Las dosis de referencia crónicas y subcrónicas.
- Los efectos críticos asociados a cada una de las dosis de referencia.
- Los factores de corrección y el factor de modificación utilizados para
el cálculo de cada dosis de referencia.
- Los datos toxicocinéticos relevantes para la extrapolación de dalas de
animales a seres humanos, en su caso.
- El tipo de dosis (vía de exposición; externa o absorbida) empleada en
el estudio crítico.
Por último, los datos recopil ados deben evaluarse para comprobar su validez,
especialmente en las tres áreas siguientes:
1. Periodo de exposición. Las condiciones previstas de exposición medioam-
bientál (crónicas, subcrónicas) deben dictar el tipo de datos toxicológicos
utilizados, que deben haberse obtenido en estudios crónicos y subcrónicos,
respectivamente.
2. Via de exposición. La vía de exposición medioambiental prevista (oral, cu-
tánea, inhalación) debe ser igual a la utilizada como ruta de adlninlstración
en los ensayos toxicológicos cuyos datos han servido para establecer la rela-
ción dosis-respuesta.
3.
CARACTERIZACiÓN DEL RIESGO
dosis externa o como dosis absorbida.
CUANTIFICACiÓN DE lOS RIESGOS
189
Grado de absorción. Tanto la exposición calculada como los valores toxico-
lógicos utilizados deben estar expresados de la misma forma, bien como
La primera etapa de la cuantificación del riesgo es el cálculo del riesgo asociado
a cada una de las sustancias para cada una de las rutas medioambientales de
exposición, procediendo separadamente para sustancias cancerígenas y no cance-
rígenas.
2.1. Efectos cancerígenos
El desga asociado a la exposición a sustancias cancerígenas se calcula como el
incremento de probabilidad de aparición de cáncer, durante toda la vida, como resul -
tado de dicha exposición.
El incremento de riesgo se calcula a partir el factor de pendiente y de la exposi-
ción media diaria al agente químico, obtenida al promediar la dosis total durante la
expectativa media de vida.
El nivel de riesgo se calcula de la forma siguiente:
Riesgo = ADI . SF (1 )
donde Riesgo es la probabilidad (adimensional) de que se produzca cáncer como con-
secuencia de la exposición al contaminante; ADI es la ingesta crónica diaria promedia-
da durante toda la vida. estimada en un periodo de tiempo de 70 años (mg/kg . día). y
SF es el factor de pendiente, expresado en unidades de (mglkg díat 1
2.2. Efectos no cancerígenos
La caracterizacjón del riesgo se realiza mediante el cálCl~lo del cociente de peligro-
sidad. Este índice, al contrario de lo que acune con el riesgo cancerígeno, na es una
medida de la probabilidad, sino que indica la relación que existe entre la dosis me-
dioambiental y la dosis de referencia, y por tanto se asemcja conceptualmente al
margen de seguridad.
Su cálculo se realiza de la forma siguiente:
Cociente de peligrosidad = ~ (2)
RfD
donde E es la dosis media diaria, promediada durante todo el pedodo de exposición,
en mg/día, y RfD es la dosis de referencia, en l11g/día.
190
E representa normalmente la dosis externa, sin tener el cuenta el grado de absor-
ción. Cuando se utiliza la dosis absorbida, es necesario que la dosis de referencia
también se haya obtenido a partir de los datos correspondientes a la dosis absorbida.
í
[
El cociente de peli grosidad no cancerígena suele representarse mediante el sím-
bo lo HQ (hazard quotient).
El uso del cociente de peligrosidad se basa en el supuesto de que existe un nivel
seguro de exposición, RfD, por debajo del cual no es probable que se prod uzcan
efectos adversos sobre la salud.
Por el contrario, cuando se excede este nivel pueden producirse efectos adversos,
ta nto mayores cuanto mayor sea el valor del cociente.
Además, dado que la dosis de referencia se calcula a partir de los resultados
relativos al efecto crítico, un cociente de peligrosidad superior a la unidad implica
que es posible que aparezcan efectos adversos adici onales, distintos del efecto críti-
co, en la población expuesta.
2.3. Cálculo del riesgo asociado a varias sustancias
Después de obtener la medida del riesgo para todas las sustancias impli cadas en Ulla
determin ada ruta medioambiental, se calcula el riesgo total para dicha ruta, distin-
guiendo de, nuevo entre efectos cancerígenos y no cancerígenos.
2.3 .1 Riesgo cancerígeno
El riesgo cancerígeno se calc ula como el incremento en la probabilidad de aparición
de cáncer, durante toda la vida, como consecuencia de la exposición conjunta a
disLintos contaminantes por medio de la misma ruta medioambiental.
El cálcu lo del riesgo producido por la exposición simultánea a varios contaITti-
nantes se basa en suponer que los efectos son aditivos:
Ri esgo = ¿ (ADl . SFl; (3)
donde ADl es la ingesta diaria media crónica del agente i, promediada durante Ull
periodo de 70 años, mglkg . día; SF es el factor de pendiente del agente i, expresado
como (mglkg . díat 1 ; Riesgo es el incremento en la probabilidad de que la persona
expuesta padezca cáncer, adimensional, y 11. es el número total de contaminantes a los
que una misma población está expuesta a través de la misma ruta medioambiental.
2.3.2. índice de peligrosidad
La predicción de los posibles efectos adversos no cancerígenos, asociados a la expo-
sición simultánea a vanos contaminantes a través de la misma ruta, se basa asimis-
mo en suponer que los efecto s son aditivos.
CARACTERI ZAC iÓ N DEL RIESGO
El cálculo se reaJiza mediante el parámetro denominado índice de peligrosidad,
que suele representarse con el símbolo HI (hazard index):
191
HI=I ~
RfD;
;= 1
(4)
donde Ei es la dosis media diaria del contaminante i, RjD; es la dosis de referencia
para el contam inante i y n es el número total de contaminantes a los que la población
se ve expuesta simultáneamente.
La valoración de los resultados obtenidos se realiza suponiendo que si el índice
de peligrosidad presenta valores inferiores a la unidad no es previsible que se pre-
senten efectos adversos sobre la salud, mientras que en caso contrario sí pueden
producirse efectos adversos.
Por consiguiente, es posible obtener resultados inaceptables del riesgo asociado
a la exposición simultánea a varios agentes químicos, i.ncluso cuando no se excede
para ninguno de ellos por separado el nivel seguro de exposición, representado por la
correspondiente dosis de referencia.
El cálculo del Índice de peligrosidad debe hacerse de fornla independi ente para
las exposiciones crónicas y subcrónicas.
2.4. Riesgos combinados de rutas dé exposición si multáneas
En los escenarios med ioambien tales en que existe la posibilidad de que la misma
pobladón receptora esté expuesta a los contaminantes a través de varias rutas me-
dioambientales es necesario combinar el riesgo correspondiente a las distintas rutas.
El cálculo del riesgo combinado se basa en suponer que los efectos son aditivos,
y se lleva a cabo de fonna independi ente para los efectos cancerígenos y no cancerí-
genos.
2.4.1. Riesgo cancerígeno total
El cálculo del riesgo por la exposición simultánea a contaminantes cancerígenos de
la misma población receptora a través de varias rutas de exposidón es el siguiente:
Riesgo cancerígeno lotal = I Riesgo; (5)
donde Riesgo; es el nivel de riesgo asociado a ]a ruta de exposición i y n es el número
total de rutas de exposición que afectan sim ultáneame nte a la misma población re-
ceptora.
Aunque este enfoque es sólo aproximado, se estima que la diferencia entre el
tratamiento matemático exacto de la adición de riesgos y el resultado obtenido me-
diante la aplicación de la ecuación anterior es despreciable para niveles de riesgo
cancerígeno inferiores a 0.1 (USEPA. 1989b).
192
2.4.2. índice de peligrosidad total
El cómpu to del riesgo conjunto no cancerígeno de varias vías de exposición simul tá-
neas debe realizarse mediante el cálculo separado del índice de peligrosidad total
para cada duración prevista de exposición, diferenciand o por tanto entre exposicio-
nes crónicas y subcrónicas.
El cálculo del ri esgo conjunto se efectúa de forma análoga a la reseñada anterior-
mente para el riesgo cancerígeno, es decir:
Índice de peligrosidad total =I (Índice de peligrosidad),
(6)
H/,= I HI,
donde HI¡ es el Índice COlTCspondiente a la vía de exposición i, y n es el número total de
vías de ex posición que actúan simultáneamente sohre la misma población receptora.
3. VALORACiÓN DE LOS RESULTADOS
Los resultados de la caracterización dclliesgo deben valorarse aplicando criterios
que permitan distinguir las situaciones de riesgo tol erable y de riesgo intolerable, en
que sea necesario adoptar las medidas necesarias para disminuir el nivel de exposi-
ción.
Los criterios de valoración utili zados e n la práctica habitual de la evaluación de
riesgo son los siguientes:
1. Efectos can.cerígenos. El1ímite tolerable del incremento del riesgo cancerí-
geno individual es de 1 x 10-6 , es decir, un incremento de la probabilidad de
padecer cáncer de una unidad por millón; mi entras que el límile tolerable
del incremento del riesgo cancerígeno acum ul ado suele fijarse en 1 x 10.5 , o
un incremento de dicha probabilidad de una unidad por cien mil.
2. Efecto HO cancerígenos. Tanto el cociente de peligrosidad corno el -índice de
peligrosidad de cada una de las vías de exposición y el índi ce de peligrosi-
dad total deben ser inferiores a la unidad.
4. INCERTIDUMBRE EN LA EVALUACiÓN DE RIESGO
La e valuación de la incerLidumbre es un componente fundame ntal de la caracteriza-
ción de riesgo.
E l proceso de evaluación toxicológica de riesgo implica necesariamente la for-
mulación de hipótesis para la descripción del comportamiento de los agentes quími-
cos, sus interacciones con el medio ambiente y con la población receptora. Ello
introduce incertidumbres que deben documentarse para permitir la comprensión de
los res ultados obtenidos y su apllcación a la gestión medioambiental.
CARACTERIZAC iÓN DE L RIESGD 193
4.1. Fuentes de incertidumbre
La definición del escenario medioambienlal de exposición supone la selección de
ciertos contami nantes para su inclusión en la evaluación de liesgo, un ámbito tenito-
rial, la definici ón de usos del territorio presentes y fu turos y la identificación de rutas
medioambientales de exposición completas.
El proceso de selección debe documen tarse para justificar las opciones escogi-
das y la excl usión de posibles alternativas.
El proceso de predicción cuantitati va de los niveles de concentración ambiental
a partir de la fuente de contaminación, por su parte, entraña siempre una serie de
simplificaciones con la consiguiente introducción de incertidumbres.
Cualqui er modelo de representación física, por complejo que sea, es un a ideali-
zación de la realidad. Además, la utilización de modelos de complejidad creciente
para la predi cción cuantitativa de los niveles de exposición no se ve necesariamente
acompañada por una reducción en los ni veles de incertidumbre, ya que la mayor
sofisticaci ón y consigui ente realismo teórico del modelo puede verse contrarrestada
por una mayor necesidad de parámetros cuyo valor exacto se desconoce.
Junto a las características intrinsecas de los modelos utilizados, como su dimen-
sionalidad y los procesos que se representan matemáticamente (corno la adsorción o
la biotrans[ormación), una fuente fund amemal de incertidumbre es la selección de
Jos valores de los parámetros necesari os para la aplicación de dichos modelos al
escenario medioambiental de exposkión.
La evaluación de riesgo debe documentar las fuentes de las que se han obtenido
los distintos parámetros y valorar la sensibilidad delmodclo respecto a los paráme-
tros más importantes.
De especial interés es la posible a usencia de datos relati vos a algún parámetro
concreto y el enfoque utiLi zado para resolver esta carencia. Las carencias de datos
pueden afectar tanto a coeficientes relativ os a la formulación del modelo (consta111.es
de velocidad, coeficientes de adsorción), como a información sobre el esce nario
medioambien tal (variables meteorológicas, patrones de comportamiento de la po-
blación con influencia en los ni veles de exposición).
Para faci li tar la presemación de estas fuentes de incertidumbre se reco mi enda
incluir en la evaluación de riesgo un li stado exhaustivo de los parámetros utili zados
en el model o, con indi cación del valor o rango de valores utilizados, la fuente de la
que provienen dichos valores, las carencias de información y la sensibilidad del
modelo respecto a los parámetros utili zados.
4.2. Tratamiento de la incertidumbre
Las técni cas de tratamiento de la incertidumbre en el proceso de evaluación de ries-
gos pueden clasificarse en tres grupos: técnicas cuantitativas, semicuantitativas y
cualitati vas.
Las técnicas cuantitativas penniten el cálculo del nivel de incerLidumbre en tér-
minos probabilísticos. El cálculo de la incertidumbre requiere en primer lu gar la
caracterización de las distribuciones de probabilidad de los parámetros utilizados en
el modelo que representa el escenario de exposición medioambiental. Una vez esta-
blecidas estas distribuciones de probabilidad, el tratamiento de su propagación a
194
través del rnodeJo hasla alcanzar los resultados finales puede realizarse por medios
ana lílicos (como la utilización de series de Taylor) o numéricos. como la simulación
ele Monte Carla.
La simu lación de Monte Carlo es el procedimiento cuan ti tati vo más utilizado
para el tratamiento de la incertidumbre en la eval uación de riesgo.
En esta técnica, cada uno de los parámetros utili zados en los modelos matemáti-
cos de transporte y transfonll aci ón medioambiental de contaminantes se caracteriza
por medio de un a distribución de probabilidad, de la que se ex traen aleatoriamente
ción de ri esgo, la presentación de los resu ltados no puede limitarse a una mera reco-
rnlil tiples valores, con los que se procede a resolver el modelo repetidamente. De
pilación tabular de los Índices numéricos obtenidos, sino que las tablas deben siem-
eSla forma, tras mú ltiples resoluciones se obtiene una dis lribución probabilística de
pre situarse en el contexto de una explicación detallada del proceso de evaluación
los res ul tados. La utilidad práctica de esta técni ca disminu ye rápidamente a medida
seguido.
qu e aumenta el número de parámetros cuya distribución no se encuentra bien carac -
le ri zada.
Las técnicas sernicuantitativas de tratami ento de la incertidumbre se utilizan en
el caso, muy frecuente, de que no se disponga de datos suficie ntes para establecer la
distri bución probabilística de todos los parámetros utilizados, pero sí se puedan defi-
nir razonablemente los rangos de valores que dichos parámetros pueden adoptar en
la práctica.
En estas condiciones se puede realizar un análisis de sensibilidad para evaluar la
res puesra de l modelo ante cambios de los valores de los parámetros en cada interva-
lo de variación, permitiendo defmir así la amplitud máx ima de oscilación de los
va lores calc ulados y evaluar en consecuencia la incerti dumbre de los resultados.
El enfoque cualitativo del tratamiento de la incertidumbre se limita a presen tar
una valoración profes ional de la influencia de los distintos parámetros en los resulta-
dos final es, indicando los parámetros que más influyen en los resullados numéricos,
así como los parámetros más afectados por carencias de datos experimentales.
La discu sión cuaH tati va de las fuentes de incertidum bre es el co mplemento más
habitual de l listado exhaustivo de parámetros mencio nado en la sección anterior.
5. PR ESENTACiÓN DE LOS RESULTADOS
La última fase de la caracterización de riesgo consiste en presentar los resultados
obtenidos de fo rma clara y concisa, pero indicando con el ri gor y extensión necesa-
rios las característi cas del proceso seguido"
Normalm ente, la presenraci6n de los resultados se reali za mediante tablas resu-
men de efeclos cancerígenos y no cancetígenos. Las tablas resumen deben indicar,
como míni mo, los datos siguientes:
l. Efectos cancerígen.os:
• La ¡ngesta crónica diari a promediada durante toda la vida.
• Los factores de pendiente. "
• El riesgo cancerígeno , desglosado por vías medioambientales de exposi-
ción y por con taminantes específicos.
• E l riesgo cancerígeno total.
2. Efectos no cancerígenos:
CARACTERIZACiÓN DE L RIESG O 195
• La dosis media di aria.
• Las dosis de referencia crónicas o subcró ni cas.
• Los cocientes de peligrosidad para cada contam inante en cada vía de ex-
posición.
• Los índices de peligrosidad para cada vía de exposición.
• E l Índice de peligrosidad total.
Sin embargo, dadas las numerosas hipótesis necesarias para completar la evalua-
Esta explicación detallada debe, como mínimo, reunir los elementos siguientes:
• Justificación de los agentes químicos seleccionados para su consideración en
la evaluación de riesgo y de los excluidos de la mi sma.
• Presentación y discusión de los ni veles de concentración de los agentes quími -
cos en el medio ambiente en relación con los correspondientes niveles de fo n-
do , y descripc ión de las fuentes presentes o pasadas de dichos agentes quími-
cos.
• Descripción de cada uno de los peligros para la salud humana asociados a los
agentes químicos de interés, con indicac ión del tipo de evidencia experimental
disponible en cada caso (estudios e n seres humanos, en animales de laborato-
rio, otros ensayos, relaciones estructura-activ idad).
• Estimación del grado de confianza que merece n las fuentes de datos utilizadas
y las esti maciones de riesgo que de ellas se derivan.
• Descripción de las rutas medioambientales de exposición, completas e incom-
pletas, especificando las razones para su inclusión o exclusión y las previsio-
nes de evolución de las magnitudes manejadas en el tiempo.
• Relación dosis-respuesta, ruentes de información utilizadas, factores de incer-
tid umbre y modificación que afectan a la dos is de referencia, técnica de extra-
polació n utili zada para obtener el factor de pendie nte.
• Iden tificación de los factores fundamenta les de riesgo en la situación me-
dioambiental sujeta a evaluación (principales agentes químicos, rutas me-
dioambien tal es o combinaciones de éstas).
• Identificación y valoración de"las pri ncipales fue ntes de incertidumbre.
• Conu·aste, cuando sea posible, con datos experimen tales rel evantes.
 Capítulo 11
METALES

INTRODUCCiÓN

PRINCIPALES CONTAMINANTES
AMBIENTALES METÁLICOS

OTROS METALES

«
«
•

•
•
198 METALES 199

1. INTRODUCCiÓN
Los metales son con tamin antes ubicuos que han acompañado al hombre desde la
más remota antigüedad. L os envenenamientos por arsénico, plomo y mercurio po-
seen un carácter legendario.
La intoxicación cróni ca por plomo ocasionada por la presencia de este metal en
las bebidas pudo ser causa del debilitamien to y caída del imperio romano. El uso de]
arsénico como veneno, tan socorddo en las novelas policiacas, encuentra su base
real en numerosos incidentes históricos, como la preparación de cosméticos y póci-
mas por la célebre Toffana, envenenadora siciliana del siglo xvn.
La exposición profesional al mercurio es la base de expresiones de uso corriente,
como temblar como un azogado, en referencia a los efectos tóxicos sobre el sistema
nervioso central que experimentan las personas expuestas durante periodos prolon-
gados a los vapores de este metal. Otra enfennedad profesional bien documentada,
ocasionada por el nitrato mercúrico, es el cuadro de alteraciones neurol 6gicas de los
fabricantes de sombreros, cuya ex presión Jiteraria más conocida es la figura del
so mbrerero loco de Alicia en el País de las Maravilia s.
A diferencia de otros contaminantes ambientales, los metales son elementos quí-
mi cos que el hombre no crea ni destruye. El papel que el hombre desempeña en la
presencia ambiental de metales es, por un a parte, introducir en el medio ambiente
estos elementos como consecuencia de las distintas actividades humanas y, por otra,
alterar la forma química o bioquímica en que se encuentran.
Los metales están suj etos de fo rma natural a ciclos biogeoqufmicos que detenni -
nan su presencia y concentración en los co mpanime ntos ambienrales: suelos, aguas
subterráneas y superficiales, aire y seres vivos. La intervención humana puede mo-
dificar considerablemente la concentración de metales en estos compartimentos y
faci litar su distribución a partir de las reservas minerales en las que los metales se
encuentran naturalmente confinados.
Desde el punto de vista tox icológico, los metales suelen presentar una acusada
multiplicidad de efectos tóxicos. La especie química concreta del metal infl uye po-
derosamente en sus efectos tóx icos, así como en las variables toxicoci néti cas de
absorción, distribución y excreción.
La trascendencia toxicológica de los metales es enorme, teniendo en cuenta su
ubicuidad, la extensión de sus usos industriales y domés ticos y su persistencia me-
di oambie ntal, resultado directo de su condición de elementos químicos. Esta persis-
tencia, sin embargo, tiene q ue valorarse a la luz de las características del compuesto
quím ico del que el metal fOI1Tle parte, que determinan su movilidad ambiental y su
As(V), eS[Q es, arsénico trivalente y pentavalente, formando parte de multitud de
compuestos, e ntre los que podemos citar el trióxido de arsénico y el arsenito sódico
(formas de arsénico trivalente) y el pentóxido de arsénico y los arseniatos de plomo
o calcio (arsénico pentavaleme).
Se presenta habitualmente asociado a los depósitos de sulfuros , siendo muy
abundante en las fajas piríticas. También forma compuestos orgánicos, en los que
puede presentarse en los dos estados de oxidación citados. La F igu ra 11.1 presenta la
estrucrura de vari os compues tos orgánicos de este elemento.
El arsénico puede metilarse por acc ión de las bacterias y ocros seres vivos en
sedimentos yaguas naturales. Combinado con el hidrógeno, el arsénico form a arse-
namina, AsH~, con un estado de oxidación -3, forma inorgánica volátil, muy tóxica,
que plantea riesgos profesionales en el refino hidrometalúrgico de los metales no
férreos. La arsenamina es UD potente agente hemolílico con efectos potencialmente
letales.
Las fuentes de arsénico en el medi o ambiente son tanto naturales (como las
erupciones volcánicas) como antropogénicas. En tre estas lUtimas destaca el uso de
compuestos de arsénico como agentes conservantes de la madera y pesticidas, la
fundi ción de metales no férreos, especialmente el cobre, p lomo y cinc, la fa bricación
de aleaciones y semicondu ctores y la combustión del carbón.
La exposición profesional puede ser importante, asimismo, en la fabricación de
pesticidas y herbicidas.
La mov ilidad y di sponibilidad del arsénico en el medio amb iente depende de su
estado de oxidación y de las propiedades del medio en el que se encu entra.
Sus emisiones a la atmósfera consisten fundamen talmente en trióxido de arséni-
co en forma de partíc ulas, cuya deposición posterior depende de su tamaño y densi-
dad. Puede introducirse en la atmósfera en fo rma volátil, como la arsenamina produ-
cida en los procesos de decapado ácido o de purificación de disoluciones por
cementación con otros metales.
Tambi én son volátiles algun os deri vados orgánicos del arsénico, si bien esta
fuente es más infrecuente (ATS DR, 2000). El arsénico Lri vaJenLc, la arsenamina y
OH OH
I I
O=As-OH O= As -C H3 /OH
I I O=AsH
CH, CH, 'eH 3
Ác ido metilarsónico Ác ido cacod íli co

c;
Ácido metllarsín ico
biodisponibilidad.

2. PRINCIPALES CONTAMINANTES AMBIENTALES METÁLICOS

HO-As-OH
2 .1. Arsénico 11
O
El arsénico inorgánico se encuentra ampliamente distribuido en el medi o ambiente. ÁC ido arsanilicD A rsfenamina
Aparece en la naturaleza fundamentalmen te en dos estados de oxidación: As(III) y Figura 11.1 . Compuestos orgá nicos de arsé nico.
2 00
:-:0:-: de ri vados experimentan oxid ación en el aire, de tal forma qu e el arsénico en la
:11111 ls f'cr;¡ consiste en una mezcla de los estados de oxidación In y v .
En lo::: suelos agrícolas, los compuestos inorgánicos de arsénico se consideran
g~ ll c r:l1menl e inmóviles, perm aneciendo retenidos en e llos de forma indefinida.
Se han realizado es tudios para evaluar la influencia de propiedades del suelo
\.:1I1l11l e l pH, materi a orgánica, arcilla, contenido en óxido de hierro y óxido de
IIlIll l1 i ni o y la capacidad de intercambio cati 6nico en la adsorción del arsénico. Una
v: lriah lc importante es el contenido en hierro y manganeso, ya que el arsénko adsor~
hido a los óx idos de estos metales puede desorberse en condiciones reductoras como
las prc va le ntes en sedimentos. La alcalinización del suelo contribuye asimismo a
:nllll Cllluf la mov iLidad del arsénico.
En anuas superfici ales y subterráneas el arsénico inorgártico tiende a adsorberse
e ll la 1l1a~eri a en su spensión, sedimentos y fracción sólida del suelo, especialmente a
1:IS a rc ill as, óx idos de hiena, hidróxidos de aluminio, compuesLOs de manganeso y
Il llLl \.!ria orgán ica. . sentaba concentraciones elevadas de arsénico que pasaron in advertidas en un primer
12n aguas ácidas y neutras, e l As(V) se adsorbe fuettemente a los sednn entos,
nli c lll ras q ue e l As(lli) 10 hace más débilmente. E l ácido arsénico es considera?le-
Ille llt e m{¡ s fuerte que e l ácido arsenioso (pK a = 2,22; 6,98 Y 11,53 para los sucesIvos
equilihrios de disociación del H,As04; y pI(, = 9,23 ; 12, 13 Y 13,40 para el H, AsO, ),
por 10 que en las condiciones de pH de las aguas naturales se encuentra en fOlma
;()ll;¡;a, que se adsorbe fuertemente a las arcillas y los óxidos e hidróxidos de. hi e~ro,
Ill:tngancso y a lumini o. La adsorción del arsén ico en ambos estados de oXidación
di slllinu ye e n medios alc alinos.
El cstado de oxidación predominante, tanto en suelo$ como en aguas, depende
de l potc nc ial redox del medio. En medios oxidan tes, con ahas concentraciones de
m: rgcno. predomina el As (V), mi entras que es el As(lll) la forma más abundante en
:l1 llhic nl cs reductores. En aguas naturales bien oxigenadas la forma más abundante
tI!.: ~. rsélli co es e l arse ni ato soluble, más estable termodinámicamente en medio acuo-
M I que d arsenito. . tión de arsénico en la cerveza, con el resultado fi nal de setenta muertes. La presenc ia
Ilay qu e lener en cuenta, sin embargo, que tanto la redUCCIón de As(V) a AsOll)
r lllllO 1" ox idación contraria son procesos lentos, por lo es posible detectar As(V) etl
medios poco oxigenados y As(Im en medios oxidantes.
L¡:-; plan tas pueden ab sorber arsénico del suelo o de la maleria particulada depo-
:-. il :ld a cn sus hojas. Sin embargo, los experimentos realizados en cultivos sobre sue-
los fll crl c menle contaminados por arsénico han puesto de relieve que el grado de
II hsorc ión es bajo. La absorción de las formas orgánicas de arsénico es muy superior
!I 1:1 absorción de las inorgánicas .
1':1 ;trsénico experimenta bioconcentración en organi smos acuáticos, sobre todo
1I 1¡;':ls e invc rtebrados infe riores. No se ha demostrado, si n embargo, que posea ten-
tklll:ia a la biomagnificación en la cadena trófica. . .
\..os pri meros usos del arsénico y sus compuestos parecen deberse a la aphcac16n
l ' 41l1 IU pi gmento de l oropimeme, sulfuro de arsénico tri valente, de cuyo nombre ára-
hl' ,, / "!.{/mik proviene su denom inación en castellano. . da a arsénico puede dar lugar a un desequilibrio entre absorción y excreción, con
El \..:on lacto humano con el arsénico es muy antigu o: se han encontrado nIveles
l' h: vados dc arséni co en el cabello del hombre de la Edad del Bronce cuya momia
lt J'lIred ú recientem ente en los Alpes, lo que se ha relacionado con su posible ex posi-
r ioll ¡)¡;upacional e n el trabajo del cobre, Los anti guos ~hinos conocían la existencia
METALES 201
'/~C(, /.~.. ·/
y propiedades del arsénico, mencionadas en el documentcf-:e-ñéicJopédico de Peo
Ts'ao Kan-Mu, que indica su toxicidad y describe su uso como pesticida en los
arrozales.
El descubri miento del arsénico e lemental a partir de rejalgar (AS 4 S4 ) se atribu ye
a San Alberto Magno (1193-1280).
El historial tóxico del arsénico es abrumador, tamo en el capítulo de los envene-
namientos accidental es como intencionados, agudos y crónicos. Como se indicaba
anteriormente, el arsénico se encuentra ampliamente distribuido en la naturaleza,
alcanzando concentraciones elevadas en aguas subterráneas en ciertas zonas geográ-
ficas, entre las que pueden destacarse Taiwán, Bangladesh, India y Tailandia,
Durante la década de 1960 se acometieron en distintas zonas de estos países
lareas de suministro de agua de abastecimiento mediante pozos, con objeto de evitar
la contaminación por patógenos de muchos de los recursos de aguas superficiales
utili zados hasta ese momento. El suministro de agua subterránea, sin embargo, pre-
momento. Se calcula que hasta 70 milJones de personas se vieron expuestas a arséni-
co en el agua de abastecimiento en estas zonas geográficas. Las concentraciones de
arsénico en el agua de abastecimiento alcanzaban niveles de 4 mgll en el estado
indio de Bengala occidental, cuando la concenu'ación máx..lma recomendada por la
OMS es de 0,01 rng/l.
La exposición crón ica a arsénico ca usa cuadros tóxicos bien definidos, conoci-
dos con el nombre de enfermedad de pie negro (blackfoot disease), caracterizados
por la apaIición de lesiones en la piel (hiperqueratosis) y lesiones vasculares.
La presencia de arsénico en menas empleadas en ap lkaciones industri ales ha
sido asimismo la ca usa.de numerosas in toxicaciones, tamo profesionales como de la
población general.
Un caso bien documentado de envenenamiento masivo por arsénico tuvo lugar
en Manchester en el año 1900, cuando 6.000 personas se vieron afectadas por inges-
de arsénico en esta bebida se debió al uso en su proceso de fabricación de azúcar
invertida, en cuya obtención se había utilizado ácido sulfúrico procedente de piritas
con alto contenido en arsén ico.
Las principales rutas de exposición al arsénico son la ingestión de alimentos o
agua de bebida, y la inhalación de partículas. El grado de absorción está influido por
la ruta de exposic ión y la forma quím.ica en la que se encuentra el arsénico. La
excreción tiene lu gar Fundamentalmente a través de la orina. También se excreta por
descamación de la piel y a través del sudor.
El tiempo de vida media del arsénico inorgánico en e l cuerpo humano es de unas
10 horas. La biotransformación del arsénico inorgánico implica la reducción de
As(V) a As(JID , seguida por la metil ación de ambos estados de oxidación, obtenién-
dose como metabolitos ácidos monometilarsénico (MMA) y dimetilarsénico
(DMA), que se excretan rápida y eficazmente. Sin embargo, la exposición continua-
resultado final de acumulación de arsénico en ciertos tej idos , como la piel y los
tegumentos, dond e tiende a concentrarse.
El arsénico presen ta una gran afinidad por los grupos sulfhidrilo presentes en
distintas moléculas celu lares, como los sistemas enzimáticos de las mitocondri.as,
 ------------------~-~----~~-------------
202
con los que reacciona provocando su pérdida de funcionalidad , impidiendo la respi -
ración celular. Dentro de la célula, la acumu lación de arsénico se produce precisa-
mente en las mitocondrias.
Los procesos de respiración celular en los que intervienen e l NADH (nicotinami -
da adenina dinucJeótido) son especialmente sensibles a los efectos del arsénico.
La exposición a dosis elevadas de arsénico puede ser letal, y sus efectos agudos
consisten en fiebre, hepatomegalia, melanosis, arritmia cardiaca, neuropatía perifé-
rica, anemia y Jeucopenia.
La exposición crónica al arsénico produce efectos adversos sobre la piel (quera-
tosis, hiperqueratosis, hiperpigmen taci6n), así como sobre el sistema nervioso y el
hfgado .
El arsénico está clasificado en el grupo 1 de sustancias cancerígenas por la
lARC, es decir, se considera que ex isten evidencias suficientes sobre sus efec tos
cancerígenos en personas. Los tipos de cáncer implicados son cá n~er de piel (basi-
liorna y carcinoma de cél ulas escamosas), cáncer de pulmón (carclOoma broncogé-
nico), hemangiosarcoma hepático, linfama, leucemia y cánceres de la vej iga mina-
ria, riñón y nasofaringe.
2.2. Berilio
La principal fuente de berilio en el medio amb iente la constituye la combustión de
carbón , que se caJcula que li bera aprox.imadamente 1.300 toneladas del elemento al
entorno.
Los usos industriales más importantes del berilio consiSlen en la fabricación de
aleaciones. En fanTIa metálica se utili za en reactores nucleares, combustible para
misiles, vehículos espaciales e instrumentos ópticos utili zados en la investigación
espacial.
Las profesiones en las que es más probab le la ex posición al beril io sonI a extrac-
ción de mineral (beril o y crisoberilo), la fabricación de aleaciones, la industria del
fósforo, la industria cerámica, la joyería y la fab ricación de mate ri al eléctrico y
electrónico.
El estado de oxidación del berilio en todos sus compuestos es +2.
El berilio forma enlaces fllenes con el ácido fúl vico del suelo y presenta una
gran afinidad con las arci llas. Su mo vilidad en suelos y sedimentos es muy baja a pH
neutro. La form a predominante de berilio en el intervalo de pH 6-8 es el hidróxido
Be(OH)" muy insolu ble (producto de solubi lidad 10-21 a 25 oC). Forma asimismo
carbonatos bás icos insolubles.
La movili dad del berilio aumenta a pH ácidos y fuertemente alcal inos. En suelos
alcalinos se forman hidróxidos complejos solubles.
El berilio no eSlá sujeto a bioconcentración en organismos acuáticos, ni existen
indicios de la bioacumulación de berilio en la cadeflil trófi ca.
La absorción de los compuestos de berilio administrados por vía oral tiene lugar
preferentemente en el medio ácido del estómago, donde se encuentra en fOlma ióni-
ca. La fracción no absorbida en el estómago del berilio ingerido tiende a formar un
precipitado con ion fosfato en el intestino y. en consecuencia, la absorción intestinal
del berilio es despreciable.
METALES 203
Una vez absorbido, el berilio se di stribuye a todos los órganos, y especialmente a
los hu esos . La excreción se produce de forma prioritari a a través de la orina.
Los efectos tóxicos de la exposición a berili·o y sus compuestos dependen fuerte-
mente de la vía de exposición. La toxicidad del berilio y sus compuestos por vía oral
es escasa. Sin embargo, la exposición por las vías dérmi ca e inhalatoria da lugar a
marcad os efectos adversos.
El efecto tóxico más habitu al del berilio es la dermat.itis de contacto, que puede
tomar la forma de ulceraciones dérm icas localizadas c uan do las partícu las que
contienen berilio se introducen en una abrasión o corte de la piel. De form a simi-
lar, el contacto con los ojos da luga r a la aparición de irritación ocular y conjuntivi-
tis. La inhalación de compuestos de berilio provoca do s efectos fundamen tales e n
los pulmones: neumonitis aguda y beriliosis, una enfermedad granulomatosa cró-
nica.
La respuesta aguda a la exposición a concentraciones relativamente altas de
compuestos de berilio (superi ores a 100 J-tglm 3 ) por inhalación consiste en una reac-
ción inflamatori a que afec ta a todos los conductos del sistema respiratori o: zona
nasofarín gea, bronqu ios y alvéolos pulmonares, que en los casos más graves puede
llevar a una neumonitis aguda fulminante, con resultados fa tales .
La exposición crónica a bajas co ncentraciones, por su parte, es causa de la enfer-
medad granulomatosa pu1monar conocida con el nombre genérico de beriliosis, que
se caracteriza por la presencia de disnea, tos y reducción de la función pulmonar. La
beriJiosis parece estar causada por una reacción inmunitaria, ya que este efecto sólo
aparece en una pequeña parte de los individuos expuestos. no presenta un comporta-
miento dosis-dependiente y existe un prolongado periodo de latencia entre la ex posi-
ción a berilio por vía pulmonar y la aparición de la enfe rmedad.
El berilio y sus compu estos se encuentran clasificados en el Grupo 1 de sustan -
cias cancerígena s por la IARe (1993), esto es, se consideran cancerígen os para las
personas, dacio que existen evidencias suficientes de sus efectos cancerígenos en
personas y en animales.
2.3. Cadmio
El cadmi o es una impureza habitual en las menas de cinc, hasta el punto de que su
propio nombre deriva del términ o latino para la calamina (cadmia, carbonato de
cinc).
La calamina se utilizaba como materia prima para la obtención de óxido de cinc
con usos farmacé uticos, y la presencia de cadmio como impureza le impal1fa un a
coloració n amarillenta. Fueron precisamente las investigaciones oriemadas a descu-
brir la causa de esta coloración indeseable las que condujeron a la identificació n del
cadmio en 18 17, en la Uni versidad de Gottingen.
Las aplicaciones más imponantes del cadmio, en f01111a de óxido, son la fabrica-
ción de baterías, como catalizador y para recubrimientos electrolíticos; en forma de
sulfuro como pigmento amarillo; en forma de sulfato para recubrimientos electrolíti-
cos y como intennediario en procesos químicos. También se utiliza el cadmio en la
barras de control de los reactores nucl eares. En todos sus comp uestos el estado de
oxidación de l cadmio es +2.
 204
Las emisiones de cadmio a la atmósfera a partir de procesos de combustión se
produce n usualmente en rorma particulada de pequeño diámetro, inferior a 10 {Lm,
en el intervaJo de partículas respirables, sujetas a transporte a larga distancia por
acción del vienLo. Las emisiones desde fundiciones suelen estar fonnadas por partí-
culas de mayor tamaño, más susceptib les de depositarse por gravedad a cortas dis-
tancias del punto de emisión.
El cadmio presenta una movilidad ambiental más elevada qu e la mayoría de los
metales pesados, de bido a la relativa solubilidad de sus sales e hidróxidos, lo que lo
: ; convierte en un contaminante cosmopolita. El producto de solubilidad del hidróxjdo
i: de cadmio es 5,27 x 1.0- >5 (25 oC).
La solubilidad del cadmio en agua aumenta en medios ácidos, mientras que la
adsorción a suelos y sedimentos se incrementa al aumentar el pH. En medios redu c·
ta res puede formarse sulfuro de cadmio, muy insoluble, que precipita acumulándose
en los sedimentos. En suelos ácidos el cadmio puede lixi viarse y desplazarse hacia
las aguas subterráneas. " La metalotioneína interviene en el transporte y destoxificación de mewl cs 11Il'
Las plantas absorben eficientem en te el cadmio, lo que puede constituir una im·
portante ruta de exposición para animales y personas. La capacidad de ciertas plan-
tas acuáticas para absorber cadmio se ha aprovechado en el tratamiento de efluentes
comami nados (ATSDR, 1999).
El pH del suelo es el factor más importante en la absorción del cadmio por las
plantas. Los medios ácidos fa vorecen la solubili zac ión del cadmio y su absorción
por las plantas, mientTas que la alcal inización de los suelos disminuye drásticamente
la biodisponibilidad, ya que el cadmio tiende a adsorberse al suelo a pH básico.
Tanto los organismos teneSLres como los acuáticos bioacumulan el cadmio. En
el medio acuático, Jas constantes de bioconcentración med idas para di.stintos tipos
de animales se encuentran en el rango 100-20.000.
La ex posición profesional a cadmio y sus compuestos tien e lugar a través del
polvo ambiental y los humos. Las profesiones co n un mayor riesgo de exposición
son la producción y refin o del metal , la fabricación de baterías de níquel-cadmio, la
formul ació n de pigmentos y la industria metalúrgica no félTea, especial mente del
cinc, aunque mmbién suele aparecer el cadmio como impureza en OU·as menas uü1i-
zadas en la obtención de metales como el cobre y el plomo.
La fuente de exposición ambiental más importante la constituye el humo de
tabaco y el consumo de productos vegetales culti vados en terrenos contaminados
por cadmio y sus compuestos, especialmente en terrenos ácidos.
Un ejemplo clásico de in toxicac ión por cadmio lo constituye el brote de ¡tai-
itai (literalme nte, ¡ay. ay ! , en japonés) OCllITido en Fuchu, 300 km al noroeste de
Tokio, en los años treinta y cuarenta del siglo xx. La e nfermedad se caracteriza por
deformidades óseas muy dolorosas y lesiones renale s c rónicas. El origen de la
, enfermedad se debió al consumo de arroz con alto contenido en cadmio, prove·
.H me nte de los residuos mineros y metalúrg icos de una explotació n de cinc y plomo,
ubicada 50 km aguas arriba de la zona afectada. Estos residuos se vertían en el río
Hntsu, c uyas aguas regaban los arrozales que abastecían a la población del lugar.
La planta de arroz absorbe bien el cadmio. En la ~ na afectada se alcanzaron
concentraciones relativamente elevadas en el grano de a rroz (0,68 jlg/g de peso
fresco, unas diez veces superior a la media en arroz producido en otras áreas de
Japó n).
METALES 205
Otro factor que parece haber influido en la aparición de esta enfermedad c¡;: IH
deficiencia en vitamina D que también se identificó en la población de la :1.0 11 11
afectada.
Las vías principales de exposición a cadmio medioambiental son la in gcs l i 11 Y
la inhalación. La absorción es más eficaz por vía inhalarori a y se ve favorecida IHU
deficiencias dietéticas en calcio y hierro, así como por el consumo de di etas bajas t..: tI
proteín as. El consumo de dietas pobres en calcio estimula la absorción de C!-i I C io tl
Dor síntesis de proteínas ¡igaIltes del calcio, 10 que a su vez favorece la absorci611 tlt·
~admi o.
Una vez alcanzado el torrente sanguíneo, el cadmio se transporta li gado a pl'old
nas plasmáticas de alto peso molecular, C0l110 la albúmina, así como a los hC111111 ( ,S ,
Parte del transpone de cadmio en la sa ngre parece realizarse median le forlllucl 11
de complejos con la metalotioneína, una proteína de bajo peso molecular (aprox illlll
damente 6.000).
diante la formación de complejos estables enu·e los iones metálicos y IOfoi A"IIPilN
sulfhidrilo de dicha proteína, compuesta en aproximadamente un 30 % por 1 1111 11
noácido cisteína. La metalotioneína se encuentra en la placenta, en la que ej e rce: 1111
papel protector impidiendo el acceso de metaJes, como el cadmio, a la sa ngr ' I"t llll.
E l descubrimiento, aislamiento y purificación de la metalotioneína se Ik:v 11
cabo precisamente en el curso de in vesti gaciones sobre las funciones biológicas dl' l
cadmio. La síntesis de metalotioneína se induce por exposición a cie rLOs II H•.: t11 1('/'1,
especialmente el propio cadmio o el cinc.
El cadmio se concentra preferentemente en riñones e hígado, en los qu e se cllk'lI
la que se encuentra entre un 50 y 75 % de la carga corporal total de eslC mel:d , I ~ II
es tos órganos se almacena en fomla de compl ejo con metalotioneín(l.
El tiempo de vida media del cadmio en el cuerpo humano es mu y pro longado, dt'
aproximadamente 30 años. La excreción del cadmio absorbido tiene lu ga r princlp!r1
mente por la orina, la mayor parte también en forma li gada con melalot iond ll n.
El cadmio ti ene efec tos lóxicos agudos y crónicos. Los efectos agudo s 1l1 (¡ .., iru
portantes corresponden a la inhalación de humos y materia particulada con l:Ud lll hl,
que produce neumonitis, edema pulmonar e incluso la muerte, tan to anirntl1t·~ di'
ensayo como en las personas expuestas. La solubilidad del compu esto de clIll ll rltl
inhalado influye en su toxicidad. El sulfuro de cadmio, poco soluble, es m c n o ~ tüXI
ca qu e otros compuestos como el óxido, sulfato o cloruro, formas todas e ll as III IIN
solubles.
La exposición crónica a bajas concentracione s de cadmio causa di stil1loS 1.:,I'ecllIN
tóxi cos, entre los que destacan las enfermedades obstructivas pulmonares Cró rrI CII/I,
la degeneración de los túbulos renales, la hipertensión y las alterac iones ÓSL:ilS,
Los efectos pulmonares del cadmio presentan un comportamiento doshH.k lWII
diente y consisten en bronquitis crónica, fibrosis pulmonar y destrucción de l Il'j\¡h ,
alveolar, con la correspondiente aparición de entlsema.
Los efectos renales del cadm io consisten en la degeneración de l a ~ céllll ll "; dl\
los lúbuJ os, aunque también aparecen cambios en los glornérulos, co n el res ull lH.lil
de pérdida de funcionalidad de los ri ñones. En los casos más avanzHdos ilp:U ~'Vt' 11
reacciones inflamatori as y fibrosis renal. La patología renal se manifi cs t ~1 Gil plt l
teinuria, con presenci a en la orina de proteínas de bajo peso mol ecular qU I; n ll Nl'
206
ha n reabsorbido en los túb u!os proximales. También se han descrj to casos de traba-
jadores ex puestos a cadmio en cuya orina aparecen proteínas de alto peso molecular,
como la albúmina, lo que indica que se han producido daños e n Jos gLomérul os. Los
efectos tóxicos del cadmio sobre el riñón parecen ser irreversibles.
Los efecLOs de la exposición cróni ca al cadmi o sobre el esqueleto se deben a las
interferendas de este metal en el metabolismo del calcio, así como a la nefropatia
descrita anterionnen tc, que da lugar a un aumento en la excreción de calcio en la
orina. Los cambios en los huesos inducidos por el cadmio parecen estar asoci ados a
la pérd ida de calcio.
Los efectos tóx icos del cadmio sobre el esqueleto consisten en osteomalacia,
osteoporos is y dolores óseos. Se ha propues to un mecanismo para explicar los efec-
los del cadmi o sobre los huesos, según e l cual es te metal inhibe la activación de la
vitamina D en la COI1eza renal, lo que se traduce en un descenso en la absorción de
calcio y en la minerali zación ósea.
El cadmio está clasificado como agente cancerígeno de grupo 1 por la IARe
( 1993). Esta clasifi cación se basa fun dam entalmente e n la asociación entre exposi-
ción por inh alación a cadm io y la aparición de cáncer de pulmón en estudios epide-
mio lógicos realizados en trabajadores expuestos por vía inhalación en su centro de
trabajo. También existen evidencias suficientes sobre los efectos cancerígenos del
cadmio inh alado en anim ales de laboratorio.
2.4 . Cinc
El cinc es un nutriente esencial, necesario como integrante de más de 200 enzimas
entre las que se cuentan oxidoreductasas, transferasas, hidrolasas, li asas, isomerasas
y li gasas, de las que es ca factor.
Es asimi sJ110 un componente func ional de distintas proteínas implicadas en la
expresión y la reg ulació n de la acti vid ad genética.
Con la histidina y la cisteína, el cin c forma complejos tetraéd ri cos, conocidos
con e l nombre de dedos de cinc (zincfingers), que se en lazan a regiones específkas
de l ADN y aparecen en varios factores de transcripción, como los receptores de las
hormonas esteroides y la polimerasa.
El cin c es U11 elemento esencial para el desarrollo y funcionamiento del sistema
nerv ioso y es también necesario en el metabolismo de la vitamina A. Por otro lado,
interacciona con otros metales en el organismo. Así, los niveles plas málicos de cinc
y cobre presenta n comportamientos opuestos. La ingestión de grandes dosis de cinc
provoca deficiencia en cobre y viceversa. El cinc influye en el metabolismo del
calcio, ya que es necesaria la presencia de cinc para la m inerali zación normal de los
huesos. / La movi li dad del cinc aumenta considerablemente al descender el pH , ya q ue
El cinc se encuenlra ampliam ente distribuido en la naturaleza. Sin embargo, se
cree que aproximadamente la mitad de la pob lación mun dia l presenta riesgo de de-
sarrollar enfermedades carenciales debido al predominio en la dieta de cereales y
leg umbres, con un elevado contenido en ácido fítico, qu eJorma fitato de cinc insolu-
ble que impide la absorción intestinal del metal.
Tam bién sufren este desga las poblaciones cuya dieta está basada en el consumo
de tubércul os, como la patata, que cOI~ tie ne nive les mu y bajos de cinc. Los primeros
METALES 207
casos de estados carenciales de cinc e n la dieta se identificaron de fom1a inequívoca
en Irán en 1968, y posterioffi1ellte en Egip to.
El ci.nc se encuentra en la carne e hígado de teme ra y cordero, algunos pescados
como el arenq ue y la mayoría de los quesos.
Las menas más importantes de cinc son la blenda o esfaleri ta (ZnS), la smithso-
n il3 (ZnCO)) y la hemimorfita (ZnSi0 4). En todos sus compuestos, el cinc presem a
el estado de oxidación +2.
El cinc posee importantes aplicaciones in dustria.les. Aproximadamente ]a mi tad
del cinc metal se destina a la fabricación de acero galvanizado, que posee un recu bri -
miento ex terno de cinc como protección con tra la corrosión. La pelícu la extcnla de
cinc se deposita por inmersión de la pieza de acero en cinc fundido, de forma elec-
trolítica o por proyección de cinc pulverizado.
Otra apli cación importante de l cinc es]a fabricac ión de ánodos de sacrificio para
la protección anticorrosión de componentes metálicos en múl tiples aplicaciones :
tuberías y tanques enten ados, buques, plataformas mari nas y materi ales de construc-
ción.
El metal c in c se utiliza asimismo en pilas y baterías eléctricas. Las pri.meras pilas
secas constaban de un ánodo de cinc y cátodo de carbono, inmersos en una pasta
alcali na de cloruro amónico. Estas pilas siguen utilizándose en la actualidad: son
baratas y se consideran deseables desde el punto de vista ambiental, ya que no fig ura
en su composición ningún metal tóxico.
La aleación de cinc más importante cuantitati vamente es e l latón, com puesto por
un 33 % de cinc y un 67 % de co bre, aunque también encuentran múltiples usos las
aleaciones de cinc, cobre y níquel, y el prestal, una aleación de cinc (78 %) Y alumi-
nio (22 %) fác il de moldear y dura como el acero,
Olfa aplicación importante del cinc es la preparación de aleaciones para m oldeo.
La más utili zada contiene un 4 % de aluminjo (zmnak), con la que se fa brican piezas
de fun dición a presión.
En forma de óx ido, e l ci nc se utili za en la industr ia del caucho y de pigmentos.
En forma de sulfuro, con trazas de otJ:os metales, se util iza en ap li caciones electróni -
cas, entre las que destacan las pantallas de telev isió n y de rayos X . Tambj én se
utiliza en las lám paras fluorescentes.
El cinc introdu cido en el medio ambiente atmosférico está siempre asociado a la
forma particulada, por lo que su comportam iento depende fundamentalmente del
tamaii o y densidad de partícul a y de la eficacia de los procesos de deposición.
En suelos yaguas, el cinc tiende a adsorberse a la fracc ión sólida, especialmen te
a la materi a orgánica, arcillas, óxidos e hidróxidos de hierro y m anganeso. Ta mbién
forma complejos con la materia orgánica disuelta, como los ácidos húrnicos. El
producto de solubilidad del h idróx ido es 6,86 x 10- 17 a 25 oC
aumenta su solubilidad y el grado de disociación de los complejos orgánicos, y
disminuye su adsorción a las superficies de la matri z sólida. Por tanto, el ci nc puede
incorporarse al lixiviado y desplazarse hacia las ag uas subterráneas fundam ental -
mente en medios ácidos, como los encontrados en residuos mineros.
La mov Ui dad del cinc también aumenta en aguas salobres, debido a la competen-
cia con otros cationes, como los alcalino-tén·eos, por los centros adsorbentes , inte-
racciones que ti enen como resultado la desorción del cinc. En medio s reductores el
 208
cinc precipita en forma de sulfuro, muy insoluble, lo que limita drásticamente su
m ovilidad.
Las plantas no concentran el cinc a ni veles superiores a los encontrados en los
suelos en qu e se desarrollan .
No se ha detectado la biocol1centración de cinc en organi smos terrestres (inver-
1 METALES
tebrados y mamíferos), aunque sí en organismos acuáticos filtrantes, como las ostras
(BCF=3 .000), lo que se explica por su alimentación basada en la acumulación de
particulas en suspensi ón. Sin embargo. otros organismos fillranles, como los meji-
llones, presentan valores mu cho más modestos del factor de bioconcentración (60).
El cinc se absorbe por vía gastrointestinal en un proceso regulado en el que
in tervienen transportadores específicos.
En la sangre, el cinc se encuentra li gado a la albúmina (aproximadamente el
I ~; 65 %) Y otras proteínas plasmátk as (~-macroglobuli n a y transfemn a). La principal
ruta de excreción del cinc es la biliar, seguida por la excreción ur inari a y, en menor
grado, el sudor.
La concentración de cinc en los distintos tejidos del organismo es muy desigual,
las mayores concentraciones se alcanzan en el sistema reproductor masculino, espe-
cialmente la próstata. También se alcanzan concentraci ones elevadas de cinc en el
músc ulo, el hígado, el riñón, el páncreas y la tiroides.
El cinc induce la síntesis de metalotioncína, con quien forma complejos en las
células de la pared intestinal durante su absorción, y también se encuentra compleja-
do con esta proteína en los distintos tejidos. El tiempo de vida media de l cinc en el
cuerpo hum ano es de 162-500 días (Friberg y col., 1986).
La exposición aguda por ingestión a cinc es poco comú n, si bien se han dado
casos de molestias gas trointestinal es y diarrea causadas por bebidas almacenadas en
latas galvanizadas.
No se han descrito efectos ad versos so bre el hígado yel riñón , ni efectos hemato-
lógicos como resultado de la ingestión de dos is elevadas (12 g en un periodo de
2 días). La ingesta de cinc en la dieta de las sociedades occidentales es de unos
12- 15 rng diarios.
La inhalaci6n profesio nal de humos desprend idos en el calentami ento de cinc a
altas temperaturas (930 OC), como OCUlTe durante Ht soldadura de planchas galvani-
zadas, produce la llamada fiebre de los fundidores, que constituye el efecto tóxico
más importante del cinc.
Los vapores de óxido de cinc desnaturalizan las proteínas de las células bronquia-
:.¡ les y alveolares. Se cree que se forman complej os proteicos con cinc, que pasan a la
sangre y provocan las manifestaciones clínicas, consistentes en fiebre alta (40 OC),
escalofríos, fatiga, dolores musculares y torácicos y, a veces, confusión mental, aluci-
naciones y convulsiones. \ bución de la excreción biliar y el sud or. También se excreta en una baja proporción 11
El cinc se encu entra incluido en el grupo D , no clasificable respecto a su activi-
dad cancerígena, por la USEPA (IRIS, 2000), ya que tanto la evidencia obtenida en
personas como en animales se considera inadecuada.
2.5 . Cobalto
El cobalto es un nu triente esencial , que forma parte de la cobalanlÍna o vitamina B 12 ,
necesaria para la producción de hematíes, cuya deficienci a ca usa anemia perniciosa.
Las bacterias que pueblan el intesti no hu mano sintetizan vitamina B 12 • pero en
cantidades insufi cientes para prevenir los estados carenciales, por lo que es necesa-
209
rio obtener cantidades adici onales en la dieta. Ello no es difíci l, ya que esta vitamül<'l
se encuentra en numerosos alimentos, como los huevos, de manera que se piensa qu e
únicamente los vegetarianos estó ctos presentan riesgos de padecer deficiencias n u-
tritivas de este elemento e n los países occidentales .
La población general posee reservas de co balto del orden de 1-2 ru g, lo que se
considera sufici ente para el consumo por el organismo durante más de un año (Ems-
ley, 2000; OMS , 1996).
En la naturaleza, el cobalto se encuentra asociado al níquel y, en menor medid a,
al arsén ico. La producción anual de cobalto es de 17.000 toneladas, la mayor parl e
obtenida a partir de los speisses, subproducto de la fusión de menas de níquel, cobre
y plomo. El estado de oxidación más común del cobalto es +2.
El cobaHo posee numerosas aplicaciones . Se emplea en aleaciones para la fabri -
cación de materiales magné ti cos, en la industria cerámka, en catalizadores y en
pinturas. La aplicación más anti gua del cobalto, qu e aún sigue vigente, es su uso
como pigmento azul intenso en la fabricación de porcelanas y crista1.
En el medio ambiente, el cobalto se adsorbe fuerte y rápidamente en suelos y
sedimentos. Queda retenido en óxidos de hierro y manganeso, así como en materia-
les cristalinos CQmo los aluminosilicatos y la goethita. Tam bién se adsorb e a la
fracción húmica de los suelos y de la materia en suspensión de las aguas superficia-
les. Los complejos formados entre el cobalto y el ácido húmico ti enden a experimcn-
tar un proceso de envejecimien to, a resultas del cual la interacció n en tre sus compo-
nentes dej a de ser reversible, constituyendo así un sumidero neto de este elemenlo.
El pH del medio es uno de los factores más Ímponantes en la solubilidad e n aguu
y movilidad del cobal to (producto de solubilidad del hidróxido, 1,09 x 10->5 a 25 o ) ,
En medios ácidos, el cobalto es más soluble y más móvil. Al aumentar el pI-J Se
forman hidróxidos y carbonatos insolubles, que precipitan. y también au me nla la
adsorción.
Por otra palte, la formació n de compl~ios con algunos agentes orgánicos, co mo
los alcoho les, puede aumentar la movil idad del cobalto en el sucio.
Las plantas lo abs orben po r sus raíces, aunque por 10 general no son eficaces e n
la trans]ocac ión de es te meta! a la parte aérea de la planta. Sin embargo, se h,lIl
descrito plantas hiperacumu ladoras de cobalto en las que se ha medido hasta un I %
de cobalto en las hojas (peso seco) (Parr y col., 1983) .
Las sales de cobalto se absorben bien en el intestino, a pesar de lo cual no se
observa una tendencia a su acu mul ación en el organismo. En el hombre, la lllaym'
pane de la excreción de cobalto se produce por vía urinaria, con una pequeña conl ri -
través de la leche materna.
La mayor parte del cobalto presente en el organismo humano se almacena e n los
músculos, aunque las concentraciones más elevadas se alca nzan en el tej ido ad iposo.
La ingestión crónica de elevadas cantidades de cobalto en tratamiemos co nlra la
anemia estimu la la producción de hematíes, y se ha relacionado con el desarrollo el t.:
bocio, efecto observado en la administración ord.l de cobalto en dosis de 3-4 rng/kg pW'tI
el u·atamiento de la anemia falcifonne. También se ha descriw la aparición de mi ocnr-
diopatía congestiva U·as la ingestión de cantidades de cobalto supeIiores a lO mgld fn .
210
En la exposición profesional a humos con cobalto se ha observado irrita-
c ió n pulmonar y, en co ncentraci ones superi ores a 0 ,1 mg Ca/m 3 , el desarrollo
de ne um oconiosis caracterizada por fibrosi s pulmon ar progresiva. Se ha rela-
c io nado la exposición profesio nal por vía cutánea con la aparición de derm ati-
ti s a lérgi ca.
El cobalto y sus compuestos están clasificados en el grupo 2B , posiblemente
ca ncerígenos para el hom bre, por la ¡ARC (1991).
2.6. Cobre
El cobre es un nuu'iente esencial, ampliamente di stribuido en la naturaleza, del que
e l hombre ha hecho uso desde tiempos prehistóricos. Su nombre deri va del nombre
IaLino de Chipre (Cuprum) , de donde los romanos extrajeron grandes can tidades de
es te metal. Los romanos explotaron también el cobre de las minas de Río Tinto, en el
suroes te de la peninsuJa Ibérica, en la actual provincia de Huelva.
El cobre fo rma parte de todos los seres vivos. Es un componente esencial de
mú ltiples enzimas, como las oxidasas. Dentro de este grupo de en zimas se encueo-
Ira la ci tocromo e oxidasa, que desempeña un papel fund amental en el metabolis-
mo e nergé tico de la célula. También forma parte de la enzima superóxido dismuta-
sao responsable de la reducción del radical superó xido a agua oxigenada, un
proceso d e destoxificación que protege a la célu la de la acción oxidante de di cho
rad ica l.
O tra enzima de la qu e el cobre forma parte es la lisil ox idasa, queju ega un papel
In uy i.mportante en la s"Íntesis de la elastina y el colágeno.
Los estados carenciales del cobre son raros, dado lo distribuido de Su presencia
cn los alimentos animales y vegetales, y son consecuencia en sus distintas manifes-
tac io nes ele la pérdida de funcionalidad de estos :istemas e nzimáti cos.
La producción anu al de cobre en t::l mund o es de 12 mill ones de toneladas, de las
q uc se estima que un 16 % corresponde al reciclaje. Los principales usos del cobre
so n la fabricación de equipamiento eléctrico, materi al de cons trucción (techumbres
y tuberías), maquinaria industrial y aleaciones.
.La al eación más antigua del cobre es el bronce, formada por dicho metal y
l!s taño en l a proporción do s a un o, seguida por el latón, aleación de cobre y cinc.
Aleado con níquel, el cobre se uti li za para la fabri~ació n de mon edas y co mo
mnte rial de constru cción resistente a la corrosión en agua de mar, por lo que se
e mp lea en bombas submarinas, hélices de buques y m ateri al constructivo de plan-
ta s desalini zadoras .
Otra aleación interesante del cobre es la conocida con el nombre de bronce de
alu minio (93 % cobre y 7 % de alumini o), utilizada como sustituto del oro en aplica-
ciones decorativas.
En todos los usos mencionados, el cobre se e ncuentra en forma metálica, con un
cstado de oxidación O. El cobre forma compuestos inestables en los que se e ncuentra
en el estado de oxidación +1, pero su estado de oxidación más frecuente es el +2,
como en el su lfato de cobre, uno de los primeros compuestos utilizados como pesti-
cida, para el control del mildiu. Las sales de cobre poseen efcctos fungicidas y
algicidas .
METALES 211
El cobre presente en el medio ambi ente tiende a formar enlaces con los compo-
nentes sólidos de los suelos y sedimentos. Esta tendencia es mucho más acusada en
el cobre que en oU·os cationes divalentes.
La distribución del cobre en los suelos es mucho menos sensible al efeclo del pH
que la de otros metales, ya que los aumentos de solubilidad de algunas fonnas inor-
gánicas, co mo los hidróxidos, propiciados por los cambios de pH (aumento de aci-
dez, en el caso del hidróxido) se ven contrarrestados por la rápida formación de
complejos insolu bles.
El cobre forma e nlaces fuertes con la materia orgánica, por lo que tiende a aso-
ciarse. con los Jirnos y la fracción fina de los sedimentos. En presencia de materia
orgámca, por tanto, el cobre es prácticamente inmóvil en el terreno. Ello implica que
el cobre apenas se incorpora al lixiviado de residuos orgánicos, como Jos fangos de
depuradora, cuando éstos se aplican a los suelos con fines agrícolas.
El cobre se adsorbe asimismo a las arcillas, óxidos e hidróxidos de hierro y
manganeso, tanto en aguas superficiales como en el subsuelo.
Las formas solubles de cobre más importantes en el medio natural son el catión
divalente y el bicarbonato de cobre, Cu(HC03 )+. En el rango de pH y concentrac ión
de carbonatos propio de las aguas naturales, la mayor parte del cobre disuelto está en
fonna de complejos con carbonatos. En medios aerobios, los precipitados de cobre
más importantes son el hidróxido, CU (O H)2' y los carbonatos malaquita y azurita
(Cu,(OH), C0 3 y Cu 3 (OH),(C0 3 ),) · En medio anaerobio el cobre precipita como
sulfuro U óxido, y puede producirse también la reducción a cobre elemental.
E l cobre presenta poca tendencia a la bioconcentración en oroani smos acuáticos
con la excepción de los moluscos filtrantes, especialmen te las ~stras, en las que el
factor de bioconcentración alcanza valores de 30 .000. Sin embargo, existen numero-
sos estudios qu e prueban que el cobre no es tá sujeto a biomagnificación en la cadena
trófica (ATSDR. J 990).
La absorción del cobre por vía gastrointestinal es un proceso reg ulado. Su trans-
pone en s~ngre tiene lugar asociado a proteínas como la albúmjna, con quien se
enlaza débIlmente tras la absorción. A continuaci ón, la albúlruna se reemplaza por
otras proteínas plasmáticas con quienes el co bre establece e nlaces más fuen es, como
la ceruloplasmina y la transcup reína.
Los órganos donde se almacena la mayo r parte del co bre en el cuerpo huma-
no son el hígado y la médu la ósea. Un a parte importante del co bre alm acenado se
encuentra asociado a la me talolioneín a, s i bie n el cobre no posee el fuerte poder
inducto r de la síntesis de esta proteín a característi co de o tros metales, como el
cinc O el cadmio. La excreción de l cobre tiene lu ga r f und amental men te por v"Ía
bil iar.
La exposición aguda por ingestión a sales solubles de cobre, como el sulfato,
puede producir necrosis hepática con resu ltado de mue rte. Existen múltiples casos
documentados de intoxicación aguda como consec uencia de la ingestión de sulfato
de cobre usado como pesticida.
La ex posición crónica al cobre por ingestión de alimento s conservado s en reci-
pientes de este metal se ha asociado a la aparición de lesiones hepáticas en niños
(OMS, J996). .
. No existen evidencias de efectos cancerígeno s del cobre o sus compuestos por
nmguna v"Ía de exposición.
212
2.7. Cromo
El desc ubrimiento del cromo, como el del cadmio, es relativamente reciente. Su
descubridor fue el químico francés Nicholas Louis Vauquelin (1763-1 829). que es-
tudió la compos ición de un mineral de intenso color rojo que acababa de ser descu-
bierto en un a mina de oro de Siberia. El mineral en cuestión, la croeoha, es cromata
de plomo, a partir del cual se aisló el metal en 1798. Su nombre alude a la va:ie,dad
de colores que presentan las disoluciones de cromo. El mismo año de) descubnml en-
lO de este metal, Vauquelin demostró que el color verde de las esmeraldas se debe a
la presencia de cromo. .. . la descomposición de materia vegetal, el cro mo (lIT) puede formar complejos, 10 que
El cromo puede encontrarse en distintos estados de oXIdacIón, en e.1 1l1te~·val 0 ,+2
a +6, si bien los estados de oxidación relevantes desde el punto de v lsta blOlóglCO
son +3 y +6. . En condiciones oxidan tes, el cromo puede encontrarse en el estado de oxidación
El cromo es relativam ente abundante en la corteza terrestre. Su mena más lmpor~
lante es la cromita.
Sus aplicaciones son múltiples: la obtención de acero inoxidable, que puede
contener más de un 20 % de este metal, el recubrimiento electrolítico de supelficies
metálicas o plásticos y la fabricación de materiales cerámicos refractario~. . medio. Se han medido tiempos de vida media de esta reducción en suelos y sedimen-
La capa superficial de cromo que presentan los objetos cromados r.eslste fácll~
mente la corrosión incluso cuando se aplica en pe1ículas finísimas, debldo a la for~
mación de una capa adherente de óxido de cromo e n 1a zona superficial, que protege
el resto del cromo y el material subyacente de los efectos corrosivos del aire.
Otras aplicaciones importantes del cromo son la tenería y la ind.ustria de tinte~ y
pigmentos, en las qu e se utiliza como catalizador (dicromato POtáSICO) Y como pIg-
mento verde (óxido de cromo). . .
Las fuenles medioambientaJes de cromo están relacionadas con sus aplicacIOnes
industriales. La tenería, la fabricación de pigmentos yel cromado electrolítico son
las principales causas de los vertidos de cromo al medio acuático, espec!almen~e en
forma de cromato o dicromato, esto es, como Cr(VI). En cuanto al mecho ambIente
atmosférico, las principales f uentes de emisiones SCi)D la industria del acero y las
centrales térmi cas.
En el aire el croma se encuentra en forma particulada y su comportamiento
depende fund¿mentalmente del tamaño de partíc ula y su densidad ..Las panículas de
diámetro aerodinámico inferior a 20 tim pueden pennanecer en el alre durante largos
periodos de liempo y ser transpOltadas a grandes distancias de lo~ focos de emi si~~.
El depó sito de las particulas tiene lugar por las vías seca y humeda. !---a solubIli-
dad y biodisponibilid ad del cromo en estas partículas depende de su on~en , forma
química del cromo, tamaño y desarrollo superficial de ~a.s partículas. P?r ejemplo, en
estudios realizados con partículas procedentes de fundlCJOnes de aleaCIOnes de ferro-
cromo, en los que se sometieron dichas partículas a extracción en med ios ácidos y
alcaJinos, la biodisponibilidad máxima medida a partir de los resultados de las ex-
u'acciones fue del 47 %. Aproximadamente el 40 % del total extraíble se encuentra
en el estado de oxidación (VI), siendo las fonnas químicas más abundantes dicroma-
1.0 y cromato. Cr,o¡- y crO¡- (ATSDR. 2000). . por la excreci6n biliar. Una pequeña parte se excreta mediante la leche, el sudor, el
Una vez depositado en suelos o aguas superfiCIales, la mayor parte del cromo, se
encuentra en fo rma insoluble, fOllTIando precipitados o adsorbido a la fracción sólida
de los suelos y sedimentos. En estudios realizados en los ríos Yukon y Amazonas se
METALES 213
ha comprobado que menos del 0,002 % del cromo se encuentra en forma soluble. En
los suelos, la forma predominante de cromo es el estado de oxidación (III) en forma
del óxido hidratado, Cr2 0 3.nH 2 0.
La movilidad del cromo es muy limitada y depende del contenido en a rcillas del
terreno y, en menor medida, de la presencia de óxido de hierro, Fe2 0 3, y materia
orgánica, El cromo puede adsorberse irreversiblemente a la mau-iz de suelos, de
form a totalmente no biodisponible para animales o plantas. Esto OCUlTe, por ejem-
plo, cuando forma parte de la estructura cristali na de minerales como la goethiLa.
En medios red uctores, como los provocados por la inundación de los terrenos y
aumenta su solubilidad y moviLidad. La complejaci6n se ve facil itada en medios
ácidos.
(VI). en las forma s CrO¡- y HCrO,. E l cromo (VI) es más móvil, ya que se trata de
una especie re lativamente soluble en agua, cuya movi lidad au menta con el pH del
medio. En los suelos. el cromo(VI) se reduce a cromo(III) insoluble por acción de la
mateIia orgánica, a velocidades que dependen de las condi ciones reductoras del
tos en el intervalo 4-140 días .
La reducción puede ocurrir por vía microbiana, a pesar de la toxicidad del cro-
mo(VI) para muchas especies, ya que se han identificado especies resistentes qu e
podrían ser de aplicación en la descontaminación de terrenos con altos contenidos en
cromo(V I) (ATSDR. 2000). El proceso de reducción se ve favorecido por el pH
ácido.
El proceso inverso de oxidación puede ocurri.!" en medios naturales m uy oxidan-
tes, si bien lentamente (tiempo de vida media de nu eve años, medido en aguas de un
lago), por lo qu e no se considera relevante en aguas natural es,
E l cromo no presenta tendencia a la bioconce ntración en organismos acuáticos,
corno pone de manifiesto el valor de su factor de bioconcentración en peces, que se
encuen tra en el ra ngo 2-3,
El cromo trivalente es un nutriente esencial para todos los vertebrados, debido al
papel que desempeña en el mantenimi ento de la toleranc ia a la glucosa, Los estados
carenciales estudiados en an imales mu estran que la deficiencia de cromo en la dieta
conduce a la aparición de un síndrome similar a la diabetes.
No existe evidencia alguna de la oxidación de cromo trivalente a cromo hexava-
lente en sistemas biológicos.
El cromo hexavalente cruza con facilidad las membranas celulares, si bien su
carácter corrosivo provoca la irritación de-los tejidos expuestos y puede incluso
producir necrosis en concentraciones elevadas, La absorción de cromo es más rápida
en el intestino que en el es tómago. Tras su absorci6n, el cromo se distribuye prefe-
rentemente a los pulmones, donde alcanza una co ncentración 2-3 veces superior a la
del resto de los tejidos .
La excreción del cromo tiene lugar principalmente a través de la orina, seguida
pelo y las uñas.
Los efec tos agudos más ·importantes de la in gestión de dosis altas de cromo
hexavaJ ente son las lesiones renales, en gloméru los y tú bulos. Dado el carácter
214
corrosivo del cromo hexavalente, la exposición dérmi ca y por inhalación de forma
crónica conduce a la ulceración y perforación del tabique nasal, así como de otras
rc aiones cutáneas expuestas.
o El cromo(VI) está clas ificado como agente cancerígeno del ,Grupo 1 p~r la
l ARC , c uando la exposición se produce por vía inhalación. Se co nsidera ,qu e eXlste,n
evidencias sufi cientes de sus efectos cancerígenos sobre personas, obtellldas a partIr
de estudios epidemiológicos realizados en el medio laboral, en l?s que ~e ha demos·
trado la asociación causal entre la ex posición a cromo (VI) por mhalaclón y el cán·
cer de pulmón . . .' . ri o presenta tres posibles estados de ox idación, 0, + 1 Y +2, qu e corresponden respec-
En an imales de laboratorio , la evidencia se consldera aslm,l smo sufiCIe nte, ha·
biéndose demostrado la inducción de cáncer de varios tipos por la exposici ón a
cromo hexavalente.
Los e nsayos in. vitro realizados sugieren que el mecanismo d~ inducción d~1
cáncer consiste en la reducción intracelular a cromo trivalente, segUIda por la apan -
ción de mutaciones por oxi dación del ADN . . '
El cromo (VI) atraviesa rápidamente la membraRa celular por aCCIón del sIstema
transportador de suLfato (Sugiyam a, 1992). En el interior de la célul~ se .reduce. de
rorma enzimática (citocromo PASO, glutatión reductasa) y no enzlmáttca (áCldo
ascórbico) a formas interm edias de cromo (V) y .crom.o (~ ), generando. en este
proceso especies reacti vas de oxigeno, como el radical hIdroxIlo, q?e reac~lOna con
el ADN produciendo lesiones como la formación de 8-oxo-desoXJgll anos ma, cuya
estructura se representa en la Figura 11.2. . rio , como su empleo en la extracción de oro y plata, o en el dorado de objetos
No se ha demostrado que el cromo tri valente posea efectos cancen genos por
ningun a ruta de administración. \ gama de oro , tras 10 cual se calentaba para evaporar el mercuri o, obteniéndose así
2 .8. Mercurio
El merc urio se co noce desde la anti güedad más rem ota. El cinabrio, sulfuro de mer-
curi o, se utili zó como pigmento bermellón en las pinturas rupesu'es del norle de
España y sur de Francia, co mo Al tamira o ~ascaux. . ..
La muestra de mercuri o llquido más antIgua de que se tlene noUCla se encontró
en una tumba egipcia en Kurna, y data de 1600 a. C. En China e India tambi én se
conocía el mercuri o en la misma época.
Figura " .2. Estructura d e la 8-ox id esoxigu an osina.
METALES 215
Las minas de Almadén, en Ciudad Real, de las qu e se han extraíd o unas 200.000
toneladas de mercuri o, se han exp lotado duran te los últimos 2.500 años. E l histori a-
dor romano Plinio indicó en sus escritos que se impon aban 4 toneladas an uales de
mercuri o a Rom a, procedentes de Almadén. S u nombre en castellano se refiere al
dios Mercurio; sin embargo, su símbolo químico Hg proviene del latín hydrargyrwn,
que significa plata liquida.
El mercurio es uno de los mej ores ejemplos de la multiplicidad de efectos tóx i-
cos de los metales dependiendo de la forma qufmica en que se encuentren. El mercu-
ti vamente al mercurio elemental, los compuestos mercuri osos y los compuestos
mercúricos. Ad emás de las distintas formas inorgánjcas, el mercurio forma parte de
compuestos orgánicos, entre los que destaca por su interés toxicológico y ambiental
el rnetillnerc urio.
El mercurio elemental es el úni co metal líquido a temperatura ambi ente y posee
una presión de vapor relati vamente alta, por lo que pasa fácilmente a la atmósfera.
Los usos del mercurio han ido di sminu yendo en las últim as décadas, siendo la
preocupación por sus efectos tóxicos el impu lso motor de modificacion es en proce-
sos y materias primas ten dentes a reducir su utilización.
La propiedad del mercuri o de am algamar a otros metales, como el oro y la plata,
y la facilidad de su separación posterior de la amalgama por calentami ento y volati-
zación del merc urio son el fundam ento de m uchas apli caciones histórlcas del mercu-
metálicos. Esta operación se nevaba a cabo recubriendo el objeto a dorar con amal-
tina capa uniform e de oro sobre el objeto. De forma simi lar, los espejos se fabrica-
ban mediante am algama de plata.
Tanto la indu stria extractiva, bien del propio mercu rio como del oro y la plata,
como las di stintas aplicaciones indu striales de las amalgamas fueron ca usa de nume-
rosos casos de enferm edades profes ionales. El uso del mercuri o en la industria ex-
tracti va de los metales nobles sigue siendo e n la actu alidad una práctica habitual en
países en vías de desarrollo.
Otra ap licaci ón del mercurio que ha ex perimentado un notable desce nso en los
últimos años es su li SO como fungic ida, en for ma de co mp uestos organomercuria-
les, para el tratami e nto de gran os de cerea l. Esta a pllcación dio lugar a e nvenena-
mien tos masi vos en algunos países, como lraq . en los que el grano tratado, inicial-
mente destinado a la siembra, se utilizó para ob tener hari na. Más de 5.000
personas sufri eron intoxicación por esta causa e n el no rte de Irag, co n 280 vícti mas
mortales.
En la actualidad, los usos más importantes del mercuri o se encuentran en la
industria cloro-alcalina, co n el uso del cátodo de mercuri o para el depósito electrolí-
tico de sodio, la fabricación de pilas, lámparas fluorescentes y material para empas-
tes dentales.
Las prtncipales fue ntes medioambientales de mercurio elemental son los proce-
sos naturales de voJatilización del mercurio a partir de depósitos mjneraJes. volcanes
y otros fenóme nos de tipo volcánico, como las fumarolas o las fuentes termales. Se
calcula que estos procesos natural es de desgas ificación de la corteza terrestre liberan
entre 25.000 y 150.000 toneladas anu ales de mercu rio a la atm ósfera (OMS, 199 Ia) .

216
Entre las fuentes antropogénicas destaca la extracción y fusión de menas del
propio mercurio, pero también de otros metales, CO~O el cobre, el.oro, l ~ ~lata, el
plomo y el cinc, así como los procesos de com.busuón .de com~usubles fo~lles . .
Los principales vertidos de mercurio al medIO acuátlco provIenen de l~ mdustna
metalúrgica y cloro~alcalina, así como de las aguas res iduales domé~t~c~s. Otra
fuente de mercurio medioambiental es su presencia en los ánodos de sacnfIcIO de los
sistemas de protección contra la corrosión de los buque~. ~ . . materia paniculada se elimina más rápidamente por deposición húmeda o seca, e n
El mercurio está sujeto en el medio ambiente a un ciclo geoqulInlCO con~pleJo,
en el que participan la forma elemental en fase vapor, predominante en la ~tmosfera,
y los dos estados de oxidación, de los que el mereuri o(ll) es más a~un~ante, tanto en
ao-uas como en el terreno. La Figura] 1.3 muestra las transformaciOnes que el mer-
c~rio experi menta en el aire, agua y suelos (ATSDIt, 1999).
---- -- --- ---- ----- ----- ------ ---- - ---- ---------- ----- ------- ---------- ---- ------ ----
Agua
Materia Organismos
METALES 2 17
El vapor de mercurio ele mental co nsti tuye el 95 % del mercurio presente e n la
atmósfera. El vapor de mercurio puede ser transportado a gran di stan cia de su
punto de introducción en el medio ambiente, lo que da lu gar a ciclos globales de
transporte. El resto del mercurio atmosfé rico se encuentra asociado a la mate ria
partic ulada.
Mientras que el mercurio vapor puede desplazarse a grandes distancias, con Ull
tiempo de vida media en la atmósfera en el rango 6 días-2 años, el merc uri o e n
un tiempo que depende fundamentalmente del tamaño de partícula.
Una vez depositado en el suelo, el comportamiento del mercurio depende, co mo
en el resto de los metales, de su estado de oxidación y del compues to q uími co de l
que forme parte.
El mercurio elemental y los compues tos organomercuriales volátiles, como e l
dimetilmercurio, pueden vaporizarse de nuevo y pasar a la atm6sfera. Sin embargo.
el proceso más importante en la distribu ción del mercurio en el medio ambiente es la
adsorción de las formas no volátiles a los suelos y sedimentos. Se calcula que el
92-96 % del mercurio deposhado en suelos a partir de fuen tes atmosféricas se e n-
cuentra fuertemente adsorbido y no es capaz de lixiviarse hacia el agua subterránea.
La movilidad de los compuestos organomercuriales está también muy li mi tad¡l
por la fortaleza de su adsorci6n en materia orgánica. La adsorción se ve influida por
el pH del medio y el contenido en materia orgánica. A p H inferior a 3 aumenta la
volatilización del mercurio desde los suelos, mientras que a partir de un pH 4 se
adsorbe fuertemente a los materiales húmi cos y sesqui óxidos del suelo.
Aunque la infi ltración vertical del mercurio no es un proceso relevante de movili-
zación, la erosión y arrastre con la escorrentia superlicial sí puede contribui r a la
misma, en primer lugar por suspensión de las partículas húmicas por el agua, y tam-
bién por la reducción química o biológica a mercurio elemental o la biotransfonnaci6n
a formas orgánicas volátil es. En medios reductores puede formarse sulfuro de mercu-
rio insoluble, fuerteme nte adsorbido a la fracción sólida de suelos y sedimentos.
El mercurio muestra una clara tendenci a a la biocol1centración y a la magnifica-

"
orgá nica disuelta acuáticos ción, tanto en forma inorgánica como, especialmente, en forma orgánica como deri-
vados del metil y fenilmercurio. Esta tendencia se ha conslatado en numerosas es pe-
/ cies acuáticas, tanto de agua dulce como marina.

"'·"l"rT;~::,~""r
A títu lo de ejemplo, el factor de bioconcen tración del mercurio inorgánico y del
metilmercurio medido en la trucha arcoiris (Salm o gairdneri) es 1.800 y 11.000,
respectivamente, para una exposición de 60 días de duración. El factor de biocon-
centración, medido en la parte comestible de la ostra americana (Crassoslrea virgi-
nica), es de 10.000 y 40.000 para ambas formas de mercu ri o, para una exposición de
la misma duración (60 días). Se ha comprobado también la biocollcentración de
HgO .........-- Hg(lI) " CH 3 Hg+ (CH 3 }2 Hg merc urio en hongos comestibles (Pleurotus ostreatus, Lepista nuda y Lepista rhaca -
des) y en macrofitas acuáticas.

/\ 1
bacle,;as Los estudios realizados en otras especies vegetales muesuan, sin embargo, que
apenas se produce translocación del mercurio a la parte aérea de la planta, incluso en
HgS(s) (CH 3 H9hS . ---- - .... Organismos ejemplares culti vados en suelos a los que se había aplicado fangos de depuradora
Complejos
inorgánicos acuaticos con alto contenido en mercurio durante largos periodos de ti empo (20-24 años). En
estos estudios se comprobó que el 80- 100 % del mercurio aplicado con el fango
Figura 11.3. Transformación del mercurio en los grandes co mparti mentos amb ientales. había permanecido en los 15 cm superficiales del terreno (ATSDR, 1999).
(Adaptado de ATSDR, 1999.)
218
El mercurio elemental se absorbe mal por ingestión, pero muy eficazmente por
inhalación, vía por la que alcanza rápidamente el torrente sangu!neo, .distribuyéndo-
se por todos los tejidos. El mercurio elemental tiene carácter hpofili~~, por 10 que
penetra fácilmente las membranas, incluidas la barrera hematoencefahca Y la pla-
T res y la gingivitis.
cenLa , que atraviesa sin dificultad. . . .
En los tejidos, el mercurio elemental se oxida rápIdamente a mercuno dlv~ente,
fo rma en la que atraviesa con más ,dificultad las m~mbranas celulares, en, partIcular
l:t ~ ciLadas barreras hematoencefálIca y placenta. Sm embargo, el mercuno elernen-
t,d puede permanecer en la sangre durante unos mi¡'ft¡to~ en el esta:I0 de oxidación
ce ro , tiempo suficiente para permitirle la entrada en el sIstema nervIOSO central y la
s;lI1 gre fetal.
Los usos de mercut10 (1) han desaparecido actualmente, por lo que no p.osee
re le vancia desde el punto de vista de la exposición m~djoambiental. En presencla ~e
prote ínas, los compuestos de mercurio (1) desproporcIOnan para dar lugar a mercuno
e le mental y mercurio (H).
La absorción de mercurio (ll) tras su ingestión es poco importante, del ord~n del
15 % del total ingerido. El metilmercurio se absorbe¡ muy eficazmente tras su mges-
li 6n, alcanzándose tasas de absorción superiores al 90 %,10 que no es sorprendente,
dad o su carácter lipofílico y el pequeño tamaño de la molécula de este c~mI?uesto.
U na vez absorbidas, las distintas formas químicas de mercurio se dIstrIbuyen
desigualmente en el organismo. El mercurio elemental alcanza su I?áxirna con~en­
u·ac ión en los riñones, aunque también presenta elevadas concentracIOne~ en el slste-
rn a nervioso central. El metilmercurio se concentra en el cerebro, especlalmente en
la corteza cerebral. El mercurio inorgánico se concentra en los riñones.
La excreción de las distintas formas de mercurio tiene lugar por la orina y las
heces, si bien en el caso del mercurio elemental también se excreta una pequeña
parLe por exhalación en los pulmones. .. ..,
La oxidación del mercurio elemental a merCUflO dlvalente en los tejIdos esta
ca1.al izada por catalasas. El ion mercúrico reacciona en el interior de l.as célu~as con
mo léculas biológicas como los sistemas enzimáticos de las mitocondnas y mIcroso-
mas, especialmente con aquellos que contienen grupos sulfhjdrilo, c~~ los que pre-
senla una gran afinidad. Así, forma complejos solubles con el glutatlon, que se ex-
cretan a través de la bilis.
El ion mercúrico induce la síntesi s de metalotioneína en los riñones, si bien el
complejo con esta proteína no posee los largos periodos de vida me?ia que caracte:i-
zan a los de otros metales, como el cadmio. Los compuestos orgánICOS de mercuno,
; en particular el metilmercurio, se descompo~en en los ~ejidos p.Of vía enzim~tica,
con ruptura del enlace carbono-mercurio. El tIempo de vIda med13 del merCUrIO en
e l oro-anismo humano se sitúa en el intervalo 50-70 días (USEPA, 1984).
La inhalación de concentraciones elevadas de mercurio elemental puede provo-
car bronquitis corrosiva y neumonitis aguda, que puede causar la muerte. La e.xposi-
ción crónica, sin embargo, tiene sus efectos tóxicos fundamentales en el SIstema
nervioso central.
Los síntomas de la intoxicación crónica por mercurio incluyen temblores, hiper-
u·ofia de la tiroides, taquicardia, gingivitis, cambios en la personaEdad, eretismo,
pérdida de memoria, depresión severa, delirios y alucinaciones. Los tres rasgos ca-
racterísticos de la intoxicación por mercmio, usados históricamente para reconocer
METALES
También se han descrito casos de afección renal causados por la exposición
219
los casos de enfermedad profesional en la industria, son la excitabilidad, los temblo-
crónica al mercurio elemental, cuyos síntomas incluyen la proteinuria y enzimuria,
efectos reversibles que desaparecen cuando la persona afectada deja de estar expues-
ta a los vapores de mercurio.
La fonTIa inorgánica de mercurio divalente con más dilatado historial toxicológi-
co es el bicloruro de mercurio, conocido bistódcamente con el inquietante nombre
de sublimado corrosivo, que se utilizaba como desinfectante y para el tratamiento de
enfermedades e infestaciones cutáneas, como la tiña o los piojos, aplicado tópica-
mente.
La ingestión de este compuesto produce ulceración corrosiva del sistema digesti-
vo, acompañada por hemorragias y necrosis del tubo digestivo. Estos efectos pueden
llegar a ser fatales en dosis elevadas, pero aun en caso de que se sobrevivan, a
continuación se presentan, en un plazo de 24 h tras la ingestión, efectos renales
graves, incluyendo la insuficiencia renal generalizada, debida a la necrosis de las
células de los túbulos proximales, seguida de oliguria, anuria y uremia.
Por lo que respecta a las sales mercuriosas, ya se ha indicado que apenas se
utilizan en la actualidad. Sin embargo, estos compuestos tuvieron un acusado prota-
gonismo en medicina, especialmente el calomelanos, preparado de cloruro mercu-
rioso utilizado históricamente para tratar enfermedades como la sífilis.
Los compuestos de mercurio (1) presentan una toxicidad muy inferior a los otros
estados de oxidación del mercurio, 10 que se debe fu ndamentalmente a su baja solu-
bilidad, que dificulta considerablemente su absorción.
Mención aparte merece el metilmercurio, el compuesto de mercurio que ha cau-
sado más problemas de toxicidad ambientaL
El caso más importante de intoxicación por metilmercurio es el de la Bahia de
Minarnata, en Japón, cuyas aguas recibieron durante 30 años vertidos ricos en mer-
curio procedentes de una fábrica de plásticos (Chis so Ca.) que utilizaba mercurio
como catalizador. El mercurio fue acumulándose en los sedimen tos , a un ritmo esti-
mado de 100 toneladas de mercurio vertido por año. La actividad bacteriana y del
zooplancton sobre los sedimentos ricos en mercurio produjo su conversión en metil-
mercurio (Nishimura y coL, 1983; ATSDR, 1998). Este compuesto es muy liposolu-
ble y presenta una fuerte tendencia a la bioconcentración y biomagnificación en la
cadena {rófica. Los peces de la Bahía de Minamata presentaban una elevada concen-
tración de mercurio, alcanzando en algunos casos un contenido del 0,02 % en peso
de este elemento. El consumo de peces capturados en la zona por la población local
dio lugar a una presencia elevada de metilmercurio en la dieta, con resultado de la
aparición de la llamada «enfermedad de Minamata», que afectó a más de 10.000
personas (Mas y Azcue, 1993).
Los pIincipales efectos tóxicos del rnetilmercurio sobre los adultos son neuroló-
gicos, mientras que la exposición a este compuesto durante el embarazo provoca la
aparición de lesiones congénitas del sistema nervioso.
La neurotoxicidad del metilmercurio se manifiesta en temblores y pérdida de
sensibilidad de los dedos de extremidades superiores e inferiores, ataxia, neuraste-
nia, pérdida de visión y audición, espasmos y, finalmente, coma y muerte. Aunque
se desconoce con precisión el mecanismo de toxicidad, los estudios en animales han
220
puesto de manifiesto que lino de los primeros efectos bioquímicos de la exposición
al metilmercurio es la inhibi ción de la síntesis de proteínas.
Los efectos teratogénicos del metilmercurio son devastadores: la exposición Ule-
rina del feto provoca la alteración de las pautas normales de migración de las neuro-
nas, causando la di srupción de la arquitectura del cerebro.
Se ha propuesto un mecanismo de toxicidad basado en los efectos adversos de]
metilmercurio sobre la formación de los microtúbulos de las neuronas, 10 que repercu-
te en la estructura celular, la alteración de la comunicación intercelular del cerebro en
desarrollo y la migrac ión de las neuronas (Clarkson, 1983; Sager y col., 1984).
Por lo que respecta a su comportamiento como agente cancerígeno, los com-
puestos de metilmercurio se encuentran clasificados en el grupo 2B, posiblemente
cancerígenos para el hombre, por la IARe (1993), mi entras que el mercurio elemen-
tal y los compuestos de mercuri o inorgánico estáh. clasificados e n el grupo 3, es
decir, no son cJasificables en cuanto a su actividad cancerígena, siendo inadecuada
la evidencia disponibl e tanto en lo referente a personas como a animales de ensayo.
2 .9. Níquel
El níquel es un elemento relativam ente abundante en la naturaleza, donde se presen-
ta principalmente en fonna de sulfuro, óxido y silicatos.
Los minerales más importantes de níquel son sulfuros complejos, en los que aparece
acompa:íiado de otros metales. Los más destacados son la millerita (sulfuro que contiene
en proporciones variables níquel, arsénico y antimonio), la ganlierita (silicato de magne-
sio y níquel) y la pirrotita (sulfuro de hierro que conti ene un 3·5 % de níquel). . las arcIllas.
Puede tener es tados de oxidación entre +1 y +4, pero el más frecuente es el
estado de oxidación +2. En el estado de oxidación cero es capaz de formar comple-
jos, como el niquel carbonilo, de gran interés industri al y toxicológico.
El níquel tiene numerosas apli caciones. Aproximadamente la mitad del níquel
que se produce anu al mente se dedica a la fabricació n de di stintos tipos de acero
inoxidable, que contiene en torno al 8- 10 % de níquel.
El n.íquel es muy dúctil y maleable, fácil de tTabajar. Resiste la corrosión incluso
a altas temperaturas, por lo que se utili za en turbinas de gas y cohetes espaciales.
Otras ap licaciones importantes son el recubrimiento electrolítico de meta les, conoci-
do con el nombre de nj quelado, como catalizador y componente de di stin tas aleacio-
nes, entre las que se encue ntra el níquel-cromo , el mon el y la plati nita.
Las principales fuentes de exposición profesional al níquel son la extracción de
minerales de este metal, su fund ición y refino, el niq uelado, la producción y uso de
catalizadores , la fabricación de componentes constituidos por aleaciones de níquel y
la producción de pilas de níquel-cadmio. . nuentras que en moluscos marinos flItrantes dicho factor es de aproximadamente
La vía de exposición profesional más impoltante es la inhalación, acompañada
por abso rción gastroi ntestin al secundari a, ya que un a fracci ón importante del níquel
inhal ado pasa al tracto digestivo tras su sal ida del aparato respiratorio por ac1ara-
mi c nl o mucociliar.
La población general está expuesta a níquel principalmente por contacto cutáneo
l;on productos fabricados con aleaciones de níquel, lo que puede provocar reaccio-
11 ¡;S .liérgicas (dermatitis de contacto). Aunque la absorción por vía cutánea es cuan-
METALES 221
ti~~tivamente poco importante, es mu y relevante dadas las reacciones de hipersensi-
bIhdad por contacto que el níquel es capaz de produciJ.
~ntre las fu~ntes medioambientales más impoltan tes de níquel se encuentran las
cemzas producldas en la combustión del carbón, los residuos de la fundición del
metal, los fan.gos de depu~adora y los residuos urbanos. La mayor parte (66 %) de
estas fuentes IOtroducen dlrectamente el níq uel en suel os.
La prin~ip al fuente de IÚqUel en la atmósfera son las emisiones de operaciones
de combustJón y termo metalúrgicas, en las que este metal se encuentra ínte~amente
~n f?rma particulada. Se calcula qu e la fracción disponible para el interca~ bio ca-
tI Ó11lCO del níquel contenido en estas emisiones se sitúa e n el rango 0- 10 %, Y típica-
mente represen ta el 5 %.
El co_mportam~ento medio~mbie ntal de la materia particulada emitida depende
del tarn ano y denSIdad. de p~rticula, que de termina si su deposición va a producirse
por graveda~ a corta di stancIa del punto de emi sión, en el caso de las partículas más
~ruesas, o SI puede permanecer suspe ndida durante periodos más prolonoados de
tIempo hasta que se deposita por vía húmeda o seca, con la posibilidad de t;ansporte
a larga di stancia.
En aguas naturales I~ form a predominante de ruquel es la hexahidratada, especial-
mente en aguas superficiales y subterráneas que presentan un valor de pH inferior a 9.
Otras fonnas solubles de níq~~l son los c.omplejos con iones hidroxilo, sulfato y bicar-
bonato: El producto de solub!ltdad del htdróxido de níquel es 5,47 x 10-16 (25 oC). En
condicIOnes anaerobias se f0n11a sulfuro de n[quel insoluble.
El níqu el se adsol.·be. a suelos y sedimentos. Los óxidos amorfos de hien'o y
manga~eso son los pnncIpales compo nentes adsorbentes del terreno, segu idos por
. ~a ad~o~~i ón puede, ser irrevers i~le en suelos básicos, por lo qu e la movilidad y
blOd¡ spombdldad ~el Olquel en este ~I PO :Ic terren o se ve muy res tringida en relación
con los suelos áCIdos. El pH tambIén Infl uye poderosamente en la adsorción de
níqu el en el teneno, que se ve favo recida al aumentar la alcalinidad de l medio. La
presencia de otros cationes como Ca 2+ y M g2 +, que compiten con el níquel por los
centros adsorb~ntes de la matri z sólida, hace qu e disminuya su grado de ad sorción.
La prcsenCla ?~ agentes ~ompl ejantes, como los compuestos orgánicos solub les,
aumenta ~a solubIlidad del 0I9uel por formación de complejos solubles. A pesar de
la formaC ión de estos compleJOS, no se han medido allme mos en la concentración de
n[quel en las agu as su.bterráneas bajo terrenos a los que se ha aplicado durante perio-
dos prolongados de tIempo fangos de depuradora con alto contenido en este metal
(ATSDR, 1997).
. El niquel presen~a una baja tende?cia a la bioconcentración en organismos acu á-
tl ~OS. En peces canuvoros se ha medido un factor de bioconcentración medi o de 36,
100 en ensayos de 12 semanas de duración, con rápidos descensos en el contenido en
níquel de los moluscos una vez reintroducidos en agua marina limpia.
Tampoco s: han encontrado in~cios de que el níq uel ti enda a biomagnificarse
en la cadena o'ofica, tanto en eCOSIstemas acuáti cos como terrestres.
Se calcula que un 35 % del níqueL inhalado pasa al torrente sanguíneo (OMS,
199 1b) . Los factores de los qu e depende el grado de absorción del níqu el por vía
mh alaClón son el tamali o de partícula, la co ncentración de níquel y su solubilidad.
222
El grado de absorción por vía cutánea es mucho,plás bajo y varía notablemente
dependiendo del compuesto de níquel. El grado de absorción cUlánea del cloruro de
níque l se sitúa en el rango 0,23-3,5 % de la dosis aplicada. mientras que el grado de
absorción del sulfaro de níquel es unas cincuenta veces infe rior (Goyer y Clarkson,
200 1). La absorción gastrointestinal del ruquel y sus compuestos es baja (Leonard y
wl . 198 1).
Tras su absorción, el níquel se acumula preferentemente en los ri ñones y pulmo-
nes . En la sangre, el Diquel se transporta en forma de complejos con proteínas como
[:1 albúmina y la niqueloplasmina, una a: 1-glucoproteÚ1a que desempeña un papel
illlportante en el transporte extracelular, la fij ación jj1tracelul ar y la excreción renal y
bi li :.lr ele este metal.
La exc reción del níquel depende de la rula de admini stración. En ensayos en
il nima les, e n los que la adm ini stración se realiza por vía intravenosa, la excrec.ió.ll se
prod uce fundamentalmente a través de la orina. Sin embargo, cuando se a?mmlst~a
p U l' in ges lión, la excreción se produce a través de la heces, con una pequena contn-
hu ción ( 10 %) de la excreción renal (OMS. 199 1b). lo que se debe a la escasa absor-
l.: i6n ele l níque l por vía oral. . damento del proceso Mond de refino de niquel.
El ti e mpo de vida media del níquel en el cuerpo humano es relanvamente corto,
dol or<le n de 20-34 horas en plas ma y de 17-39 horas en orina (Friberg y col., 1986).
El níque l es un nUlriente esencial para plantas, bacterias e invertebrados, debido
a ~1I p~pcl en la actividad catalílica de sus sistemas enzimátic~s. . lOS improductiva y respiración entrecon ada. En la segunda fase aparece disnea, se-
La deficienci a de níquel e n la dieta de mamíferos, estudi ada e n ammales de
cnNayo. provoca retrasos e n el creci miento, anemia y descenso en la tasa de supervi-
VCIIl:i" de los animales recién nacidos cuyas madres habían recibido die tas pobres en
II (q u c l duran te la gestación. Sin embargo, no se ha elucidado su p.apel bioqu~c? en
IInil\lales superiores ni en el hombre, ni se han establecido los nIveles cuantItatIvoS
H.:qllcridos de aporte de este elemento en la dieta hu mana. ~ El plomo es un metal muy di stribuido en la naturaleza, del que el hombre ha hecho
Los efectos agudos de la ingestión de dosis e levadas de compuestos de mquel
Nun la irritac ión intestinal, convulsiones y asfixia. La inhalación aguda de partículas
IJII I.: contienen níquel causa irritación pulmonar, asma, neumoconiosis, fibrosis pul-
1II0lla r y edema pulmonar.
La dc rmatitis ele contacto es el efecto tóxico más habitual del níquel. tanto en la
I.:x posición ocupacional como de la población general. Aprox imadamente un 4-9 %
dI.: las perso nas que padecen dermati tis de contacto reaccionan positivamente al llÍ-
t¡1I1.:1en las pruebas de alergia. Algunos autores sugieren que el 5 % de los eccemas
SL: debe n a l contacto con objetos que contienen níquel o sus compuestos.
La sensibili zación al níquel puede ocurrir por exposición cutánea a objetos de
li SO corrie nte, co mo los cubiertos, monedas o bisutería. La ex posición a aerosoles
que contienen níquel produce irritación ocular en trabajadores de la industria del
"iquelado (ACGIH, 2002).
Los co mpuestos de níquel están clasificados por la IARe en el gru po 1 de agen-
IL:S cancerígenos, mientras que el níquel metálico se enc uentra clasificado en el gru-
po 2B, posiblemente cancerígeno para personas, por el mismo organismo (2000) .
La ex posición a compuesto s de níquel se ha asociado a la apar.ición de cáncer eI~1
sistema respiratorio en numerosos estudios epidemiológicos reahzados en el medlO
lahoral. Los trabajadores expuestos a compuestos de níquel y níquel metálico por
inhalac ión muestran un aumento en los cánceres de pulmón y las cavidades nasales.
METALES 223
El grado de toxicidad parece estar relacionado con la solubilidad del com puesto
de níquel, de forma que los comp uestos más solu bles (sulfatos) son agentes cancerí-
genos más potentes que los menos solubles (sulf uro y óxido).
Se han propuesto distintos mecanismos para explicar la actividad tumori génica
del níquel, tanto de tipo epigenético como por inducción de lesiones en el ADN.
Estas lesiones estarían causadas por la Ji beraci6n de especies reactivas de oxigeno
en el proceso redox cíclico de oxidación del Ni 2+ a Nj3+ y posterior reducción de esta
especie a níquel di valente.
Otro mecanismo de toxicidad propuesto es la sustitución de Zn 2 + por Nj2+ en la
regió n li gante del ADN de ciertas proteínas, dad a la similitud de radios iónicos de
ambos (S undennan y Barber. 1988).
No es posible acabar este resumen de los efectos tóxicos del níquel sin referirse
al níquel carbonilo, complejo formado por Ni (O) y monóxido de carbono. Este com-
plejo tiene un punto de ebullición de 4 3 oC y se descompone a la temperatura de
200 oC li berando monóxido de carbono y níquel, éste en estado muy puro. La forma-
ción del complejo y posteJior descomposición por calentamiento constituye el fun-
El níq uel carbonilo es un compuesto muy tóxico, que causa por exposición agu-
da graves lesiones pulmonares e incluso la muerte. La inLoxicación aguda por inha-
lación presenta dos fases: en la primera, la persona expuesta experimenta brotes de
guida de edemas pulmonar y cerebral (OMS, 1991b).
2.10. Plomo
uso desde hace unos 6.000 años . Los antiguos egipcios utilizaban compuestos de
plomo como pigmentos y cosméticos, así como para fab ricar es tatuillas fundi endo el
propio metaL
La primera civilización que utilizó el plomo a gran escala fue la romana, aprove-
chando los depósitos de galena (sulfu ro de plomo) de España e Inglaterra. Los usos
más impo rtantes del plomo en el imperio romano fueron la fabricación de tuberías
para el abastecimiento de aguas, aleado con estaño para fabr icar vajillas y co mo
pigmentos blanco (carbonato de plomo, cerusita; y cloruro básico de plomo, lauro-
nita) y rojo (clorocarbonato de plomo,fosgenita).
Una de las aplicaciones más peli grosas del plomo en tiempos romanos fue la
fabricación del edulcorante conocido con el nombre de sapa, obtenido mediante ebu-
llición de mosto o vino agrio en recipientes de plomo. De esta forma se obtenía un
jarabe de acetato de plomo, de sabor dulce, que telúa múltiples usos culinarios. Varios
autores han especulado sobre la posible relación causal entre la intoxicación crónica
por plomo, conocida con el nombre de saturnismo o plumbismo, y el bajo índice de
natalidad en Roma y, de fonn a más genérica, en el declive que desembocó finalmente
en la caída del imperio.
El acetato de plomo se ha utilizado posteriormente en medicina, desde el siglo
XVHl, para el tratamiento de las afecciones más diversas, como enfermedades de la
piel, eri sipela, úlceras, diarrea e incluso el cáncer.
 224
Muchos de los usos lTadic ionales del plomo disminuyeron o desaparecieron a lo
largo del siglo xx, aunque también se introd~j eron ot~os nuevos ,. ~omo su aplicación
para mejorar el índice de octano de las gasohnas p~r lllcorporaciOll de plomo tetrae-
tilo, uso que ha finalizado recientemente en la Umón Europea. . plomo soluble es muy baja, dada su tendencia a formar precipitados co n numcroso"
El plomo formaba parte asimismo de pinturas de uso muy ext~ndldo durante
buena parte del siglo xx, como el litapón, pigmtf'ma blanco que cont1en~ sulfu ro de
cinc y sulfato de bario, impurificados con compuestos ~ e plomo. Est.as pmturas, con
el ti empo, se van desp rendiendo de la pared formando tIras, cuyo sabor dulce 'pa~ece
l' . haber propiciado su consumo por la población in!an t~ . Ésta fue una de las pnn ~lpa­
les causas de las alarmas desatadas a final de la decada de 1970, c uando se relaciOnó
la exposición al plomo con las deficiencias e n el desalTollo ~el siste~a nervioso
observadas en los niños de ciertas áreas urb anas de Estados Umdos (Nnagu , 1978) ,
Otra fuenre de ex posición al plomo por ingestión la constituia su utilización para el
vidriado de recipientes de cocina, , , ' móvil a pH ne utro en los suelos.
En la actualidad, aprox imadamente el 3S % del plomo se utIlt za para fa bn-
car bate rías para automóviles y carretillas de carga industrial. ,Estas bat~rías
constan de ánodo de plomo y cátodo de óxido de plomo y aleaCión del mlsmo
melaL , " ' ';
El segundo uso del plomo, por su importancIa cu an ttta! l ~a, es su mcorpo,raclOn
al cristal de monitores de ordenador y pantallas de teleVIsIón, con la funCIón de
absorber radiaciones perjudiciales, También se utili za en instalaciones químicas
como revesLimiento protector contra la con'osión por ácido su Lfúri co y fosfórico,
como material de soldadura, mu nición, cable, vidrio y en material aislante acústico,
El plomo forma compuestos en los eSlados de ~x idación +2 y +4. ,
Las principales fu entes de exposición profeslOnal son las operacIOnes de ex t:ac-
ción, fusión y refino del metal, as í como la in halación de los humos desprend]~os
durante la soldadura o recubri mienLO de metales por pul verización de plomo fundIdo
(S ittig, 1985). . .
Las principales fue ntes de exposición ambiental al plo~o S?l1 la mgesuón, de
conservas en latas con soldaduras de plomo (aunqu e es ta ap lIcaCión se ha reducido
considerablemente en la industria conservera). la ingestión de agua con plomo pro~
cedente de fue ntes naturales o del maLeria l de tuberías o soldaduras, especialmente
en zonas cuyas aguas son blandas y ácidas (pH < 6,5) Y la inhalación de humo y
partículas generad as en combustiones industriales o el tráfico,
En la atmósfera el plomo forma parte de la materia particolada, normalmente en
forma de óxidos o carbonatos, que en función del tamaño y densidad de partícula se
depositan por gravedad en poco tiempo o, en el caso de las, partícul,as m ~s finas,
pueden permanecer en suspensión y ser tran sportadas por el VI ento a dIstanCias con-
siderables de su punto de emisión, . contienen es eficaz y completa.
Una vez depositado en el suelo, el plomo queda en su mayor parte retemdo e~ la
capa superficial (2-5 cm de profu ndidad) , esp~cialmente e n suelos con un cont~~I~O
en mateIia orgánica superior al 5 % Y un pH may or que 5. El plomo no se liXIVIa
fácilmente haci a las capas profundas del subsuelo y hacia el agua subterránea excep-
lo en medios muy ácidos (producto de solubilidad del hidróxido, Pb(OH)"
1,42 x 10-20 a 25 oC).
En presenci a de iones sulfa to , la solubilidad del plomo a pH inferior a 5,4 se
encuentra limitada por la precipitación de sulfato de plomo, mientras que a pH supe-
METALES 225
ri or a este valor es la formación de precipitados de carbonato y bicarbonato dc phi
mo la que determina el plomo soluble (ATSDR, 1999).
Por tanto, en aguas naturales superficial es y subterráneas la co ncentra c ión de
an iones, como los hidr6xidos, carbonatos, sulfa tos y fosfalOs. En medi os redu ' I Ol l'N
se forma sulfuro de plomo mu y insoluble.
Pueden formarse compuestos orgánicos de plomo relativamenle vo l áti l e~ , ' I III\(I
el plomo tetrametilo, por la actividad microbiana en ambientes redu ctores, co mo ,'H lIl
los sedime ntos anaerobios de las masas de agua. Sin embargo. estos compucslPN
tienden a oxidarse rápidamente al pasar por las capas superiores oxigenad HS de d i
chas aguas sin que llegue a producirse su salida a la atmósfera,
En presencia de ácido acético o de materia orgáni ca disuelta, el plomo PII ('¡llI
fo rmar complej os solubles, que constituyen la fracción más importante de l p lOIlI\ )
El plomo se adsorbe fuertemente a los suelos y sedimentos, especialme nt e JI 1111'1
arcillas, limos y óxidos de hierro y manganeso. Esta adso rción se debe tanto a ¡nl t'
raccio nes electrostáticas como a la formación de enlaces específicos,
La biodisponibüidad del plomo para las plantas se ve dificultada por la nd ~(l l
ción de este me lal en la matriz del suelo, pero aumenta a medi da que di sm inu ye l' l
pH Y el contenido en materia orgá nica del suelo,
Tanto las plantas como los animal es pueden bioconcentrar el plomo, aun que nu
se ha observado su biomagnifi cación en la cadena trófi ca, Se han med ido val o]'l's
elevados del factor de bioconcentración en algun os organismos acuáticos . CO I1Il.... 1 11 ~
ostras (Crassoslrea virg inica) , las algas de agua dulce (Senenatru1n capri CO fll/lflll/l )
y la truch a arcoiris (Salmo gairdneri) (6.600, 92.000 y 726, respec ti vam ent e). Sl ,t
embargo, los valores medios de diversos estudios arroj an cifras mu y infe ri o rc~ tli'
este parámetro: 42 en peces, 536 en ostras, 725 en algas, 500 en insectos y 2,570 (.' 1\
mejillones,
La tasa de absorció n del plomo por ingest ión es del 5-1 5 % en adultos. con 1I 1111
retención final del 5 % del plomo absorbido (ATDSR, 1999) . Los niños abs(whl.' ]I
más eficientemente que los adultos el plomo ingerido en la dieta.
La absorción del plomo conte nido en e l agua de bebida es más alta qu e la dc: 1
plomo presente en alimentos,
La ab sorción del plomo por vía inhalación depende en Plimer lugar del la ll wf\u
de partícula, ya que sólo aquellas con diámetro inferior a 0,05 ¡un permanecen e n lui'
alvéolos, mientras que las de tam año superi or pasan fácil mente al tracto d iges livo
por aclaramien to mucociLiar. Sin embargo, las partículas con plomo de di ámc[I'()
suficientemente pequeño permanecen en los alvéolos, y la absorción del plomo q ll l'
Una vez alcanzado el torrente sanguíneo, e l plomo se asocia preferenteme nl e !I
los hematíes, en los qu e se concentra en la membran a y en la hemoglobina,
Desde la sangre, e l plomo se di su'ibuye muy desigualmente e ntre los di s t inl O~
tej idos. La m áxima concentración se alcanza e n los huesos, que actúan como luga rcs
de almacenamiento de este eleme nto. El tiempo de vida medi a del plo111o e n los
huesos es muy elevado, su perior a 20 años. La retención y movilización de plomo e n
los huesos se produce por el mismo mecanismo que regul a el calcio, El plomo d e po ~
sitado en los huesos se intercambia fác il mente con la sangre, por 10 qu e el depósi LO
 - ------------ ------------------
226
de plomo en los huesos constituye en lodo momento una posible fuente de plomo
para todo el organismo.
Aunque el plomo se encuentra en todos los tejidos. los órganos e n los que apare-
ce en mayor medida, por derrás de los huesos, son el hígado, los riñones y el sistema
nervioso central.
La excreción del plomo tiene lugar fundamental n~ e nte por la orina, aunque tam-
bién aparece en el sudor y en la leche materna.
E l plomo atraviesa la placenta, con una acumulación en los tejidos fetales pro-
porcional al nivel de plomo en sangre materna. Hay que destacar, además, que el
embarazo y la lactancia contribuyen a la movilización del plomo almacenado en los
huesos.
La intoxicación aguda por plomo es muy infrecuente,Y tiene lugar por ingestión
ele compuestos de plomo o inhalación de vapores. Los--Sintomas de la intoxicación
aguda son, en primer lugar, seq uedad de boca, sed y gusto metálico, seguidos por
náusea, dolores abdominales y vómitos.
Los efectos agudos sobre el sistema nervioso central consisten en parestesia,
dolor y debilidad muscul ar. Puede presentarse una crisis hemolitica aguda, acompa-
ñada por anemia grave y hemoglobinuria. También resultan afectados los riñones,
con oliguria y albuminuria. Aunque la intoxicación aguda puede causar la muerte, es
más frecuente la recuperación, durante la cual pueden presentarse síntomas caracte-
rísti cos de la intoxicación crónica.
Los efectos de la intoxkación crónica por plomo se pueden agrupar en las cate-
gorías siguientes: gastrointestinales, neuromuscu lares, sistema nervioso central, he-
matológicos, renales y reproductivos.
Los síntomas gastrointestinales son característlcos de la exposición prolongada a
dosis bajas de plomo y comienzan con un cuadro poco específico de anorexia, dolo-
res ele cabeza y estreñimiento. Tanto la anorexia como el estTeñimiento se van ha-
ciendo más pronu nciados a medida que progresa la intoxicación. También aparece
un marcado gusto metálico y seq uedad en la boca y, en la fase más avanzada, espas-
mos intestina les caracterizados por fuertes dolores abdominales.
Los sÍnlOmas neuromusculares de la exposición crónica al plomo consisten en la
aparición de debilidad muscular y cansancio, seguida de parálisis que afecta funda-
mentalmente a los músculos del antebrazo, muñeca y dedos de la mano, así como a
los pies. Estos síntomas eran característicos de enfermedades profesionales, como la
de pintor, expuestos por su actividad a la inhalación de pigmentos que contenían
compuestos de plomo. En la actualidad, la sustituci ón de este tipo de pigmentos y,
e n general, la mejora de las condiciones de higiene industrial ha hecho prácticamen-
l e desaparecer el cuadro neuromuscular de intoxicación por plomo en el mundo
desarrollado.
Los efectos sobre el sistema nervioso central de la exposición crónica al plomo
son más graves en los niños que en los adultos. Los primeros síntomas de encefalo-
patía por plomo en los niños son el letargo, vómitos, irritabilidad, pérdida de apetito
y mareos, que avanzan hasta desembocar en ataxia y reducción de la consciencia, y
pueden provocar finalmente coma y la muerte. La tasa de mortali dad de la encefalo-
patía por plomo es elevada, del orden del 25 %. Muchos de los pacientes que se
recuperan presentan secuelas, entre las que se cuenta el retraso mental, las convul-
siones y la atrofia óptica (Hardman y col., 1996).
--------------- -
METALES 227
El plomo posee múltiples efectos hematológicos, e ntre los que destaca la ane-
mia, resultante de dos mecanismos básicos: reducción de la vida media de los hema-
tíes debida a una ma yor fragilidad de su membran a e inhibición de la síntesis de la
hemoglobina.
Los efectos renales de la exposición crónica al plomo consisten en la aparición
de fibrosis intersticial asociada a la azotemia renal asintomática y reducción de la
velocidad de filtración glomerular. En las fases tempranas de la disfunción renal, se
observa microscópicamente la formación en las célu las tubu lares de cuerpos de in-
clusión formados por un complejo proteína-plomo. Los cuerpos de incl usión apare-
cen en primer lugar en el citoplasma, desde donde migran al núcleo de las células
tubulares. Estos cam bios celulares se ven seguidos por la atrofia de las células afec-
tadas y el desarrolJo de fibrosis intersticial.
La exposición al plomo se ha asociado a la esteri lidad y la muerte neonatal e n
personas. En es tudios en animales se ha demostrado asimismo el efecto tóx ico del
plomo sobre los gametos. El aumento de la concentración de plomo en la sangre
matern a parece corresponderse con una reducción de la duración de la gestación y
del peso al nacer.
El plomo presenta asimismo efectos teratogénicos, que se manifiestan específica-
mente en el sistema nervioso central del te to, intelfi riendo con su desarrollo normal.
El plomo y sus compuestos están clasificados por la lARe en el grupo 2B de
agentes cancerígenos, posiblemente cancerígenos para el hombre (1987).
3. OTROS METALES
3 .1. Antimonio
El antimon io es un metaloide perteneciente al mismo grupo en la tabla periódica
(grupo V) que el arsénico, con quien comparte muchas propiedades. Sus estados de
oxidación más importantes son tambi én +3 y +5, así como -3 en la estibamina,
SbH), compuesto volátil, muy tóxico, que como el comp uesto análogo de arsénico,
la arsenamina, es un potente agente hemolítico que plantea riesgos serios de exposi-
ción profesional en la industria del refino hidrometalúrgico de metales no fé¡Teos.
El antimonio se ha conocido desde ti empos mu y antiguos. En el museo del
Lo uvre se conserva una vasija de 5.000 años de antigüedad fabricada con este ele-
men to.
.Sus primeros usos, sin embargo, se deben a la aplicación como pigmento de
vanos de sus compuestos. El sulfuro de antimonio, de color negro, se utilizaba en
Egipto como cosmético, mientras que el antimoni ato de p lomo, de color amarillo, se
utilizó profusamente en la civilización ca ldea, en la decoració n de cerámicas y azu-
lejos. ES la aplicación como pigmento persistfa en el siglo xx, bajo la denominación
de amari llo Nápoles.
E l antimonio continúa teniendo numerosas aplicaciones: su producción anual es
de 50.000 toneladas, obtenidas fundamentalmente de la explotación de la estibnita
(Sb,S,) y la tetrahedrita, sulfuro de cobre y antimonio (Cu l ,Sb,S13)'
La mayor parte del antimonio producido en la actualidad se emplea, en forma de
óxido (Sb2,ü)), como pigmento blanco y como aclitivo en plásticos, en los que actúa

228
como retardan te de llama. Se utili za con este fin en componentes de automóvil ,
televisores y colchones. Aleado con plomo se utiliza en- baterías de automóvil, roda-
mientos y recubrim..iento de cables.
El antimonio expande al solidificar, propiedad que se apro vecha, aleado Con
otros metales, en la fa bricación por moldeado de piezas metálicas de precisión.
El antimonio y sus compuestos desempeñaron un papel importante en la antigua
farmacopea. Entre los impulsores más distin guid os de sus aplicaciones fannacéuti-
cas se cuentan Dioscórides, el médico romano; Abulcasís, célebre médico de Al-
Andalus, y el propio Paracelso. Entre sus aplicaciones más populares se encontraba
la de emético, en forma de tartrato de antimonio. En el siglo xx se revitalizó el uso
farmacéutico del antimonio en el tratamiento de e nfermedades parasitarias, como la
esqui stosomiasis y la leishmaniasis.
Las principales fuentes de antimonio medioambiental son la minería, la fun di-
ción y el refino de metales no férreos, la producci6n y uso de sus aleaciones, los
procesos de combustión de carbón y residuos y la industria de la madera.
En la atmósfera el antimonio se encuentra asociado a la materi a particul ada,
sie ndo la principal fue nte de emisión al aire la combustión del carbón. La forma
química del antimon io en estas partícul as es fundamentalmente el trióxido, aunque
tambi én se ha identi ficado la presencia de una capa superficial de sulfato.
E l antimoni o se adsorbe fu ertemente a suelos y sedimentos, y presenta una esca-
sa movilidad en el terreno. En estudios realizados para detenninar la movilidad
verti cal del antimonio desde terrenos contaminad os en su zona superficial, se ha
observado una marcada tendencia a permanecer en di cha zona, con escasa o nula
presencia en las aguas su btenáneas subyacentes. La adsorción del antimonio a los
suelos aumenta con su contenido en hierro, man ganeso y al umini o, con los que
co precipita en fonn a de oxihidróxidos. Esta misma tendencia a la adsorción se ob ~
serva en el medio acuático, en el que el antimoni o se encuentra asociado a Jos sedi-
mentos.
La forma soluble más importante del antimonio en medios aerobios es el com-
plejo con ion hidroxilo, [Sb(OH)6r , en el estado de oxidación (V),
En ambientes anaerobios se forman hidróxidos de Sb(IlI), y pueden forma rse
tiocomplejos de Sb(I1I), así como compuestos de anlimonio metilados vo látiles, pro-
ducidos por la acción de microorganismos. Estos compuestos pueden pasar a la
atmósfera, si bien se oxidan rápidamente en medios aerobios.
El antimonio no presenta tendencia a la biocentraci6n en organismos acuáticos.
La absorción, distribución y excreción del antimonio en el organismo es similar
a la del arsénico. Los efectos tóxicos del anti monio en personas se han estudiado
fundamentalmente en el medio laboral, en la industri a extractiva de metales en cu-
yas menas aparece el antimon io como impureza y en la propia ind ustria extracti va
del antimoni o.
La ex posición agud a a humos que contienen compuestos de antimonio, como el
tricloruro, trióxido o trisu lfuro de antimonio, produce rinitis y puede llegar a causar
edema pulmonar. La inhalación crónica de compu estos de antimoni o da lugar a la
aparic ión de rinitis, faringitis y, a largo plazo, bronquitis y neumoconi osis, con desa-
rrollo de enfermedad pulmonar obstructiva cróni ca (enfisema). También se han des-
crito casos de irritación c utánea, caracterizados por la aparición de erupciones tran-
sitorias en la piel de los trabajadores expuestos por esta vía.
-------~~----- - -------
METALES 229
La exposición a compuestos de antimonio causa lesiones cardiacas, efecto dL'
mostrado tanto en el medio laboral como en personas tratadas con compuesto:. : dl'
antimonio utili zados como medicamentos.
•
••
El trióxido de antimonio está clasificado como agente cancerígeno de l grupo ...11
por ] a IARC, posiblemente cancerígeno para personas, dadas las evidenciéis inlldi.'
cuadas en perso nas y suficien tes e n anim ales de laboratorio.
Por su pane. el trisulfuro de antimonio se encu entra clasificado en el grupo :3 1"101
es te orgam smo internacional, no clasificable respecto a sus efectos canccrfgc l1 os.
como consecuencia de las evidencias inadecuadas e n personas y limitadas e n anill Hl
les de laboratorio (1989),
3.2. Estaño
El estaño es un metal utilizado por el hombre desde la Edad del Bronce, c Ullnd o
come nzó a utili zarse la al eación compuesta por cobre y estaño que da nombre H CS I Ii
época,
E l estaño se utiliza en numerosas aplicacio nes, tanto aleado con otros mc¡:!I {'s
como en forma metálica, utilizada extensamente como recubrimi ento de lám inas dr..'
acero (hoj alata) por la industria conservera. El acero de las latas se recubre co n 11 1111
capa de estaño de unos 15 .um de espesor, por inmersión en estaño fu ndid o O p Ul
electrolisis.
El min eral más importante de estaño es la casiterita, óxid o estánni co, mu y a blln
dante en la anti güedad en la zona de Cornualles, al sur de Inglaterra, d e dO lld r
proviene el nombre de Islas Casitérides que recibían antiguamente las l slas BrÍ1 tí nl
caso
Además del estaño elemental, con estado de oxidación 0, el estaño formCl (;1') 111
puestos estánnicos, con estado de oxidación +4, y estannosos, con estado dc ox idl!
ci6n +2.
Los cloruros estannoso y estánn ico se utilizan como mordentes en la imp rill l!l
ción de tejidos dc seda. Los compuestos de estaño tambié n se utili zan como pi 'I11C II
tos, entre los qu e destaca el estannato de cobaJto, conocido tradicionalmente CO Il el
~lombr~ de azul .cerúleo. El óxi~o estánn ico se ha utilizado desde [a an ti güedad C II 111
mdustna cerám Ica y en la fa bncación de azu lejos.
El estaño forma compuestos organometáLicos co n numerosas ap licac io ncR. HI
tribu.ti l estaño ~e ha utilizado extensamente como agente conservante de la mach.!ra y
en pm turas reSi stentes a la hu medad, así co mo para prevenir el crecimiento de n I{)
has sobre piedra y material de construcción.
E l uso de tributiJ estai'io se popuJmlzó enonuemente en la década de 1960 COII IO
componente de la pi ntura para buques. En esta aplicación, impedía el desarrollo de
incruslaciones de animales mari nos so bre la quilla de los buq ues, red ucie ndo signil'i ..
cati va~ente ~l rozamien.to con el agua, ~í como el tiempo de man tenimi ento y
estancIa en dIque seco. SlIl embargo, a partlf de 1980 se fueron publicando estud iot-
en los que se ponía de man ifiesto el efecto ad verso del triburil estaño sob re el CQ III-
portam iento y éxi to reproductor de distin tos organi smos acuáticos, especialmente d '
los caracoles marinos (Nucella lapillus), en los que se observó un a preponde rnnc jll
aparente de machos sobre hembras , que finalmente se descubri ó que estaba causaclu
230
por un desan"ollo anómalo de caracteres mascu linos en hembras de esta especie
expuestas al tributil estaño.
Otros efectos del tlibutil estañ o son el aumento de espesor de las conchas de las
osu'as y la inhibición del crecimiento de las ostras, los mejillones y los copépodos
(S haw y Chadwick. 1999). Los efectos medioambientales de este compuesto han
dado lugar a severas restricciones en su utili zación y fabricaci ón.
El estaño puede introducirse en la atmósfera en las emisiones de materia particu-
lada procedentes de la combustión de combustibles fósiles y residuos.
Los compuestos inorgánicos de estaño (II) y (IV) son poco solubles en agua. El
primero predomina en ambientes reductores, en los que precipita formando sulfuros
e hjdróxidos, estos últimos en medi os aJcalinos (producto ele solubilidad del
Sn(OH)" 5,45 x lO- 27 a 25 oC) . El estaño (IV) predomina en medios oxidantes y
precipita en form a de hidróxido.
El estaño se considera un metal inmóvil en los suelos, por su tendencia a que-
dar retenido por adsorción en la fracció n sólida. Esta misma tendencia presentan
los compuestos orgánicos de estaño, como el tribultilestaño, para el que se ha
calculado un tiempo de vid a media para su desorción en sedimentos acuáticos de
10 meses.
Tanto el estaño inorgánico como orgánico presentan bioconcentración en orga-
ni smos acuáticos. El factor de bioconcentració n del estaño inorgánico, medido en
plantas marinas y de agua dulce , invertebrados y peces fue, respectivamente, de 100,
1.000 Y 3.000. Los factores de bioconcentración del tributil estaño med idos en dis-
tintos tejidos de las carpas se encuentran en el rango 12-5.012 (ATS DR, 1992).
La absorción del estaño administrado por vía oral, incluso en forma soluble, es
poco importante. La mayor parte (más de l 90 %) del estaño administrado por esta
ruta pasa directamenre a las heces. La principal vía de excreción es la orina. Los
órganos donde se alcanzan las mayores concentraciones son el hígado y los riñones.
El estaño tampoco se absorbe bien por inha lación. Las partícul as inhaladas per-
manecen en los alvéolos y son retiradas por Jos macrófagos pulmonares. Los com-
puestos organometáli cos de estaño se absorben mejor que las formas inorgánicas.
La exposición crónica en el medio laboral a humos de estaño produce una forma
benigna de neumoconiosis.
La ingestión de estaño y sus compuestos por vía oral precisa grandes dosis du-
rante periodos sostenidos para producir efectos tóxicos (500 mg/kg durante 14 me ~
ses).
En estudios reali zados en animales de laboratorio, se ha puesto de manifiesto
que la ingestión elevada de estaño interfiere en el metaboli smo del cobre, cinc y
hierro. Los compuestos orgánicos de estaño, especialmente el trimeti l estaño y el
trietil estaño, son mucho más tóxicos que las foml as inorgánicas, y producen encefa-
lopatia y edema cerebral. La exposición al u'ietil es taño en e l medio laboral ha dado
lugar a dolores de cabeza, falta de visión y cambi os en el electroencefalograma, con
reversión muy lenta a la situación normal tras el cese de la exposición. La exposi-
ción al tribultil estaño causa quemaduras e irritación cutánea en trabajadores expues-
tos. Este compuesto y otros compuestos orgánicos de estaño, como el trifenil estaño,
actúan como inmunosupresores en ensayos en animales.
No se han encontrado evidencias del comportamiento mutagénico, teratogénico
o cancerígeno del estaño o sus compuestos.
METALES 231
3.3. Selenio
El selenio es un nutriente esencial para los seres humanos como componente de
distintos sistemas enzimáticos y proteínas, hecho descubierto en 1975, cuando se
estableció e l papel del selenio en la enzima glutatión peroxidasa, responsable de la
eliminación de peróx idos en el organi smo, con lo que impide la formación de radica-
les li bres.
Los alimentos ricos en selenio son los frutos secos (n ueces de Brasil), pescado
(atún, baca lao y salmón) , órganos internos (riñones e híoado) y la harina de tri"o
integral. o o
El descubridor del selenio fue e l químico sueco Berzelius en 1817, en sus estu-
dios sobre la composición de lodos acumulados en e l fondo del reactor donde se
obtenía ác ido sul fúrico. En principio, estas in ves tigaciones apu ntaban a que los lo-
dos contenían teluro, aunque finalmente se demostró que contenían un nuevo ele-
mento, al que su descubridor dio e l nombre de selenio en referencia al nombre grie-
g~ de la Luna, Selene, por analogía con e l nombre del teluro, del gri ego Tellus ,
TIerra.
La prodl~cción ~nual de ~el enio es de 1.500 toneladas, obtenidas como subpro-
ducto de ]a md us tn a extractIva de otros metales, especialmente el cobre. Más del
90 % del selenio producido se obtiene a pat1ir del sedimento acumulado en el fondo
de los tanques electrolíticos del refino hidrometalúrgico del cobre, cuyo contenido
en selenio es aproximadamente del 5 %.
El selenio tiene su pri~cipal aplicación en la in dustria electrónica, como compo-
nente de células fotovoltmcas, células solares y fotocop iadoras.
En form a de selenita y selen iato sód icos se emplea en la fabricació n de cristal,
como age~te decolorante, .y en forma ~e seleniuro de cadmio se utiliza como pig-
mento de mtenso color roJo, en la fabncación de cristal, pinn¡ras y esmaltes.
Los compuestos de selenio se em pl ean asimismo para fab ric ar cristal en tono
bronce, que absorbe la radiación solar, muy utilizado en edificios de oficinas. Otro
uso cuantitativamente importante del seleni o es la producción de aditivos alimenta-
rios, tanto de uso hu mano como 3IlimaL Los estados de oxidación más impo rtantes
del selenio son -2 (seleniuros), O (se lenio elemental), +4 (selenitos) y +6 (selenia-
tos).
El selenio fonna compuestos vo látiles, como el di óx ido de selenio el sele niuro
de hidrógeno, el dimetil seleniuro y el dimetil dise]eniuro , estos tres últimos extraor-
dinari amente malolientes.
El selen iuro de hidrógeno se oxida fác ilmente a selenio en la atmósfera, mientras
que el dióxido de selenio formado en la comb ustión de combustibles fósiles se
reduce a selenio po r acción del di óxido de azufre fonnado en el mismo proceso.
La mayor parte del seleni o en la atmósfera se encuentra asociado a la materia par-
ticulada.
El comportamiento del selenio en aguas y suelos depende de su estado de ox ida-
ción y de las condiciones del medio. En condiciones reductoras, en medios ácidos
con elevada materia orgánica, el selenio se encuentra en forma de seleniuros metáli~
cos insolubles, inmóviles en el terreno o los sedimentos. En suelos neutros con bue-
nas condiciones de drenaje predo minan los selenitas de soclio y potasio solubles,
aunque con mov ilidad restringida por su tendencia a adsorberse a óxidos de hierro y

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228
como retardante de llama. Se utili za con este fin en componentes de automóvil,
televisores y colchones. Aleado con plomo se utiliza el't bat.erías de automóvil, roda-
mjentos y recubrimiento de cables .
El antimonio expande al solidificar, propiedad que se aprovecha, aleado co n
otros metales, en la fabricación por moldeado de piezas metálicas de precisión.
El antimon io y sus compuestos desempeñaron un papel importan te en ]a antigua
farmacopea. Entre los impulsores más distinguidos de sus aplicaciones farmacéuti-
cas se cue ntan Dioscórides, el médi co romano; Abulcasís, célebre médi co de AI-
An dalu s, y el propio Paracelso. Entre sus aplicaciones más populares se encontraba
la de emético, en forma de tartrato de antimonio. En el siglo xx se revitalizó el uso
farmacéutico del antimonio en el tratamiento de enfermedades parasitarias, como la
esquistosomiasis y la leishmaniasis.
,1' : Las principales fue ntes de antimoni o medioambiental son la minería, la fundi-
ción y el refino de metales no férreos, la producción y uso de sus aleaciones, los
procesos de combustión de carbón y residuos y la industria de la madera.
En la atmósfera el antimonio se encuentra asociado a la materia particulada,
siendo la principal fuente de emisión al aire la combustión del carbón. La forma
química del antimonio en estas partícul as es fundamentalmente el trióxido, aunque
también se ha identificado la presencia de una capa superficial de sulfato.
El antimon io se adsorbe fuertemente a suelos y sedimentos, y presenta una esca-
sa movilidad en el terreno. En estudi os reali zados para determinar la movilidad
vertical del antimonio desde terrenos contaminados en su zona superficial, se ha
observado una marcada tendencia a permanecer en dicha zona, con escasa o nul a
presencia en las aguas subterráneas subyacentes. La adsorción del antimonio a los
suelos aumenta con su contenido en hi erro, manganeso y aluminio, con los que
coprecipita en fo rma de oxihidróxidos. Esta misma tendencia a la adsorción se ob-
serva en el medio acuáti co, en el que el antimonio se encuentra asociado a los sedi·
mentos.
La form a soluble más importanle del antimOlü o en medios aerobios es el co m-
plejo con ion hidrox ilo, [Sb(OH).r, en el estado de oxidación (V).
En ambientes anaerobios se fo nnan hidróxidos de Sb(Ill), y pueden formarse
tiocomplej os de Sb(Ill), así como compuestos de antimonio metitados volátiles, pro-
ducidos por la acción de microorganismos. Estos compuestos pueden pasar a la
atmósfera, si bien se oxidan rápidamen te en medios aerobios.
El antimonio no presenta tenden cia a la biocentración en organismos acuáticos.
La absorción, dis tlibución y excreción del antimonio en el organismo es similar
a la del arsénico. Los efectos tóx icos del antimonio en personas se han estudiado
fundamental mente en el medio laboral, en la industria extractiva de metales en cu-
yas menas aparece el antimonio corno impureza y en la propia industria extractiva
del antim oni o.
La exposición aguda a humos que contienen compu estos de antimonio, como el
tricloruro , trióxido o trisulfuro de antimonio, produce rinitis y puede llegar a causar
edema pulmonar. La inhalación crónica de compuestos de antimonio da lugar a la
aparición de rinitis, faringitis y, a largo plazo, bronquitis y neumoconiosis, con desa-
rrollo de enferm edad pulmonar obstructiva crónica (enfisema), También se han des-
ctito casos de irritación cutánea, caracterizados por la aparición de erupciones tran-
sitorias en la piel de los trabajadores expuestos por esta vía.
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METALES 229
L a ex posición a com puestos de antimonio causa lesiones cardiacas, c feclO (h.'
mostrado tanto en el medio laboral como en personas tratadas con compuesl0s ( h,'
antimoni o utilizados como medicamentos .
E l trióxido de antimonj o está clasificado como agente cancerígeno del grupo .. Ii
por l a TARC. posiblemente cancerígeno para personas, dadas las evidencias ¡nad/..'
c uadas en personas y sufi cientes en animales de laboratodo.
Por su parte, el trisu lfu ro de antimonio se enc ue ntra clasifi cado en el grupo:\ p<u'
es te orga ni smo intern acional, no clasificable respecto a sus efectos cancerfgc Il O.. ,
como co nsecuencia de las evidencias inadecuadas en personas y limi tadas cn <ln illlll
les dc laboratorio (1989).
3.2. Estañ o
El estaño es un meta] utilizado por el hombre desde la Edad del Bronce, CUlllld o
comenzó a utilizarse la aleación compuesta por cobre y estaño que da nombre él CslH
época.
El estaño se utiliza en num erosas aplicaciones, tanto aleado con otros metales
como en forma metálica, utilizada extensamente como recubrimiento de láminas (Ir
acero (hojalata) por la indu stri a conservera. El acero de las latas se recubre co n UIl!!
capa de es taño de unos 15 ,Llm de espesor, por inmersión en estaño fu ndid o O P()I'
electro lisis.
El min eral más importante de estaño es la casiteri ta, óxido estánnico, mu y abu lI
dante en la antigüedad en la zona de Cornual1es, al sur de Inglaterra, de d Olldl'
proviene el nombre de Islas Casilérides que recibían an tiguamente las Islas Bri Hílli
caso
Además del estaño elemental, con estado de oxidación O, el estaño form a COIII ..
puestos es tánnicos, con estado de oxidación +4, y es tannosos, con estado de ox kili"
ción +2.
. Lo~ cl.~ruros esta1ll1OSO y estánnÍCo se utilizan como mordentes en la im prim n..
clón de tej Idos de seda. Los compu estos de estaño tambi én se utilizan como pigmen.
tos, e ntre los que destaca el eSlannato de cobalto, conocido tradiciona]me nt e con el
nombre de azul cerúleo. El óxido estánnico se ha utilizado desde la antigüedad en 111
industria cerámica y en la fabricación de azulejos.
El estaño fonna compuestos organometálicos con numerosas aplicaciones. El
tribu.ti l estaño ~e ha utilizado extensameme como agente conservante de la mad era y
en pInturas reSIstentes a Ja humedad, así como para prevenir e] crecimiento de 11"10.
has sobre piedra y materi al de construcción.
El uso de tributil estaño se popularizó enOnTleme nte en la década de 1960 co mo
componente de la pintura para buques. En esta aplicación, impedía el desarro ll o de
incru staciones de anima]es marinos sobre ]a quilla de los buques, reduciendo sign i fi .
cativamen te el rozamiento con el agua, así como el tiempo de mantenimi elllo y
estancia en dique seco. Si.n e mbargo, a partir de 1980 se fu eron publicando estlld i o~
en los que se ponía de manifiesto el efecto adverso del tributil estaño sobre el com"
portami en to y éxito reprodu cto r de di stintos organismos acuáticos, especialme nte ele
los caracoles marinos (Nucella lapillus), en los qu e se observó una preponderancia
aparente de machos sobre hembras, que finalmente se descubrió que estaba causada
230
por un desanollo anómalo de caracteres mascu linos en hembras de esta especie
ex puestas al tribulil estaño.
Otros efectos del (l"ibutil estaño son el aumento de espesor de las conchas de las
osu-as y la inhibición del crecimiento de las ostras, los mejillones y los copépodos
(Shaw y Chadwick, 1999). Los efectos medioambientales de este compuesto han
dado lugar a severas res lyicciones en su utilización y fabricación.
El estaño puede introducirse en la atmósfera en las emisiones de materia particu-
lada procedentes de la combustión de combustibles fósiles y residuos.
Los compuestos inorgánicos de estaño (U) y (IV) son poco solubles en agua. El
primero predomina en ambientes reductores, en los que precipi ta forman do sulfuros
e hidr6xidos, estos últimos en medi os alcalinos (producto de solubilidad del
Sn(OH)2' 5,45 x 10- 27 a 25 oC) . El estaño (IV) predomina en medios oxidantes y
precipita en form a de hidróx ido .
El estaño se considera un metal inmóvi l en los suelos, por su tendencia a que-
dar retenido por adso rción en la fracción sólida. Esta misma tendencia presentan
los compuestos orgánicos de estaño, como el tribultilestaño, para el q ue se ha
calculado un tiempo de vida med ia para su desorción en sedimentos acuáticos de
10 meses.
Tanto el estaño inorgánico como orgáni co presentan bioconcentración en orga-
ni smos acuáticos. El fac tor de bioconcenu'ación del estaño inorgáni co, medido en
plantas marinas y de agua dulce , invertebrados y peces fue, respectivamente, de 100,
1.000 Y 3.000. Los factores de bioconcentraci6n del tributil estaño med idos en dis-
tintos tejidos de las carpas se encuentran en el rango 12-5.012 (ATSDR, 1992).
La absorción del estaño administrado po r vía oral. incluso en forma soluble, es
poco importante. La mayor parte (más del 90 %) del estaño administrado por esta
ruta pasa directamente a las heces. La principal vía de excreción es la ori na. Los
órganos donde se alcanzan las mayores concentraciones son el hígado y los liñones.
El estaño tampoco se absorbe bien por inhalación. Las partícu las inhaladas per-
manecen en los alvéolos y son retiradas por los macr6fagos pulmonares. Los com-
puestos organometálicos de estaño se absorben mejor que las fo rm as inorgánicas.
La exposición crónica e n el medi o laboral a humos de estaño produce un a forma
benigna de neumoconiosis.
La ingestión de estaño y sus compuestos por vía oral precisa grandes dosis du-
rante periodos sostenidos para prod ucir efectos tóxicos (500 mglkg durante 14 me-
ses).
En estudios realizados en animales de laboratorio, se ha puesto de manifiesto
que la ingestión elevada de estaño interfiere en el metabolismo del cobre, dnc y
hiena. Los compuestos orgánjcos de estaño, especialmente el trimetil estaño y el
trietil estaño; son mucho más tóxicos que las formas inorgánicas, y producen encefa-
lopatía y edema cerebral. La exposición al trietil estaño en el medio laboral ha dado
lugar a dolores de cabeza, falta de visión y cambios en el electroencefalograma, con
reversión muy lenta a la situación normal tras el cese de la exposición. La exposi-
ción al tribuItil estaño causa que maduras e inÍtación cutánea en trabajadores expues-
tos. Este compuesto y otros compuestos orgánicos de estaño, como el trifenil estaño,
actúan como inmunosupresores en ensayos en animales.
No se han encontrado ev idencias del comportamiento mutagén ico, teratogénico
o cancerígeno del estaño o sus compuestos.
M ETALE S 231
3.3. Selenio
El selenio es un nutriente esencial para los seres humanos como componente de
distintos sistemas enzimáticos y prQ[eínas, hecho descubierto en 1975, cuando se
estableció el papel del selenio en la enzima glutatión peroxidasa, responsable de la
eliminación de peróxidos en el organi smo, con lo que impide la fonnación de radica-
les libres.
Los alimentos ricos en selenio son los frutos secos (nueces de Brasil), pescado
~atún , bacalao y salmón), órganos internos (riñones e hígado) y la harina de trigo
llltegral.
El descubridor del selenio fue el químico sueco Berzelius en 1817, en sus estu-
dios sobre la co mposición de lodos acumulados en el fondo del reactor donde se
obtenía ácido sulfúrico. En principio, estas investigaciones ap untaban a que los lo-
dos contenían teluro, aunque finalmente se demostró que contenían un nuevo ele-
mento, al que su descubridor dio el nombre de selenio e n referencia al nombre grie-
g~ de la Luna, Setene, por analogía con el nombre del teluro, del griego Tellus,
TIerra.
La prod~cción ~nua] de ~elenio es de 1.500 toneladas, ob tenidas como subpro-
ducto de l a industrIa extractIva de otros metales, especialmente el cobre. Más del
90 % del selenio producido se obtiene a partir del sedimento acumulado en el fondo
de los tanques electrolíticos del refino hidrometalúrgico del cobre, cuyo contenido
en selenio es aproximadamente del 5 %.
E l selenio ti ene su pri~cipal apli cación en la industri a elec trónica, como compo-
nente de células fo tovoltalcas, células solares y fotocopiadoras.
En for ma de selenita y selen iato sódicos se emplea en la fabricación de cristal,
como age~te decolorante,'y en forma de seleniuro de cadmi o se utiliza como pig_
mento de llltenso color roJO, en la fabricación de cristal , pinturas y esmaltes.
Los compuestos de selenio se emplean asimismo pa ra fab ri car cristal en tono
bronce, que abso rbe la radiación solar, muy utilizado en edificios de ofici nas. Otro
uso cuantitativamente importante de l selenio es la producción de aditivos alimenta-
rios, tanto de uso humano como animal. Los estados de oxidación más importantes
del selenio son -2 (seleniuros), O (seleni o elemental), +4 (selenitos) y +6 (selenia-
tos).
El selenio forma compuestos volátil es, como el dióxido de selenio, el seleniuro
de hidrógeno, el rumetil seleniuro y el dimetil diseleniuro, estos tres últimos extraor-
dinariamente malolientes.
El seleniuro de hidrógeno se oxida fáci1mente a selenio en la atmósfera, mi entras
que el ctióxido de selenio formado en la combustión de combustibles fósiles se
reduce a seleni o por acción del dióxido de azufre formado en el mismo proceso.
La mayor parte del selenio en la atmósfera se encuentra asociado a la materia par-
ticulad a.
. El comportamiento del selenio en aguas y suelos depende de su estado de oxida-
CIón y de las condiciones del medi o. En condiciones reductoras, en medios ácidos
con elevada materia orgánica, el selenio se encuentra en fonTIa de seleniuros metáli-
cos insolubles, inmóviles en el terreno o los sedimentos. En suelos neutros con bue-
nas condidones de drenaje predominan los selenitos de sodio y potasio solu bles,
aunque con movilidad restringida por su tendencia a adsorberse a óxidos de hierro y
232
manganeso, así como a la materia orgánica. La tendencia a la adsorción del Se(IV)
<tu menta al descender el pH en el intervalo 9-4, . ratones expuestos a benzo[a]antraceno y benzo[a]pireno, en los que disminuyó la
En suelos alcalinos aerobios predominan los selenimos sol ubles, mu y móvIles en
e l telTcno dada su elevada solubilidad y escasa tendencia a la adsorción.
Los microorganismos metiIan el selenio en aguas. s.edimentos y.suel os, forman-
do compuestos como el dimetilseleniuro volátil, mencIOnado anteriormente: .
E l selenio se bioconcentra en los seres vi vos, tanto terrestres como acuatl cos.
La absorción gastroin testinal del seleni ato no parece estar r~gulada ~ es muy
elevada, mientras que las del selenita y selenio. eleme~tal son baJ~ ~ práctIcamente
nula, respectivamente, lo que obedece a las diferencIas en solub~hdad entre est~s
especies quírn.jcas. El selenio elemental es insoluble, y puede consIderarse un sumI-
dero neto de selenio para los sistemas biológicos, que no son capaces de absorberlo
en esta forma.
La excreción de selenio tiene lugar preferentemen te en la orina, seguida por la
excreción biliar. El tiempo de vida media en el organismo es elevado, de 103 días.
La mayor parte del selenio presente en tejidos animales se encuentr~ en form a. de
selenometioneína y sclenocisteína; esta última es cofactor de la enZima glutatl6n
peroxidasa y de la iodotironina deionasa tipo 1, que cataliza la convcr.sión de tirox.i-
na (T4 ) a triodotironina (T 3) . El selenofosfato es una forma anabóh~a d,e selenIO
necesaria para la síntesis de selenoproteínas y seleno-tRNA. ~a s~lenocl stema fo~a
parle de la selenoproteína P, un a proteína que actúa como anooxldante en el espacIO
ex trace lular.
Los estados carenciales del seleni o pueden dar lu gar a hipotiroidismo en las
personas de edad avanzada. El síndrom e carencial mejor estudiado es la en~ermedad
de Keshan , miocardiopatía caracterizada por cardiomegali a, con degeneracIón y ne-
crosis de las célul as del miocard io, seguida por fibrosis.
El consumo de dosis excesi vas de selenio en la dieta es raro, y obedece práctica-
mente siempre al consumo de ganado que se ha alimentado ? e plantas que poseen
una gran capacidad de acumulación de este elemento, conocldas c~n e l nomb~e de
«ac umul adores de selenio», en cuyos tejidos se alcanzan concentraclOnes supenores
a 1.000 mglkg. Entre estas plantas se encuentran los géneros Brassica, Astragalus y
Xylorrhiza (Mas y Azcue, 1993).
. Los síntomas de La in toxicación por seleni o son la pérdida de vitalidad, decolora-
ción de la piel, erupciones cutáneas y lesiones en uñas de pies y manos. . Su movilidad en sueJ os es e levada , aunque se han realizado estudi os que ponen
En animales de laboratorio se ha observado que la ingestión excesiva de selerno
produce pérdida de fertilidad, embriolOxicidad y teratogenicidad (OMS , 1987).
El selenio presenta interacciones biológicas con otros metales, como la plata, el
cobre, el cadmio y el mercurio, que afectan a la toxicidad relaLiva de los mismos, asi
como a los posibles estados carenciales. Se ha d~m ostrado que actúa c~mo antíd~to
de los efectos tóxicos de otros metales, espec13lmente los del arsélllco, cadIIllo,
mercurio, cobre y talio, au nqu e no se ha elucidado en todos tos casos Jos mecanis-
mos por los que ejerce esta acción. El selenio se ve influido asimismo por el aporte
dietético de vitamina E (OMS, 1996a).
Por último, hay que sei'i.alar el efecto protector del selenio frente a~ ~áncer, de-
mostrado en estudios epidemiológicos en los que se ha puesto de mamflesto l~ re-
du cción en la incidencia de cáncer a medida que aumenta el contenido de'selelllo en
los forrajes utilizados en la alim entaci ón del ganado consumido en la dieta humana.
METALES 233
Asimismo, se ha demostrado el efecto an ticancerígeno del selenio en estudios en
incidencia de cáncer de piel, así como en ratas expuestas a N-2-fluoaren il acetamida
y dietilaminoazobenceno , en las que disminuyó la incidencia de cáncer hepático
(OMS, 1987).
El selenio y sus compuesto s se encuentran en el grupo 3 de compuestos cancerí-
genos de la IARC ('1975), no clasificable respecto a sus efectos cancerígenos.
3 .4. Talio
El talio es uno de los metales más tóxicos, debido al parecido que presenta su ion
monovalente, TI+, con el ion potasio, K+, al que sustitu ye en el organismo, interfi-
riendo así con el funcionamiento normal de los sistemas biológicos dependientes del
ion potasio.
El talio se obtiene como subproducto de la metalurgia de otros metales, princi-
palmente el cinc y el plomo, y aparece como impureza en menas sulfuradas, como la
pirita.
Se utiliza en la industria electrónica, e n forma de sulfu ro, arsen iuro y seleniuro,
para la fabricación de células fotoeléctricas; como cristales de bromuro-ioduJo de
tal io, en detectores de radiación infrarroja; y e n la fabricación de cristales especiales
de alta refracción para len tes. Sus estados de oxidación más importantes son + 1
Y +3.
El talio se utilizó en medicina como agente depilatorio previo al tratami ento de
afecciones cutáneas en el cuero cabell udo. En forma de sulfato, se ha utilizado como
rodenti cida e insecticida, siendo esta aplicación la principal causa de intoxicacjones
por este e lemento.
Se ha detectado en las emisiones de plantas cementeras, indusu'ias metalúrgicas
y centrales ténnicas de carbón. Se presenta como impureza en minerales de potasio,
como la potasa.
En el medio ambiente, la di stribución del talio obedece principalmente a su ele-
vada solubilidad en agua en fonna de hidróxido, cloruro, bromuro, sulfato o carbo-
nato. El estado de oxidación hab itual en aguas naturales es +1.
de manifiesto una tendencia moderada a la adsorción. Las plantas absorben talio en
sus raíces, por lo qu e se introduce de esta forma en la cadena trófica.
Presenta una tendencia moderada a la bioconcentración en organismos acuáticos
(BCF en almejas y mejillones, 18,2 Y 11,7, respectivamente; BCF en el múscu lo de
ejemplares jóvenes de salmón atl ánti co en el rango 27-1.430) (ATSDR. 1992).
El talio se absorbe bien por las vias gastrointestinal y cutánea. La principal ruta
de excreción inmediatamente después de la exposición es la orina, aunque transcu-
rridas 24 horas esta vía pierde importancia y se ve reem plazada por la excreción
biliar.
El tali o está sujeto al ciclo de absorción e nterohepático: las sales biliares de talio
excretadas liberan el ion Tl+ en el intestino, que vuelve a ser absorbido por las
célu las intestinales y envi ado al hígado a través de la ven a porta. El uso de azul de
Prusia en el tratami ento de la intoxicación por talio se basa en que este compuesto
234 METALES 235

rompe el ciclo enterohepático, al formar con el TI+ un comp uesto estable que no se
absorbe en el intesti no y se excreta por vía fecal .
La exposición agud a al talio da lugar a irri tac ión gastrointestinal, paráli sis, caída
de l cabello y trastornos psíquicos. La dosis letal para las personas es de 8-1 2 rngJkg.
También se observan efectos ag udos sobre el sistema cardiovascular, como re-
sultado de la competencia que se establece entre los iones ta lio y potasio en el
sistema de transporte a través de la membrana, la inhi bición de la fosforilación oxi-
dat iva en las mitocondrias y la interferencia con la sín tesis de proteínas.
La exposición cróni ca en personas produce infiltración grasa y necrosis del híga-
do, nefri tis, gastroenteri tis. edema pulmonar, neuropatia central y periférica, aJ ope-
cia e, incluso, la muerte.
Además del mecanismo de toxicidad relacionado co n su parecido con el ion
potasio, los estudios reali zados en animales indican que ·la elevada afini dad que
presenta el talio por los grupos sulfhidrilo es la ca usa de su interacción con los
sis temas enzimáticos responsa bles de la fosforilación ox idati va en las mitocondri as,
así como del consumo de las reservas de glutati6n, que elimina la protección celular
frente a la peroxidación de lípidos.
No existen evidencias de efectos cancerígenos del talio.
tado de la in halación de polvo ambienlal. La cantidad de titanio acumulada en los
pulm ones aumenta co n la edad .
La exposición ocupacional a titanio, normalmente en fo rma dc dióxido, puede
dar lugar a inflamación pulmonar, tan to más cuanto menor es el tamaño de partícul a
del materi al inhalado.
Aparte de este efecto, se considera que e l dióxido de titanio es inerte fisiológica-
men te por todas las vías de administrac ión (ingesti ón, inhalación, cutánea y subcutá-
nea).
Asin:ismo, el titanio carece de efectos cancerígenos, según muestran los ensa-
yos realIzados en roedores (NeT, 1979). El dióx ido de titani o se encuentra en el
gru po 3 de la IARC, no clasificable respecLO a sus efectos cancerígenos en el
hombre (1989).

3.5. Titanio
El titanio es un metal con excelentes propiedades mecánicas, res istente a la corro-
sión y a las altas temperaturas, por lo que posee múltiples aplicaciones. El dióxido
de titanio también presen ta una amplia utilización como pigmento.
La producción anual de titani o es de 90.000 toneladas, mientras que la de dióxi-
do de ti tani o es de 4,3 millones de toneladas.
Las menas más importantes de titanio son el mtilo, la brookita y la anatasa, todas
ellas formas de dióxido de titanio, TiO'), y la ilmeni ta, ti tanato de hierro, FeTi0 1 •
El estado de oxidación más abu ndañte del titanio es +4. Los compuestos y COñl -
piejos de estados de oxidación inferiores (+3, +2, 0, -1) se oxidan fácil mente por
acción del aire y el agua.
Además de sus propiedades mecánkas y su resistencia a la corro sión, el titanio
no sufre rechazos por parte del organismo y se' adhiere b ien al hueso, por lo que se
utiliza en la fabricación de prótesis, implantes y material qu irúrgico.
El dióx.ido de titanio es el pigmento blanco de uso más extendido, tanto en pintu-
ra como en la industria del papel, fi bras, cerámicas, esmaltes, ali mentación, tintas de
imprenta y cosmética.
El titanio está presente en los suelos en forma de óxidos u óxidos hidratados
insol ubles e inmóv iles . En medios acuosos ncutros y alcali nos los iones de titanio
forman óxidos hidratados y oxisa]es básicas insolubles. Además de estos óxidos, el
ütanio fo rma sales denominadas titanatos, u óxidos rn,ixtos de titanio y otros meta-
les, como el hierro y el calcio, tam bién insolubles. El titanio no presenta tendencia a
la bioconcentración en organismos acuáticos.
El ti tanio se absorbe por vía gastrointestinal en un porcentaje muy bajo del toL:'11
administrado, aproximadamente el 3 %, Yse excreta por vía urinaria. La mayor parte
del titanio en el organismo se encuentra en los pulmones, posiblemente como resul-
rI
Capítulo 12
COMPUESTOS ORGÁNICOS
VOLÁTILES

INTRODUCCiÓN

DISOLVENTES CLORADOS

HIDROCARBUROS AROMÁTICOS

ALCOHOLES, ALDEHíDOS Y CETONAS

GLlCOLES y ÉTERES GLlCÓLlCOS

COMBUSTIBLES
238 COMPUESTOS ORGÁN ICOS VOLÁTILES 239
el-
1. INTRODUCCiÓN
) TI~CI
--c~,-to-c-
m-m-o¿P---'5-0-- CI-- C
Los compuestos orgánicos volátiles (COVs) incluyen diversas clases de compuestos Tetraclo ruro (des ha logenaclon reducto r a z \ O,
quími cos. con distinto grado de volatilidad y li posolu bi lidad, utili zados en grandes de carbono
l::1I11 ¡dades en la industria, en el transporte y en el ámbito doméstico. CI

¿::::::~I_O'
Emre S llS propiedades generales se encuentran, además de la volatilidad, su ca-
r:íclcr no iónico y su red ucido peso molec ular, por lo que son buenos candidatos para Cl __
la absorció n por lodas las vías de interés m edioambiental, po r ingestión, inhalación
y c u1 ánea.
Los co mpu estos orgánicos volátiles incluyen numerosos diso lventes, tanto halo-
f,t; nudos COm O no halogcllados , uti lizados en múltipl es ap li caciones: agentes desen-
el- e-CI

H,o t2elH
CI- TI
e:::
CI C~)
Radical a lqui lo
j
CI/ H
gra sanles, pintu ras, barnices, lacas, tintas, aeroso les, síntes is química y adhesivos.
O tra ap li cació n importantís ima de 10s com pues tos orgánicos vo látiles es la de com- Clo roformo el
ca I ~C I
bu ~t i b l es y sus ad iti vos.
Algunos COVs, como los subproductos de la c loraci6n del agua de abasteci-
lIliento, se ingiere n en pequeñas dosis por toda la población. La exposición a COVs
Monóxido de carbono
1 P-'50
C
CI/ - O - OH
Peróxido
í.:S. por tanto, prácticamente universal en las sociedades desarrolladas, y alcanza sus
el
I~el
niveles más elevados en medios ocupacionales .
Los COVs so n también los protagoni stas de numerosos casos de contaminación el/e-O H
amhicnta l de origen industrial en los que se hace necesaria la restau ración y limpieza
de terrenos yaguas subterráneas.
La Directiva 1999/l3/CE del Consejo, de II de marzo de 1999, relativa a la ~ CIH
limitación de emisiones de compuestos orgánicos volátil es debidas al uso de disol- o
11
ven tes orgán icos en detelminadas actividades e instalaciones, ti ene por objetivo pre- cl-e-cl
veni r o reduc ir los efec tos directos o indirectos de las emisio nes de dichos compues- Fosgeno
lOS al medi o ambiente y los riesgos potenc iales para la salud humana que dichas
c llli sioll es represe ntan,
En su Anexo 1, la D i.rectiva incl uye en su ámbito de ap li cación num erosas acti -
vidades industrial es. como el recubrimi ento con ad hesivos. los procesos de recu bri-
H,o t 2CIH
Illi el1 10 de vehíc ul os, superficies metáli cas, superficies de plástico. de madera, teji-
dos. telas. película. papel y cuero, la limpieza en seco, fa bricación de calzado, ca,
fabricación de productos farmacéuticos, imprenta y limpieza de superficies, enu'e Dióxido de carbo no
otras.
El análisi.s de la exposición ambielllal a COVs debe considerar en la mayor parte Figu ra 12.1. Activac ió n metabólica del te trac loruro de carbono.
de los casos las pos ibles interacciones en tre los mismos, dada la habitual presencia
conjunta de distintos contaminantes de este tipo. Las interacc iones entre COVs pue- A la in vers<l; la inducción enzimática por parte de un COY puede contribuir a la
den ser, como en el resto de compuestos, aditivas, sinérgicas o anlagónicas. destoxificación de otro compuesto que se mctaboü ce por la vía enzimática inducida
En los últimos años se han lJ evado a cabo numerosas investi gaciones para eluci- dando lugar úni camente a metabolitos no activos. En este sentido, hay que tener en
dar e l mecanismo de interacción de COVs. qu e en muchas ocasiones tiene su origen cuenta que mu chos de los compuestos inductores del cilocromo P-450 poseen tam-
e n la inducción o inhibición de la acti vidad enzimática responsable del metabolismo bién actividad induclora de otros sistemas enzimáticos responsables de la destoxifi-
de uno de e Uos por prute de otro u otros. Por ejempl o, la exposició n a etanol , aceton a cación de xenobióticos, como las sulfotransferasas y la epóxido hidratasa.
y compuestos orgáni cos policíclicos posee un fuerte efecto inductor del sistema eu- Ot.ros COVs, como el 1,2-di cloroctileno, fo rman co mpl ejos muy estables CO n
zimático de l citocro mo PASO, por lo que la coexposición o exposición previa a el cilocromo P-4S0, por lo que red ucen considerablemente la actividad de la
alguno de estos com puestos puede potenciar los efectos tóxicos de otros, como el enzima. Es te fenómeno recibe el nombre de inhibición su icida, y puede tener
lClrac Joruro de carbono , cuya toxicidad obedece a un metaboUto producido por ac- como res ultado la reducción de efectos tóxicos de otro s COVs que experimentan I
ción de la misma enzima (Fig. 12.1). bioactivaci6n por dicho sistema enzimático (como el tetracloruro de carbono
1
 240
mencionado anterionn ente) o la potenciación de efectos tóxicos de aquellos que son
desactivados por el mismo.
La inhalación en faona aguda de vapores de disolvente posee efectos depresores
del sistema nervioso central, y la ex posición prolongada a concentraciones elevadas
de dichos vapores provoca neuropatías irreversibles.
Mucho más controvertidos son los efectos adversos de la exposición a estos
vapores en bajas concentraciones de forma crónica, COm o puede ocurrir en la expo-
sición profesional.
En la década de 1970 se pub licaron varios informes sobre esta patología crón.ica, a
la que se dio el nombre de síndrome del pintor o encefaLopatía crónica por disolventes
(eSE en la abreviatura inglesa, chronic salven! encephalopathy). Se han realizado
numerosas investigaciones sobre estos efectos con resultados no concluyentes.
Las últimas publicaciones (Schaumburg y Speocer, 2000) indican que la exposi.
ción cróni ca a vapores de di solventes propia del entorno ocupacional no provoca
1;
disfunciones clínicas de los sistemas nerv iosos central o periférico. Sin embargo, los
mismos estudios indican que esta exposición puede producir disfun ciones subclíni-
cas, manifestadas en ligeros défici t psicomotorcs y de atención en las personas afec-
ladas.
Por otra parte, la Agencia lnternacional para la In vestigación del Cáncer ha eva-
luado la exposición profesional de los pintores mediante el análisis de estudios de
cohortes y de datos estadísticos sobre incidencia y morta lidad por cáncer en este
colecti vo, concluyendo que la exposición profesional de los pintores es cancerígena
para el ser humano, por 10 que esta actividad se encuentra clasificada en el grupo 1
(IARC, 1989c).
2. DISOLVENTES CLORADOS
2.1 . Tetracloruro de carbono
E l tetracloruro de carbono se utilizaba extensamente como disolvente, desengrasan-
te, fumigante y antihel míntico, así como en síntesis química, hasta que comenzaron
a hacerse evidentes sus efectos tóxicos, manifestados principalmente en lesiones
hepáticas y renales, además de sus efectos cancerígenos.
Este compuesto ataca asimismo la capa de ozono, por lo que su LI SO en Europa a
partir de 1997 se prohibió en virtud del Protocolo de Montreal (Reglamento del
Consejo 594/99 1/CEE, de 4 de marzo de 199 1, relativo a las sustancias qu e agolan la
capa de ozono).
A pesar de ello, el tetracloruro de carbono continúa siendo un contaminante at-
mosférico ubicuo y siguen encontrándose casos de contaminación de terrenos yaguas
subterráneas en los qu e este co mpuesto es uno de los principales contaminantes.
El tetradolllro de carbono, como otros disolvemes d orados, ti ene una densidad
superior a la unidad. En consecuencia, si está presente CalDO contaminante en el
subsuelo continúa su descenso en el acuífero al alcanzar el nivel freático, ya que su
densidad es superior a la del agua, im pregnando así los suelos que atraviesa hasla
acumularse en el material impelmeable del ni vel inferior del acuífero. Este compor-
tamiento dificulta y encarece considerablemente las tareas de descontaminación.
COMP UESTOS ORGÁNICOS VOLÁTILES 241
El principal proceso responsable de la distribución del tetracloruro de carbono
en el medi o ambiente es la vo latilizaci ón. En el medio ambiente atmosférico ao uas
y suelos superficiales, el terracloruro de carbono tiende a volatili zarse Íntegr~m~nte
dada su elevada presión de vapor ( 115 nun Hg a 25 oC).
Su tiempo de vida media en ríos y lagos se ha estimado en 1,3 horas y S días,
respectivamente, siend o la vo latili zación el único fenómeno considerado en el
cálculo de su lasa de desaparición de estas masas de agua.
La radiación solar en la troposfera no posee suficiente energía para causar su
fotólisis, sin embargo, en la estratosfera sí se alcanzan los ni veles de energía necesa-
rios para su degradación fotolitica, que contribuye a reducir los niveles de ozono en
la capa estratosféri ca.
Pre~en ta una elevada movilidad en suelos (Kn<:;::;71) y no tiende a adsorberse a
los sedlmentos en el medio acuático. Su solu bilidad en agua es baja, 793 mg/l
a 25 oC.
La hidrólisis no desempeña un papel importante en la transformación de es te
comp uesto (ti empo de vida media, 1.000 años). No presenta una tendencia acusada a
bioconcentrarse en organismos acuáticos (BCF=3.2-7.4).
La biodegradación ti ene lugar tanto en medio anaerobi o como aerobio. E n ensa-
yos en medi o anaerobi o se alcan zó la biodegradac ión completa en lO días, mientras
que en medio aerobi o fueron necesari os sólo 7 días.
El tetracloruro de carbono presenLa una buena absorción por ingestión e inhala-
ción. Aunque la vía cutánea de absorción es eficaz cuando se produce el contaclO
directo con el compuesto líquido, la absorción del vapor de tetracloruro de carbono
por esta vía es muy lenta.
Tras su absorción, el tetracloruro de carbono se di stribuye por todo el organis mo,
y alcanza sus concentraciones más elevadas en el hígado, el cerebro, el riñón , el
múscu lo, el tej ido adiposo y la sangre. Una pequeña parte de l compuesto se excreta
por exhalació n, sin melabolismo previo.
La mayor parte del tetracloruro de carbono absorbido experimenta bioacLi vac ión
por acción del citocromo P-4S0, más concretam ente por la isozim3 CYP2EI de
dicho sistema enzim ático, que convierte el compuesto ori gi nal en el radical libre
. Cel), que a co ntinuación se convierte enzimáticamente, por reacción con oxígeno
molecular, en el radi cal lriclorometilper6xido:
. CC13 + 0 , ...... CCI3 00 .
Los radicales libres produ cidos ini cian el proceso de peroxidación de lípidos. en
el que se forma enlaces coval entes en tre los radi cales y distintos üpidos y proteínas
celulares, provocando la inhibició n de enzimas y lesiones a las memb ranas celul ares
(Fig. 12.2).
La interacción deJ radical triclorometilo con los ácidos grasos ¡nsaturados da
lugar a la formación de radicales libres orgánicos, que a su vez reaccionan con
oxígeno molecular para producir los correspondi entes radicales libres peróxido y
otros metabolitos citotóxicos. Entre los metabolitos producidos se enc uentra el fos-
geno, CI2CO, que puede también reaccionar covalentemente con moléculas ce lul a~
res. La destoxificación del fosgeno puede tener lugar por hidrólisis, con fo rmac ión
de dióxi do de carbono, o por reacción con glutatión o cis teína.
242 COMPUESTOS ORGÁNICOS VO LÁTILES 243
H H
El papel del citocrorno P-450 en la activación metabólica del tetracJoruro de
\/ carbono se ha puesto de relieve en numero sos estudios. El tetracloruro de carbono
/\J~R presenta una hepatoxicidad muy inferior en animales j6venes, en los que el citocro-
mo P-4S0 presenta escasa actividad. La inhibición de este sistema enzimático tiene
cel " i:adena insaturada del ácido un fuerte efecto protector frente a la toxicidad del CC1 4 , mientras que la inducción
3 linolénico, R = (CH2)5COOH
previa por administración de compuestos como etanol o acetona da lugar a un fuerte
CHCI 3 aumento de sus efectos tóx.icos.
También se observa un efecto protector frente a la hepatotoxicidad del tetraclo-
H
ruro de carbono cuando se administran compuestos como la vitamina E, que posee
\. actividad antioxidante por reacción y desactivación de los radicales libres.
/\J~R La exposición a tetracloruro de carbono produce esteatosis, o degeneración grasa
Radical IIb'e del hígado, y lesiones en las células de los tú bulos proximales del riñón.
La exposición aguda a tetracloruro de carbono ti ene efectos depresores sobre el
Formación del dieno co njugado sistema nervioso central y la exposición prolongada a elevadas concentraciones de
1 este compuesto puede producir lesiones neurológicas irreversibles.
El tetracloruro de carbono está clasificado por la IARC en el grupo 2B de agen -
/\~R tes cancerígenos, posiblemente cancerígeno para personas, dado que existen eviden-
cias inadecuadas en estudios sobre personas y evidencias suficientes en estudios en
H/
r
02-i Adición de oxígeno con formación
de ,adlca l pecoxllo
animales (1999a).

2.2. Tricloroetileno
/\J\J\J\
/ \ El 1,1 ,2-tric1oroetiJeno (TCE) es un agente desengrasante muy utilizado en la indus-
'0-0 H RHt:bstraCCión de oxigeno con tria de transfonnados metálicos, en 1as operaciones de limpieza y tratamiento de
formación de nuevo radical libre superficie previas a la pintura o recubrimiento electrolítico de piezas metálicas.
R· Como el tetracloruro de carbono, el TCE posee una densidad superior a la unidad,
es muy poco viscoso y no tiende a adsorberse en la fracción sólida del terreno, por lo
que presenta una elevada movilidad en suelos, incluso pavimentados, que atraviesa
/\J\J\J\ con facilidad por gdetas y fisuras hasta alcanzar el terreno natural (Koc = 101).
/ \ El TCE es asimismo un contaminante habitual de suelos yaguas subterráneas.
HO-O H
~ Su solubilidad en agua es superior a la del tetracloruro de carbono (1.280 mgll

++
2
Fe + Reacción de Fenton
a 25°C) .
Posee una elevada volatilidad (presión de vapor a 25 oC, 69 mm Hg), por lo que
Fe
3 OH-
la volatilizaci6n es el principal mecanismo de distribución de este compuesto en el
medio ambiente. Su tiempo de vida media de volatilización desde rios y lagos se
/\J\J\J\ calcula en 3,5 horas y 5 días, respectivamente.
l\
alCO~.ilO
Se degrada en la troposfera por reacción con radicales hidroxilo producidos por

\~R
l Radical
Fragmentaclon
vía fotolítica, formando como productos de reacción fosgeno, cloruro de dicloroace-
tilo, cloroformo y clorofonnaldehído. El tiempo de vida media del TCE por degra-
dación fotolítica es de 7 horas.
La biodegradaci6n del TCE en el medio ambiente es lenta, especialmente en
medios anaerobios como los encontrados habitualmente en sedimentos yaguas sub-
¿; Aldehído
terráneas, con tiempos de vida media calculados en acuíferos en el intervalo 25 días
a 6 afios.
Figura 12.2. Proceso de peroxidación de lípidos iniciado por el radical libre . CC1 3 , forma- Presenta una tendencia moderada a la bioconcentración (BCF en peces en el
do en la primera etapa de la activación metabólica de l tetracloruro de carbono. rango 4-39).
 244 COMPUESTOS ORGÁNICOS VOLÁTILES 245

El tncloroelileno se absorbe rápida y eficazmente por todas las vías de exposi-
ción de interés medioambiental, especialmente por ingestión e inhalación . Como el
teLracloruro de carbono, su absorción cutánea s610 es efectiva cuando se produce
contacto directo con el producto líquido.
Su metabolismo tiene lugar mediante dos rutas: la oxidación por acción del cito-
cromo P-450 y la conj ugación directa con glutatión por acción de glutatión S-trans-
ferasas .
La oxidación catalizada por el citocromo P-4S0 implica en primer lugar la for-
mación de cloral, seguida por la oxidación de éste a ácido Lricloroacético o su reduc-
ción a J, l , l-tricloroetanol. Estas especies químicas se conjugan a continuación con
ácido glu cur6ni co y se excretan a través de la bilis.
La vía metabólica de conjugación con glutatión da lugar a la formación de S-(1 ,2-
diclorovinil)glulatión. Este conjugado pasa a través de la sangre al riñ ón, donde por
" acción de la y-g lu ramiltransferasa y de aminopeptidasas se pierden los aminoácidos
ácido glutárnico y glicina del residuo de glutatión. dejando el conjugado con cisteína,
S-(I ,2-diclorovinil)-L-cisteína, que puede experimentar a renglón seguido N-acetila-
ción y excreción, o bioactivación por acción de p-liasas en los túbuJos proximales del
riñón , produciendo tioIes reactivos, con actividad citotóxka y mutagénica.
Las vías metabólicas descritas y los metabolitos reactivos obtenidos se represen-
tan en la Figura 12.3.
el, /C I
c=c
La expo~ki~n aguda a TCE por inhalac i6n presenta dos fases: en la primera se
prod~ce excJ[ac~6n, con e uforia y e~briaguez; en la segunda se produce depresi6n
del SIs tema nervIOSO cenlTal, caractenzada por narcos is que puede culminar en coma
(OMS, 1985).
El ~CE posee en concen~acioDes moderadas efectos anestésicos, que se ven
acomI.'anados por una aceleracl6n de la respiración. Los efectos adversos más gra.
ves, Slll embargo, se producen en el hígado y riñón de las personas afectadas, que
pueden causar la muerte.
Las ex~osici ones c:ónicas se han asociado a neuropatías central y periférica, así
como a leSiones hepátIcas y renales.
. El TCE está clasificado por la !ARC en el grupo 2A, probablemente cancerígeno
pala .person a~, basándose en. eVIdenc13S lum tadas en estudios sobre personas, y evi-
de nCias sufiCientes en es tudlOS sobre animaJes ( 1995).
.Recientemente (NTP, 2000a y b) se han pubücado estudios y revisiones tox.ico.
lógICas sobre el TCE, que utilizará la Agencia de Protección Medioambiental de
ESlados Unidos para r~visar su clasificación de este compuesto (IRIS, 1987).
Los efectos cancengenos del TCE parecen producirse preferentemenLe en e l hí-
gado, e l riñón y el pulmón.
Por lo que respecta al cáncer de hígado, se ha observado en estudios experimen-
tales que el TCE mduce el desarrollo de cáncer en determinadas variedades de raLo-
nes (B6C3Fl), mientras que no ejerce e l mismo erecto en ratas. Su actividad cance-
ógena ~n las variedad~. s.usceptibles de ratones se ha achacado a un mecani smo de
pro~oc16n de células Irucladas, muy abundantes en esta variedad de animal de labo-

7 H/ 'el

~óns-"ans(e,asa
ratono, co~? demuestra la alta incidencia que presentan los cánceres espontáneos.
La acttvldad de promoción del cáncer del TCE parece deberse a sus efeclOs
sobre la ~roliferación de p~roxisomas en las célu las hepáticas, con la correspondien-
te elevaCión en la prodUCCión de especies oxidantes qu e pueden causar lesiones en el
ADN. L~ prolife;ación de p~roxi~omas parece d~berse al efecto directo de algunos
CI, /SG n~elaboh tos del rCE ~or Vla oXldame, por acción del cilocromo PASO , como e l

H/C=~C.:~:am¡lt,anspePt¡daSa
hidrato de c loral, e l áCido tricloroacético y el ácido dicloroacético.
. La actividad cancerígena del TCE sobre el riñón se ha explicado lanto por meca-
Illsmos genotóxicos como epigenéticos .
aminopeptidasa . _ La exposición a TCE por inhalac i6n en ratas da lugar a la aparición de cáncer de
Ácido glutámico Tlnón en ralas macho, pero no en ratas hembras. Este hecho se ha explicado en base a
glicina la mayor capacidad de la vía metaból ica por conjugación con glutati6n en las rat"s
H2 ;NH3 macho, .en la q.u~, ~omo se describió anteriormente, se genera un meta bolito reacti-
el, /S-C-CH ,.,f0 vo, el dlclorovmIltlOl, capaz .de reaccionar covalcntemente con el AD (Fig. 12.3).
C=C 'C'"
H/ 'el '0-
Por otra pa~e, la presenc~a de este l11el~bolito reac ti vo contribu ye a la inducción
de cáncer por Vla no genotóXlca, al prodUCIr lesiones y necrosis en los túbulos proxi-
Clora l Cloruro de dicloroacetilo S-(1,2-diclorovinit)-L-cistelna males, que provocan a su vez un m~cado aumento de la reparación y proliferación
celular, con el resultado de expresión de alteraciones gen6micas espontáneas no

CI,
1 p-liasa

/S-
achacables per se a la exposición a TeE.
Por último, en 10 que respecta al comportamiento cancefÍO'eno del TCE en e l
'
c=c 1.2-dicloroviniltiol
pulmón, ~~ ha obser~ado que la exposición por inhalación a este':>compuesto da lu gar
H/ 'el
a la ~panclón de leslOnes ~ancerosas en el pulmón de ratones, pero no de ratas.
Fi gura 12.3 . Activación metabólica del triclo roetileno cata liza da por el citocromo P·450 y S10 embarg?, la expOSición por vía oral de ratones no provoca la aparición de
gl utatión S-transferasa. cáncer de pulmon, lo que se debe a que e l metabolismo hepático que experimenta e l
246
TCE administrado por vía oral limita cons,iderab lem ente la cantid ad del compuesto
que puede llegar a los pulmones (efecto primer paso). En estos órganos, l a ~ células
diana para la toxicidad del TCE parecen ser las células de Clara, que ex pe nmentan
un proceso de vacuolización y de pérdjda de capacidad metab61ica. El metabolito
del TCE responsable de esta toxicidad selecti va en las célu las de Clara es el cloral
(l, 1, I-tric loroaceta ldehi do). Este metabolito se genera activamente a partir del TCE
en las células de C lara, y se va acumulando debido a la escasa aClI vidad en dIchas
células de las enzimas alcohol deshidrogenasa y glucuronosil transferasa, responsa-
bles de la desactivación metabólica del aldehído.
Es tas diferencias en la capacidad enzimática explican también las variaciones
observadas en las di sLimas especies, puesto que el ratón posee más capacidad meta-
bólica en las células de Clara que la rata, y ade más estas células son mucho más
num erosas e n el pulmón del ratón.
El cloral, sin embargo, no parece ejercer un efecto genolóxico, sino que su. acu-
mulación daría lu gar a un efecto citotóx.ico, al que seguiría un proceso de prolIfera-
ció n y reparación celular, responsable por vía no genotóxica del au mento de inciden-
cia de cáncer de pulmón.
2.3. Tetracloroetileno
El tetracloroetiJe no o perc loroetileno (PERC) se utili za como di solvente en tintore-
COMP UESTOS ORGÁN ICOS VOLÁTILES 247
Parte del PERC absorbido se exhala, si n metabo lismo previo, por los pulmo nes.
El PERC se me laboli za de forma similar al tric loroetile no: la mayor parte se ox ida
por ~edi o de~ Citocromo P-450 y el resto se conj uga directamen te con g luta lión,
reaccIón catalizada por la gIu tati ón tra nsferasa. Al igual que en el tric1oroctil cno, e l
conjuga~o con glutatión se convierte posteriorm ente en un conjugado con cisteína
por pérd Id a de los aminoácidos glici na y ácido glulám ico. El conjugado con cisteína
es el precursor directo del metaboliro reactivo, representado en la Figura 12.4.
El PERC s610 produce efectos tóxicos en el hígado y los riñ ones de Jos an imales
de laboratori o en dosis muy elevadas.
En dos is casi letales, durante periodos de administrac ión prolongados, se obser-
va la ac umu lación de gOlículas proteicas y proliferación celular en el epitelio de los
lúbulos proximales de ratas mach o de la variedad P344, así como un aumento e n
dichas células de la proteína LX2u -globulina, produ cida específicamente por las ralas
macho. Estas observacion es han sido objeto de una viva co ntro versia, ya que los
efectos en las ratas macho parecen ser e l f undamento de l a ume nto en la inc idencia
de cáncer rena l demostrado en los nüsmos animales.
La duda que se p lantea es la releva nc ia de estos res ul tados en la extrapolación
a la ~specie human a, ya que el mecanismo propuesto de (umori génesis sería epi-
genéuco, consecue nc ia del aumen to en la proliferación celular como respues ta a
el, /C I
c= e Tet racloroetileno (PERCl
CI/ 'CI

j ".~;oo
rías, para la limpieza e n seco de prendas de vestir, ropa de cama, alfombras y tapice-
rías.
El PERC es un contaminante re1ativamente común de suelos, acuíferos yaguas
superfi ciales, que comparte con los di solventes clorados ex puestos anteri onnente las '.'""""_
propiedades de e levada densidad y baja viscosidad. .
Posee una volatilidad alta (presión de vapor a 25 oC, 18,5 mm Hg), stendo la e l, /SG

el /e=~::~:ami ltranSPOPtidasa
volati lizaci ón el proceso más importan le en la di stribuc ión medi oa mbi ental de este
co mpuesto. Se volati li za fác ilmente a partir de la superfici e de suelos y masas de
aguas, co n ti empos de vida media de volatilizac ión del orden de 2-5 horas en suelos,
1 hora en ríos y 5 días en lagos. aminopeptidasa
Su movilidad e n e l suelo es m ode rada y no tie nd e a adsorberse e n suelos y Ácido gl utámico
sedimentos (K.. ; 200-237). Es poco soluble en agua (sol ubili dad de ISO mgll Glicina
a 25 oC). H2 ';N H3
Se degrada en la atmósfera por reacció n con rad icales hidroxilo producidos por CI 'C~ c/S-C - CH,C'*'O
vía fOlolítica, co n un tiempo de vi da media de 96 días.
La biodegradaci6n en el medio ambie nte se produce lentamente, con un tiem po el/ ' el '0-
de vida media de la degradación ae robi a de 180 días, y de 98 días para la degrada-
S-(tric lorovin il)-L-cisteina
ción anaerobia. La hidrólisis no constitu ye un a vía de lransfonnación de importancia
med ioambiental (ti empo de vida media, 270 días). tI-Hasa (rif'l6n)
Posee una tendencia moderad a a la bioconcentraci6n en organis mos acuáticos
e l,
1
(BCF en el rango 26-77 en peces).
El PERC se absorbe bien por vía oral e inh alación. Su absorción por vía cutánea '--../ C=C=S
e l/
es efecti va en forma líquida, lenta para el vapor. Un a vez alcanzado el torrente
sa nguíneo, el PERC se di stribuye en los distintos tejidos en proporci ón directa a su Metabolito reactivo
co ntenido en lípidos. Fi gura 12.4. Activación metabólica d el t et r acloroet il eno (PERC) .
248
la acumulación de prOlcín as y al incremento de la concentración de ~u-gl obu lin a en
los túbulos proximales. fenóme nos que se observan exc lusivamente en las ratas ma*
cha o
Algunos autores (Volkel y col., 1998) han concluido q u~ la especie humaua
presenta una susceptibilidad muy ¡nfenor a los efectos can cen genos del PERC que
las ratas utilizadas como animales de ensayo.
La IARC ha clasificado el PERC como agente probablemente cancerígeno para
personas, en el grupo 2A, basándose en la presencia ? c evide~cias limi tadas en
estudi os sobre personas Yevidencias suficientes en estudIoS en arumales de laborato-
rio ( 1995a).
2.4. Clorwro de metileno
El cloruro de metileno o dic1orometano se utiliza en aplicaciones industri ales y do-
mésti cas, como di sol vente, desengrasante, propelenre de aero soles y en apJlicaciones
agrícolas y alimentarias, como la extracción de cafeína en la preparacJOn de c~ré
descafeinado y como fumigante. de cereal es. También se forma durante la cloraclOn
del aoua de abastecimiento.
:&, un contaminante ubic uo, encontrado de fo rma habitual en estudios de conta-
min ación de suelos, aguas Sll bterráneas y aguas supetfici ales. . .
L a volaLilización, como en el resto de los disolventes clorados, es el pnnclpal
mecanismo de distrib ución en el medio ambiente. Posee una gran vol atili dad ~pre­
Si Ó11 de vapor a 25 QC, 435 mm Hg) y se vo latill za .f~cil~lente desd~ la superficIe de
suelos yaguas. El tiempo de vida medi a por volauli zaclón desde noS y lagos se ha
calculado en 1 hora y 4 días, respecti vamente.
En el aire reacciona con radicales hidroxilo generados por vía fo to lítica, con un
tiem po de vida medi a para esta reacción de I l ?días.
El dicJorometano presenta un a elevada movIlidad en suelos y escasa tendencIa a
adso rberse en suelos y sedimentos (Koc == 24) . Su solubilidad en agua es elevada
( 13.000 mgll a 25 OC). . .
La biodegradación en el medio amb iente es lenta, con un ti empo .de VIda m~d¡a
de 1) - 108 días, dependiendo de la masa bacteriana y de la concen tTa~1 6n de nut~el1-
tes, en ensayos reali zados en medio anaerobio. La hidrólisis no. con stlt~ ye . u na VIa de
u'ansformación important.e e n el medi o ambiente (ti empo de VIda l~ed I a, 18 111e~es).
Presenta escasa tendencia a la bioconcenrración en organI smos acuátICOS
~a=~ .. . gerante desaparecerá en el año 2030 según el Protocolo de Montreal. Aprox imada-
La principal ruta de exposición a este com puesto de gran volallhdad es ~ a inhala-
ción, vía por la que se absorbe rápi da y efi cazmente. Tam bién se absorbe efIcazmen-
te por vía oral, y más lentamente por vía cutánea. . '
Cuando se absorbe en grandes dosis, la mayor parte se exhala 810 metaboliz~r
por los pulmones. Por el contrario, en expo~iciones re?ucidas ~ól o un a pequena
fracción (S %) del total absorbido se ex hala sm metabohzar previamente.
El principal metaboli to del diclorometano es el monóxido de carbono, que se
excreta por ex.halación en los pulmones. . . '
Se han descrito tres rotas metabólicas del dic1orometano: la OXIdacIón a monóxI-
do de carbono (catalizada por el ci tocromo P-450) con formación como intermedj o
COMPUESTOS OR GÁN ICOS VOLÁTI LE S 249
de cloroformaJd ehído, la conjugación co n g,lutatión y la oxidación a dióxido de CHI'
bono por reacción del c1orofolmaJdehído producido el) la primera vía meta bóliclI
con un a especie nucleofilica, como el propi o glutatión.
L a exposición a elevadas co ncen traciones de diclorometan o puede pro vocnr le-
siones renales, descritas ocasionalmente en el medio laboral , si bien los efec tos II1d"
graves se prod ucen por su acción depresora del sistema nervioso central.
También se han descrito efec tos irritantes de este compuesto por contacto dircc"
to repetido con la piel, especialmente cuando el contacto es de tipo oclusivo. itll
pregnand o las prendas de vestir o el calzado de las personas exp uestas (C lay lon y
Clayta n, 1994).
Los efectos ad versos de la ex posición agud a parecen ser reversibles, desa part:
ciendo sin secuelas al cesar la ex posición.
La formación de monóxido de carbono como metabolito principal de este com-
puesto se ha asociado a aumentos dosis-dependi entes en la co ncentración de cal'bu
xihemoglobina de las persona<; expues tas, por lo que se cree que la exposición agudu
puede dar lugar a efectos adversos sobre el sistema nervioso central, asociados i.I 111
hipoxia provocada por estc compuesto. SiJl embargo, s610 se han descrito ca!)o:..
aislados de disfunción neurológica residual como consecuencia de la exposición ti
dk lorometano.
El diclorometano está clasificado por la lARC en el grupo 2B, posible me nll':
cancerígeno para personas, dado que existen evidencias li mitadas e n personas y
ev idencias sufi cienles en animales de laboratorio sobre la actividad canceríoeml dl'
esle compuesto (1999). o
2.5 . Cloroformo
. El cloroformo fo rma parte de los tliha lometanos, cuya prin cipal apli cac ión en I ~ I
actualidad es la de agentes refrigerantes.
Alg un os trihal ome tanos. co mo el propio clorofo rm o, se forma n e n el c urso
. d~ la clorac ió n d~1 agua de abastecimiento. Esta vía de ~x po s i ci ó ll a conce n1r¡¡ ~
ClOnes muy red ucldas, del orde n de 10-70 pp b, es prác ti ca mente universal e n aqu e-
Uas localidades donde la cloración es el procedi mi e nto de desinfección del ag ua
pa lable.
En la actualidad, el cloroformo se uti li za co mo intermed io en la fabricación de
otro trihalometa no, el monoclorodifl uoromerano (HCFC-22), cuyo uso como refri -
mente un 98 % del cloroformo fabrjcado se destina a la producción de HCFC-22, y
el restante 2 % se uti liza como reactivo de laboratorio y co mo disolvente para cx·
tracción en la industri a farm acéuüca.
El cloroformo fue uno de los primeros agentes anestésicos uti li zados en imcl'-
venciones quirúrgicas, aunque este uso desapareció total mente hace años dad os los
efectos tóxi cos de este co mpuesto sobre el hígado y el riñón de las personas ex pues-
tas. Además de es tos efectos, el uso como anestésico del cloroformo ha resultado
fat al en di versas ocasiones, pro vocando la muerte del paciente por arritm ias y para-
?as cardiorres piratori as. El cloroformo también se utili zaba como componente de
Jarabes para la tos, linimentos y analgésicos dentales de uso tópico.
250
La volatilización es tanlbién el principal mecani smo de di stribución en el mecüo
ambiente de este disolvente clorado. El cloroformo es muy volátil (presión de vapor
a 25 oC, 197 mm Hg) y se evapora fácilmente desde la supeIficie de suelos yaguas.
El tiempo de vida med ia por volatilización desde ríos y lagos se ha calculado en 1,3
horas y 4,4 días, respccti vamentc.
En e l aire reacciona con radicales hidroxilo generados por vía fotolílica, con un
tiempo de vida media para esta reacción de 15 1 días.
Su movilidad en suelos es moderada y prescma poca tenden cia a adsorbersc en
sue los y sedimentos (1<,.= 153-196). Su solubilidad en agua a 25 oC es de 7 .710 mg/l.
La biodegradaci6n por bacterias metanogénicas. en medio anaerob io, tiene lugar
lentam ente en sue los en presencia de sustratos orgá n.icos. La bi odegradaci6n anaero-
bia en ag ua ha sido objeto de estudios con resu ltados no concl uyentes. La h.idr6lisis
es irrelevan te en la transformación medioambiental de l clorofomlO (tiempo de vida
media 25 oC y pH 7, 1.850 años).
Presenta escasa tendencia a la bioconcentración en organis mos acuáticos
(BCF = 2,9- 10,35).
El cloroformo se absorbe eficazmente por las tres vías de interés medioambien-
tal, ingestión, inhalación y cutánea. Esta última contribu ye signi fi cativamente a la
absorción de cloroformo en el medio doméstico. En d.istintos estudios se ha demos-
trado la importancia de la absorción cutánea de cloroformo durante la ducha (Kuo
y col., 1998; Kealing y col., 1997).
Tras la absorción, el cloroformo se d istribuye por todo el organi smo, alcanzado
las concentrac iones más elevad as en e l tej ido adi poso. sangre. hígado, dñones, pul-
mones y sistema nervioso. La di ~tribución a los distintos órganos está influida por la
ruta de admin istració n, de modo que los órganos eXLrahepáticos reciben una mayor
dosis si la absorción se produce por inhalación o por vía cutánea en relación con la
dos is recibida por ingestión. lo que pone de reli eve la importancia del efecto primer
paso para este compuesto.
La e lim inación de c lorofonll0 ti ene lugar en forma de dióx id o de carbono, su
principaJ producto metabólico, fundamen talmente por exhalación.
La transform ación metabólica del cloroformo ti ene lugar por vía oxidante me-
diante la acción del citocrorn o P-4S0, con fo rm ación inic ial de triclorometanol, q ue
por pérdida de una molécula de HCI da lu gar a la formación de fosgeno. CI2 CO. Se
cree q ue este me tabolito es la causa directa de la toxicidad del cloroformo sobre los
tejidos re nal y hepático.
La exposición previa a inductores del citocromo P-4S0 potencia los efectos tóx i-
cos del cloroformo, mienu'as que la exposición a inhib idores de dicho sistema enzi-
mático reduce estoS efectos. El glutatión ejerce un papel protector frente a la activi-
dad tóxica del c loroformo.
El mecanismo propuesto de toxicidad, teniendo en c uenta todas estas circunstancias,
es la activación metabóli ca para produciJ un compuesto electroffl ico, como el fosgeno,
que reacciona acto seguido con las reservas celulares de glutati ón, lo que conduce a su
desactivación. Cuando las reservas se agotan, sin embargo, el fosgeno reacciona cova-
lentamente con protefnas y lípidos de los tejidos renal y hepático, lesionando membra-
Ilas y otras estructuras celulares. y produciendo la necrosis de las zonas afectadas.
Uno de los componentes celulares con quien reacciona el fosgeno es la fosfatidileta-
nolamina, que fOlma dímeros entrela7..ados en sus glUpOS amino por el grupo carbonilo
COMPUE STOS ORGANICOS VO LATILES 25 1
del fosgeno. ~ fosfati?iJelanolamina modificada por acc ión del fosge nu parece a C lII1111
I~rse en Jas nutocondrias. provocando cambios uJtraestrllcturales e impidiendo su r U1 1
clón n?nnal~ (Jan y col., 2(00). La proliferación celular su bsiguiente a l<ls lesione:.
necroSIS sena la causa. por mecanismos epi genéticos, de la actividad cancerígenH del
cloroformo d~mostra~a en estudios realizados en roedores (Kegelmeyer y col.. 1997).
L~s estll.dlOS re ahzados con clorofo nno no han p uesto de manifi csLO e rectos ge-
1l0tÓX ICOS directos de este co mpuesto.
~ El cJorofonl)Q está clasilicado por la lARC en el grupo 2B, posiblemente C; IIlCC
n~en o ~ara e l h<:>mbre, ya que l.a eviden~i a en personas es inadecuada, pero CX il' lCn
eV IdenC ias sufiCIentes en es tudlOs en anunalcs de laboratorio (1999a).
3. HIDROCARBUROS AROMÁTICOS
3.1. Benceno
E l bence~o es un cO~lponente minoritario (J -2 %) de la gasolina de aU lomoción.
Dcsempe na un papell~ponante ~n la gasolina si n plomo por sus propiedades ¡Hui.
detonantes. E n la actu alidad, su pnncipal aplicación es la industria de síntes is químl ..
ca, aunqu~ d~ranle muchos años se ha utili zado como disolvente de uso general.
. Las pnnclpales fuentes de exposición rnedioambientaJ al benceno son las c rni
sl ~ nes a la atmósfera de vapor de gasolina y de los humos de motores de exp losió lI ,
aSI c?mo el consum? de tabaco. Los fumadores poseen una carga corporal de bellcc
no ctiez veces s.upenor a los no fumadores, aumento que se observa asimismo e n los
fumadores pasl vos.
El benceno es u~ ~om'puesto muy volátil (presión de vapor a 25 oC, 94,8 mm Hg),
P?r lo ~ue la volatllizaclón es el proceso más imponante en su distribuc ió n me -
dlOa~llbl entaJ: Se evapor~ ~áci l:mente ?esde la superfici e de suelos yaguas. Ell iem po
de v l d~ media por volabhzac16n estm1ado' en lÍos y lagos es de 1 hora y 3.5 día s.
respectivamente.
, ~I v~~o r ele bence~ o reaccion.a en e l aire con rad icales hidroxilo generados pi 11'
vla f?toltllca, con un uempo de Vi da media para este meca nismo de degradac ión de
13 dJas.
Es solub le e n ag~ a, por lo que e l benceno e n fase vapor presente en la Htm6sfcI'Il
se ve arrastrado fáCilmente por la ll uvia (so lubilidad, 1.790 rngll a 25 oC).
Su movl.h dad en el suelo es elevada y posee poca tendencia a aclsorbe rsc 1.:11
suelos y sedllllemos (K~ = 85).
La biodegradaci6n del benceno en medio anaerobio parece ser muy lellla. l :tilll1
en ~uelos como en aguas, por lo que esta ruta de transformación medioambiental no
es Importante. Tampoco experimenta hidrólisis en e l medio ambiente.
Presenta escasa tendencia a la bioconcentrac ió n en organismos ac u:'íli ~o!oo
(BCF= 1,1 -20 en peces).
La absorción de ben~e~o tiene. lugar por inhalación, por ingestión y pUl' vfn
cutál~~a. La ruta d~ expOSICión más l'!lpOrtante es la inh alación, aunqu e la in gc~ l ió l1
tamb len e~ un ~ Vla eficaz de absorCión. La vía cutánea es más lenta y prccil'iI l! 1
contacto dIrecto prolongado con el producto líq uido; la absorción por e!-) Ia vfn de
v~por de bencen? no es relevante. A proximadamente e l 50-60 % de l benccno ah~()t'
bldo se ex hal a Sin metabolizar.
•

252 CO MPUESTOS ORGÁNICOS VOLÁTI LE S 253

Tras alcanzar el torrente sanguíneo, el benceno se d istribuye por todos los tejidos capacidad metabólica, de la que depende en buena medida la toxicidad q ue el bence-
de l organ ismo, alcanzando las concentraciones más elevadas en los tejidos con alto no posee frente aJ sistema hematopoyéLico, su principal órgano diana.
co nten ido e n lípidos y el sistem a nervioso central. El princi pal efecto tóxico del benceno es su acti vidad cancerígena, como agenLC
Las vías metabóli cas m ás importantes para el benceno aparecen representadas en causal de la leu cerrua. Por ou·a parte, e l efecLO tóxico no canceó geno más impona nte
la Fioura 12.5 (Cooper y Snyder, 1988). El metabolismo del benceno tiene lugar del benceno sobre el sistema hemaLopoyético es la anemi a aplásica. ,..
prefe7-entemente en el higado, aunq ue se cree que la médula ósea tambi én posee La hematotoxicidad del benceno se manHiesta en la médula ósea, produciend o
una destrucción progresiva de los componentes mieloides y eritroides, lo que se ,..
traduce en un descenso marcado de plaquetas y he matíes en sangre. Las les iones en
la médul a ósea causadas por la ex pos ición al benceno presentan un comportamiento ,..
dos is-dependi ente, tanto en personas como en altima les de laboratorio.
La anemia aplásica tien e un a tasa de mortalidad mu y elevada, del. orden del 50 %
,..
O~c_~= ~_~=~_c,9'O de las personas afectadas.
HO/ "OH
El benceno posee asimismo efectos depresores sobre el sistema nervioso central,
produciendo mareo, debilidad, e uforia, náuseas y dolores de cabeza en exposiciones
Ácido fe nilmercaptúr ic o Ác ido mucó nico
moderadas. Al aumentar la dosis, Jos efectos sob re el sjstema nervioso central son
tr~ Áci d o g lutá mico visión borrosa, temblores, respiración rápida y entrecortada, parálisis, in consciencia

" "" ""¿

Glici n a e incluso la muerte.
El benceno es también un agente irritante de la piel, que causa la disolución de

H~~
üpidos del estrato córneo de la e pidermi s con formación de eritema, vesículas y
HC-C = C- C=C-C dennaLi Lis (Clayton y Clayton, 1994).
H~ H El primer paso del metabolismo oxidan te del benceno por acción de l ci tocromo
GS
/ Mucona ldehído P-450 es su conversión en epóxido, que a continu ación puede seguir c uatro caminos
metabóli cos diferentes. El primero consiste en su conjugación con glutati ón para
Glu t atión
transferasa
/ Apertura del anillo formar ácido premercaptúrico, que se convie rte en ácido fenilmercaptúr ico, excreta-
do a continuación en la orina. El segu ndo camino metabóli co co nsiste e n la aperlU ra

o
Benceno
P-450
00 .J:. H~~ Epóx ido
hidro lasa
H~
HO
Dihidro di o l
de l anill o bencéni co para dar lugar a ffi uconaldelúdo y ácido mu cónico. La tercera
vía consiste en la con versión 110 enzimárica del epóxido en fenoL que a su vez pasa a
ser el sustrato de la conjugación con ácido gluc urón ico O sul fónico, pasand o seg ui-
da mente a excretarse asimism o en la orin a.
Parte del feno] obtenid o en la conversión no enzimáti ca del epóxido puede hi-

1
desh id ro g ena sa
1 droxilarse en otra posición por acción de l ciLOcromo P-450. Los produ ctos hidroxila-
dos en las pos ic iones orto y para son, respectivamente, el pirocatecol y la hidroq ui-

Conjugación con HOD H

0X)"'" Dona. Ambos productos metabóli cos pueden entrar en un proccso rcdox cíclico, con
f0 n11ación de 0 - y p-benzoqu jnona como respecti vos produ ctos oxidados.

P7
ácido glucu rónico - 1 Por último, el epóxido puede hi dro lizarse mediante la intervención del sistema
o sulfónico ¿ HO ¿
enzimático epóxido hidrol asa, con [onnación de pirocalecol (Fig. 12.5).

I
Pirocatecol
Fenal De los camin os metabólicos descri tos, la form ación de mucona ldehído y los
procesos redox cíclicos consti tu yen vías de bioactivación, en las que se forman me-
H0l)
I Hidroq ui non a Redox del ;co
taboUtos reactivos capaces de reaccionar covalentemente con moléculas celul ares.
Por otra parte, los procesos redox cíclicos menc ionados parecen hacer intervenir
¿ OH especies reacti vas de oxígeno (peróx.ido de hi dr ógeno y anión super6xido, 0 i - ),
RedOXCIC¡;~~
· ~o
0l)
O ¿
implicadas en la fonnación del radical sequinona, detectado en estudios reali zados
en células de la médula ósea (Hiraku 'y Kawan ishi, 1996).
El benceno está clasificado como agente cancerígeno del grupo 1 p or la I ARC,
o-Benzo qu ino na
es decir, es cancerígeno para personas, y se considera que la evide ncia es sufi-
p-Benzoquinon a
ciente tanto en estud ios re alizados en personas como en animales d e laborato v

Figura 12.5. Activa ción metabólica de l bence no. rio (1987).

254 COMPUESTOS ORGÁNICOS VOLÁTILES 255

Los efeclOs cancerígenos del benceno se han puesto de manifj esto en múltiples
estudios epidemiológicos realizados en trabajadores de la industria de refino del
petróleo, la fabricación de calzado y la industria química.
~OH
U o
V Q OH
OH
3.2. Tolueno o-cresol m-creso! p-creso l
Tolueno
El tolueno es un componente de la gasolina de automoción, de la que representa un CH ?OH
5-7 %. Se utiliza extensamente como disolvente en pinturas, lacas, colas, como
agente de limpieza y en la industria química, como intermedio en la fabricación de Alcohol
de~
Ó"'"
ó:< "",."'""",,
num erosos compuestos orgánicos, como el ácido benzoico , benzaldehído, benceno y ¿
uretano, asf como explosivos y tintas.
También se han detectado emisiones de tolucno de fuentes naturales, como vol-
can es e incendios forestales. El tolucno es un contaminante ubicuo de suelos, aguas
superficiales y subterráneas.
Es un compuesto volátil (presión de vapor a 25 oC , 28,4 mm Hg), por lo que su
eva poración es el principal mecanismo de di stribució n en el medio ambiente. Se Ácido
evapora fácilmente desde la superficie de suelos yaguas. El tiempo de vida media de benzoico
su vo latilización desde ríos y lagos se ha estimado en ] hora y 4 días, respectivamen- AMP Ácido hipú rico
te. Su solubilidad en agua es moderada, de 526 mg/l a 25 oc. Glicina CH3 - COO-
Reacciona en el aire con los radicales hidroxilo generados por vía fotoquímica, Pi rofosfato
con un ti empo de vida media de 3 días.
Figura 12.6. Metabolismo del tolue n o.
La biotransformación en el medio ambienle se produce con rapidez, tanto en la
superficie del sueJo como en aguas. En suelos superficiales, su ti empo de vida media /
por biodegradación se ha calculado en varios estudi os, situándose en el rango de La exposición aguda provoca inicialmente excitación, seguida de depresión con
vari as horas a 71 días. En aguas, la velocidad de degradación del tolueno depende de fatiga, ataxia, convu lsiones y anestesia general, e inclu so la muerte por hipoxia,
las condiciones de oxigenación del medio. En condkiones aerobjas, el tiempo de arritmia y parada cardiaca.
vida media es de 4 días, mientras que en condi ciones anaerobias es de 56 dfas. La La inhalación crónica provoca debilidad muscular, síndro me gastrointestinal con
hidróhsis no constituye una vía de transformación ambiental importante para este do lores, náuseas y vómitos, insuficiencia hepmorrenal y síndrome neurosiquiátrico. La
co mpuesto. in toxicación crónica suele presentarse asoc iada al abuso intencionado por inhalación
El lolueno posee una movilidad alta en suelos y no ti ende a adsorberse a la de este compuesto, aunque también se han descrito efectos más sutiles que los anterio-
fracción sólida de suelos y sedimentos (~= 37- 178). res en perso nas expuestas en el medio laboral, en las que se han observado efectos
Presenta un a moderada tendencia a la concentración en organis mos acuáticos subclíni cos consistentes en alteraciones auditivas y visuales (Vrca y col., 1995).
(BeF = 13-90 en distintas especies de peces). Se han propuesto varios mecanismos para la neu rotmdcidad del tolueno. La
El totuello presenta W1 buen grado de absorción por inhal ación e ingestión. Tras modi fi cación de la fluidez de las me mbran as ca usada por la presencia de tolueno
su absorción, se disnibuye preferentemente al sistema nervioso central, dado su alto en los inte rsticios rellenos de colesterol e ntre fosfolípidos y esfingolipidos podría
grado de irrigación sangu ínea y con te nido en lipidos. interferir con la comunicación intercelular y los movimientos de iones en el espa-
Además del sistema nervioso central, e1 tolueno se distribu ye a otros tejidos en cio inte rcel ular.
función de su contenido lipídico, y alcanza su máxima concentración en el tejido Otro mecanismo propuesto consiste en la alleración de la actividad enzimática y
adiposo. de la especificidad de receptores, causada por el tolueno a1 di solverse en las zonas
El meLabolismo del tolueno tiene lugar en el hígado, por oxidación catalizada hidrofób icas de las proteína!;> de las neuronas.
por el sistema enzimático del citocromo P-450. En primer lugar se produce su oxida- El lolueno presenta interacciones metabólicas importantes con otros compuestos
ción a alcohol bencílico y, en menor Illedida~ a los distintos cresoles. A continuación biotransfonnados por los mismos sistemas enzimáticos, como el benceno (Medin-
el alcohol bencílico se oxida por acción de la enzima alcohol deshidrogenasa a ácido sky, 1994). Así, la exposición conjunta a benceno y tolueno causa la inhibición
benzoico, qu e se conjuga y elimina en la orina (Fig. 12.6). metabólica competitiva de la isozima del cirocromo PA50 responsable de la oxida-
Los efectos tóx.icos del tolueno se producen fundamentalme nte por depresión del ción de ambos comp uestos, por 10 que se observa una disminución de los efectos
sistema nervioso centraL tóxicos del benceno sobre el sistema hematopoyéti co.

256
Se ha observado asimismo una disminución de los efectos tóxicos del n-h exano
sobre el sistema nervioso periférico en ratas expuestas previamente a tolueno , y la
disminució n de los efectos tóxi cos de tolueno y xilenos en personas expuestas simul-
táneamente a ambos tipos de compuesto.
El tolueno se enc uentra en el grupo 3 de la lARC. no clasificable respecto a sus
efectos cancerígenos en personas. Esta categoría se ha asignado atendiendo a la
evidencia inadecuada en personas y a la evidencia indicativa de ausencia de efectos
cancerígenos en anjmales de laboratorio (1999).
, I
3.3. Xilenos
Los xilenos, o dimetilbencenos , se utilizan en grandes cantidades en múltiples apl i-
caciones, entre las que desmca su uso como disolvente y como componente de las
..
: :
gasolinas y combustible de aviación, formando parte de la fracción denominada
BTEX (benceno, tolueno, etilbenceno, xi lenos).
Otras importantes aplicaciones son la industria de la goma y caucho , y cada uno
de los isómeros por separado constituye la base de obtención de numerosos com-
puestos orgánicos, corno los ácidos ftálico, isoftálico y terftálico, así como el dime-
tilteIftalato. todos ellos utilizados en la obtención de plastificantes y componentes
de fibra y película de poliéster.
Como disolvente, suele utili zarse una mezcla de los tres isómeros conocida con la
denominación de totueno técnico, consti tuido por 40 % de m-xiJ ene y 20 % de cada
uno de los otros dos isómeros y etilbenceno, con pequeñas cantidades de tolueno.
La Figura 12.7 presenta la estructura de Jos tres isómeros de xileno. ESlOS com-
puestos deben su nombre a la madera (xy/oa), en alusión a su procedencia, ya que se
obtenían tradicionalmente de la destilación del a lquitrán de madera.
Los x.ilenos son contaminantes ubicuos, a cuya presencia medioambiental con-
tribu yen como fuentes naturales las plantas y los incendios forestales.
La distribución medioambiental de los xil enos está condi cionada fundamental-
mente por la volati li zac ión (presión de vapor a 25 oC, 7,99 mm Hg). Los xi lenos son
básicamente insolubles e n agua. Se volatilizan con facilidad desde la superficie de
suelos yaguas. Los tiempos de vida media para la volatilización desde ríos y lagos
COMPUESTOS ORGÁN ICOS VOLÁTILES 257
~a bjod~gra~ación medioambiema! de los xilenos tiene lugar activamenlc e n
n:edlO aerobIO (l1e~po de ~ida media de 3,3 horas). La hidrólisis no constituye una
Vla de transformaCIón amblen tal relevante para los xilenos.
Presentan una baja tendencia a la bioconcentración en el medio acuáti co
(BCF = 20 en angui las).
La principal ruta de absorción de los xilenos es la inhalación, aunque tamb ién Se
absorbe efectivamente por ingestión. como se ha podido constatar en distintos inc i..
dentes de ingestión accidental de estos compuestos. Como otros disolventes li porrti -
ces .volátil~s , se absorbe bien a través de la piel, pero mucho más lentamente que pO I'
vía mhaLacIón. Se calcula que la vía cutánea representa únicamente un 1 % del 101:-11
absorbido de xi lenos y toluenos en el medio ambiente ocupacional (Wall en, 1985).
No se han apreCIado dt fe rencIas entre los t.res isómeros en lo que respecta n su
velocidad o grado de absorción.
Los xil~n?s se di~~ibuyen a tr~vés de la sangre por el organismo, concentr{¡nd o"
se en los dIstmtos tejidos en funCIón de su contenido en lípidos.
El m etabolismo de los xilenos se produce principalmente en el lúo-ado. El cito
crom? P-450 cataliza en primer lugar la hidroxilación de uno de los°sustituycnlcl-I
~eu1 1 cos para ?ar luga; al co~espond i e nte metilbencil alcohol, que se oxida pOSt '.
normen~e a áCIdo. met11ben z~:)l co por acción de las alcohol deshidrogenasas. ESH:
metabol.lto se conjuga con glIcina para producir ácido metilhipúrico, que se exc rCIn
en la on na. La.s vías metab~licas descritas se representan en la Figura 12.8.
El metabolIsmo de los xIlenos es rá pido; estos compuestos no tienden a acult1u -
larse en el organismo humano.
La exposición aguda a los xil enos produce depresión del sistema nervioso cell"
t~al . con I.nare~ s, náu seas y dolores de cabeza a dosis bajas, y con confu sión, depr '
SIÓO resplfatona y coma a dosis elevadas.
Q CH,
P-45Q

Q CH,
p ~x ileno Alcohol p-met ilbencílico
son . respectivamente, de 3 y 99 horas.
En fase vapor, los xilenos reaccionan con los radicales hidroxilos generados por
mecani smos fotoquímicos, con un tiempo de vida medi a en e l aire de 1-2 días. Alcohol
Su movilidad en suelos es moderada y depende de la composición de los mismos O deshidrogenasa

~I
~OH
y del pH, con valores obtenidos para la Koc en el rango 39-2600. En el medj o acuáti-
",O
co tienden a adsorberse moderadamente a los sedimentos.
y AcH·CoA sintetasa
~N-acetiltranSferasa
C,
~~-C-COOH
H:¿

6 el Q
H,C

",, 1
CH
'
:::::::,... eH 3
CH,
Ácido
p-metilbenzoico
Acetil CoA
ATP AMP
y CH,
CH, Glicina CH 3 -COO-
Pirofosfato Ácido p-metilhipúrico
o-xi leno m -xileno p-xileno
Figura 12.8. Metabolismo de l p -xileno.
Figura 12.7 . Estructura de los tres isóme ro s de l xileno.
258
En concentraciones de 200 ppm en el aire, los xiJenos poseen efectos irritantes,
causando conjuntivitis, irritación nasal y de la garganta. A mayores concentraciones
se comportan como potentes agentes irritantes de l sistema resp iratorio.
~l ex posición curánea prolongada eli mina los Jípidos del estrato córneo de la
pie l y provoca dcrmaLitis.
También se han observado efectos tóxicos, aunque li geros y transitorios, en el
hrgado y los riñones de las personas expuestas accidentalmente a dosis elevadas de
xilcnos.
La exposición crónica e n el medio ocupacional se ha asociado a la aparición de
efectos permanentes en el sistema nervioso, si bien los datos al respecto no son
conclu yentes (ATSDR , 1995).
No se han encontrad o evidencias del comportamiento mutagénico o genotóxico
de los x.ilenos. Los xiJenos es tán clasificados en el grupo 3 por la lARC, esto es, no
son clasificables respecto a su comportamiento cancerígeno, dada la existencia de
ev idencias inadecuadas tanto en estudios en animales como en el hombre (1989d).
3.4. Etilbenceno
El eti lbcnceno se utiliza fundamentalmente como base para la síntesis de estireno y
como componente de la gaso lina (fracción BTEX) y e l combustible de aviación. Es
tambi én un contaminante ubicuo de suelos yaguas subterráneas.
Es un compuesto vo láti l (presión de vapor a 25 oC, 9,6 mm Hg), para el que la
e vaporación es un mecan.ismo importante de distribuci ón en el medio ambiente. Se
evapora fácilmente desde la superficie de suelos yaguas. E lliempo de vida media de
su vo latili zación desde ríos y lagos se ha estimado en 1, I Y 99 horas, respectivamen-
le. Su solubilidad en agua es baj a, 169 mg!l a 25 oc.
Reacciona en el aire con los radi cales hidroxilo generados por vía fotoquímica,
con un tiempo de vida media de 55 horas.
Se biodegrada con ra pidez en el medio ambiente en condiciones aerobias. En
estudios realizados en acuíferos contaminados con gasolina se ha observado la bio-
degradación total del etilbenceno en un plazo de l ?- 16 dias, en medio aerobio ..
Su movilidad en suelos es moderada, ya que tiende a adsorberse a la fraccIón
sólida de suelos y sedimentos (K oc = 520). La hidrólisis no constituye una vía de
lransformación ambiental importante para este compuesto.
No tiende a bioconcenLrarse en organismos acuáticos (SeF:= 0,67-15 en distin-
las especies de peces).
Su comportamiento toXicocinético es muy similar al dc los xilenos: se absorbe
preferentemente por inhalación, aunque también la ingestió n da Jugar a su absorción
de fo rma rápida y eficaz. L a absorción cutánea es más lenta.
Se metaboliza en el hígado, por oxidación del susti tuyente etilo, con formación
de ácidos mandélico y fenHglioxálico como principales productos meL:'1bólicos (Fi-
gura 12.9). E stos metaboli tos se conju gan a continuación con glicina y se excretan
en la orina.
En estudios en anima.les se ha puesto de manifiesto que también puede lener
lu gar la hidroxilaci6n del anillo bencéni co del etilbenceno, si bien esta posibilidad
se considera una ruta metabólica minoritari a.
COMPUESTOS ORGÁN ICOS VO LÁTILES 259
6
O
11 ""O
c-c
'0"
Ácid o mandél ico Ácido fenilg lioxálico
Figura 12.9. Product os metabólicos de la ox idación hepática del etilbe nc eno.
E l elilbenceno presenta una baja loxicidad CI1 animales y e n el hombre, tanto en
exposiciones agudas como crónicas. Sus efectos tóxicos plincipales se producen en
el sistema nervioso cenITal, en el que actúa como depresor. También es un agente
i.!Titame de mu cosas, sistema respiratorio y ojos.
No se han identificado efectos mutagé nicos ni teratogénicos del etilbenceno. Se
encuentra clasificado por la IARC en el grupo 2B , posiblemente cancerígeno para el
hombre (IARC, 2000).
3.5. Estireno
El estireno, o vin ilbenceno, es uno de los compuestos orgánicos de mayor produc-
ción, utilizado como base para la obtenció n de poliestireno, resinas, gomas y aislan-
tes. También se encuentra en los gases emitidos en motores de explosión, las opera-
ciones de incineración de residuos y el humo del tabaco.
Es un compuesto volátil (presión de vapor a 25 oC, 6,4 mm Hg), para el que la
evaporac ión es un mecanismo importante de djstribución en el medio ambiente. Se
evapora con rapi de z desde la superficie de m8sa de agua, más lentamente desde
suelos. En estudios realizados con muesu'as de suelos con tam inadas con estireno de
J,5 m de profundidad, se necesitaron 31 días para qu e se evaporara el 26 % de l
esli reno inicial.mente presente. En ensayos de laboratorio, el tiempo de vida media
~el eSÚIeno por evaporación a partir de muestras de agua de lago yagua destilada
fue, respectivamente, de 1-3 horas y 6-7 horas.
Todos los es tudios mencionados son apl icables al comportamiento del es tireno
en las capas superficiales de suelos yaguas, la volatilización desde capas inferiores
transcurre previsiblemente con mucha mayor lentitud. Su solubilidad en agua es de
310 mgll a 25 oc.
Reacciona en el aire con los radicales hidroxjlo generados por vía foroquímica,
con un tiempo de vida media de 7 horas.
La biodegradación es un proceso importante para la trans formac ión del estireno
en suelos en medio aerobio, eon reducciones medidas del 87-97 % en 16 semanas.
La velocidad de biodegradación es muy inferior en suelos ácidos (pH ::: 4,87). En
estudios realizados en aguas de lago contaminadas, se ha medido un 10-20 % de
biodegradación del estireno en un plazo de 3 semanas. La hidrólisis no consti tuye
una vía de transformación ambi ental importante para este compuesto.
El estireno presenta una movilidad moderada en suelos y [j ende a adsorberse a la
fracción sólida de suelos y sedimentos (K~ = 960).
 260
Su tendencia a la bioconcentración en organismos acuáticos es baja (BCF = 13,5).
La absorción de estiren o tiene lugar fu ndamentalmente por inhalación. La absor-
ción cutánea es muy inferior, representando aproximadamente un 2 % de la absor-
ción pulmonar. Los estudios realizados sobre ~a ~~sorci6n por ~n!?esti ó~ e~ ~nimales
de laboratorio han mostrado un a elevada vanablUdad entre dlstllltOS ll1dlVlduos.
El esti reno se distribuye de acuerdo con el contenido en Hpidos de los distintos
tejidos. alcanzando cOIlcentracion~s máximas C? e~ tejido adiposo. ,
El metabolismo de l estireno ll ene Jugar pnnclpalmente en el hl gado. aunque
también participan de forma me nos importante e l riñón, el intestino y los pulmones.
La principal vía metabólica consiste en la oxidación del sus.tituyente ~inilo p.or ac-
ción del citocromo P-450, en la que se obti ene el correspondiente epóxldo, óXido de
estireno. A conti nuación, este meta bolito se tran sfo rm a enzirnáticamente por acción
de la ep6xido hidratasa en estireno glicol, o se conju ga con glutatió n, reacción cata-
.: !izada por glutatión transferasa (Fig. 12.10). ....
El estireno gli col puede oxidarse a ácido mandélico y áCIdo femlgllOxáh co: que
acto seguido se conjugan con glicina y se excretan en la on n~. El ÓXl~O de estIreno
producid o en la reacción inicial de oxidación eS un metabolIto reactIvo, capaz de
reaccionar covalentemente con proteín as y ácidos nu clejcos .
En estudios realizados en animales se ha demostrado el efecto cancerígeno del
estiren o en el estómago de roedores a los que se administró estlreno por vía oral. Los
estudi os realizados en animales expuestos por inhalación no han sido concluyentes,
ni tampoco los estudios epidemiológicos realizados en trab~ja~ores .expuestos a
mezclas de estireno y 1,3-butadieno, en los que el exceSO de mCldenc13 de cáncer
res pecto a controles se ha atribuido a la exposic ión a 1 ,3-bu~adieno. . . ción (presión de vapor a 25 oC, 50 mm Hg), su tran sporte en el medio acuoso y 111
Por otra parte, se cree q ue la activ idad relativa de la enZIma epóxldo hldratasa
respecto al c itocromo P-450 es muy superior en los hepatociloS humano~ que en .105
de ratones, lo que implicaría una desactivació n m ~s rápida del meta~ollt~ reactivo
e n e l ser humano qu e la que se o bserva en estos amrnales de laboratOrio. Sm emb~­
go, se ha observado el e fecto genotóxic~ del estireno en e.s tudios reali zad~s en cul.u-
vos de sangre human a, en los que el eStlreno provoca leSIOnes cl'OmOSÓmlcas dosls-
Q
P-450
Q Óx id o de estice no
HC=CH 2 HC,/CH2
Est ireno O días y del 84 % en 20 días. La hidrólisis no juega un pape l im portante en la tran sfo r-
Epóxido hidratasa t Gl utat ión S-transferasa
Q Q
Estireno
glicol
Hr-rH, Hr-rH,
OH SG
OH OH
Figura 12.10. Metabolismo del estireno.
COM PUESTOS ORGÁ NI COS VOLÁTI LE S 261
dependi entes. También se ha identificado la presencia de l óxido de estireno en sa n 8
gre de trabajadores expues tos a estireno, así. como un aume nto significativo de les io-
nes cro mosómicas en sangre de dichos trabajadores.
E l estireno presenta efectos tóxicos sobre los s.istemas nerviosos central y pe ri r ,-
rico, así como efectos irritantes sobre piel, ojos, garganta y sist.ema respiratorio.
La exposición aguda a estireno (800 pprn durante 3 horas) produce irritació n
inmedi ata de ojos y garganta, aum ento de la sec rec ión mucosa nasal, gusto metá li co
e n la boca, mareo y vérli go. Se ha observado la aparición de nellropatías periféricuf;:
en trabajadores expues tos de form a crónica. El estireno, por contacto prolo ngado
con la piel, disuelve y eli mina componentes lipídi cos y provoca dermatiti s.
El estireno se encuentra clasificado por la IARe en e l grupo 2B de co mpu es t o~
cancerígenos. posiblemente cancerígeno para el hombre, dada la existencia de evi·
dencias inadecuadas en estudios en el hombre y ev idencias limitadas en estudi os e/l
animales (1994) .
4. ALCOHOLES, ALDEHíDOS Y CETONAS
4.1. Etanol
El etanol es el disolvente con mayor grado de exposición human a, tanto de la pob ln
ción general por consumo de bebidas alcohóli cas, como en el medio laboral , dado Sil
uso como disolvente en la industria química y farmacéutica.
Los procesos más importantes en su distribució n medioambiemal son la vo lati ljza
biodegradación. Su tiempo de vida media por evaporación desde el agua es de 6 dín~ ,
Su movi lidad en el subsuelo es alta y no tiend e a adsorberse en la fracción 5Ó ) ¡ehl
de los suelos y los sedimentos, ni a bjoconcentrarse en los organismos ac uáticos.
El vapor presente en e l aire reacciona con los radicales hidroxilo generados por
vía fo toquímica, con un tiempo de vlda media esti mado de unas horas, en atmós fcl'u
urbana, a 6 días en atmósfera rural no contamin ada.
Dada su elevada solubilidad en agua, la lluvia di suelve el etanol presente en ri1 ~l'
vapor transportándolo al suelo.
La biodegradación aerobia en aguas y sue los es rápida, aJcanzándose va lores eh;
la demanda bioquímica de oxígeno teórica a los 5 días en e l rango 37-68 % de In
inicial. E n o tros estudi os se observó un descenso de la DEO!) teórica del 74 % en 5
mación medioambi ental del etanol.
La princ ipa l via de absorción del etanol es la ingestión, auoque también se absor-
be eficazmente por inhalación. El etano l es una UlolécuJ a pequeña, muy sol ubl e en
agua y en tipidos , q ue atraviesa con facilidad las membranas celulares alcanza ndo
rápid amente el torrente sanguíneo.
El etanol se distribuye por todo el organismo por simple diso lución en agua y en
[ejido adiposo. Parte del aJeohol absorbido se elimina sin metabolizar, en ori na y pOI'
exhalación a través de los pulmones. El reslO se metabo li za, pli.ncipalmente e n e l
hígado, por acción de tres sistem as enzimáti cos.
La vía melabólica principal utiliza la enzima alcohol deshjdrogenasa, qu e catali ·
za la oxidación del alcohol a acetaldehído, que a continuación se oxida a acemto pOI'
262
1:1 I.!l1 zi 111a acetaldehído deshidrogenasa, reacción que transcurre mu y ráp idamente
' I'iIS la formación del acetaldelúdo. Los hepatocitos poseen una e levada concenlra-
(; j6n de alcohol deshidrogenasa en su ci tasol.
L~l segunda vía metabólica implica a una catalasa, que oxida el alcohol utilizan-
do ¡nu'a ello el peróx ido de hidrógeno sumini strado por las enzim as NA DPH oxidasa
y xa nLi na oxidasa. Esta segunda vía metabólica es cuantitativamente poco importan-
11..: y se encuentra limitada por la disponibilidad de peróxido de hidrógeno en los
IIc pal.ocitos. que normalmente es poco elevada.
La tercera vía metabó li ca se encuentra catali zada por un a isozirna del citocromo
1)-450, CYP2El, situada en el retículo endoplásmico de los he patoci tos, que catali za
1: 1 oxidación del etanol a acctaldehído.
Además del metaboli smo hepático, el etanol ex perimenta biou·ansformación en
0 1fOS tejidos, en especial la pared gástrica, donde se metaboüza por acción de la
¡deohol deshidrogenasa gástrica, una enzima con menor afinidad por el etanol. que la
enzi ma hepática, y que parece desempeñar un papel importante en el metaboli smo
del e tanol ingerido en grandes cantidades. Las mujeres son m ás susceptibles que los
hombres a los efectos tóxicos del etanol, lo que se achaca en parte a la menor acti vi-
d:ld de la alcohol deshidrogenasa gástrica en la muj er.
El acetaldehído producido por la oxidación metabólica del etanol es un metabolito
react ivo, que puede formar enlaces covalentes con las proteínas y ácidos nucJeicos.
Aunque la actividad de la enzim a acetaldehído deshidrogenasa es habitualmente
l'ulíciente para oxidar de forma inmediata el acetaldelúdo a acetato, se han descrito
po limorfis mos genéticos que afectan al gen que codifica esta enzima, I~ que resulta en
lIlIa capacidad metabólica inferior en cieltas poblaciones. Así, aproX imadamente el
50 % dela población asiática posee una actividad muy inferior de esta enzi ma, debido
al cambio en una sola base del gen correspondiente. Estas personas son muy sensibles
iI los cfecto s tóxi cos del acetaldehído y sufren dolores de cabeza, taquicardia, náuseas,
v(Hnitos e hiperventil ación tras la ingesta de alcohol. Estos mismos efectos se producen
" l lralar el alcoholismo con el fármaco disulfiram, un inhibidor de la enzima acetaldehí-
do desh idrogenasa. La Figura 12.11 representa la estructura de este compuesto.
El etanol interfiere con el metabolismo de numerosos compuestos. Es un potente
incluclOr de la isozima CYP2E l del ci tocromo P-4S0, por lo que admini stración de
l.: wnol potencia la toxicidad de compu estos cuya bioaclivaCÍón tiene lugar por acción
de esta e nzim a, como el tetracloru ro de carbono, mientras que disminuye la toxici-
dad de co mpuest.os cuya destoxificación se produce por acción de esta misma vía.
El etanol presenta un a elevada afinid ad co n la alcohol deshi drogenasa, por lo
que su consum o e n concentraciones elevadas satura totalmente esta vía metabóli ca,
lo que se aprovecha en los casos de intoxicación con etil engl icol O metanol, cuyo
metabolismo para dar lugar a metabolitos tóxicos (ácido oxálico y ácido fó rmico,
respectivamente) se ve bloqueado por e l etanol.
H,C-CH W W J , C-CH,
Z
/N-C-S - S-C-N .......
HJ C-CH 2 H2 C-CH3
Figura 12.1 1. Estructura del disulfiram. inhibidor de la aceta lde hid o des hi droge nasa.
CO MPUESTOS ORGÁN ICOS VOLÁTILES 263
La oxidación del etanol por medio de la isozima CYP2EI del citocromo P-450
parece desempeñar un papel fu ndamental en Jos efectos tóxicos de este compu es to
en el hígado. En es tudio s in vitro real izados se ha pues to de relieve la produ cció n por
esta enzima de especies reactiva s de oxígeno, como los radica les hidroxi lo y ani ón
superóxido, con perox.idación de I.ípidos causada por dichas especies) que lesionan
las membranas y proteínas celulares.
Se cree que los efeclos hepatoróx icos del etanol en alcohólicos se ven agravados por
los estados de nu trición deficiente caraclerísticos de estas personas, cuyo 3p0l1e calód co
principal viene surninistrado por el propio etanol en demmento de nutrientes esenciales.
Además, el alcohol interfiere con la ab sorción de vitamin as, contribuyendo de
esta forma al cuadro carencial. Se han descrito deficiencias en la absorción de tiam i-
na, en el metabolismo de las vitruni nas A y D, Y la di sminución en la circulación
enterohepática de l fo lato, pro vocadas por el etanol.
El etanol es un potente agente depresor del sistema nerv ioso cen tral. La intoxica-
ción aguda por etanol (> 400 mglloo ml sangre) produce coma profundo e incluso la
muerte. En concentraciones de 300-399 rngllOO mi de sangre, provoca hipotermi a,
incapacidad para hablar, amnesia y anestesia; entre 200-299 rngl 100 mI de sangre,
náusea y vómi tos, visión doble, ataxia y extremada torpeza; de 100-199 mgllOO mi
de sangre, alargamien to del ti empo de reacción, marcada reducción de las f uncio-
nes mentales, dificultad al andar e in capacidad para co nduci r. En niveles entre
20-99 mgl"lOO mI sangre, interfiere co n las funcion es sensori ales, con disminución
de la visión, olfa to y gusto, elevación del umbral del dol or, descoordinación muscu-
lar, cambios de humor, personalidad y conducta, y dificu lta la actividad mental.
E l hígado es asimismo el órgano d iana de la tox.ic idad de l alcohol. La exposición
crónica a alcobol causa degeneración grasa, o esteatosis, del hígado, seguida por
necrosis de los hepatocitos y fibrosis, qu e puede desembocar e n cirrosis.
La cirros is hepática se caracteri za por la acumulación de tejido fibroso co n alto
conteni do en co lágeno y la di srupc ión de la estructura normal de l bigado, qu e queda
di vidido en nódu los de hepatocit os en regeneración ai slados por tejido fibroso, con
di sminución patente de la fun ción normal.
La cirrosis es una enfennedad irreversible, con altas tasas de mortalidad. Se
caicula que e l riesgo de desanolJ ar c irrosi s es muy elevado en hombres qu e consu-
men más de 80 g/d ía o mujeres que consumen más de 20 g/dIa de e lanol durante diez
años. Está clara, por tanto, la mayor susceptibilidad de las muj eres a la bepatotoxici-
dad del elanol, lo que sólo se explica en parte por la menor activ idad de la alcohol
deshidrogenasa gástrica, mencionada anteriormente.
La expos ición agu da a etano l afecta tambi én a la síntesis y secreción de tes toste-
rona en los testícu los. Tanto el etanol corno el acetald ehído inhiben sistemas enzi-
máticos res ponsables de la síntesis de testosterona.
Por otra parte, los efectos hepatotóx.icos del etanol alteran el metabolismo hepá-
tico y eliminación de las hormonas andr6genas, por 10 que se produce un aumento de
los niveles de es teroides estrogén.icos e n los hombres bebedores.
La miocardiopatía es otra de las consecuencias adversas del consumo crónico de
etanol. El mecani smo de toxicidad parece ser la disminuci ón en la síntesis de proteí-
nas contráctiles en el músculo cardiaco, las lesiones inl1igidas por especies reactivas
de oxígeno y la respuesta inmunitaria a los compl ejos acetaldehido-proteína forma-
dos tras el consumo de etanol (Richardson y col., 1998).
 264
Sin embargo, el consumo moderado de etanol parece ejercer un efecto beneficio-
so sobre el sistema vascular, al que protege de la aparición de aterosclerosis, concre-
tamente en las arterias carótidas. Se cree que este efecto protector se debe a la pre-
sencia de compuestos fenóllcos antioxidantes en los vinos, que inhiben la
agregación de plaquetas y la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LD L),
etapa necesaria para la fOlmación de ateromas.
El consumo de etanol se ha asociado al llamado síndrome fetal del alcohol, la
causa más frecuente de retraso mental prevenible, caracterizado por retraso en el
crecimiento fetal y posDatal, rnalfonnaciones craneofaciales con posible nllcrocefa-
"
lia y retraso mental. El síndrome eSLá provocado por el consumo de etanol en gran-
des cantidades por la madre gestante. Se desconocen los mecanismos por los que el
, etanol provoca estos efectos teratógenos.
,: Se han realizado numerosos estudios epidemiológicos y en animales para eva-
luar el papel causal del consumo de etanol en distintos tipos de cáncer.
La lARC (1988) ha clasificado el consumo de alcohol en la categolia 1, cancelige-
no para personas, dadas las evidencias sufi cientes de asociación causal entre el consu-
mo de alcohol y los tumores de la cavidad bucal, faringe y laringe, esófago e hígado.
Se ha establecido también el efecto sinérgico que existe entre el consumo de
bebidas alcohó licas y el tabaco para causar cáncer de la cavidad bucal, faringe y
laringe.
Se han propuesro distintos mecanismos para la actividad cancerigena del etanol.
Los mecanismos propuestos consisten, entre otros, en la inducción de la isozima
CYP2El aumentando la activación metabólica de otros compuestos procanceríge-
nos; la acción del etanol corno di solvente para otros compuestos cancelígenos, que
facilita su absorción en el sistema digesti vo; su activ idad como inmunosupresor; la
reducción en la absorción y di sponibilidad de nutrientes que acompaña al consumo
de alcohol, y SllS efectos adversos en la regulación honnonal. Las bebidas alcohóli-
cas contienen asimismo otros compuestos qu e pueden influir sobre la actividad can-
cerígena del etanol (Ahmed, 1995).
4.2 . Metanol
El metanol, conocido también como alcohol de madera, se obtenía antiguamente por
destilación seca o pirogenación de la madera. En la actualidad se utiliza como di sol-
vente y como producto de base para la síntesis orgánica de comp uestos co mo el
meti l r-buril éter, utilizado como aditivo de la gasoli na sin plomo.
El metanol se produce de forma natural en animales y plantas, y fOlma parte de
la sali va, sangre y ai re espirado.
Es un producto de la descomposición biológica de residuos yaguas residu ales, y
se produce como subproducto en las fáb ricas de pasta de papel.
El metanol es un compuesto volátil, con una presión de vapor de 92 mm Hg a
20 oC, miscible en agua en todas las proporciones y fácilmente biodegradable en
suelos yaguas. Se eva pora con facilidad desde superficies secas, con más dificultad
desde superlicies húmedas o desde el agua, dad a su gran hi drosolubilidad . Los tiem-
pos de vida medi a por volatilización desde ríos y lagos se han estimado en 4,8 y 51,7
días, respectivamente.
COMPUESTOS ORGÁNICOS VOLÁTILES 265
El agua de lluvia disuelve y an·asu·a hacia el suelo el vapor de metano l present e
en la atmósfera.
En el aire, reacciona con los radicales hidroxilos producidos por mecaniSIllO~
fmoq uÍmicos, con un tiempo de vida mectia de 17,8 días.
Su biodegradación es rápida tanto en medios aerobios como anaerobios. Lo,"!
estudios realizados en medio aerobio mu eSlran un rango del 48-76 % de la demandll
bioquímica de oxígeno teórica en cinco días. El tiempo de vida media calculado ell
ensayos anaerobios es de 0,4 días.
Presenta una elevada movilidad en suelos y sedimemos, en los que no ti e nde 11
adsorberse.
Su factor de bioconcentración teórico es muy bajo (BeF ::: 0,2), lo que se hll
confinnado en estudios realizados en la carpa (BCF < 10).
~l ~etanol se absorbe rápi?arnen~e por inhalación, ingestión y contacto con la piel, y
se distobuye por todo el orgarusmo disuelto en agua. Una pequeña fracción se exhala el!
los pulmones y se excreta en la orina sin metabolismo previo. El resto se metaboJil.1l.
principalmente en el hígado, donde se oxida en etapas sucesivas a fonnaldehído, ácido
fónnico y clióxido de carbono, que se elimina por vía pulmonar (Fig. 12.l2).
La oxidación a fomlaldehJdo está catalizada por la alcohol deshidrogenasa hep:í. li-
ca, mientras que]a oxidación del fonna ldehldo a ácido fÓlmico lo está por la forrmll ..
dehído deshidrogenasa. El ácido f61TIUCO resultante está en forma ácida o joni zada
como forma to, en función del pH. La etapa de conversión del ácido fórmico a d ióx ido
de carbono tiene lugar mediante un mecanismo dependi enle de] tetrahidrofolato.
Se conoce desde hace mucho tiempo la gran diferencia de toxicidad del metanol
en roedores yen primates, incluido el hombre, que parece deberse a las diferencias
que existen e n la capacidad para metaboli zar el formato/ácido fórmico y convenirlo
H3C-O H
Metano!
1Alcohol deshidrogenasa
H,
H'/~=~a!dehldO
1Formaldehldo desh idrogenasa
HC~O
'OH
Ácido fórmico
1Tatrahidrofolato
ca,
Dióxido de carbono'
Figura 12.12. Metabolismo del metano!.
 '1
266
en dióxido de carbono. Esta capacidad es escasa en los primates, por lo que el forma-
I COMPUESTOS ORGÁN ICOS VOLÁTILES
lO se acumula tras su producción, provocando acidosis metabólica y toxicidad en
neuronas, toxicidad ocular, depresión del sistema nervioso central, coma y muerte.
Las intoxicaciones por metanol se han producido con mayor frecuencia por con-
S UIllO de bebidas adulteradas, aunque la exposición por otras vías, especialmente la
inhalación en el medio ocupacional, también provoca los mismos efectos agudos.
I~ S IO S se parecen en un primer momento a los síntomas de intoxicación por etanol,
L:Q Il depresión del sistema nervioso central. Tras un periodo de latencia de 12-18
ho ras , aparecen dolores de cabeza, fatiga, vértigo, apatía y disfunciones oculares con
:1fccci6n de la retina. Los problemas oculares presentan un amplio espectro, desde
visión bOITosa y ligera fotofobia a una profunda disminución de la capacidad visual
1) ceguera total.
La variabilidad observada en la susceptibilidad a los efectos tóxicos del metanol
p~ lrcce deberse , por una parte, al consumo simultáneo de etanol, que ejerce un pode-
ro::iO papel protector al inhibir competitivamente el metabolismo del metanol y por
lanto la formació n de formato y, por otra, a la disponibilidad de tetrahidrofolato en
los hcpatocitos, ya que de ello depende la vía metabólica de destoxificación del
for mato con formación de dióxido de carbono.
El metanol parece no poseer otros efectos tóxicos, excepto irritación ligera de
ojos y pie l, descrita en trabajadores expuestos.
No se han descrito efectos cancerígenos de la exposición a metanol, ni en perso-
1\;1 "; ni en animales de laboratorio.
4 .3. Formaldehído
ni fOrlnaldehído es un contaminante ubicuo: se produce de forma natural en la tro-
\'lt)." re ra e n e l proceso de fotoxidación de los hidrocarburos y en el metabolismo de la
IlIa yoría de los seres vivos, incluidas las personas. Es UD producto natural del meta-
holismo de la serina, glicina, metionina y colina, así como de la desalguilación de
ctHnpucstos metilados en átomos de nitrógeno, azufre u oxigeno.
Se util iza en la fabricación de resinas, adhesivos, desinfectantes, conservantes y
ferlili zü llles.
Su presencia en el medio ambiente interior de edificios en los que se han utiliza~
do mat eriales de construcción y aislantes capaces de emitir formaldehído ha sido
eHu sa de debate en los últimos años, ya que su concentración es frecuentemente
:-\ upcri or en el medio ambiente interior de edificios que en el exterior de éstos
( I AR C. 1995)_
El rormaldehído se considera un compuesto semi volátil, con una presión de va-
por dc 3,890 mm Hg a 25 oC. Es muy soluble en agua (solubiHdad, 40.000 mg/l a
20 OC). Por tanto, no tiende a evaporarse desde el agua ni desde superficies húmedas,
si bien se evapora fácilmente desde superficies secas.
En e l aire, se produce su degradación por fotólisis directa y por reacción con
radi cales hidroxiJo y nitrato generados por vía fotoquimica. Los tiempos de vida
11IcdiH para estos procesos son, respectivamente, de 41 horas, 1,6 horas y 12 días.
Presenta una gran movilidad en suelos y no se adsorbe en la fracción sólida de
sue los y sedimentos (Koc :::; 37).
L
Se degrada fácilmente por transformación biológica en medio aerobio y anaero-
267
bio. El tiempo de vida media de la biodegradación aerobia calculado en distintos
estudios se encuentra en el rango <1-17,3 días. En ensayos en medio anaerobio se ha
observado la biodegradación total del formaldehído en un pedodo de 48 horas.
No se bioconcentra en organismos acuáticos, como se ha demostrado en ensayos
realizados en distintas especies de peces y crustáceos.
El formaldehído se absorbe eficazmente por vía respiratoria y por ingestión. Es
muy soluble en agua, y se absorbe en las membranas mucosas de la nariz, vías
respiratOlias superiores y ojos. Su absorción por vía cutánea es poco importante.
El metabolismo tiene lugar por oxidación a formato, catalizada por la enzima
fonnaldehído deshidrogenasa, lo que parece producirse en el lugar inicial de absor-
ción. Esta enzima se encuentra ampliamen te distribuida en todo el organismo. ya
que el fonnaldehído es un prod ucto habitual del metabolismo, capaz de reaccionar
covalentemente con proteínas y formar puentes entre proteínas y ácidos nucleicos,
por lo que debe destoxificarse rápidamente tras su formación. El formato se oxida a
continuación a dióxido de carbono, principal producto del metabolismo del formal-
dehído, mediante reacciones dependientes del tetrahidrofolato.
El principal efecto tóxico del formaldehido es su acción irritante, con un compor-
tamiento dosis-respuesta caracterizado por una abrupta pendiente, con un paso rápido
desde el nivel umbral de percepción del olor (0,5-1 ppm). a in-itación ligera (2-3 ppm).
a. niveles .intolerables para la mayor pmte de las personas expuestas (4-5 ppm).
Se han realizado estudios sobre la influencü del fonnaldehído en exposiciones
crónicas a bajas concentraciones, como las detectadas en edificios de viviendas,
sobre la capacidad respiratoria. De los resultado s obtenidos se desprende que el
fonnaldehfdo causa un descenso en dicha capacidad, especialmente en los niños.
Se ha observado asimismo un aumento dosis-dependiente de la prevalencia de
asma y bronquhi s crónica en niños residentes en edificios en los que se detectó
formaldehído en el aire interior, 10 que se ha relacionado con su compOltamiento
alergénico. Se ha demostrado su actividad alergénica en estudios realizados por apli-
cación cutánea, y se ha descrito la aparición de dennatitis por contacto con ropas
impregnadas con formaldehido (DHHS/ATSDR, 1999).
Se ha demostrado en estudios con ratas que la exposición a formaldehfdo por
inhalación provoca un aumento de la incidencia de cáncer en las fosas nasales. Los
ratones parecen ser mucho menos susceptibles a esta actividad cancerígena. En am-
bos casos, se aislaron aductos con ADN en los animales expuestos.
También se han realizado estudios epidemiológicos en los que se aprecia una
asociación estadísticamente significativa entre la presencia de cáncer en las fosas
nasales y la exposición a formaldehído o productos qúc lo contienen.
La clasificación de la IARC para el formaldehído es el grupo 2A, probablemente
cancerígeno para personas, dada la evidencia limitada en personas y suficiente en
animales de laboralOrio (l995b).
4.4 . Acetona
La acetona es un subproducto metabólico de plantas y animales, y se libera a la
atmósfera por la actividad volcánica y por los incendios forestales.
268
Se utiliza como djsolvente en la producción de grasas, aceites, ceras, resinas,
caucho, plásticos y productos farmacéuticos. También se usa en grandes canti-
dades como disolvente, producto base o intermedio en la industria de síntesis quí-
mica.
Se considera un o de los disolventes industri ales menos peligrosos, aunque su
gran volatilidad puede ser causa de que se inhale en grandes dosis en el medio
ambiente laboral.
Tiene un3 presión de vapor muy alta, de 231 mm Hg a 25 oC, y es totalmente
miscible en agua. Se evapora rápidamente desde superficies secas, algo más lenta-
mente desde el agua y las superficies húmedas. Su tiempo de vida media por evapo-
ración en ríos y lagos se calcula en 38 y 333 hora s, respectivamen te.
La acetona se degrada en el aire por fotólisis directa y por reacción con radica les
hidroxilo generados por vía fotoq uúnica, con tiempos de vida media de, respectiva-
mente, 7 1 y 80 días. ¡ En fase va por se degrada por reacción con radicales hidroxilo generados fotoquí-
La lluvia disuelve el vapor presente en la at.rhósfera y lo transporta al suelo. La
ace tona tiene un a movilidad muy elevada en suelos y no se adsorbe en la fracción
sólida de suelos y sedimentos (K.., = 1).
Se degrada fácilmente por transformación biológica en medios acuáticos aero-
bios y anaerobios. En ensayos sobre la biodegradación aerobia de la acetona se ha
observado una reducción del 55 % Y del 72 % en 5 y 10 dias, respecti vamente. En
medio anaerobio, se observó un descenso del 89 % en la concentración de acetona en
un acuífero, tras un periodo de 3 semanas de incubación precedido por 25 días de
aclimatación.
No presenta tendencia al guna a la bioconcenuación en organismos acuáti cos
(BCF= [).
L a acetona es muy solu ble tanto en agua como en lípidos. Se absorbe rápidamen-
te por inhalación e ingestión, más len tamente por vía cutánea, se distribuye a todos
los tejidos en función de su contenido en agua y se elimi na también rápidamente. por
metabolismo y excreción.
La exhalación es la principal vía de excreción. tanto de la acetona no metaboli-
zada como de su principal me tabolito, el dióxido de carbono.
La transformación metabólic a tiene lugar en múlLiples tej idos, pero principal-
mente en el hígado. La acetona induce el sistema enzimáLico del citocrorno P-450,
por lo qu e su administración previa potencia los efectos tóx icos de oU'OS com pueslOs
orgánicos volátiles que experimentan bioactivación por esta vía metabólica, como el
tetracloruro de carbono.
L a exposición agud a a elevadas concentraciones de aCetona causa depresión del
sistema nervioso central, insuficiencia cardiorrespiratoria y muerte.
En el medio laboral se ha descrito irritación ocul ar transitoria COIDO resultado de
la exposición aguda a acetona.
No se ha descrito ningún efecto genotóxico o mutagénico de la acetona. Se utili-
za a menudo como vehículo para la administración de compuestos en ensayos de
toxicidad en piel.
La acetona está clasificada por la Agencia de Protección Ambiemal de Estados
Unidos (USEPA) en el grupo D , no clasificabJe respecto a sus efectos cancerígenos
en personas, dada la ausencia de datos sobre su componamiento cancerígeno en
personas y animales (IRIS, 2000).
CO MPUESTOS ORGÁNICOS VOLÁTILES 269
5. GLlCOLES y ÉTERES G LlCÓLlCOS
5.1. Etilenglicol
Las principales aplicaciones del etilenglicol son los anticonge lantes, fluidos hidráu -
licos, intercarubiadores de calor y la fabricación de pl ásticos y fibras de poliéster.
La exposición al etilenglicol tiene lu gar fundamentalme nte de forma accidenta l,
por ingestión de productos de uso com ún como los anticongelantes, aunque tambi én
se han descriLo efectos tóxicos por inhalac1ón de etilengUcol en el medio laboral.
Es un compuesto semi voláti l (presión de vapor a 25 oC, 0,092 mm Hg), miscible
en agua e n todas las proporciones. Por consiguiente, se evapora desde superficies
secas, pero apenas 10 hace desde superficies húmedas o a partir del agua.
micamente, con un tiempo de vida media de SO horas.
Presenta una elevada moviUdad en el terreno, no se adsorbe a suelos ni sedi me n-
tos (K~ = 4).
La biodegradaci6n es uno de los principales mecani.smos de transformac ión me-
dioambiental en suelos yaguas, tanto en medio aerobio como anaerobio. La biodegrarlu-
ci6n aerobia se completa en 1-4 días, mientras que la anaerobia precisa unos 7 días.
No presenta te ndencia a bioconcentrarse en organismos acuáticos (BCF =
= 0,2 1-0,6 1 e n cangrejos de río , BCF = 10 en peces).
El etilenglicol actúa básicamente por exposición aguda, ya que la exposici 11
cróni ca a bajas concentraciones parece no plantear problemas debido al rápido meta-
bolismo y excreción de este compuesto en pequeñas dosis . Sin embargo, la expm:i·
ción agud a es causa de un número relativamente elevado de muertes por año, esti-
mado en más de 100 en Estados Unidos (LaKind y col., 1999).
La ingestión es la princi pal ruta de absorción del etilenglicol, que se d istribu ye:
rápi damente en el agua extracelul.ar.
El me tabolismo del etile nglicol ti ene lugar en el hígado, por oxj dación catali zadll
por la enzima alcohol deshidrogenasa a aldehído glicólico. que se oxida a cominua ..
ción a ácido gti cóti co y glioxal. El glioxal se metaboHza rápidamente para producir
ácido glioxálico y ácido gIicólico. El metabolismo del ácido gl icólico es más ICIlI O,
ox.idándose por acción de las enzimas ácido glicólico oxidasa y deshidrogenasa lácti -
ca, con producción de ác ido glioxJ1ico (Fig. 12. 13). Éste puede oxidarse a dióxido de
carbono yagua por la vía metabólica del ácido fónnico, u oxidarse a ácido oxál¡co.
que precipita en fonna de oxalato cálcico e n los tú bulos renales, lo que puede afec lar 11
la concentración de Ca2+ en sangre, co n posible aparición de hipocalcenlia.
Los efectos tóxicos agudos observados tras la ingestión de eli lenglicol consislClI,
en un primer momento, en depresión del sistema nervioso central similar a la produ-
cida por el etanoL Posteriormente aparece acidosis metabólica producida por a CII ·
mutación de ácido glicóhco, seguid a por los efectos renales, con necrosis de las
células de túbulos de los riñones y de capilares del cerebro.
La intoxicación con etilenglicol se trata mediante la administración de etanu l,
que se comporta como un inhibidor competitivo de la alcohol deshidrogenasa, co n
quien presenta una mayor afinidad que el etilenglicol, bloqueando así el camino
metabólico de oxidación de este compuesto a sus metabolitos t6xicos.
 n

270 COMPUESTOS ORGÁNICOS VOLÁTILES 271

Aldehfdo gl icól ico

Etileng licol 5 .2 . Propilenglicol
Alcoh ol deshidrogenasa ¿/'o
7 HOH'C~::D
NAO
"
NADH
A ldehído
El propilenglicol es un producto de gran consu mo como disolvente, refrigerante,
anticongelante y componente de fluid os hidráulicos. Se utiliza asimismo como
agente diluy enLe en múltiples prod uclos fann acéuticos de uso oral, cutáneo e intra-
~NADH desh id rogenasa
venoso. El co mportamiento medioambie ntal es muy similar al del etilenglicol. E s
relativamente poco volátil y mi scible en agua en todas las proporciones; en conse-
Gl ioxa l ,,/ Ácido glicó li co
cuencia, no se evapora sig nificativamente a partir de superficies húmedas o de ma-
O~C_O#'O ¿/'O sas de agua. Su princ ipal mecanismo de eliminac ión medioambien tal es la biodegra-
H/ " H HOH 2C-C'OH dación en suelos yaguas.
E l. propi lenglicol presenta una toxi cidad muy infer ior a la del etilenglicol , lo que
obedece a su diferente metabolismo. El propi lengli col se oxida por acción de la
[ro, Ácido glicó lico
enzi ma alcohol deshidrogenasa a lactaldehído, que la misma enzima oxida a conti -
nuadón a áci do láctico (o lactato, en función del pH). El lactato formado se incorpo-
t---H 0
2
oxidasa
ra al ciclo metabólico de la gl ucosa.
La absorción de propilenglicol tiene lu gar fund amentalmente por ingesti ón. Es
muy soluble en agua y se distribuye rápidamente en todos los fluidos extracel ul ares.
Ácido fórmico La ingestión de dosis muy elevadas prod uce depresión del sistema nervioso cen-
HCOOH tral y acidosis metabólica, ca usada por la acu mu lación de ácido láctico.
No se han descrito casos de muerre provocada por intox.icación de este compuesto.
Tampoco se han identificado efectos teratogénicos o mutagénicos, ni se han descrito
Ácido g lioxálico efectos cancerígenos asociados a la exposición a propileng licol CATSDR, ] 997).
oxidasa
ÁCido O!-hidroxi-fl-cetoad ipico
O OH Ácido oxál ico
5 .3 . Éteres glicólicos
11 H, I
H O/C'C/c'c/C~C/ OH
Las estru cturas de los éteres glicólicos y sus derivados de uso más común se repre-
H, 11 11
O O sentan en la Figu ra 12.14. Se utili zan como d isolventes de lacas, barnices, pinturas y
tintas, como productos limpiadores de metales, en jabones líquidos, productos de
limpteza de uso doméstico y en la fabricación de semiconduclores.
Las propiedades de los componentes de esta fantilia de compuestos dependen de
Oxalato de calcio
su composición específica, fundamentalme nte de la longitud y grado de ram.ifi ca-
O" C-O
ción de las cadenas alquílkas presentes e n su molécula.
En general, los éteres glicólicos son solubles tanto en agua como en disolventes
Orina - I ~ca t
o ¿/,C-O
orgánicos y presentan una elevada volati lidad. Se evaporan rápidamente desde su-
perfi cies secas, mucho más le ntamente desde superficies húmedas o masas de agua.
Son muy móviles en el terreno y no tienden a adsorberse a la fracción sólida del
Figura 12.13. Transformac ión metabólica del etileng licol. suelo o a los sedimentos.
En fase vapor no absorben la radiación ul travioleta de longitud de onda superi or
El elile nglicol presenta as imismo efectos termogénicos en roedores, en los que a 290 nm propia de la superficie terrestre. por lo qu e no ex perimentan degradación
induce malfor maciones, retrasos en la osificación y reducción del peso corporal. fotoquímica directa.
Estos efectos se han aU'ibuido a la acidosis metabólica inducida por el etilenglicol. Se biodegradan fácilmente en medios acuáticos aerobios. No presentan tenden-
No se han descrito efectos genotóxicos O mutagéni cos de l etilengl icol, conside- cia a bioconcentrarse en organismos acuáticos .
rado por la ACOlH (American Conference of Governmcntal Indu strial Hygienists) La absorc ión de los éteres gl icólicos tiene lugar preferentemente por las vías
co mo no clasificable como agen te cancerígeno para persona s, dada la ausencia de inl1alaci6n e ingestión, de las que la primera es la ruta más hab itual de exposición.
evidenci a tanto en estudios en el hombre como en anim ales de laboratorio (2002). La absorción cutánea es relativamente lenta.
 272 COMPUESTOS ORGÁNICOS VOLÁTILES 273
H,
Éteres m on oalqu ilg licó licos: R-O- C- CH 2 0H

H, Butiraldehído Etilengl ico l

CH3 -O - C-CH 20 H
Eti lenglicol metil ét er Hz H2 H2 H2
O-desalquilasa
H3 C-C-C-C-O-C-CH 2
H2 Hz
Éteres dialq uilg licólicos: R- Q -C-C - Q - R' SUlfotransferas! 7
50j-
H2 H 2 ........ CH 3
H3 C-O-C - C-O-CH 'CH Hz Hz Hz Hz
3 H3C-C-C-C-O-C-CH zOH
Etile ng licol m eti l isopropil éter
Etl lengl lco l bu tlléter (2 -but oxletanol)\
! i o
H, H,
Acetatos de éteres monoalqullg licólicos: R-Q-C -C-O-C-CH3
11
A lco hol
deshldrog enasa
~~~~~~~~~aSil \

o Hz Hz H2 Hz
H, H,
H 3 C-Q - C-C-Q-C-CH:¡
11
A lde hfdo
deshidrogenasa
H3 C-C- C-C - O-C- H 2
r
O
Acetato de etileng licol metil éter I
Gluc
Figura 12.14. Estructu ras de los éteres glicólicos y sus derivados. H2 H2 Hz Hz #0
H 3 C-C-C - C-O-C-C'OH
Ácido 2-butox iacético

Tras su absorción se distribu yen en todo el organismo. dada su elevada 801u-
bitidad en agua y lípidos. El metabo lismo depende de la composición química
es pecífica. La Figura 12. 15 re presenta las vías metabólicas del 2- butoxi ~t~ nol ,
un o de los más ampliamente utilizados, co rn o representante de esta famJ! w de
co mpuestos.
Los éteres gti cólicos pueden oxidarse por acción de la enzima alco hol desh idro-
genasa para dar lugar al con espondiente ácido alcoxiacético, ácido 2-b utoxi acético
en el caso del 2- butoxietanol.
También es posible la O-desalquilacióll enzimática del éter de glicol para obte-
ner dietilenglicol, aSl como l a conjugación directa del éter de glicol con ácido glucu-
rónico o sulfato, seguida por excreción de los respectivos conjugados, si bien se cree
que esta conjugación directa es s610 minoritaria.
Los ácidos alcoxiacéticos generados en la primera vía metabólica descrita se
consideran los responsables directos de la toxicidad de los éteres glicóljcos. Así, los
inhibidores de la alcohol deshidrogenasa protegen de los efectos tóxicos de los éte-
res g]jcólicos.
Los éteres glicólicos presentan efec tos tóxicos reproductivos, so n terat6genos y
causan bematoroxicidad e inmunotoxicidad por todas las vías de exposición.
La longitud de la cadena alquilica modifica los efectos tóxicos: a medida qu e
aumenta la longitud de di cha cadena, disminuyen los efectos reproductivos y terató-
genos, mientras que aumentan los efectos hem atotóxÍCos. Estas diferencias se han
atribuido al dj stinto grado de liposol ubilidad de los respectivos compuestos, que se
traduce a su vez en distinta capacidad para atravesar membranas y alcanzar los
componentes celulares diana.
Figura 12.15. M etabolism o del 2-butox ietanol, uno de los éteres glicólicos más uli lizlI dotj .
Los efec tos tóxicos para la reprodu cción de los éteres gli cólicos se manifi cNlnll
en la toxicidad sobre el esperma, que produce atrofia testicular y de los tubos .I\ellli
níferos, descenso en la moti lidad y recuento de espermatozo ides e infertilidad , en
estudjos reali zados en roedores, así co mo en hombres expuestos en el 111ed io laho l'ltI ,
Se han descrito casos de oligoespermia y azoosperrrria en trabajadores ex pues tos 11
2-etoxietanol y 2-metoxietanol utilizados como di solventes de pint.ura, así co mo l.'I
descenso en la fertilidad en hombres expuestos a éteres glicólicos, en cuya o ritW .'ll'
detectó la presencia de ácido etoxiacético (Veulemans y col., 1993). También se..: IHI
observado un descenso en la fertilidad y un au mento en el riesgo de abon o espo l1t rt
neo en mujeres expuestas.
Por lo que res pecta a los efectos teratogénicos de los éteres glic61icos, se 11m!
descrito en estudios reali zados en roedores malfonnaciones crani ofaciales, ósc a ~
del sistema vascular, hidrocefalia, exencefalia y dil atación de la pelvis rena l, HNr
como alteraciones nerv iosas y del comportamiento.
Se ha relacionado la inducción de defectos en el desarrollo del tubo ne ura l co n
un aumento dosis-dependiente de la acti vidad apoptótica en ciertos mome ntos dc 1I1
gestación (octavo día en estudios en ratones), 10 que podría ser el meca ni smo di.'
toxicidad de ciertos éteres del glicol, como 2-metoxietanol y 2-etoxietanoJ.
También se han llevado a cabo estudlos epidemjol6gicos en Europa, en los que
se ba mostrado la asociación entre exposición a éteres glic6licos (2-etoxieta no l, s·
ter acético de 2-etoxietanol y 2-metoxietanol) y la inddencia de labio lepo rin o y
274 COMPUE STOS ORGÁN ICOS VOLÁTILES 275

d¡,;(ccIOS de l tubo neuraJ, como la espjna bíJida, en la descendencia de las mujeres Tabl a 12.1. Compon entes de la ga so lina
t..:lubarazada s ex puestas (Co rdier y col., 1997).
Componentes Com posición
Los e rectos bcmatotóx icos de los éreres gli c6ücos, en particular e l 2-butoxicla_ princi p ales Componentes minor ita rios
porcentual (en peso)
tlo l, consisten en la"di snlpción del equilibrio osmótico de los eritroci tos, con hin cha-
IO Il y hcmóli sis. La memb rana celular de los eritroc itos parece ser la diana de la n-Aleanos 17,3 Aditivos ocla naj e
tll xit: id acl del 2-butoxiclanol en estudios realizados en roedo res. El hombre es mucho C, 3.0 Metil-t-butil éter
III:í:-: rcsi!'tclllc a estos efectos tóxicos, y se cree qu e los efectos bemolíticos sólo se C, 11.6 t-butil alcoho l
pr (,tluci rían en personas tras la ingestión intencio nada de grandes cantid ades de este e, 1,2 etanol
í lis(l l vC III C. C, 0,7 A ntiox idantes
I'or último, se han descrito efectos itUllUnotóxicos en estudj os en roedores expues- elO-e n 0,8 N,N'-diaJquilfenilendi aminas
ItIS a ail as dos is de éteres glicólicos en el agua de bebida d urante 21 días. E n estos
Alcanos ramificados 32.1 2,6-dialquil y 2,4,6-trialquilfenoles
C, 2,2 metil , ctil y dimetilfenoles
l':-;tudios se identificó atrofi a del timo y descenso en la producción de anticuerpos.
C, 15,1 burilados
M;í:-; controvertidos son los resultados referentes a la genoloxicidad y mutageni -
C, 8,0 DesaclÍ vadores de metales
(.' idad de los é teres glicólicos, ya que los esuldios experimentales realizados no han e, 1,9 N,N' -di saliciliden- l ,2-
dl' I1 111sIrado de forma concluyente estos efe ctos tóxicos, Cs 1,8 etanodiamina
C, 2, 1 N,N'-disaliciliden-
cm-e ll 1,0 propanodiantina
6. COMBUSTIBLES CicloaJcanos 5 ,0 Controladores de ignición
C, 3.0 rri -o-cresilfosfato (TOCP)
6.1. Gasolin a C, 1,4 A nticongelantes
Cs 0.6 alcohol isopropilico
l .iI gilso lin:l es uoa mezcla compleja de hidrocarburos, en su mayo r parte con un Detcrgentes/Dispersanlcs
Olefinas 1,8 F05falOs de aJquilaminas
II UIII l:ro de ca rbonos entre cuatro y doce. C, 1,8 Alquilfenolcs de cadena larga
I ,as pro pi edades toxicológicas de la gasolina no ti e nen un carácter fijo y general ,
Antinas de po li -isobuteno
~ i ll " qu e depende n de su composi cióll, que a su vez depende de l tipo de c rudo, del Aromáticos 30,5 Inhibidores de corrosión
proceso de re fino y de los aditivos que se han inco rporado a su form ulación. benceno 3,2 Ácidos carboxflicos
La co mposició n úpica de los hidrocarburos constituyentes de la gasolina, en tolueno 4.8 Ácido fosfórico
VOhlll1 CIl , es de 4-8 % de alcanos, 2-5 % de alqueno s, 25 -40 % de isoalcanos, 3-7 % xilenos 6,6
¡k.: d doal cano s, 1-4 % de cicloalquellos y 20-50 % de co mpu estos aromáticos, de los eLi l benceno 1,4
q uc..: l:1 0,5-2.5 % es benceno. al qui J (e l ) bencenos 4 ,2
La Tabla 12. 1 presen ta los componentes principales de una gasolina así como un al qui l (C 4 ) bencenos 7.6
otros 2,7
lisiado de pos ibl es componentes minoritarios.
L~ I ex pos ic ión a la gaso lin a es prácticament.e universal en el mundo desarrollado,
aunque afecta especialmen te a eieItas ocupaciones, como los empleados de las esta-
ciones dc servicio o los trabajadores de empresas de refino y dlstribució n de produc- zarse lateral y verticalmente a través de la zona insaturada y alcanzar las aguas
tu!'. petro líferos. subterráneas.
La ruta de ex posición a la gasolina más impoI1ante es la inh alación. Las diferen- La fracción má~ soluble en agua de la gasol ina son los comp uestos aromáti cos,
~ i ;¡ s en volatilidad de los componentes de la gasolina determinan que la exposición que por tamo co nstituyen su parte más m6vil en cl subsuelo.
po r inhalación se encuentre enriquecida en la fracció n más volátl1 (hidrocarburos La adsorción y bioconcenlración s610 son fenómenos importantes para los com-
\•.'0 11 cuatro o c inco carbonos, alquenos y algunos aromáticos), es decir, el material ponentes de mayor peso molecular resistentes a la biodegradación. El resto de los
illha lad o posee una composición diferente a la del producto liquido original unifor- componentes de la gasol ina se biodegradan en suelos, aguas superficiales y subtená-
Illc m c ntc vo latili zado. n ~as. Los n-aleanos, n-alquilaromáticos y aromáticos constituye n las fracci o nes más
En e l medio ambiente, la fracci ón volátil de la gasolina pasa a la atmósfera, blOdegradables de la gasolina en suelos.
dOllde su principal mecanismo de el iminación es la oxidación fotoq ufmj ca. La velocidad de biodegradaci6n e s m uy variable, y depende de numerosos facto-
Si la introducción de la gasolina en el meclio ambiente se produce en aguas o res COll1~ la temp.eratura, el ?xígeno, la humedad, los nutriemes, la salinidad y e l pH
suc ios superfic iales, la vo lati lización es el proceso de di stribuci6n más importante. del medIO. La blOdegradacl ón de los componentes de la gaso lina en el subsuelo
En ca mb io, si la gasolina penetra en zonas más profundas del sub suelo puede despla- parece producirse fundamentalmente por mecanismos aerobios.
 276
Algunos de los compo nentes de la gasolina presentan claros efectos tóxicos,
como el benceno y el 1,3-bu tadien o, clasificados respectivamente corno agentes
. cancerígeno (Grupo 1) y probablemente canceIigeno (G rupo 2A) para el hom bre
(IARC, 1987b, I 999b).
Otro componente tóxico de la gasolina es el n-hexano, cuya tran sformación me-
tabólica en el hígado por acd ón del citocrorno P-450 produce 2,5-hexanodl ona, una
y-diccLOna, que reacciona con los grupos amino de 1as moléculas biológicas con
formación de pirroles. La 2,5-hexanodiona reacciona con los ncurofjlamentos del
citoesqueleto de los axo nes, produciendo en primer lugar sus deriv ados piJT6licos,
que a contin uación se oxidan provocando la fonn ación de e nlaces e ntre los distintos
neurofilamentos. Este proceso provoca la agregación de los neurofilamentos y la
inflamación de los axones en la zona di stal, seguida por la degeneración del axón y
la mielina. causando así neuropatías periféricas.
Por otra parte, la 2,5-hexanodiona ca usa atrofia de los testículos, provocada por
la alteración de los microtúbul os en las células de Sertoli (Boekelheide, 1987).
La exposición aguda a gaso lina por inhalación tiene efectos anestésicos e initan-
tes sobre las membranas mucosas. Los síntomas agudos son el dolor de cabeza,
visión borrosa, mareos y náuseas, yen concentraciones superiores a 2.000 ppm pue-
de provocar depresión rápida del sistema nervi oso central con pérdida de conscien-
cia e incluso la muerte por parada respiratoria.
La ingestión de gasolina produce irritación del tracto cligestivo, con náuseas.
vómitos y di arrea.
La aspiración pulmonar de gasolina provoca lesiones al epitelio del pulmón,
edema y neumonitis.
Por co ntacto con la piel ti e ne efectos desen grasantes. Se han descrito casos de
mu erte causada por inmersión parcial en gasolina durante una hora, con edema cere-
bral, neumonía bjlateral, nefrosis tóx ica, infil tración grasa del hígado y necrosis
peripancreática (Gosse1in y col. , 1984).
La exposición crónica a vapores de gasolina en el medio ocupacional se ha aso-
ciado a la aparición de efectos adversos en la médula ósea y de aberracion es cromo-
só rnicas en los li nfocims circ ulantes. Tambjén se han descrito otros efectos hemato-
lógicos, como leucocitopenia, tromboci topenia y descenso en el diámetro de los
eritrocitos, en estudios reali zados en las trip ulaciones de cargueros de gasolina, así
como e n pintores que utilizan gasolina como clisolvente ([ARC, 1989c y d).
El 2 ,2,4-trimetil pentano, hidrocarbu ro qu e representa apro ximadame nte un
10 % de la gasolina si n p lom o, causa efec to s tóxicos demostrados en ~atas ma-
cho, en los que se ha mostrado una acumulación acusada de cx 2u -glob ul1l1 3 e n las
células epiteliales dc los túbul os proximales de los animales expues tos, aco mpa-
ñada por nefropatía y tumores renales. El mecanismo de toxicidad del 2,2,4-
trime tilp e ntano en estos animales se debe a su transformación metabólica en
2,4,4-trimeti l- 2-pe nlano l, qu e queda re tenido selecti vamente por el riñón de las
ratas macho por formación de un complejo con la Ct: 2u -globulina . Este comp lejo es
refra ctario a la acción de las lisosomas, por lo que se va acumulando en las
células de los túbul os, pro vocando degeneración celul ar y necrosis. El aumento
de proliferación celular subsigui ente posee un efecto promotor, faci litando la
ex pansión de célul as tran sformadas , con el consigui ente aume nto en tumores
re nales.
COMPUE STOS ORGÁNICOS VOLÁTILES 277
La especie human a no sintetiza a:zu-globullna, razón por la cual se cree que este
mecanismo de tumorigénesis es irrelevan te para el hombre (USEPA, 1996c).
La gasolina está clasificada por la IARC en el grupo 2B, posiblemente cancerí-
gena para el hombre, puesto que tas evidencias en personas son inadecuadas y las
evjdencias en animales son limitadas ( 1989d).
6.2 . Metil t-butil éter
El metil /-butil éter es un componente importan te de la gasolina sin plomo, de la qu e
representa de l orden del 15 % en volumen. Tiene la misión de mej orar el índ ice de
octano y facili tar la combustión completa de la gasolina, reduciendo de esta form a
las emisiones de COVs de los motores.
La exposición a este compuesto tiene lugar FUlldamentalmente por inhal ación,
en estaciones de scrvicjo y en la fabricac ión y di stribución de gasolina sin plomo.
Sin embargo, el tipo de exposición que ha causado mayor con troversia es la pre-
sencia de este compu esto en agua de abastecimiento como res ultado de la co nla-
minación de terrenos yaguas subtenán eas por fu gas y delTames desde tanqu es de
almacenamiento.
El metil [-buril éter posee oJor y sabor desagrad ables, por lo que su presencia e n
el agua potable no pasa inadvertida.
Los procesos más importantes en su distribuci ón medioambiental son la volatili -
zación (presión de vapor a 25 oC. 250 mm Hg) y su transporte en el medio ac uoso
(solubilidad en agua, 5 1.000 mgll a 25 OC). Su tiempo de vida media por evapora-
ción desde el agua en ríos y lagos es de 4, 1 horas y 4,] dJas, respecri vam ente. Se
evapora rápidamen te desde superficies secas y húmedas.
Su movilidad en el subsuelo es alta y no tiend e a adsorbe rse en la fracción sólid,¡
de los suelos y los sedimentos (~ = 6), ni a bjoconcentrarse en los organismos
acuáti cos (BCF = 1,5 en carpa japonesa).
El vapor presente en el aire reaccio na con los radicales hi droxilo y nitrato gene-
rados por vía fotoquími ca, con un ti empo de vida media es timado de 5,5 y 50 días,
respectivamente.
E l MTBE es resi stente a la hidrólisis y se biodegrada mu y lentamente, tanto e n
suelos como e n el medio acuático.
La principal causa de debate en relació n con el uso del MTBE co mo aditivo de
las gasolinas es su posible actividad cancertgen a, combinada con la exposici ón am-
bien tal prolongada a concentraciones mu y reducidas.
Los estudi os en animal es rea li zados indican un aumento en la incide ncin
de cáncer de tes.tícuJo, hepático, renal y hemato lógico (linfoma y leucemia).
No es tá clara, sin embargo, la relevancia de estos estudios para la especie
hum ana.
El metilt-buril éter está clasificado por la IARC en el grupo 3, no clasificable en
cuanto a sus efectos cancerígen os para el hombre, teniendo en c uenta la ausencia de
datos en personas y evidencias inadecuadas en animales de laboratorio (J 999c).
 Capítulo 13 ·
PESTICIDAS

INTRODUCCiÓN

INSECTICIDAS

FUNGICIDAS

HERBICIDAS

POLlClORODIBENZO-P-DIOXINAS
y COMPUESTOS AFINES
280 PESTICIDAS 281

1. INTRODUCCiÓN en el medio laboral, pero también a la población de las zonas donde se aplican estos
compuestos y, en general, a los co nsumidores de lo s productos agrícolas que pueden
1': 1 lé rmino pesticida. hace referencia en forma genérica a los agentes ffsicos, quími- contener restos de los pesticidas aplicados.
cos () biológicos utilizados para la destrucción selectiva de especies animales o Ye- La. aplicación incorrecta de pesticidas puede causar la contaminación de aguas
gct:ll es dailinas para el hombre, aunque normalmente se reserva esta denominación superfICIales o su bterráneas, con posible afección de distintas especies acuáticas y
para los agentes químicos. del agua de abastecimiento. El transporte por el viento de los pesticidas puede causar
Las categorías más importantes de pesticidas son los insecti cidas, fu ngicidas, su desplazami ento a grandes distancias de la zona de aplicación.
algiciclas. herbici das y rodcnticidas. Existen numerosos ejemplos de los efectos adversos sobre el medio ambiente de los
El hombre ha intentado desde la antigüedad controlar por distintos medios los ~sticid~, a,unque muchos de ell os corresponden a antiguas formulaciones, que se han
Illicroorganismos. plantas, vertebrados e invertebrados que ponían en peligro los VIsto sustItUldas por nuevos agentes precisamente para evitar daños medioambientales.
¡dilll cl1 10S cultivados o almacenados , así como la salud de las personas. U no de los La experiencia adquirida sobre los efectos adversos imprevistos de los pesticidas
primeros agentes químicos utilizados con este propósito fue el azufre, empleado ha contribuido a la publicación de leyes y la implantación de controles administrati-
CO In O funügante en China hace tres mil años. En Japón, en el siglo XVI, se utilizaba vos para la comercialización de nu evos productos, así como al seguintiento analítico
COInO J¡uvicida el aceite de ballena de baja calidad mezclado con vinagre, pulveri- de los residuos de pesticida en productos vegetales y animal es con el objetivo de
za ndo esta mezcla sobre los arrozales. El uso de compuestos de arsénico como in- proteger la sal ud de los consumidores.
sc..:clic idas se introdujo en China en la mi sma época. La Organización Mundial de la Salud ha publicado criterios para la clasificación
Los primeros usos de derivados de las plantas como insecticidas datan de finales de los pesticidas atendiendo a su peligrosidad para el hombre (OMS, 1996b). De
de l siglo XVII, cuando se aplicaron extractos acuosos de la hoja de tabaco a los cultivos. acuerdo con estos criterios, los insecticidas se clasifican en cuatro categorías en
Durante el siglo XIX se extrajo por primera vez el piretro de las flores de crisantemo y función de su tox icidad aguda oral y cutánea y de su es cado físico. Estas categorías
comenzó a usarse el trióxido de arsénico, como herbicida, y el sulfato de cobre, corno son la clase lA (extremadamente peligrosos). lB (altamente peli grosos), TI (modera-
fllngicida para combatir el mildiú en los viñedos europeos, a los que habí~ llegado la damente pe ligrosos) y III (ligeramente peligrosos). La Tabla 13.1 presenta ejemplos
plaga él través de los pies resistentes a la filoxera traídos desde Estados Urudos. A co- de insecticid as pertenecientes a cada uno de los cuatro grupos de peligrosidad esta-
Ini enzos del siglo xx se hizo gran uso de las sales de arsénico, especialmente del verde blecidos por este organismo inrernacional.
París (arsenito de cobre), sustituido posteriormente por los arseniatos de cobre y plomo. , Este capítulo incluye un resumen del comportami ento toxicológico y medioam-
En los años inmediatamente anteriores a la Segunda Guerra Mundial se produje- bIentaJ de tres familias de co mpu estos organoclorados, poUclorodibenzoparadioxi-
ron gra ndes avances en la síntesis química de compuestos pesticidas. Los ditiocarba- nas, polj~l~rodibenzofuranos y policlorobifenilos, pese a que ninguna de ellas pre-
matos comenzaron a utilizarse a finales de la década de 1930. Otros pesticidas, como sen~a ~ctlvldad alg.una c<?ITlO peslicida. Su inclusión en es te capítulo obedece a que
c..:I DDT, el dinitrocreso! y el ácido 2,4-diclorofenoxiacético, se enco ntraban en fase los l?Cldentes medIOambIentales más importantes protagonizados por los dos prime-
l! xpcrimental en los mismos años . Tras el fin de la guelTa se produjo una auténtica ros llpOS de compuestos se debieron a su presencia COmo contaminantes en herbici-
expl os ión en el número y variedad de agentes químicos pes ticidas que se sintetiza- das, Los policlorobifenilos se tratan en la misma sección debido a la simililud de su
ron y emplearon por primera vez. comportamiento respecto al de los otros compuestos.
El uso de pesticidas no sólo ha contribuido al aumento espectacular de la produc-
dó n agrícola, acompai'iado por un descenso radical en las horas de trabajo por uni -
dad de superficie culti vada, sino que es directamente responsable de grandes avan- Tabla 13.1 . Clasificación de la OMS pa ra Jos pesticidas y e jemplos de cada c lase
ces e n la salud pública. con la supresión y control de vectores de e nfermedades
Clase lA Clase lB Clase 1{ Clase 1II
infecciosas causantes de importantes mortandades en el pasado no tan distante. Bas- Extremadamente Altamente Moderadamente Ligeramente
l a rcc ord ~r cómo importantes extensiones del levante y sur españoles eran zonas peligrosos peligrosos peligrosos peligrosos
l· lId 6l11i cas de paludismo bien entrado el siglo XX, o el papel desempeñado por los
prin¡c ros insecticid as c1orados, como, el DDT, en la lucha contra el paludismo, la Alaclor Aldrín Carbaril Aletrina
ri 1;lriasis y la ceguera de los dos en Afri ca, Asia. Indonesia y Améri ca Central. Aldicarb Aminocarb Clordano Difenoconazol
A pesar de los avances realizados, todavía persisten graves riesgos de contraer enfer- Clorfenvi nfos Diclorvos Clorpiri fos Fenotiocarb
!, !cdades transmitidas por organismos vectores en amplias zonas del mundo. Se calcula Cloniofos Dieldrín Diquat Malatión
(I Uc..: 600 I11j llones de personas presentan ri ~go de padecer esquistosomiasis en Asia, 200 HexacJorobellceno Endrín Endosulfán Mepiquat
Inillones están expuestas a la filariasis en Africa, Asia, Indonesia y el Caribe, y más de Metilparalión Mecarbam Lindano Metazo!
Mevinfos Pentac1orofenol Paraqual Á. metilars6nico
1.(lOO mi ll ones lo están a distintos parásitos intestinales (Ecobichon, 2000).
Nitrofén Triazotión 2,4,5-T 2.3.6-TBA
S in e mbargo, el uso de pesticidas es causa de numerosos casos de intoxicación, Paratión Verde París Toxafeno Ziram
ll" Uafectan en primer lugar a aq uellos directamente en contacto con estos productos
 ]1
I

282 PE STICIDAS 283

2. INSECTICIDAS el H

Todos los insecticidas utilizados en la actualidad presentan efectos tóxicos sobre el Cl!;:/F"'cH/T'CH
siSlcma nervioso, por uno o varios de los mecanismos siguientes : interferencia COn 1 CI,e IH,e 11
2 CIC ,~/CH,~/CH
e l transporte a través de las membranas celul ares de los iones el-, Na"', K+ o Ca +,
inhibición de enzimas y liberación de neurotransmisores o modificación de su per- el H

sist.encia en las sinapsis. A ldrín Endrín

2.1. Compuestos organoclorados

Los compuestos organoclorados fueron los primeros insecticidas orgánicos utili za-
dos a gran escala.
En tre sus propiedades destacan su reducida volatilidad, alta estabilidad química
y solubilidad en lípidos, lenta biotransformación y degradación en el medio ambicn-
le. Estas propiedades, que les hacían enormemente atractivos, son también las que
e n úl ti ma instancia han provocado su prohibición en numerosos países, pues consti -
luyen el fundamento de Jo s problemas que plantean al medio ambi ente: persistencia,
hi oconcen traci ón y biomagnificaci6n en la cadena trófica.
Los insecticidas organoc1orados pueden agruparse, por su estructura química, en
c ualro clases: derivados del diclorodifeniletano, ciclodienos, clorobencenos y cloro-
ciclohexanos.
La Figura 13. 1 presenta la estructura del DDT, el más representativo de los
derivados del diclorofeniletano, así como de sus metabolitos más importantes. Las
Figuras 13.2 a 13.4 presenLan vanos ejemplos de las estructuras de los pesticidas en
cada una de estas clases.
El mecanismo de toxicidad de los derivados del diclorodifeni letano, como el
DDT, difiere del qu e presentan las otras clases de insecticidas organoclorado s.
Los derivados del diclorodifeniletano interfieren con el arco reflejo que se esta-
bl ece entre los nervio s sensoriales, e l sistema nervioso central y los nervios motores,
que activ an la respuesta muscular a los estímulo s externos. En insectos o mauúferos
HeptacJoro
Figura 13.2, Insectici das o rganoclo rados de la f amil ia de los ciclod ienos.
°
intoxicados por acción del DDT compuestos similares , se observan temblores y
convulsiones persistentes, lo que sugiere una descarga repetida de las neuronas.
El estudio de la conducta eléctrica de las fibras nerviosas muestra que e l DDT
induce un alargamiento considerable de la fase descende nte del potencial de acción,
manteniendo así a la membrana de la neurona en un es tado parcialmente despolari-
zado, mu y susceptible a una nueva despolar ización total ante los menores estímulos.
El DDT modifi ca el comportamiento eléctrico de las células nerviosas por varios
mecanismos. Por un parte, afecta a la permeabilidad de la membrana de las células
nerviosas, red uciendo el transporte de iones potasio. Por otra, el DDT modifica los
canales porosos por los que circulan los iones sodio, de forma que su apertura se
produce rápida y normalmente, pero se dificu lta su cierre, qlle tiene lu gar más lenta-
mente que en ausencia de este compuesto. Por consigujente, interfiere con e l trans-

e,-o -o-el
porte acti vo de sodio hacia el eX Lerior del axón durante la repolarización.
El DDT, además, inhi be la calmodulina, necesari a para e l transpOL1e de iones
el-o~-o el K
calcio, a su vez imprescindible en la secreción de ne urotra nsmisores en la sin apsis.
También inhibe la adenosina tlifosfatasa (ATPasa) de las ne uronas, en particular las
CCl 3 CCl z bombas de sodio, potasio y calcio, esenciales en la repolarización.
2,2-Bis-(p-clorofenil)-1,1, 1-tricloroeta no 2,2-Bis-(p-clorofen il) -1,' -dic loroeteno La ex posición aguda al DDT por vía oral produce parestesia en la le ngua,
IDDT) IDDEI
labios y cara, hipersensibilidad a estimulas externos, como la luz, sonido O tacto,

el-o~-oel el-o-~ -oel el el

CHCl z e~o
I
OH
elVCI
el el
2, 2-Bis-( p-clorofeni 11-', l-dicloroetano Ácido diclorofeni lacetico
IDDD) IDDAI Hexaclorobenceno

Figura 13.1. Estructura de l DDT y de sus principales metabolitos. Figura 13.3. Estructura del hexac lorobenceno, representante de la clase de insecticidas
organoc lorados de los clorobencenos.
284 PESTIC IDAS 285

el~el
el el
1,2,3,4,5.6-hexacio rOCicloh exa no
Figura 13.4. Insecticida organoclorado de la clase d e los clo roci clohexanos.
irritabilidad, marcos, vértigo, temblores y convulsiones. Sin embargo, apenas se han
descrito efectos tóxicos de la exposición cutánea, probablemente debido a la mala
absorción de este compuesto a través de la piel, lo que sin duda ha contribuido
decisi vamente al discreto historial del DDT en el capítulo de las intoxicaciones hu-
manas accidentales, a pesar de 10 extendido de su uso.
La exposición crónica al DDT causa anorexia y pérdida de peso, temblores,
debilidad muscul ar, ansiedad e hiperexcitabilidad.
Además de los efectos sobre el sistema nervioso. el DDT admi nistrado en dosis
agud as subl etal es, o de forma crónica en la alimentaci ón de animales de la boratorio,
causa efectos tóxicos en el hígado y los órganos reproductores.
Se ha observado hipertrofia y necrosis de los hepatocilos, así como un aumento
de la incide ncia de tumores de hígado, si bien no existe n evidencias suficientes de
que el DDT cause cáncer en las personas expuestas.
La l A Re ha clasificado este compuesto en el grupo 2B, posiblemente canceríge-
no para el hombre, ya que las evidencias en animales so n sufi cientes mientras que
las evidencias humanas son limitadas (!ARC, ¡99Ib).
Entre los efectos en el sistema reproductor se observ a un descenso en el tamai'ío
de los testícu los en ratas machos, así como efectos estTo géni cos en ratas hembra.
Los c1orobenceno s, clorociclohexanos y clorociclodienos actúan por estimula-
ción de l sistema nervioso central.
Los clorociclodienos son antagonistas del neurotransmisor ácido y-arninobutíri-
Los c1orodic1odienos causan, de menor a mayor ni vel de exposición, dolores de
cabeza, náuseas, vértigo, hiperexcitabilidad motora y convu lsiones, aunque se han
descrito casos aislados en los que las convu lsiones se preseman a dosis reducidas y sin
sintomatología previa. La exposición crónica produce un c uadro de síntomas sirnjJa-
res, además de efectos psicológicos como el insomnio, la ansiedad y la irritabilidad.
También se han demostrado efectos teratogénicos y reducción de la feltilidad en ratas
y perros expuestos a dos de los clorociclodienos más característicos (dieldrin y aldrín).
Algunos insecticidas organoclorados de estas famm as se encuentran clasificados
en el grupo 2B, posiblemente cancerígenos para el hombre. Entre estos insecticidas
se encuentra la familia de los clorofenoles y el toxafeno (IARC, 2001 ).
Ellindano, y-hexac1orocic1ohexano, bloquea el flujo de iones cloruro a través de
los receptores GABA A , 10 que provoca la despolarización y la hiperexcitación de las
membranas postsinápticas. También intelfi ere co n el transporte de iones calcio, pro-
duciendo una elevación en los niveles de calcio intracelular, con la correspondiente
liberación de neurotransmisores al espacio interneural.
Además de los efectos sobre el sistema nervioso, la exposición a lindano y al
llamado lindano técnico, una mezcla de los isómeros ex, /3, l' Y b (Fig. 13.6), produce
efectos tóxicos sobre el hígado y ]os túbu los renales, aunque se desconoce el meca-
ni smo de toxicidad sobre estos órganos.
La exposición crónica a vapores de lindano produce efectos hematotóxicos entre
los que destaca la anemia aplásica. También se ha relaci onado la exposición al linda-
no técnico y alguno de los isómeros del hexaclorociclohexano con la aparición de
hepatocarcinomas en animales de laboralori o.
Los hexaclorociclohexanos está n clasificados en el grupo 2B de compuestos
posiblemente cancerígenos para el hombre (IARC, 1987c).
La degradación metabólica de los insecticidas organoclorados tiene lu gar muy
lentamente, debido a la presencia de múltiples átomos de cloro como sustinLyentes,
muy difíciles de eliminar por mecanismos enzim áticos, y a las estructuras aromáti cas
compl ejas que presentan algunos de estos compueslos. El lento ritmo de metabolismo

~
HH

~
co, o GABA (Fig. 13.5), con lo que bloquean el paso de iones cloruro inducido por
Hel HH e lH

este neurotransmisor. También son inhibidores potentes de las bombas de Na+, K+ y el el

Caz+ en las membranas de las neuronas. e H el
el
el
A diferencia del DDT, para el que existen pocos casos de in toxicación con resul- CI CI H
el H
tado de muerte, los c1orociclodienos han sido causantes de numerosas muertes_ade- H el H H
más de ser mu y persistentes y tóxicos para el medio ambiente. . 1'-hexaclorociclohexano (Iin danol f3-he xaclorocic lohexano
Se absorben rápida y eficazmente por vía cutánea, 10 que contribuye a la mayor
toxicidad observada en exposiciones ocupacionales.

~
o HHH H
11 H, el
/e, /e, /N H2 el el
HO e e el
H2 Hz
el el
H H
Ácido y-aminobutírico (GASA)
o:-hexadorociclohexa no {;- hexaclo rociclohexano
Figura 13.5. N eurotrans misor ácido 'l- am i nobutíri co, GASA, del que son antagonistas
los insecticidas organoclorados de la clase de los ciclodienos. Figura 13.6. Isómeros deI1,2,3,4,5,6 -hexaclorocic lo hexano .

286
y la elevada liposolubilidad dan lugar al almacenamiento prolongado en el tejido adi-
poso, del que se movilizan muy lentamente para restaurar el equilibtio entre tejidos y
san gre a medida que progresa la transfonnacÍón metabólica y la excreción.
El tiempo de vida media en el cuerpo humano de alguno de estos compuestos,
como el DDT, es de un año (NRC, 1977),
Hay que destacar que las restricciones impuestas en el uso de estos compuestos
se han traducido en un marcado descenso en la concentración media en tejidos hu -
manos, como pone de manifiesto el caso del DDT. En la década de 1960, la concen-
[rac ión media en tejido adiposo en Estados Unidos era de 5 ppm, mientras que en
1990 se encontraba s610 a nivel de trazas (Stevens y coL, 1993). Sin embargo, aun-
que muchos de estos insecticidas ya no se comercializan en Europa y Norteamérica,
su li SO persiste en países en vías de desarrollo, donde desempeñan un importante
papel como agentes de control de organismos vectores.
La tendencia a la biomagnificación y persistencia ambiental de los insecticidas
organoclorados hace que estén sujetos a amplios ciclos de transporte en toda la
hi osfera. De esta forma, se han encontrado niveles relativamente altos de insectici-
das organoclorados en el tejido adiposo de animales como las focas, las morsas, las
ball e nas y los peces, capturados en el círculo polar ártico (Berti y col., 1998).
Los insecticidas organoc1orados han sido la causa de distintas afecciones a la
fauna con un amp)jo eco en los medios de comunicación, lo que ha contribuido a
impulsar la adopción de medidas más estrictas de caracterización de los compuestos
químicos antes de penn.itir su utilización. Así, en la década de 1960 se observó en
va ri os países un fuerte declive en las poblaciones de aves de presa. Las investigacio-
nes reali zadas mostraron cómo la exposición al DDT provocaba una disminución
del espesor de la cáscara de los huevos de estas aves, causando de esta forma un
descenso en la viabilidad de dichos huevos y, por tanto, en el número de eclosiones.
La ubicación de las aves de presa en la cúspide de la cadena trófica y la tendencia a
la bioacumu lación del DDT son la causa de la exposición crónica a al tas concentra-
ciones de este compuesto en la dieta de estas aves.
De forma similar, en la década de 1980 se detectó una elevada mortalidad de
garzas en Gran Bretaña. La causa resultó ser la elevada concentración de dieldrín en
las anguilas, presa habitual de estas aves acuáticas.
Más recientemente, se ha cuestionado el uso de lindano como agente antifúngico
para el tratamiento de maderas, por temor a los efectos tóxicos de este producto en la
población de murciélagos (Shaw y Chadwick, 1998),
Los insecticidas derivados del diclorodifeniletano poseen una volati1idad muy
baja, son muy liposolubles y poco hidrosolubles, muy estables químicamente y re-
rractarios a la biodegradación.
En el caso concreto del DDT, se encuentra en forma sólida a la temperatura
ambiente (temperatura de fusión, 108,5 OC) Y su presión de vapor a 25 oC es de
1,6 x 10-7 mm Hg, por 10 que si se introduce en la atmósfera coexistirán la fase vapor
y la forma particulada.
El DDT en fase vapor puede reaccionar en la atmósfera con los radicales illdro-
xilo formados fotoquímicamente, con un tiempo de vida media de 5 días, mientras
que la fOnTIa particulada se deposita en el suelo por vía húmeda y seca. El DDT se
degrada por mecanismos fotoquímicos directos muy lentamente, con un tiempo de
vida media de 150 años.
f
PESTICIDAS 287
En los suelos y en el medio acuático, el DDT se adsorbe fuertemente a la frac-
ción sólida, sólidos en suspensión y sedimentos, de manera que tiende a ser práctica-
mente inmóvil (K~ = 11,300-35,000), Es muy insoluble en agua (solubilidad a
25 oC, 5,5 x 10- 3 mg/l) y muy soluble en lípidos (lag K ow = 6,91). Tiende a evaporar-
se desde superficies húmedas (H = 6,6 x 10-6 atm . m 3/rnol a 25 OC), si bien este
proceso se ve considerablemente dificultado por la adsorción. El tiempo de vida
media para su evaporación desde la superficie del suelo se ha calculado en 110 dias.
Su biodegradación en el medio ambiente es muy lenta. El tiempo de vida media
para su biodegradación en suelos aerobios se encuentra en el rango 2- > 16 años.
En aguas alcalinas (pH = 9), el DDT experimenta hidrólisis con transfonnación
en DDE, con un tiempo de vida media de 8] días, mientras que en aguas ácidas
(pH = 3-5) la hidrólisis del DDT es muy lenta, con un tiempo de vida media de 12 años,
En el medio acuático el DDT puede experimentar degradación fotoquímica indi-
recta, por reacción con especies reactivas generadas en dicho medio por mecanismos
fotoquímicos, si bien el tiempo de vida media de estos procesos es muy variable y
depende de las condiciones específicas de la masa de agua.
Presenta una gran tendencia a bioconcentrarse en los organismos acuáticos,
como ponen de manifiesto los valores de los factores de bioconcentración (mejillo-
nes, 4,550-690,000; peces, 600-84.500),
Los clorociclodienos tienen un comportamiento medioambiental similar a los
derivados del diclorodifeniletano, aunque son menos refractarios a la biodegrada-
dón y, por tanto, menos persistentes.
Por ejemplo, el aldrín es un sólido a temperatura ambiente (temperatura de fu-
sión, 104 OC) con una presión de vapor de 1,2 x 10- 4 mm Hg a 25 oC.
En el medio ambiente atmosférico, el aldrín sc encuentra en forma de vapor y
experimenta reacciones fotoquímicas directas, ya que posee un máximo de absor-
ción a 227 nm, e indirectas, por reacción con radicales illdroxilo producidos por vía
fowquímica. El tiempo de vida media de la degradación fotoquímica directa es de
113 horas, produciéndose como resultado dieldrín, n1.Íentras que el tiempo de vida
media de la degradación fotoquímica indirecta es de 6 horas. El dieldrín producido
también es susceptible de degradarse por fotólisis directa e indirecta, esta última por
reacción con radicales hidroxilo.
La solubilidad en agua de los clorocic1odienos es baja, mientras que la solubili-
dad en lípidos es elevada. La solubilidad en agua de] aldrín y dieldrín es de
0,027 mg!l (27 oC) y de 0,195 mg!l (25 oC), y el logaritmo del coeficiente de parti-
ción octanollagua es de 6,50 y 5,40, respectivamente. Ambos insecticidas tienden a
volatilizarse desde superficies húmedas, aunque la adsorción atenúa el proceso de
volatilización.
Se adsorben fuertemente a sólidos y sedimentos (los valores de la Kx, para aldrín
y endrín medidos en distintos tipos de suelos se encuentran, respectivamente, en los
rangos 400-28,000 y 1,957-23,310),
La biodegradaci6n transcurre de fo rma más activa que en los insecticidas deriva-
dos del diclorodifeniletano, si bien con grandes variaciones dependiendo de la com-
posición específica del insecticida considerado. Así, el aldrín se considera modera-
damente persistente, con un tiempo de vida media en suelos de 20-100 días, mientras
que el dieldrín, su principal producto metabólico, es mucho más persistente, con un
tiempo de vida media medido en estudios de campo de 7 años.
------------------------.......................
288 PESTICIDAS 289

Los c1orociclohexanos presentan propiedades similares. Son compuestos poco
volátiles, poco solubles en agua, liposolubles, con fuerte tendencia a adsorberse en
suelos y sedimentos, con biodegradación lenta en aguas y suelos.
El c1orocic1ohexano más característico, ellindano, tiene una presión de vapor de
4,2 x 10-5 mm Hg a 20 oC. En la atmósfera coexisten las formas vapor y particulada.
Esta última se deposita en el suelo por mecanismos de sedimentación seca y por vía
húmeda, arrastrada por el agua de lluvia.
Es muy poco móvil en el terreno, ya que pennanece adsorbido a la fracción
sólida del suelo (Ko ,=l.080).
Su solubilidad en agua es de 7,3 mgJl a 25 oc, mientras que el logaritmo del
coeficiente de partición octanoVagua es de 3,72. Se evapora lentamente desde super-
flcies húmedas, con un tiempo de vida media de 191 días a 25 oc en masas de agua
de 1 m de profundidad.
En la atmósfera reacciona con radicales hidroxilo producidos fotoquímicamente,
con un tiempo de vida media de 28 días.
Se biodegrada en medios anaerobios con velocidades muy variables dependien-
do del sustrato y las características de la población bacteriana. En ensayos realizados
con fangos activados en condiciones anaerobias el tiempo de vida media dellindano
fue de 20 dias. En estudios en suelos, también en condiciones anaerobias, se observa
una biodegradación más lenta, con tiempos de vida media superiores a dos años. En
medios aerobios se biodegrada muy lentamente.
La bioconcentración en organismos acuáticos es muy variable dependiendo de la
especie analizada. Se han medido valores de BCF de 32-143 en decápodos, mientras
que en peces este parámetro se encuentra en el rango 167-4240.
2,2, Inhibidores de la acetilcolinesterasa
El mecanismo de acción común a todos los insecticidas de este grupo es la inhibi-
algunos ejemplos de insecticidas organofosforados. La Figura 13.8 representa In
estructura de algunos insecticidas de la familia de los carbamatos.
2.2.1. Insecticidas organofosforados
Los precursores de los modernos insecticidas organofosforados se sintetizaron pOI'
primera vez en Alemania en 1937 y se emplearon corno agentes químicos en In
Segunda Guerra Mundial. Entre estos compuestos se encuentra el somán, tabú n y
sarin, tristemente conocidos por el genocidio de aldeas kurdas cometido en lrak en
1988, y por su uso por terroristas en el Metro de Tokio en 1994 y 1995. Las estructu·
ras de estos compuestos altamente tóxicos se representan en la Figura 13.9.
El primer insecticida organofosforado de uso comercial fue el tetraetilpirofosfu-
to, cuya extremada toxicidad y propensión a hidrolizarse en presencia de humedad
condujo al desarrollo de otros compuestos relacionados químicamente, el parati6n y
el paraoxón, representados en la Figura 13.10.
Aunque los nuevos compuestos presentaban una mayor estabilidad, incluso en pre-
sencia de luz solar, así como una baja volatilidad y una persistencia en el medio ambien-
te suficiente para pennitir su actividad insecticida, todavía tenían excesiva toxicidad y
baja selectividad. Su uso por trabajadores agrícolas acostumbrados a manejar el relativa-
mente inocuo DDT dio lugar a numerosos accidentes con resultado de muerte.
Los organofosforados utilizados en la actualidad, más de doscientos, son el re-
sultado de investigaciones tendentes a aumentar la selectividad de estos compuestos
y permitir' un uso más seguro.
Como se indicaba anteriormente, el mecanismo de toxicidad de los insecticidas
organofosforados se basa en la inhibición de la enzima acetilcolinesterasa, responsable
O
11 H
O-C-N-CH, CH 3

O
Q
ción de la enzima acetilcolinesterasa, encargada de la degradación metabólica del
H H
neurotransmisor acetilcolina. I 4 ....-CH,
I 11
H3 C-S-C-C=N-Q-C-N-CH 3
Estos insecticidas están integrados por dos clases de compuestos: los ésteres de O-CH I
.......... CH 3 CH,
ácido fosfórico o tiofosfórico, que reciben el nombre de insecticidas organofosfora-
dos, y los ésteres de ácido carbámico, o carbamatos. La Figura 13.7 representa Baygón (propoxur) Aldicarb
O
H, 11 H,
s H C-C-P-C-CH,
3 I O
11
H, 11 H,
H3C-O-~-O-CH3 O Hs C-C-P-C-CH 3
I I
C~CHCI

A
S O
¡YCI I 11 H,

VCI
NO,
y CI
HC-C-Q-C-CH 3
I
H2C-C-O-C-CH 3

O
11
H,

Clorotión Diclorvós Clorfenvinfós Malatión Carbaril Zectrán

Figura 13.7. Estructura de algunos insecticidas organofosforados. Figura 13.8. Estructura de algunos insecticidas de la familia de los carbamatos.
290 PESTICIDAS 291

o O Así, la estimulación de los receptores lTIu sc31inicos del sistema nervioso autónomo
H, 11 11 H,
H,c-c-o- í -o - í-o-C - CH, parasimpático e n los ojos produce mi osis y visi ón borrosa; en el tracto gastrointesti -
nal provoca náuseas, vómitos, diarrea e inconti nencia; en las glándulas exocrinas
O O
1 1 causa sali vación, lagrimeo y sudor; en el sistema respiratorio estimula la secreción
7 7
H
,
H
, bronqui al excesiva y provoca edema, broncoespasmos, broncoconstricción, tos, bra-
quipnea y disnea; los principales efectos sobre el sis tema cardiovascular son la bra-
CH 3 CH 3
qui cardia y el aumento en la tensión sanguínea; la estim ulaci ón de la vejiga urinaria
Tetraetilpirofosfato pro voca incontinencia.
La estimulación de los receptores ni cotíni cos en termin ac iones nerviosas simpá-
H,C" ~ ~H, 7H, ~ ti cas y parasim páticas del sistema cardiovascu lar se opone a los efec tos muscaríni-
/ N - í - CN H,c-7- CH - O - i- F cos, con taqu icardia y aumento de ]a tensión. La acetilcolin a esti mula los receptores
nico tínicos en las fibras nerviosas motoras que alimentan los músculos, produciendo
H3C o CH 3 e H;) fasciculación, calam bres, debilidad muscular generalizada e n músculos perifé ricos y
1
7H
,
respiratorios, parálisis, temblores y ataxia.
Por último, la estimulación de los receptores de acetilcolina en el sis tema nervio-
CH,
so central produce somnolencia, letargia, fa tiga, confusión mental, dolores de cabe-
Tab ún Sa rin Soman za, debilidad generalizada, temblores, convul siones, de presión de los centros respi-
ratorios, cianos,is y coma.
Figura 13.9. Est ructura de los compuest os organofosfora d os t et raeti lpirofosfato (TEPPl,
sorná n, tabún y sar in.
Los síntomas desclitos consti tu yen el cuadro clásico de in toxicación aguda por
los insecticidas organosfoforados y suelen desap arecer al cabo ele días o semanas de
prod ucida la ex posición. Sin em bargo. tambi én se han descrito otros efectos neuro-
de la degradación del ne urotransmisor aceti1colina. La in hibición de esta enzima tóxicos de carácter persistente, que perman ecen du rante periodos de meses o años,
causa la presencia continuada del neurotransmiso r en las sinapsis, con la correspon- con síntomas neuropsicológicos qu e apuntan a lesiones en los sistem as nerviosos
dj ente estimulación de los receptores postsinápticos y permanencia de la actividad central y periférico, sin qu e se hay a elucidado el mecanismo por el que se producen
eléctri ca. estos efectos (Ecobichon, 1998).
La interacción de los insecticidas organofosforados con la aceti1colineslerasa se Los insecticidas organofosforados se absorben bien por todas las ru tas de exposi-
produ ce en un sustitu yente h idroxilo del aminoácido serina, con formación de una ción. Su metabolismo tiene lugar por oxidación, red ucción o hidrólisis enzimática,
versió n fasfo rHada de la enzima, mu y estable y prácticamente inactiva. Los suSUtu- seguid a por conju gación y excreción.
yen tes del grupo fosfato origi nal del insecticida desempeílan un papel impOl1ante en Ex isten múlti ples vías metabólicas para la degradación de los insecticidas orga-
la especificidad de la reacción química con la enzima y en la estabilidad del produc- nofosforados. El sistema enzimático del citocromo PASO es responsable de muchas
Lo fonnado. de las reacciones implicadas en la oxidación de estos compuestos. entre las que se
Es característico de Jo s insecticidas organofosforados la formación de enlaces puede destacar la desulfuración oxidante del tiofosfato (paratión, metilparatión) para
irreversibles con la enzima, por lo que s6lo se recupera el funcionam ien to normal producir el correspondiente paraoxón (Figs. 13. JO y 13 .11).
del sistema nervioso cuando se ha sintetizado suficiente acetilcolinesterasa para El producto de esta reacción es más tóxico que el original , pero en mamíferos su
reemplazar a la enzima inactiva (25-30 días). hidrólisis y desactivación es prácticamente inm ediata debido a la presencia en los
Los insecticidas organofosforados no sólo reaccionan irreversiblemente con la S O
acetilcolinesterasa, sino que la en zima fosforilada tiende a experimentar el fenóme- H, 11 H, H, 11 H,
no conocido con el nombre de envejecimiento, provocado por la desal quilación de la H3 C-C - j - C-CH s Hs C-C- j - C- CH 3
enzi ma desactivada, lo que produce el fortaleci miento del enlace entre el gru po

~
O
fosfato y el sitio activo de la enzima, dificultando aún más su reactivación.
La última generación de insecticidas organofosforados (acefato, diclorvos, tri-
clorron) se enl aza de forma más reversible con la acetilcolinesterasa, disociándose
en mayor grado para restituir la enzima a la forma activa.
Existen receptores de acetilcolina en el sistema nervioso autónomo (receptores
Illuscarínicos y nicotínicos), en el sistema nervioso central yen las conexiones de los
NO,
Paratió n
Q NO,
Paraoxón
nervios motores con los músc ulo s. Los efectos tóxicos observados se corresponden
con la estimulación de estos di stintos tipos de receptores en los distintos órganos. Figura 13.10. Insecticidas organofosforados paratión y paraoxón.
292 PESTICIDAS 293
s La biodegradación de los insecticidas organofosforados en el medio ambiente se
11
H C-P-CH produce por mecanismos tanto reductores como oxidantes. En suelos, la biodegrada-
, I ' ción es más activa a medida que aumenta el contenido en materia orgánica. En
o
101 ISI
. suelos pobres en materia orgánica la degradación tiene lugar fundamentalmente por

QNO,
Metilparatión
\, )
Citocromo P-450

NO,
Metilparaoxón
hidrólisis.
La biodegradabilidad de estos insecticidas también varía con la estructura de
cada compuesto específico. Así, el tiempo de vida media del malatión en distintos
tipos de suelos se encuentra en el rango 1-6 días, mientras que es más prolongado
para el paratión (1-3 semanas).

Organofosfatasa
(hidrolasa) 2.2.2. Carbamatos
OH Los primeros carbamatos se sintetizaron en la década de 1930 para su uso como

Q
O
11
+ H3 C-P-CH 3
I los ésteres del ácido metil carbámico, análogos estructurales de dicho alcaloide. La
OH
NO,
p-nitrofenol
Figura 13.11. Transformación metabólica del metilparatión.
tejidos de hidrolasas, que catalizan eficientemente esta transformación. Los insectos
apenas poseen esta actividad enzimática, por lo que son mucho más susceptibles que
los mamíferos a los efectos tóxicos del producto desulfurado.
Las vías metabólicas a las que los insecticidas organofosforados se ven someti-
dos dependen en gran medida de la naturaleza de los sustituyentes. Los productos
del metabolismo de fase 1 se someten a continuación a conjugación, normalmente
con ácido glucurónico o sulfónico, como paso previo a su excreción. . do accidentes con resultado de muerte por exposición aguda a altas dosis de carba-
El tratamiento de la intoxicación con compuestos organofosforados se reahza en
primera instancia con atropina para combatir los efectos iniciales sobre los recepto-
res muscarínicos. El tratamiento de los efectos sobre receptores nicotínicos y sobre
el sistema nervioso central se lleva a cabo con oximas, como el cloruro de pralidoxi-
ma, que reacciona reversiblemente con la enzima fosforilada para descomponerse a
continuación, regenerando de esta forma la enzima activa.
El comportamiento medioambiental de los compuestos organofosforados varía
en función de la estructura molecular de cada compuesto concreto. En general, se
trata de compuestos poco volátiles, muchos de ellos capaces de experimentar fotóli-
sis directa e indirecta en la atmósfera, hidrolizables y biodegradables.
Su solubilidad relativa en agua y lípidos es muy variable, así como su tendencia
a la adsorción y movilidad en el subsuelo. Por ejemplo, el malatión tiene una solubi-
lidad en agua de 145 mg/l a 20 oC. un log Kow de 2.36 y una Koc de 31, por lo que
presenta una elevada movilidad en suelos, mientras que el paratión (S=11 rng/l a
20 oC; log K"w = 3,83; Koo = 314-15.860) es prácticamente inmóvil. quedando reteni-
do en suelos y sedimentos.
fungicidas. Más tarde, el estudio de los efectos como inhibidor de la acetilcolineste-
rasa de un alcaloide natural, la fisostigmina, l1evó al desarrollo como insecticidas de
Figura 13.12 presenta la estructura de este compuesto.
Aunque el modo de acción de los carbamatos es esencialmente idéntico al de los
insecticidas organofosforados, existen diferencias marcadas en la duración de la in-
hibición de la acetilcolinesterasa.
Tanto los organofosforados como los carbamatos reaccionan con los grupos hi-
droxilo del aminoácido serina, en la zona activa de la enzima. Sin embargo, el enlace
formado con el carbamato no es tan estable, y el producto formado se descompone
para regenerar la enzima, mientras que la fosforilación de la misma es prácticamente
irreversible.
Los síntomas de intoxicación por carbamatos son similares a los descritos para los
insecticidas organofosforados, si bien tienen una intensidad y duración inferiores.
Además del carácter reversible de su enlace con la acetilcolinesterasa, los carba-
matos se metabolizan rápidamente tras su absorción. A pesar de ello, se han produci-
matos, en especial al carbaril.
También se han descrito efectos neurotóxicos duraderos, asociados a la exposición
única a dosis masivas o la exposición repetida a dosis altas (Lifshitz y col., 1997).
En estudios en animales se ha demostrado la inducción de efectos tóxicos en el
comportamiento por exposición subcrónica o crónica a varios carbarnatos (Ecobi-
chon. 2001).
La absorción de los carbamatos es buena por todas las vías de exposición.
Figura 13.12. Estructura de la fisostigmina, alcaloide natural inhibidor de la acetilcollnes-
terasa.
 .'-
294
El metabolismo, como en el caso de los organofosforados, depende en buena me-
dida de la naturaleza de los sustituyentes de cada compuesto concreto. Una de las vías
metabólicas más importantes es la hidrólisis del grupo carbamato por acción de la
carboxilesterasa, con liberación de un fenol sustituido, dióxido de carbono o metilamina.
Además de la hidrólisis, los carbamatos pueden ser oxidados por acción del
sistema enzimático del citocromo P-450, por hidroxüación directa del anillo aromá-
tico u oxidación de la cadena alquílica. La conjugación de los productos metabólicos
de fase 1 tiene lugar normahnente por glucuronación o sulfonación.
A diferencia de los organofosforados, está contraindicado el uso de oximas en el
tratamiento de la intoxicación por carbamatos.
Los carbamatos son insecticidas no persistentes, fácilmente degradables por ac-
ción de microorganismos y por vía no biológica, especialmente por hidrólisis.
Son poco volátiles, no tienden a adsorberse a suelos y sedimentos ni a biocon-
centrarse en organismos acuáticos.
2.3. Insecticidas piretroides
El piretro es un extracto de las flores de crisantemo (Chrisantemum cinerariaefolium
y C. coccineum), utilizado de fonna comercial desde principios del siglo X1X. A partir
de las hojas secas y molidas de las flores se extraía el piretro que, convenientemente
prensado para formar palillos helicoidales, se quemaba en el interior de las casas
japonesas por sus efectos insecticidas.
La demanda de piretro como insecticida se disparó a partir de la década de 1960.
lo que estimuló la investigación sobre la composición y propiedades del piretro natu-
ral. Éste consiste en una mezcla de ésteres derivados de dos ácidos y tres alcoholes, los
ácidos crisantémico y piréttico y los alcoholes piretrolol, cinerolol y jasmolol.
Una vez establecida la composición y estructura de los constituyentes del piretro
se comenzaron a fabricar los piretroides sintéticos, con un éxito comercial clamoro-
so. La introducción de estos insecticidas en el mercado se produjo en 1980, y en
1982 su consumo suponía ya la tercera parte del uso mundial de insecticidas.
Por su estructura, los piretroides sintéticos son ésteres que se pueden agrupar en
dos categorías: los piretroides de anillo, cuya molécula contiene un cic1opropano, y
los de cadena abierta. La estructura genérica de ambos tipos de compuestos se repre-
senta en la Figura 13.13.
H3 C CH 3
R, CH--CH
/,
'e/
o R4
'-. / '-./'-./
c=e e eH
R/ H 11 I cer de actividad alergénica en las personas expuestas.
2 o R3
Piretroides con anillo ciclopropano Piretroides de cadena abierta
Figura 13.13. Estructura química de los insecticidas piretroides. Los sustituyentes son
R1 , R2 := CH a, Sr, 1, el, entre otros; Ra:= H, eN; R4 "" 3-fenoxibenzoato, entre otros; R6 = fenilo
¡ rales, su característica más acusada es la Jacilidad de biodegradación, con tiempos
sustituido.
¡ anaerobios.
1
PESTICIDAS 295
Todos los piretroides actúan sobre los nervios motores y sensoriales, y sobre el
sistema nervioso central.
El mecanismo de toxicidad consiste en la modificación de la cinética de apertura
y cierre de los canales de sodio responsables de producir el potencial de acción en
las neuronas. La exposición a los piretroides provoca de este modo un estado de
hiperexcitabilidad.
Existen diferencias en el modo de actuación de los piretroides de anillo y los de
estructura abierta En los piretroides de anillo, la apertura de los canales de sodio se
mantiene durante un periodo del orden de milisegundos, mientras que en los de
estructura abierta la apertura de dichos canales es mucho más prolongada, del orden
de segundos, Este mecanismo general presenta variaciones en función de los sustitu-
yentes específicos de cada compuesto.
La selectividad de estos insecticidas se debe a varias causas, principalmente la
mayor sensibilidad de los canales de sodio en insectos en relación con los marrúferos
y su mayor efectividad a temperaturas relativamente bajas (25 OC), muy inferiores a
la temperatura corporal de los mamíferos.
La absorción de los insecticidas piretroides es buena por vía cutánea y por inges-
tión.
El metabolismo tiene lugar por la acción de hidrolasas que actúan sobre los
grupos éster de estos compuestos, así como por la oxidación catalizada por monoo-
xigenasas como el citocromo P-450. La transformación metabólica contribuye a la
destoxificación de los piretroides por los insectos, por lo que a menudo se agrega
butóxido de piperonilo a los preparados de estos insecticidas. El butóxido de pipero-
nilo es un inhibidor de la vía metabólica hidrolítica, cuya presencia.potencia consi-
derablemente los efectos tóxicos de los piretroides en los insectos.
Los insecticidas piretroides son mucho menos tóxicos para los mamíferos y, por
tanto, de uso más seguro que las categorías de insecticidas descritas anteriormente.
Sin embargo, se han producido distintos casos de intoxicación aguda, nonnalmente
de tipo profesional. La mayor parte de los casos descritos en la bibliografía se han
producido en China.
Los síntomas de intoxicación por vía cutánea consisten en mareos, sensación de
quemadura y picor en la zona afectada de la piel. Cuando la exposición aguda tiene
lugar por vía oral se produce dolor de estómago, náuseas, vómitos, dolores de cabe-
za, mareos, anorexia, fatiga, visión borrosa, parestesia y palpitaciones; en casos gra-
ves se producen convulsiones con pérdida de consciencia. Los síntomas de intoxica-
ción aguda parecen ser reversibles. No se han descrito casos de intoxicación crónica
por estos compuestos.
Por lo que respecta al piretro natural, la exposición por vía cutánea produce
dermatitis de contacto. El piretro natural tiene carácter alergénico, y se han descrito
asimismo ataques asmáticos y reacciones anafilácticas tras la exposición al extracto
y a los humos producidos en su combustión. Los piretroides sintéticos parecen care-
El comportarrriento medioambiental de los insecticidas piretroides valia depen-
diendo de la estructura molecular específica de cada compuesto. En ténninos gene-
de vida media del orden de d(as en aguas y en suelos, tanto en medios aerobios como
296 PESTICIDAS 297

Son co mpuestos muy poco volátiles, por lo qu e su introd ucción en la atm ósfera
por fumigación resulta e n la coexlsü:: ncia de la forma vapor y particulada. La fase
vapor se degrada rápidamente en el aire por [otólisis directa e indirecta, por reacción
con radical es hidroxilo y nitrato, así como con el ozono. La forma particuJada se
degrada mucho más lentamente y puede ser transportada por e l viento a distancias
considerables antes de que se produzca su depósito en el suelo por vía seca o húme·
da, arrastrada por el agu a de lluvia.
Los piretroides se adsorben f uertemente a la fracción sólida de sue los y sedimen·
tos , por lo que so n muy inmóvi les en e l subsuelo y en las masas de agua, en las que
predominan en forma adsorbida a sólidos en suspensión y sedimentos.
Tiend en a bioconcentrarse en organismos acu áticos y presentan un a elevada to~
xicidad en peces.
3. FUNGICIDAS
Los fu ngicidas forman una exte nsa familia de agentes quírrricos con las estructuras
más di versas, desde compuestos inorgánicos sencillos, como el azufre y el sulfato de
cobre, hasta complejas moléculas orgánicas. Algunos ejemplos de fun gicidas orgá-
nicos se representan en la Figura ] 3. 14.
el el o
/!
Los fungicidas ejercen la acción para la que han sido diseñados por mecanismos
citotóxicos, por lo que sue len dar resultados positivos en los tests de mutageni c idad
in vit ra , que utili zan microorganismos de ensayo similares a las células de los hon-
gos (bacterias, 1evaduras e incluso hongos). En consecuencia, el uso de fun giciclas
para la protección de cereal es y otros productos agrícolas, tras su recolección, ha
sido objeto de fuertes polémicas como posible causa de la presencia de compueslos
cancerígenos en la dieta humana.
Varios agentes fun gicidas de uso c om ún se han retirado del mercado o se es tfl n
reeva lu ando a la luz de nue vos estudios toxicol ógicos con es pecial incide nc ia e l}
su comportami e nto teratogéni co y cancerígeno. Otros f un gicidas, co mo e l h cxa ~
clorobenceno, son persistente s en el medio ambi ente y a pesar de las restri cciol1l.:s
t impu estas a su utili zación. tod avía se encuentran como contamin~ntes ambi e nlll-
les.
El hexaclorobencena se utilizó en grandes cantidades a mediados del sig.lo xx ,
aplicado en fonn a de pol vo durante el almacenamiento de cereales.
El consumo humano del grano tratado para su uso como semilla dio lugar a un
envenenamiento masivo en Turquía en 1955-1959, caracteri zado por la form ac ión
de ampollas en ]a piel, alopecia, fotosensibilidad, hepatomegalia, artritis supuranl c.
osteomielitis y osteoporosis.
Este compuesto presenta una gran estabilidad química, persistencia medi oH Ill
biental, gran solubilidad en lípidos y una marcada capacidad para inducir la ac tivi ..
dad del sistema enzimático del citocromo P-450.
Los estudios en animales de laboratori o muestran qu e el hexacl orobenceno p ro ~

OHv
CI CI
el Ce
I
¿
C"N _ S_CCI
e/
"
o
'
duce hepatomegalia, porfiria, alopecia y neurotoxicidad, cuyos síntomas son irrita
bilidad, atax ia y temblores.
También se han descrito sus efectos inmunosupresores en roedores y aum enl O¡,:
dosis-dependientes en la incidencia de tumores de hígado y tiroides en a nimal es de
Pentacloro fenol Folpet Benomi l
ensayo expuestos a este compuesto. Se encuentra clasifi cado en el grupo 2B, posi-
blemente cancerígeno para el hombre (lARC, 2001 ).
El hexac1 orobenceno es un compuesto pe rsistente en el medio amb iente, refrac-
tario a la biodegración, con tiempos de vida media superiores a 1.500 días e n sue los.
Presenta también una fue rte tendencia a la ad sorción, por lo qu e se co nsi-
H,e'N_e_s) Fe
dera prácti camente in móv il en suel os y en los sedimentos de ecosistemas ac uáti cos
(lag Koc = 3,6-5 ,5).
H e/
,
11
S , Su presión de vapor es mu y baja, de 4,9 x 10- 5 mm Hg a 25 oc. Aunque puede
1io ben dazol Be nalaxil Fe rbam : evaporarse desde superficies húmedas, su fuerte tendenc ia a la adsorción ate nú a
di meti ld itioca rbamato férrico considerablemente su volatili zación. Se han calculado tie mpos de vid a medi a de 5
años para la volatili zación de este compuesto desde masas de agua de 2 m de profun-
S didad , a pesar de que el tiempo de vida media, si no se considera la adsorció n, seda
H 11 de s6lo 7 y 180 horas en ríos y lagos, respectivamente,
HzC-N - C- S,
El hexac1orobenceno presenta una ele vada tendencia a la bioconccntración en
H,e'N_e_s) Zn \ H
HC - N - C- S
2 11
/ Mn
organismos acu áticos (BCF = 1.600-20.000 en peces).
H
,e / s11 2 s El p entaclo rofeno! es otro fun gicida que se utili zó masivamente en tenería., .
como agente conservante de maderas yen la industria del papel y celulosa, hasta qU l!
Ziram : dimetild itiocarb amat o Man eb: etil enbisditiocarbam ato
de cinc de manganeso se descubrió que muchas de sus preparaciones comerciales se encontraban contami -
nadas con dibenzo ~ p-dioxina s y dibenzofuranos dorados, en especial los co ngéne res
Figura 13.14. Estructura de algunos fungicida s orgán icos. con seis, siete y ocho átomos de c1oro como sustitu yentes. La presencia de estos

298
con tmni na ntes parece ser la causa de los efectos tóxicos demosu ados por adminis-
tración de la forma comercial de pentaclorofenol a ani males de laboratorio, en los
qu e se observó la inducción de degeneración de los hepatocitos, así como au mentos
en e l peso de hígado y riñones.
El pentaclorofenol ha sjdo causa de varios casos de envenenamiento de person as
l:Xpucstas y puede llegar a producir la muerte en dosi s elevadas. Se absorbe eficaz-
ment e a lravés de la piel, que suele ser la vía de exposición más importante, sobre
lodo profesional. También se absorbe bien por inges tión.
El pentaclorofenol causa el desacoplamiento de la fosforilac ión oxidati va por
inil cti vació n de la enzima Na+, K+·ATPasa .
Está clasificado en el grupo 2B , posib,lemente cancerígeno para el hombre
( IARC, 200 1).
En el medi o ambiente, el pentacJorofenol se adsorbe fuertemente a suelos y
,..,cdimentos. La adsorción depende de las condiciones de pH del medi o, ya que este
compuesto es un ácido débil (pKa = 4,7). Si el pH es áci do, predomi na la fonna no
di Roc iada de cste compues to y aumenta su tendencia a la adsorción (Ko.:; = 25.000),
mi clllras qu e al aumentar el pH aumenta la proporción de la forma iónica, menos
susceptible de adsorberse (Koc ~ 1.250-1.800).
En ensayos de laboratorio se ha observado su biodegradación en medios aero-
hios y anaerobios (tiempos de vida medi a de 85 y 420 horas), siendo necesario un
periodo relativamente prolongado de aclimatación de los cultivos bacterianos en los
dos casos (27 y 220 horas, res pectivamente).
Presenta un a pres ión de vapor a 25 oC de 1,1 x 10-4 mm Hg. En fase vapor se
degrada por fotólisis directa y por reacción con radicales hi droxilo. Esta vía de fotó-
lisis iL1 di recta tiene un tiempo de vida media de 29 días.
El pe ntac1orofenol se bioconcentra en organismos acuáticos (BCF = 100- 1.000).
El grado de bioconcentrac ión depende del pH, aumentando con la acidez del medio
y el consigui ente increme nto de la fo rma no disociada.
Los d ifiocarbam.aros, dimetil-bisdi tiocarb amatos y etilen-bisditiocarbamatos,
fo rman una amplia clase de compuestos, qu e deri van su nombre del catión metálico
presente en su molécula. Así, los d imetil-bisditiocarbaruaLOs de hi erro y cinc reci-
ben. respectivamente. los nombres de ferbam y ziram, y los eti Jen-bisditiocarbama-
los de sodio, manganeso y cinc son, por este orden, nabam, man eb y zineb.
Se han utilizado ampliamente co mo fungicidas para la conservación de frutas y
verduras desde 1950.
Estos compuestos han sido objeto de estudi os en animales en los qu e se han
identificado efectos teralOgénicos y embri otoxicidad. Los ensayos de carcinogénesis
no son concluyente s (IARC, 1976).
La exposición a dos is elevadas en personas exp uestas en el medio laboral se ha
asociado a la aparición de neurotoxicidad , con debilidad y descoordin ació n muscu-
lar, desorientación, pérdida de co nocimi ento y convulsiones (Ecobichon, 1994).
En el medio ambiente, los fun gicidas derivados del di tiocarbamato experimen-
tan una rá pida degradación en presencia de humedad.
Su movilidad en suelos yaguas es escasa, ya que tienden adsorberse a la fracción
sólida y a los sedimentos. . .
Poseen una volatilidad muy baj a y no tienden a volati lizarse desde la su perflcle
del suelo o de masas de agu a.
PESTI CIDAS 299
Su aplicación agrícola por fumigación da lugar a que se presemen en el aire
co mo una mezcla de la fase vapor y partic ulada, susceptible de ser arrastrada por el
viento hasta que se produce su deposició n por vía seca o húmeda. La fase vapor
p uede experi men tar fotó lisis directa e indirecta.
Presentan una tendencia baja a moderada a la bioconcentraci6n en organismos
acuáticos.
4. HERBICIDAS
El mercado de he rbi cidas es el sector de la agroquÍmica qu e ha experimentado un
aumento más ráp ido en los últimos años. El incremento en el consumo de es tos pro-
ductos se debe a la creciente práctica del mon ocultivo, que entraña un mayor riesgo de
infestación por especies vegeta les indeseables que las antiguas técni cas del barbecho y
la rotación de culti vos. Por otra palte, la mayor mecani zación de las tareas agrícolas,
con un importante descenso de la mano de obra empleada, hace muy atracti vo el uso
programado de agentes quimi cos para el conu'ol de las malas hi erbas.
Los herbicidas mod ernos presentan mecanismos de acción fitoespecíficos, y por
consiguiente no suelen plantear problemas de toxicidad e n animales. Sin embargo,
el uso de he rbicidas ha despenado considerable controversia debido fundamen tal -
mente a la presencia de peque ñas concentraciones de subproductos de su fabricación
o co ntaminantes en sus formulaciones comerciales, que se han asociado a posi bles
efectos teratogéni cos o cancerígenos .
En general, los herbicid as suelen poseer propiedades irritantes en la exposición
cutánea o por inh alación de sus aerosoles. las más habituales dado su mod o de apli-
cación.
En individuos susceptibles, la ex posició n a herbicidas causa dermatitis de co n-
tacto. ataq ues de asma y reacciones anafilácLicas, que suelen responder bien al trata~
mi ento con antihistaminicos.
Se han in troducido numerosos herbicida s en el mercado recientemente. Los nue-
vos herbici das presentan un a toxicidad aguda mu y baja. Los estudi os de lOx icidad
crónicos y subcrónicos realizados previamente a su introd ucción en el mercado
l11 uesu'an qu e se pueden administrar en dosi s relati vamente altas sin que se puedan
advertir efectos adversos.
Además de l estudio loxicológico per se, la comercialización de estos nuevos pro-
ductos debe atender a las circunstancias medioambientales de su aplicación, con obje-
to de asegurar su uso en bajas cantidades para evitar que se produzcan efectos tóxicos
no deseados en otras especies. así como la afección de suelos, aguas subterrá neas y
superficiales. Sin e mbargo, algun as clases de herbicidas, especialmente los más anti-
guos, poseen efectos tóxicos agudos y crónicos qu e se describen a co ntinuac ión .
4.1. Derivados del ácido clorofenoxiacético
Estos herbi cidas SO I1 ácidos, sales, aminas y ésteres del ác ido clorofenoxiacético,
co mercialj zados en 1946. La fab ricación en condiciones poco ri guros as y su almace-
namiento deficiente se han asociado a la presencia como co ntaminantes de estos
300 PESTICIDAS 301

productos de diversos congéneres de las dibenzo-p-dioxinas y dibenzofuranos dora- Naranja se encontraba contaminado con TCDD. Las concentracio nes med idas de
dos, en particu lar de la 2,3 ,7 ,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD), el congénere TCDD en dicho Agente alcanzaron valores de 47 ¡¡.g/g.
más tóxico de es tas familias de compuestos. cuyo comportamiento se describe en la Tambi én se han realizado numerosos estudios ep idem iológicos en los trabajado-
sección 5 de es le capítulo. res expuestos a herbicid as duran le prolongados peri odos de tiempo, pero los res ulta -
El uso de los herbicidas deri vados de ác ido clorofenoxiacético se ha someti do a dos globales no son concluyentes. Se ha asociado la exposición a estos herbicidas a
fuertes restricciones en los paises más desarrollados, aunque persiste en extensas 1a mayor incidencia de linfornas, de los tipos Hodgk.i n y no-Hodgki n, de cáncer de
áreas del mundo. . próstata y de sarcomas de los tej idos blandos (Saracci y col. , 199 1).
El mecani smo de acción de estos herbi cidas se basa en su parecido a las auxinas, Muchos de los efectos tóx icos atribuidos a los he rbicidas derivados de l áci do
hormon as que estimulan el crecimiemo de las plantas, de estructura química sirni lar clorofenoxiacético parecen deberse directamente a la presencia corno contaminantes
al ácido indolacéuco. Este compues to, así como algunos de los herbicidas más re- de] TCDD y sus congéneres. El TCDD se ha detectado en muestras de herbicida R,
presentativos de esta fa milia, se re presentan en la Figura 13.15. como el 2,3,5-T, en concentraciones en el rango 30-50 ¡.tg/g.
Los efectos de la exposición aguda por in gestión de los herbicidas derivados del Así, los estudios de teratogénesis, genotoxicidad, carcinogénes is y neurolox ici M
áci do clorofenoxiacético se deben a sus propiedades irritantes , y se caracteri zan por dad realizados recientemente con los herbicidas puros han concluido, en todos los
hemorragias de la mucosa del tracto intestin al, congestión, necrosis y edema del casos, con res ultados negativos (Charles y col. , 1999).
intestino, infiltración grasa y necrosis del hígado, degeneración de los túbulos rena- Los estudios realizados en animales sometidos a dosis re petidas de los herbi cidas
les, neumonitis e inflamación de los bronquiolos. puros por vía oral, en niveles posológicos ligeramente inferiores al de toxic idad
La exposición por vía cutánea causa cloracné, una de las formas más graves y aguda, apena..c;; muestran acum ul ació n en los órganos diana. En dosis tóxicas, se ap re-
persistentes de ac né en personas, co n degeneración progresiva de glándul as sebá- cia debilidad muscular, ataxia y parálisis, irritación de la mucosa gastrointestina l y
ceas, transfonnación de las células de dichas glándulas en célu las queratinizantes e les iones hepáticas y renales.
hiperqueratosis. También se ha asociado la exposición a estos herb icidas a neuropa- La revi sión de los datos e>Js tentes sobre los efectos cancerígenos en an ima les de
tías perifé ri cas. este grupo de herbicidas realizada por la IARC en 1987 concluyó afirmando que las
Pero los efectos tóxicos de estos comp uestos que han causado mayor preoc upa- evidencias de su actividad cancerígena eran inadecuadas en animales. Sin embargo,
ción son los e recros teratogé nicos, reproductivos y cancerígenos, descritos en vete- la revisión de los estudios epidemiológicos indica que ex isten evidencias lim itadas
ranos del ejército de Estados Uni dos ex pu estos al llamado Agente Naranja, utilizado sobre su actividad cancerígena en personas, por lo q ue estos compuestos están c lasi-
como desfo liante d urante la g uerra de Vietnam. Dicho Agente era un a mezcla 50:50 ficados en el grupo 2B, posiblemente cancerígenos para e l hombre (IARC, 1987d).
de los n-butil ésteres del 2,4-D Y 2,4,5-T, q ue se aplicó por pulverización en grandes
cantidades. Despu és de haberse utili zado extensamente, se advirti ó qu e el Agente
4,2. Derivados del bipiridilio
CI O CI O
H O Los compuestos más importantes ele este grupo de herbic idas son e l paraquat y e l
ri, ~ H
(X)-
"'" I j
H2 11
C-C-OH
H
CI--<,J-0-C-C-OH
2 11
CIV-0-C-C-OH
2 11 diquat, cuyas estructuras se representan en la Figura 13. 16. Ambos poseen estruc tu -
ras iónicas, por lo que son muy hidrosol ubles y poco volátiles. Se comercializan en
forma de sales, como dicloruro y dibromuro, respecti vamente.
CI
Se trata de agentes no selectivos, que actúan por co ntacto directo con las plan ta s
Ácido indolacético 2,4-0 (ácido 2,4,5-T (ácido
2, 4-dicl orofenoxiacéticol 2.4,5-triclorofenoxiacético)
a elim.i nar.
Son compuestos altamente tóxicos, cuyo uso se enc uentra prohibido en países
desarro ll ados, pero que continú an usándose en grandes cantidades en países e n vía s
de desarrollo, donde son un a causa importante de accidentes laborales.
ri,'
eH)

CI--<,J-0-C-C-OH
H2
o
11
CI ri
~
CH)

'O- CH
,,~/
H2
o
~-OH "t}/:: CI (Q-P)2Br (C,H-r()--CÑ-CH,) 2 el

MPCA (ácido 2-metil-4 MPCP (ácido 2-meti l -4 2,3,6-TBA (ácido H 2C- CH 2

-clorofenoxiacético) -clorofenox iprop iónico) 2,3,6-tric lorobenzoico)
Oiquat Paraquat
Figura 13.15. Estructura del ácido indo lacético y de los herbicid as derivados de l ácido
clorofenox iacético. Figura 13.16. Est ructuras de los he rb icidas derivados de l bipirid ili o .
 J1

302 PESTICIDAS 303

El pa raq uat es un agente tóxico altamente selectivo del tejido pu lmonar. Au nq ue
por su carácLer jónico sólo se absorbe un 5-10% del tota l ingerido del compuesto
pu ro, se c ree que la presencia e n las fó rmulas comerciales de disolventes y agentes
c ll lll ls jlica ntes faci li ta su absorción por esta vía.
La fracc ión abso rbida se acum ula preferentemente en los pulmones debido a un
s istema de transpone específico, e l sistema diamina/poliamina, que ]0 lleva directa-
11Ic nlc a las células de los alvéolos.
El paraquat experimenta reducción dependiente de l NADPH en las células de los
•tl véo los pulmonares . En este proceso se genera un rad ical li bre, que por reacción
l,; Oll oxígeno mo lecular regenera la molécula ori ginal de paraq uat y el anión superó~
xido (O; o). Éste se convierte a conti nu ación en peróxido de hidrógeno por acción de
lu superóxido dis mutasa. En esta conversión metabóli ca aparece un proceso redox
dc lico, co n producción de radicales li bres y especies reacti vas de oxígeno, que va
co nsu miendo las reservas celul ares de NADPH . Las especies reactivas y radicales
libres reaccionan con los lípidos insaturados de las células pulmonares, formando
hidropcróx idos capaces de reaccionar a su vez con los lípidos insaturados liberando
lIl:ís rad icales libres. Las lesiones a las membranas de los alvéolos provocan la des-
Il'lIcción de las célul as y desencadenan una respuesta fibróLica, acompañada por pér~
d ida de la e lasticidad y de la capacidad de intercambio de gases.
La ingestión de concentrados comerciales de paraq uat produce en la mayoría de
los casos la muerte de las personas afectadas.
La ex posic ión profesional a paraqual tiene lugar preferentemente por vía dérmi ~
c a y por inhalac ión de aerosoles. La exposición crónica en el medio laboral se ha
asociado a disnea, falta de aliento y ataques de ros (Castro-Gutiérrez y col., 1997),
sin qu e se hayan detectado efectos permanentes sobre la función pu lmonar en tests
de es pirometría.
Au nque los pu lmones son el órgano diana de la acción tóxica, también se pro d u~
ccn lesiones necró ti cas en e l hígado. riñones y corazón. Los supervivientes de estas
intoxicaciones agudas muestran una reducción im portante de la funció n respiratori a,
que evol uc iona satisfactoria mente en el tiempo (Lin y col., 1995).
El paraquat se adsorbe fuenem ente a suelos y sedimentos mediante un mecanis-
mo de intercambio iónico que lo convierte en prácticamente inmóvil en el subsuelo.
En masas de agua se adsorbe a la materia en suspensión y los sedimentos, de
manera que se ha calc ulado que desaparece totalmenre del agua por acumulación en
la materi a sóli da en un plazo de 8- 12 días (Koc = 15.473- 100.000).
Se biodegrada lenramente en agua y suelos, con un li empo de vida media estima-
do en el subs uelo de 1.000 días. No experimenta hidró lisis, fo rólisis ni volatilización
desde el med io acuáti co.
En su aplicación por fumigación predomina en el aire en fonna par ticulada, dada
su reduc ida vo l,ati lidad « 10- 7 mm Hg a 2S OC). Las partículas del aerosol se deposi-
En estudios en animales, el diq uat produce necrosis de l tracto gastrointestinal,
hígado y Imones.
Las intoxicaciones agudas en el hombre han sido ca usa de ulceración de las
membranas mucosas, lesiones hepáticas, di ficu ltad para respirar, insuficiencia renal
y efectos tóxicos sobre el sistema nervioso central.
E l comportamiento del di quat en e l medio ambiente es similar al del paraquat.
Su fumigación da lu gar a su presencia como aeroso l en la atmósfera, dada su baja
volatili dad. Este aerosol puede experimentar fot61is is directa, con un tiempo de vida
media de UIl OS 2 días .
S.e adsorbe fuertemente por intercambio iónico a suelos y sedi men tos. En algu-
nos tipOS de suelos la adsorción se considera irreversible, por lo que el diquat asocia-
do a estos telTenos no se encuenb'a disponible para ex p erimen~ar bi odegradación o
fotodegradación.
En el medio acuático se adsorbe a la materia en suspensión y sedimentos. No
experimenta bioconcentración en organ ismos acuáticos.
4 .3. Cloroacetanilidas
Los representantes más conocidos de esta clase de herbicidas son e l alador y el
metolaclor. cuyas fórmulas se represen tan en la Fi2u ra 13. 17.
La presencia de alador en aguas de pozo destinadas al abastecim iento púb lico en
zonas agríco las provocó una fuerte alarma medioambie ntal a fina les de la década de
1980 en Estados Unidos (Wi lliams, 1988).
Se uti li za para el conrrol de plantas anua les en los cu ltjvos de maíz y soja. Su
mecanismo de acción consiste en la interferencia de la síntesis de proteínas en las
raíces y yemas de las plantas.
Los princi pales efec tos tóxicos asociados a estos compuestos son sus pos ibles
efectos cancerígenos. No se ha demostrado su acc ión ITIu tagén.ica ni teratogéni ca. Si n
embargo, los estudios de carcinogénesis realizados en an imales muestran un au mento
en los tumores de tiroides, adenocarcinomas del estómago y cáncer de pulmón. No se
ha encontrado, por otra parte, ninguna evidenci a de efectos cancerígenos de estos
compuestos en estudios epidem iológicos reali zados en trabajadores expuestos.
NH
H, 11 H,
H,C/
C
l J C

C
C
"CH,

tan en el suelo por vía seca o húmeda, y pueden desplazarse a distancia por acción
11
del viento. No experimenta bioconcentración en organismos acuáticos. O
El diquat es menos tóxico que el paraquat, lo que se debe en parte a la mala
Alaclo r 2,6-D ietilbenzoquinonim ina Meta lac lor
absorción que presenta por vía gastrointestinal (6 %). Carece de los efectos específi-
cos sob re el sistema respiratorio del paraq uat, aunque se cree que posee tamb ién Figura 13.17. Est r uct ura d e d os herb ic idas' deriv ados d e las c loroacetani li da s, el alaclor y
.capacidad para generar radicales libres por el mis mo mecanismo descrito anteri or- el metalac lo r. Ta mb ién se representa la 2,6-diet ilbe nzoqui n oni m in a, m etaboli to de l ala ~
mente 'para dicho agente. clor presuntame nte cance r ígen o.
304
U n metaboJito del alad or, la 2,6-clietilbenzoquinonimina, podría ser el causante
de los efectos cancerígenos dem ostrados en animales de laboratorio. Este metabolito
se produ ce por vías oxidante y no ox idante en ratas, raton es y mon os. Aunque estas
vías metabóli cas no se prod ucen en el ser humano, se ha apuntado la posibilidad de
fo rm ación del mismo membolito en personas por otros procesos metabólicos.
Los es tudios reali zados en la actualidad en otros compuestos de ]a misma fami li a
de herbicidas parecen llldi car qu e SLl metaboli smo es capaz de generar especies quí-
micas con actividad mutagénica.
La naturaleza de los metaholitos y de su efecto tóxico parece ser específica para
cada herbicida concreto y cada especie animal estudi ada , por lo qu e es necesario
acumular más datos para es tablecer la relevancia que estos resultados puedan tener
desde el pu nto de vista de la exposición humana.
El alaclor es muy poco volátil (presión de vapor, 2,2 x 10- 5 mm Hg a 25 OC), por
lo qu e coexiste en forma particulada y vapor en el aire. La forma vapor reaccio na
con radicales hidroxilo generados por vía fotoquúnica, con un tiempo de vida media
de 2, 1 horas. El aerosol se depo sita por vía seca y húmeda en el sue lo.
E l al aclar es moderadam ente móvil en el terreno, no tiende a adsorberse en
suelos y sedimentos (K"., = 2,08-2,18).
Se biodegrada en el suelo en medio aerobio, con ti empos de vida media en dis-
tin tos tipos de terreno de labor en el rango 42-70 días. La degradación es más lenta
en medios anaerobios.
Las determin aciones experimentales de la constante de bioconcentración del aJa-
ciar en peces muestran una escasa tendencia a bioconcentrarse en especies acuáticas
(BCF = 6), si bien las es timac iones teóricas de la BCF arrojan resultados muy supe-
riores (59-279). Las difere ncias entre la BCF experimental y teórica parecen deberse
a la elevada tasa de eU mi nación de es te compuesto por biodegradación en las espe-
cies estudiadas.
5. POllCLORODIBENZO-P-DIOXINAS y COMPUESTOS AFINES
Las dibenzo-p-dioxinas (PCDD ) y dibenzofuranos clorados (PCDF), cuyas fó rmu las
genéricas se represen ta n en la Fig ura 13. 18, consti tuyen un a ampli a fam ilia de com-
puestos, constituid a por 7S y 135 congéneres, respecti vamente, que difieren entre sí
en el grado de cloTación y la posició n de los susti tuyentes c1orados.
Estos compuestos nunca se han fabricado in tencionadamente. Sin embargo, su
presencia como contaminantes de otros productos, su generación accidental en di-
versos incidentes en pl antas quími cas y su producción invol untaria en procesos de
combustió n han sido causa de la exposición de gran número de personas, en el
medio laboral y de la població n general.
Entre los incidentes más conocidos se encuentra la exposición de personal del
ejército de Estados U nidos durante la guerra de Vietnam al Agente Naranj a, un
agente desfoliante consti tuido por herbicidas derivados del ácido cJorofeno xiacéti-
eo, el uso de aceites usados contaminados para prevenir el levantamiento de polvo
en caminos de {ierra e hi pódro mos en Times Beach, Mi sso uri, en 197] y, sobre todo,
el acci dente ind ustri al de Seveso (Italia) en 1976, con la explosión de un reactor de
2,4,5-tri clorofenol , en el q ue se emitieron al medio ambi ente varios kilogramos del
PESTICIDAS 305
o
~
8CJ3
cP
el EX"'" /V el CI--:- --:-el
--,¡-"" o ""o~
Oibe nzo-p-dioxinas cloradas (PCDO) Dibenzofu ranos clorados (PCDFl
CI 0--G-C1
Bife nil os clorad os (PCB)
Figura 13.18. Estr uctura de las di benzod¡ox in as clorad as (p eDO), dibenzofuranos clora-
dos (PC DF ) y bifen il os clorados (peB ).
más tóxico de los con géneres de las dibenzo-p- dioxinas cloradas, la 2,3,7,8-tetracJo-
rodibenzo-p-dioxi na (TCDD), en una zona densamente pob lada. Este accidente pro-
pició la publicació n de la Directiva 82/50 1IEEC, de 24 de j unio, sobre accidentes
mayores en ciertas actividades in dustri ales, conocida popu larmente con el nom bre
de Directiva Seveso, cuya últim a modificación tuvo lugar en 1996 (Directi va
96/82/EC de 9 de diciembre de 1996).
Otros compuestos de similar estructura q uímica 5011 los policlorobifenil os,
PCBs, también representados en la F igura 13. 18, que sí se han fabricado y utili zado
en grandes cantidades.
Los PCBs se han usado como fl uido dieléctrico en transfo rmadores y condensa-
dores, aprovechando sus buenas c uali dades como aislante térmi co y e léctrico y su
pasividad química; se ha n utilizado asi mismo como flu idos en intercambiadores de
caJor y como flu idos hidráulicos .
Los incidentes más im portantes de intoxicación humana con PCBs tu vieron lu -
gar en Japón y Taiwán en 1968 y 1979, respectivamente, por consumo de anoz
contaminado con estos compuestos.
Las policJorodibenzo-p-dioxi nas y furanos se han introducido en el medio a m-
biente principalmente como contam in antes de herbi cidas y fun gicidas, en su produc-
ción durante procesos de combustión a pan ir de prec ursores clorados, como los
PCBs, y en la pirólisis de otros compuestos halogenados. S u formació n en la incine-
ración de resid uos ha sido causa de fuertes controversias sobre la seguridad de estas
insta laciones y, en particu lar, de sus emisiones, por lo que se han establecido límites
de emisión exigentes (0,'1 mgINm 3 para los valores medi os medidos en un peri odo
de muestreo de seis horas como mú1imo y ocho com o máx imo) de la suma de la
concentración de estos co mpuestos, o btenid a mediante la aplicación de factores de
equivalencia tóxica entre los disti ntos congéneres, en los gases em itidos por las
incineradoras de residuos (Real D ec reto 121 7/1997, de 18 de julio, q ue establece
normas sobre incineración de res id uos peli grosos y modifi ca el Real D ecreto
1088/92. de 11 de septiembre, relativo a las instalaciones de incineració n de res i-
duos municipales).
Las diox inas y furanos produ c id os en los procesos de combusti ón se asocian
fundamental mente a la materia parti cu lada. que se dispersa en la atmósfera deposi-
306
tándose en los distin tos compartimentos ambie ntales (suelos. aguas superficiales,
vegetación). . .
Tanto las dioxi nas y turanos d orados como los PCBs son prácllcam,enle lTIsol,u-
bies en auua, tienen carácter lipofílico, son refractarios a la biodegradacl ón y persl~­
tentes eneel medio ambiente. El ti empo de vida media del TC DD en suelos superfi-
ciales se encuentra en el ran go 9-} 5 años, mi entras que en suelos más profu ndos es
de 25-100 año s. Se adsorben fuertemente a suelos y sCdimcn,tos . A p~sar de ~u esca-
sa volatilidad, tienden a pasar a la fase vapor desde el m edio acuát ico debido a su
fu erte carácter hidrofób ico.
Su principal vía de degradación m edioambiental es la fotólisis en fase vapor o
adsorbidos a materia particul ada en aerosoles.
Aunque apenas son solubles en agua, el prin cip~l reser;~rio de estos compues.tos
en el medio ambiente son los sedimentos del medIo acuatIco, tanto en suspenSIón
co mo depositados en el fondo de las masas de agua.. . ." ,"
Presentan una acusada tendencia a la bioconcentracIón y blOmagmf¡ca~IOn en ~a
cadena trófica. Su alta liposolubjlidad causa que alcancen sus concentraCIOnes mas
elevadas en animales con altos contenidos en grasa, donde se al macenan preferente-
mente en el tejido ad iposo. " especies, así como cánce r de pulmón e n ratas hembra, También se ha observado un
La principal ruta de exposición humana es el consumo de alJme ntos de ?ngen
an i mal ricos en grasas, como ciertos pescados , productos lácteos y carne de alllillales
t,;X puestos, en los qu e se acu mul an ~st~ s compuestos. ' . . E l mecan ismo de tumongénesis del TCDD parece ser dependiente de la acti V3-
Otras vías de exposición, cuantItatIVamente mucho menos 11TI?ortantes, son la.
absorción cutánea y la inhalación de vapores y de aerosoles de paruculas en los que
sc encuentren adsorbidos. . '
En el ser humano. los PCDDs y compuestos afines se absorben bIen por mges-
ti Ón. Se distribuyen ~n el organ ismo en función d~1 contenido e,l~ lfpid?s de los
distintos tejidos, alcanzand o las mayores concentracIOnes en el tej ido adIposo, se-
guid o por el hígado. . '. . ' .
La principal ru ta de excreción es 1(1 bilIar, aunqu e el metabolismo y la eltnuna-
ción son muy lentos. Se calcula que el tiempo de vida medi a del TCDD en el cuerpo
[¡ u mano es superior a seis años, '"
En estudi os reali zados en animales, se ha observado que el grado de absorc~on
por ingestión depende en gran medida ~el,vehicul0 de admin.istración utili zado. SI se
IlI iliza como vehícul o un disolvente llpofilo, como el acei te vegetal, se alcanzan
niveles de absorción del 70-85 %; sin embargo, si se adminisu'a ~dsorbido a .suelos
los niveles de absorción descienden considerablemente, dependiendo d~l upo de
suelo y de la presenci a simultánea de otros contaminante.s .. Co mo refe~enciU, se c~­
cula que el grado de absorció n del TC:DD cuando se adrru mslra adsorbldo en carboo
acuvo es del 0,07 % por vía oral (POlger y Schlatter, 1980) . . , ' También se ha observado un aumento de la mortalidad por cá ncer en trab ajado-
Existen muchos menos es tudi os sobre el grado de absorClOll por otras vlas. Ad-
minislrado a animales de laboratorio por vía cu tánea, se observa tambi én una g:a,o
dependenci a del vehículo utilizado en el nivel de absordón , que varía entre un 1111,1:1 -
1110 de I 4 % en vaselina a un máximo del 50 % en mctanoL El grado de absorclOn
del TCDD adsorbido al suelo es inferi or al 2 %.
La distribución de TCDD en el organismo depende de la especie animal ensaya-
da, si bien el hígado y el tejido adiposo son los tejidos en los que se acumula prefe-
rentemente.
PESTIC IDAS 307
El metabolismo es mu y lirnitado, aunque se han identificado derivados hidroxi-
lados y conjugados con ácidos sulfónico y glu curónico,
Las principales vías de eliminación son las heces y la orina, El tiempo de vida
medi a varía con la es pecie anim al, para el TCDD oscila entre 10-43 días en roedores
y un año e n mon os.
Los efectos tóxicos agu dos en animales presentan una enorme variación depen-
diendo de la especie concreta. Para ilustrar estas diferenci as suele utili zarse la LD50'
que presenta un espectro de más de tres órdenes de magni tud, Los valo res mínimo y
máximo corresponden al cobaya (0,6-2,0 ¡¡g1kg) Y al hámster (1]57-505] ¡¡g/kg).
Los animales jó venes y las hembras tienden a ser más susceptibles a los efectos
tóxi eos del TCDD.
Los principales efectos agudos son la au'ofia del timo y la pérdida de peso, acom -
pañada por el consumo total de las reservas de grasa, así como la toxicidad hepáti ca,
lesiones de la médula ósea y cloracné. Los principales efectos crónicos en animales
son cancerígenos, teratogénicos, reproductivos, inmunotóxicos, hepáticos y cutá-
neos.
El TCDn es cancerígeno en ratas y ratones. Causa hepatocarcinomas en ambas
aumento dosis-dependi ente de los tumores de órganos sensibles a la acción de los
estrógcnos. como las mamas, el útero y la pituitaria.
ción de recepwres específicos y proceder por vías 11 0 genotóxicas, por promoción de
cél ulas iniciadas.
Los PCDDs, y e n particular el TCDD, se encu entran entre los agentes químicos
con mayor potencia teratogénica y fe toróxica, También produce efectos ad versos
sobre la espermatogénesis, y reduce los ni veles de estrógenos y progestero na en
diversas especies,
Los efectos inmunotóxicos se han asociado fundamentalmen te a ]a alteración del
funci onamiento de los linfocitos T.
Los datos sobre los efectos tóxicos en el ser humano proceden del estud io cHnico
de pe rsonas expues tas, así con10 de estudios epidemiológicos, En todos los casos , la
exposición liene lugar a una mezcla de compu estos y de congéneres de los mismos,
si bien muchos de los efectos parece n deberse específicame nte al TCDD.
L a expos ición aguda provoca náuseas y vómitos, dolores de cabeza e irri tación
de piel, ojos y vías respi ratorias. L a exposición a altas dosis, como ha ocurrido en
acciden tes indusu'iales, produce cloracné, pérdida de peso, fatiga pronunciada y
neuroparía sensori al. El cloracné es el efecto tóxico más característi co de la ex posj-
ción aguda a PCDDs, PCDFs y PCB s en personas.
res ex puestos a TCD D.
El TCDD está clasificado en e] Grupo 1 de compuestos cancerigenos, cancerige-
no para el hombre, mie nlras que otras dibenzoparadioxinas c10radas (2,7-DCDD,
1,2,3,7,8-PeCDD, 1,2,3,6,7,8-HxCDD, 1,2,3,7,8,9-HxCDD y 1,2,3,4,6,7,8-HpCDD)
lo están en el grupo 3, es decir, no se dispone de evidencias que permitan con siderar-
las cancerígenas para el hombre (IAR C, 1997a).
Los dibenzofurano s poljclorados se encuentran clasificados en el grupo 2B, po-
siblemente cancerígenos para el hombre (!ARC, 1995c).
308

El mecanismo de acción de estos compuestOs se basa en su capacidad de inducir

los sisLemas enzimáticos del citocrorno PA50 del retículo endopLásmico, especial-
menle la actividad de la arilhidrocarburo hidrolas3. Se cree que esta inducción obe-
dece a la interacción con un receptor celu lar, conocido con el nombre de receptor
Capítulo 14
Ah , qu e regul a la síntesis de ciertas proteínas (Goldstein y Safc, 1989). El receptor es
una proteína solu ble intracelular que se enlaza a estos compuestos debido a sus
característjcas es tereoespecíficas, para ]0 que es necesario que el compuesto en CONTAMINANTES
cuestión tenga al menos tres átomos de cloro como susti tuyentes en los anillos late-
rales (posidones 2, 3, 7 Y 8), alcanzando un a actividad máxima cuando posee estas DEL AIRE
cuatro posiciones susti tuidas por otros tantos átomos de cloro, así como al menos
un a posición no sustituida en dichos anillos, lo que permite la formación de un fuerte
enlace con el receptor.
Los PCBs so n cancerígenos en roedores. Causan hepatocarcinomas en ratas y
hepatomas en ratones. Se encuentran clasificados por la l ARe en el grupo 2A, pro-
bablemente cancerígenos para el bombre (1987e).

INTRODUCCiÓN

PARTíCULAS, FIBRAS Y MICROCRISTAlES

CONTAMINACiÓN ATMOSFÉRICA
T

Capítulo 14
CONTAMINANTES
DEL AIRE

INTRODUCCiÓN

PARTíCULAS. FIBRAS Y MICROCRISTAlES

CONTAMINACiÓN ATMOSFÉRICA
310
1. INTRODUCCiÓN
Los contaminantes atmosféricos pueden encontrarse en forma gaseosa, líquida o
sólida en el rango de temperaturas habituales en el medio ambiente.
Los contaminantes en estado físico gaseoso son gases o vapores dispersos en el
aire nonnalmente tan diluidos que el comportamiento del conjunto es equiparable al
del ~e limpio. Las propiedades de la mezcla diluida pueden describirse habitual-
mente mediante las ecuaciones de los gases ideales.
La diferencia entre un vapor y un gas estriba en que el primero es la fanna
gaseosa de un compuesto o elemento que, a temperatura ambiente, se encuentra en
forma líquida o sólida, mientras que un gas es un compuesto que a temperatura
ambiente se encuentra en forma gaseosa.
En las mezclas diluidas de gases y vapores con el aire, todas las moléculas de
estos compuestos tienen la misma probabilidad de captura en la superficie de la~ :rías
respiratorias, las superficies medioambientales o los aparatos muestreadores utIlIza-
dos para la medida de la contaminación ambientaL . .
Las dispersiones de partículas sólidas o líquidas en el arre, conocIdas con el
nombre de aerosoles, presentan como variables adicionales el tamaño y forma de las
partículas. Estas variables poseen una gran importancia en la definición del compor-
tamiento del aerosol, ya que afectan al movimiento de las partículas y, en conse-
cuencia, a la probabilidad de que se produzcan choques entre las mismas y el rr:tedio
en que se encuentran, influyendo así en la sedimentación, dispersión, coagulacIón y
propiedades ópticas del aerosol. . medido por su superficie específica, que influye poderosamente en su toxici-
Dependiendo de la unifonnidad de tamaños de las part~culas que cootleo.e, los
aerosoles se clasifican en dos categorías: aerosoles monodIspersos y heterodlsper-
sos, también conocidos como polidispersos.
Los aerosoles rnonodispersos presentan una gran uniformidad en el tamaño de
partícula, mientras que los aerosoles heterodispersos están constituidos. por partícu-
las de tamaños muy diferentes. Los aerosoles monodispersos son relatIvamente ra-
ros, siendo el polen de una especie el ejemplo natural más importante.
En el caso habitual, los aerosoles están constituidos por partículas de tamaños
muy variables. Cuando el aerosol procede de una sola fuente, como un foco de una
operación de combustión, la distribución de tamaños de partículas tiende.a ser nor-
mal logarítmica, y puede definirse mediante una medida de la tendenCia central,
corno la media del logaritmo del diámetro de las partículas, y una medida de la
dispersión, corno la desviación estándar. . . ,-
Los aerosoles procedentes de múltiples fuentes, como la contammaClOn .atlnos-
férica, no suelen ajustarse a la distribución normal y deben representarse medIante la
suma de varias distribuciones.
2. PARTíCULAS, FIBRAS Y MICROCRISTAlES
2.1. Aerosoles
Un aerosol es una dispersión de patiículas sólidas o líquidas en un medio gaseoso,
normalmente el aire en estudios toxicológicos.
CONTAMINANTES DEL AIRE 311
Los efectos tóxicos de la exposición a aerosoles varían en función del tamaño
forma y densidad de las partículas, su composición y propiedades químicas, la con~
centración en el aire y el tiempo de exposición.
La forma de las partículas afecta tanto a su desarrollo superficial como a su
r~s~~tencia aer~dinámi.ca, i~fluyendo as~ en su movimiento y probabilidad de depo-
SlClOn en las Vlas respIratorIas. La densIdad afecta a la velocidad de la partícula en
respuesta a fuerzas inerciales o gravitatorias.
El tamaño de una partícula de forma aproximadamente esférica suele represen-
tarse mediante el llamado diámetro aerodinámico, definido como el diámetro de una
esfera de densidad uno que posee la misma velocidad de sedimentación terminal que
la partícula en cuestión.
Los aerosoles se clasifican en distintas categorías dependiendo del estado fí-
sico y el tamaño de las partículas que contienen, así como de su proceso de forma-
ción.
La clasificación siguiente y sus correspondientes definiciones son las utilizadas
habitualmente en el campo de la higiene industrial y la contaminación atmosférica
(OIT. 2001):
• El polvo consiste en un aerosol de partículas sólidas producidas por medios
mecánicos, como el machacado, la molienda o la meteorización natural del
suelo. La diferencia fundamental entre las partículas de polvo y el material del
que proceden es su tamaño y, por consiguiente, su mayor desarrollo superficial
dad y otras características peligrosas, como su explosividad.
El tamaño de partícula en el polvo se encuentra en el rango de l,um (10-6 rn)
a 1 mm (10-3 m).
La forma de las partículas del polvo se considera normalmente esférica o
equivalente, por lo que se representa mediante su diámetro aerodinámico.
Como ejemplos medioambientales de polvo se pueden citar las cenizas
volantes, la carbonilla y los insecticidas sólidos puJvetizados.
• Los vapores (también conocidos como humos metálicos o fumes) son aeroso-
les constituidos por partículas muy finas procedentes de la vaporización y ulte-
rior condensación de sólidos.
Uno de los ejemplos más claros de fonnación de vapores es la fusión de
metales a alta temperatura en su producción metalúrgica o en procesos de
soldadura, en los que una fracción del metal se volatiliza. Al enfriarse, el vapor
metálico fonna gotículas esféricas líquidas que se solidifican manteniendo su
forma. Si el medio es oxidante, el metal suele transformarse en partículas muy
finas de óxido, acompañadas por otros elementos condensables. Las partículas
de este aerosol poseen nonnalmente un diámetro inferior a 0,1 plll, Su inhala-
ción puede ser causa de numerosos efectos tóxicos, algunos de los cuales se
describen en el capítulo dedicado a los metales.
• Las neblinas consisten en aerosoles de gotículas esféricas, producidos por ne-
bulización, burbujeo o spray.
La composición de las gotículas es idéntica a la del líquido del que proce-
den y su intervalo de tamaños es de 2 J1l11-50 ,um. Las neblinas se producen por
agitación vigorosa de líquidos.
312
• Las nieblas están constituidas por aerosoles de gotículas esféricas de menor
tamai'ío (1-10 ,um), formadas por condensación a partir de la fase ,vapor.
Las neblinas tienden a caer de fonna visible hacia el suelo, mlentr~s q~e
las nieblas, producidas por condensación de vapor, parecen permanecer.mdeh-
nidamente flotando en el aire. Las nieblas presentan una gran relevancIa en el
estudio de los aerosoles atmosféIicos.
• El smog es el término con que suele describirse el aerosol fotoquí~ico caracte-
rístico de la contaminación atmosférica de tipo oxidante, cuyo ongen y com-
portamiento se describe I?ás adelante en es~: capítulo. . La intercepción desempeña un papel más importante en la deposici6n de partícu-
El térnrino snwg provlene de la contracclOil de l~s p~labras mglesas smoke
y fog humo y niebla respectivamente, y se acuñó en el sIglo XIX para denotar el
aire ~ontaminado de Londres, el famoso puré de guisantes que dificultaba
considerablemente la vida en esta ciudad.
Curiosamente, aunque en origen la palabra smog se utilizó p~a describir la
contaminación reductora (partículas, dióxido de azufre) asocIada al uso de
combustibles de baja calidad, se ha adoptado posterionnente para representar
específicamente a la contaminación oxidante.
e La calina o calima es el aerosol de tamaño inferior a 1 flm [onnado por partí-
culas higrosc6picas capaces de absorber vapor de agua incluso en atm6sferas
relativamente secas.
e Los núcleos de condensación (aitken) son partículas atmosféricas de tarna?0
inferior a 0,1 flm, formadas en procesos de combustión, así como en reaCClQ-
nes químicas atmosféricas a partir de precursores g~~eosos.... .
e Los humos son mezclas complejas de partículas solIdas y lIqUIdas, gases y
va~ores formados en la combustión incompleta de la materia O1~g~ica.
Las partículas del humo poseen un tamaño entre 0,01-1 ¡~m. SI bIen pueden
encontrarse formando agregados de mayor tamaño. Como eJempl~s d~ humos
se pueden citar el humo del tabaco, las emisiones de las centrales tennlcas o de
la incineración de residuos urbanos. . superficie de las paredes, y las fuerzas capilares debidas a la presencia de una pelícu-
e Las fibras son partículas alargadas, cuya relaci6~ longitudJa~~h?-ra es supenor
a 3. Las fibras pueden ser naturales, como los 'amIantos, o artIflcIales, corno las
fibras de grafito. . .
Los aerosoles de partículas fibrosas presentan un com~o.rtamlent? ~erodi­
námico muy diferente al de los aerosoles de partículas esfenca~ o aSImIlables
de similar tamaño. En general, los aerosoles constituidos por f¡br~s presentan
un comportamiento más complejo y son más difíciles de caractenzar.
2.2. Mecanismos de deposición de aerosoles
en el sistema respiratorio
Los mecanismos que determinan cómo se comportan las partíc~las del ae:osol y su
~endencia a depositarse a su paso por las vías respi:atorias .s?n ellm~act<? . .dIrecto con
las mismas (impactaci6n), la intercepción, la sedImentaclOn y la d¡fus~lOn. .
La impactación de las partículas del aerosol y las pared~s de las .vlas re~pIrato­
rias se produce preferentemente en las bifurcaciones suceSIvas de dIchas VIaS, por
choque directo, a medida que el aire inspirado penetra desde las fosas nasales en
CONTAMINANTES DEL AIRE
313
direcci6n a los alvéolos pulmonares. Estos mecanismos se representan gráficamente
en la Figura 14.l.
El diseño de las vías respiratorias favorece los choques entre las partículas inha-
ladas y las paredes en los continuos cambios de direcci6n que experimenta el aire
inspirado, que alejan entre sí inercialmente las líneas de flujo del gas y de las partí-
culas, acercándolas a las superllcies donde quedan retenidas en la capa fluida que las
recubre. Este fen6meno recibe el nombre de deposición inercial o intercepción.
las fibrosas que en la de partículas esféricas o asimilables de igual tamaño,
La sedimentación es el movimiento de las partículas en el seno del medio gaseo-
so por acci6n de la gravedad.
La velocidad de sedimentación depende del tamaño de partícula, de su forma,
densidad y, para partículas no esféricas, su orientación, así como de la densidad y
viscosidad del aire.
Por último, los choques entre sí que experimentan las partículas del aerosol pro-
Vocan su desviación aleatoria respecto a la trayectoria común, representada por las
líneas de flujo del aire inspirado. Este movimiento recibe el nombre de difusión, y es
responsable de que ciertas partículas se pongan en contacto con las paredes de las
vías respiratorias, quedando retenidas en éstas.
El transporte por difusi6n se ve favorecido por la disminución del tamaño de
partícula y por los aumentos en las diferencias de concentración en el seno del
fluido.
La retenci6n de las partículas en las paredes de las vías respiratorias, una vez que
se produce el contacto, depende de distintas fuerzas que actúan simultáneamente,
Entre las fuerzas tendentes a retener la partícula sobre las vías respiratorias están las
fuerzas de atracción de van der Waals, la atracción electrostática entre cargas opues-
tas, unas situadas en la superficie de las partículas y otras, de signo contrario, en la
la acuosa en dichas paredes.
Las fuerzas que se oponen a la retención de partículas en las paredes Son las
vibraciones de éstas y la propia corriente de aire inspirado o espirado. En general,
cuanto menor es el tamaño de partícula mayor es la retención que experimenta en las
paredes de las vías respiratorias.
Depósito
electrostático
Impactación
Intercepción
Figura 14.1. Mecanismos de deposición de partículas en las vías respiratorias.
314
Durante la respiración por vía nasal se inspira el aire situado en la zona adyacen-
le a la cara. La mayor parte de las partículas del volumen de aire inspirado penetran
en la nariz y son inhaladas, a excepción de las más grandes, que pueden escapar por
su mayor inercia.
Se calcula que sólo la mitad de las partículas de tamaño superior a 50 ,um se
inhalan cuando se respira aire en calma. De estas partículas, las que poseen un tama-
fio inferior a 10,um constituyen la llamada fracción inhalable, es decir, la fracción de
partículas del aerosol capaz de penetrar en el sistema respiratorio.
Las partículas de tamaño superior a 10 11m quedan retenidas en la mucosa
nasal debido a las turbulencias producidas por las altas velocidades y los bruscos
cambios de dirección del flujo de aire. Además, aquellas partículas formadas por
material higroscópico, o que posean una capa superficial higroscópica, pueden
ílhsorber una cantidad de humedad importante en la zona nasofaríngea, aumen-
lundo así la probabilidad de que queden retenidas por impacto directo o por im-
pacto inercial.
La impactación y la intercepción son los principales mecanismos de retención de
partículas en el primer tramo de las vías respiratorias.
A continuación, las partículas no retenidas penetran en el tramo traqueobron-
([lIial de las vías respiratorias, constituido por la tráquea, bronquios y bronquiolos.
I~stas partículas constituyen la llamada fracción torácica y poseen un tamaño nor-
malmente inferior a 10 J.lffi.
La zona traqueobronquial se puede considerar como un sistema ramificado cons-
tilUido por 16 bifurcaciones sucesivas, formado por conductos tapizados por epitelio
ciliado recubierto por secreciones mucosas. Las ramificaciones presentan ángulos
de hasta 45°, y su inclinación respecto a la vertical varía desde 0°, en la tráquea,
hasta 60°.
El tramo traqueobronquial no participa en el intercambio de gases. Su función es
distribuir el aire inspirado uniforme y rápidamente hacia el interior de los pulmones.
El diámetro de los conductos va reduciéndose con cada bifurcación, mientras su
número va creciendo geométricamente en este proceso.
El resultado es un descenso muy pronunciado en la velocidad del aire, que pasa
de unos 200 cm/s en la tTáquea a sólo unos cm/s en los bronquiolos tenmnales.
El tiempo de residencia en cada segmento de este tramo aumenta a la vez, pasan-
do de 0,0 t s en los bronquios principales a 0,1 s en los bronquiolos terminales. Por
tanto, la influencia relativa de la deposición inercial va disminuyendo, mientras que
aumenta la difusión, y sobre todo la sedimentación, que se hace más importante a
medida que nos adentramos en el tramo traqueobronquial.
Por último, las partículas capaces de superar el tramo traqueobronquial penetran
en la región pulmonar, constituida por los bronquiolos respiratorios, los conductos
alveolares y los sacos alveolares, en los que tiene lugar el intercambio de gases.
Estas partículas reciben el nombre de fracción respirable del aerosol y poseen un
tamaño inferior a 2,5 ,um. La velocidad del aire en esta zona desciende desde unos
cm/s en los bronquiolos terminales a 0,1 cm/s en los alvéolos, donde el tiempo de
residencia alcanza aproximadamente 1 s.
La deposición inercial es irrelevante en este rango de velocidades. El tamaño de
partícula determina si el mecanismo de deposición dominante es la difusión o la
sedimentación. Si el tamaño de partícula es inferior a 0,1 ,um predomina la difusión,
CONTAMINANTES DEL AIRE 315
mientras que si es superior lo hace la sedimentación. Las partículas de este tamaílo
se depositan en gran número en esta zona del sistema respiratorio.
Aunque la mayor parte de la masa total de partículas del aerosol inspirado co-
rresponde a la fracción cuyo diámetro es superior a 0,1 ,uro, las de diámetro inferior
son las que suelen plantear los mayores problemas de toxicidad.
Los mecanismos descritos anteriormente pueden verse sensiblemente alterados
cuando se respira por la boca, lo que ocurre cuando la nariz está obstruida o durante
el ejercici.o físico. En este cas~, el aire inspirado sortea totalmente las fosas nasales y
pene~ra dIrectaI?en~e en la fannge. con su carga completa de partículas, lo que resta
conSiderable efIcaCia a los rnecarusmos de retención.
Tras s~ deposi.ci¿ll en las distintas superficies de los pulmones, las partículas se
ven sometIdas a dlstmtos procesos, que dependen de sus características y de la zona
pulmonar en que se encuentren.
Las part~culas d~:positadas e~ el tramo traqueobronquial, sobre superficies tapi-
zadas por celulas CIlIadas recubiertas por secreción mucosa, son barridas hacia la
faringe donde pasan al tracto gastrointestinal. Este proceso, conocido con el nombre
de aclaramiento mucociliar, se completa en menos de un día desde el momento de la
deposición, sin que se produzcan cambios en la forma o composición de la partícula
excepto en el caso de que sea hidrosoluble.
Las partículas depositadas en las zonas no ciliadas de los pulmones, los bron-
quiolos respiratorios y los alvéolos, se someten a diversos mecanismos de aclara-
miento, que pueden agruparse en dos categorías: translocación y desintegración.
La translocación consiste en el movimiento de la partícula intacta sobre la su-
perficie interna pulmonar, con destino al epitelio ciliado de los bronquiolos termina-
les y subsiguiente aclaramiento mucociliar, o a través del epitelio de las células
pulmonares hacia zonas de almacenamiento intersticial o de drenaje a través del
sistema linfático.
Lafagocitosis por parte de los macrógafos pulmonares desempeña un papel fun-
damental en la translocación de las partículas en la región pulmonar, si bien este
mecanismo sólo es eficaz si las partículas tienen el tamaño adecuado para ser ingeri-
das en su totalidad por los macrófagos.
L~s fibras plantean problemas específicos en su proceso de traslocación por los
macrofagos pulmonares, como se expone en la sección dedicada al amianto.
La desintegración incluye la subdivisión de la fibra original en segmentos más
cortos, la disolución parcial de sus componentes con formación de una estructura
más ~orosa pero. de ig~ales dimensiones o la modificación de la forma externa y el
camblO de las dimenSIOnes de las partículas.
Teniendo en cuenta los mecanismos de deposición selectiva de partículas en el
sistema respiratorio, suele utilizarse en los campos de la contaminación atmosférica
y de la higiene industrial un sistema de clasificación simplificado en el que se distin-
guen las cuatro categorías siguientes:
1. Part[culas que no se aspiran por la nariz o la boca, que no presentan, en
consecuencia, riesgo de inhalación.
2. Materia particulada inhalable, o inspirable (MPI), constituida por las partí-
culas que pueden inhalarse y son peligrosas si se depositan en algún lugar
del tracto respiratorio. Su diámetro aerodinámico es inferior a 50 J.lm.
 .."",
!

316
]. Materia particulada torácica (MPT), formada por las partículas que pene-
tran en la laringe y son peligrosas si se depositan en algún lugar del tórax
(tráquea, bronquios, bronquiolos y alvéolos). El diámetro aerodinámico es
inferior a 10 ,um.
4. Materia particulada respirable (MPR), constituida por las partículas de diá-
metro aerodinámico inferior a 2,5 ,um, que penetran en los bronquiolos ter-
minales y son peligrosas si se depositan en la región de intercambio de gases
de los pulmones.
Las fracciones de materia particulada de diámetro aerodinámico inferior a 10 Y
2,5 .um, respectivamente, reciben el nombre de PM IO y PM25 en la legislación sobre
límites de inmisión de contaminantes (Directiva 1999/30IEC, de 22 de abril de 1999,
por la que se establecen límites de inmisión de dióxido de azufre, dióxido de nitróge-
no y óxidos de nitrógeno, materia particulada y plomo, traspuesta al ordenamiento
jurídico interno español mediante Real Decreto 1073/2002, de 18 de octubre, sobre
evaluación y gestión de la calidad del aire ambiente en relación con el dióxido de
azufre, dióxido de nitrógeno, óxidos de nitrógeno, partículas, plomo, benceno y mo-
nóxido de carbono).
La neumoconiosis (del griego pneuma, aire, y konis, polvo) es la acumulación de
partículas inorgánicas sólidas en los pulmones y las reacciones tisulares provocadas
por su presencia.
La reacción del tejido pulmonar depende de la naturaleza de las partículas, lo
que a su vez pennite clasificarlas en dos grandes grupos: partículas no fibrogénicas y
partículas fibrogénicas. ' la presencI~ de fibr::s ?e arruanto que pueden aparecer recubiertas de un material proteico.
Las partículas no fibrogénicas provocan una reacción fibrótica muy escasa y no
afectan a la función pulmonar. Ejemplos de partículas no fibrogénicas son la caolini-
ta, el dióxido de titanio, el sulfato de bario y el cloruro férrico.
Las partículas fibrogénicas provocan una reacción fibrótica acusada que conduce a
la formación de cicatrices en el tejido pulmonar con la consiguiente pérdida de función.
La presencia de partículas fibrogénicas en los pulmones produce una serie de
reacciones que se inicia por la actividad de los macrófagos alveolares al intentar
retirar el polvo acumulado.
La activación de los macrófagos da lugar a la liberación de mediadores que
atraen a la zona a los neutrófilos. Tanto los macrófagos como los neutrófilos produ-
cen especies reactivas de oxígeno que lesionan las células epiteliales alveolares. Por
otra parte, entre los mediadores se encuentran factores de crecimiento de los fibro-
blastos, lo que esÜmula la proliferación de estas células y la producción de colágeno.
Dos ejemplos de partículas fibrogénicas de interés ambiental son el amianto y la
sílice cristalina.
CONTAMINANTES DEL AIRE 317
Este conjunto de características. propició su utilización en múltiples aplicaciones,
como age~tes reforzantes en matenales de construcción, en pastillas de frenos, en la
construCClOn de barcos y para la fabricación de dispositivos contraincendios. La Ta-
bla 14.1 presenta los tipos de amían~os más frecuentes y su composición quÍmica.
. La natu~aleza fibrosa de los anuantos es consecuencia directa de su estructura
cnstalográfIca. El crisotilo, por ejemplo, posee una estructura laminar constituida
por u?a c.apa de Si20;~ con coordinación tetrahédrica y una capa de MgOH con
coordmaclOn .o,ctahédnca. El de~ajuste dimensional entre estas dos capas provoca
una ~e~orn:aclOn estructural, obhgando a que la lámina se retuerza formando fibri-
llas cIlmdncas, agrupadas entre sí por interacciones atórrricas débiles constituyendo
fibras con cien o más fibrillas. '
La ex~osición a amiantos tiene lugar por inhalación de sus fibras, normalmente
e? el medlO laboral, a.unque también existen múltiples casos de exposición en vi-
VIendas, dados los antIguos usos de estos materiales en la construcción.
Los 'principal~s efec~os del arrrianto son ~a asb~stosis, el cáncer de pulmón y el
rnes<?tehoma malIgno, cancer de pleura o pentoneo, de incidencia muy baja excepto
asocIado a la exposición al amianto.
En los estudios ~n animales s~bre el ~esotelioma se ha observado que el crisoti-
lo es un agente ~as potente de mducclOn de estos tumores, mientras que en las
perso~a.s, son las fIbras de los anfíboles las más activas, incluso en situaciones de
exposlclOn en las que predomina el crisotilo.
La as~estosis consiste :11 la fibrosis de las paredes de los alvéolos, acompañada por
La ~anable mas Importante en los efectos tóxicos de la exposición a amiantos es
la longItud de las .fibras, seguida por su diámetro. Las fibras de 2 ¡1m de longitud
p:oducen asbest?SIS, las de 5 .um se han asociado al mesotelioma y las de 10 J.lm al
cancer de pulmon.
,En cuanto al ~iámetro, las fibras de diámetro superior a 3 .um no penetran en los
alveolo~, ya que tIenden a retenerse por el mecanismo de deposición inercial, descri-
t? anteno~mente, en los tramos superiores de las vías respiratorias. El diámetro de
fIbra asocIado al ~esotel!oma es. d~ ?,5 J.lm o inferior. Estas fibras finas pueden
translocarse a traves del SIstema linfattco desde el pulmón a otros órganos, corno la
pleura, donde causan sus efectos tóxicos.
Los macrófagos pu~monares eliminan las partículas depositadas en los pulmo-
nes, para lo ~ua~ fagocItan estos cuerpos extraños y los transportan físicamente a
traves del epitelIo hasta alcanzar los bronquiolos terminales.
Tabla 14.1. Tipos de amiantos

Nombre comercial Grupo mineral Fórmula química

2,3, Amiantos Crisotilo Serpentinas (Mg, Felo(OH),Si,Ow
Crocidolita Anfíboles Na,(Fe'+),(Fe'+),(OH),SiP,,(±Mg)
Los amiantos son silicatos de estructura fibrosa, con buenas propiedades como ais- Antofilita Anfíboles (Mg, Fe),(OHl,SisO"
lantes térmicos y acúsÜcos así como buenas propiedades mecánicas, ya que son Amosita Anfíboles F~(OHhSiRÜ22(±Mg,Mn)
flexibles, resistentes al fuego, a la fricción y a la tracción. Los amiantos con bajo Actinolita Anfíboles Ca,Fe5 (OH),SiP" (±Mg)
contenido en hierro son buenos aislantes eléctricos. Tremolita Anfíboles Ca2Mg5(OH)2Sisü22 (+Fe)
318
Sin embargo, el transporte de fibras se ve dificultado por la imposibilidad para el
macr6fago pulmonar de abarcar su longitud total. Las fibras más largas se fagocitan
Jc fonna incompleta y los macrófagos portadores son incapaces de abandonar los
alvéolos y bronquiolos respiratorios. Además, las fibras activan a los macrófagos,
que producen mediadores químicos de la respuesta inflamatoria, como factores de
crecimiento y linfoquinas, que a su vez atraen hacia la zona otras células inmuno-
competentes y estimulan la producción de colágeno.
El mecanismo de acción del amianto, por tanto, consiste en la inducción de una
respuesta inflamatoria local, desencadenando la liberación de especies reactivas res-
ponsables de iniciar la tumorigénesis por lesiones al ADN, o la promoción de células
iniciadas por estimulación de la proliferación celular.
La persistencia de las fibras en el tejido pulmonar es un factor decisivo en el
mantenimiento de estos fenómenos y la aparición de toxiGidad.
Los estudios in vitro muestran que los agentes antioxidantes cuya acción se basa
en su capacidad para eliminar radicales libres, así como la presencia de enzimas
como la superóxido dismutasa, reducen sensiblemente la toxicidad del amianto. Es-
los datos ponen de mani~iesto el papel que desempeñan las especies reactivas de
oxígeno en el mecanismo de acción del amianto.
Las propiedades superficiales de las fibras de amianto influyen cn su mecanismo
dc acción, como indican estudios comparativos realizados en animales utilizando
ribras del mismo tamaño y distinta composición.
Las propiedades más importantes parecen ser la solubilidad, la superficie especí-
¡ka y la presencia de cargas superficiales que pueden contribuir a los procesos redox
en los que se forman especies reactivas de oxígeno,
En este sentido, se ha apuntado al papel que desempeña la presencia de hierro en
la superficie de las fibras de amianto, que en su interacción con el oxígeno produce
peróxido de hidrógeno y el radical superóxido, ambas especies reactivas capaces de
lesionar el ADN.
El amianto está clasificado por la IARC en el grupo 1, cancerígeno para el ser
humano (1987b).
2.4. Sílice inhalable
La exposición a sílice causa una de las primeras enfermedades profesionales recon.o-
cidas,la silicosis, que durante milenios ha afectado a las personas expuestas al polvo
de sílice en trabajos de minería, canteras, cerámica y construcción.
La sílice cristalina es uno de los principales componentes de la corteza terrestre.
El silicio, el elemento más abundante de la Tierra por detrás del oxígeno, se presenta
en la natura1eza predominantemente en forma de sflice, dióxido. de silicio,
Existen distintas formas cristalinas y amorfas de sílice, Entre las formas cristali-
nas, las más abundantes son el cuarzo., la cristobalita y la tridimita, isómeros que
sólo varían en su estructura cristalográfica. La estructura cristalina basada- en la
repetición de una unidad tetrahédrica, característica de estas tres formas de sílice,
parece ser responsable de su capacidad fibrogénica.
Otras formas cristalinas, corno la estishovita, que carecen de esta unidad tetra-
hédrica, no poseen actividad biológica, mientras que las formas amorfas de la
CONTAMINANTES DEL AIRE 319
sílice, como el kieselguhr y la sílice vítrea, presentan una potencia fibrogénica
muy baja.
Existen dos tipos de silicosis, aguda y crónica, La silicosis aguda se presenta en
individuos expuestos a altas concentraciones de aerosol de sílice que contiene partí-
culas respirables, de tamaño inferior a 2,5 ,uID, durante un periodo relativamente
corto, de meses a unos años, La enfennedad progresa rápidamente, produciendo en
pri~er lugar ,disnea, fie~re, tos y pérdida de peso, seguida por insuficiencia respira-
tona progreSIva, producIendo la muerte en menos de dos años,
La silicosis crónica presenta un prolongado periodo de latencia, normalmente
superior a los diez años, El comienzo es totalmente asintomático, con poca altera-
ción de la función pulm~nar en tests rutinarios, incluso cuando ya se observan alte-
raciones radiográficas. Estas consisten en nódulos fibróticos, concentrados en la
zona apical de los pulmones, y calcificaciones a lo largo de los nódulos linfáticos,
Los nódulos pueden alcanzar un diámetro superior a 1 cm en las fases avanzadas de
la enfermedad y rodearse de zonas en las que se aprecia la destrucción del tejido
pulmonar, También se asocia la silicosis a una mayor incidencia de tuberculosis.
El tamaño de partícula y la concentración en el aire inspirado son las variables
determinantes de la toxicidad de la sílice cristalina,
Los tamaños de partícula con mayor potencia fibrogénica en el ser humano están
comprendidos en el intervalo 0,5-3 ,um, Los aumentos en la concentración de partí-
culas en el aire inspirado, por otra parte, causan un aumento proporcional en la
potencia fibrogénica, medida por la rapidez e intensidad de los cambios histológicos
observados en los pulmones de animales de laboratorio.
El mecanismo de toxicidad de la sílice cristalina es similar al del amianto. Los
macrófagos pulmonares fagocitan las partículas depositadas en los pulmones, lo que
provoca una reacción citotóxica en estas células, con liberación de mediadores que
estimulan la proliferación de fibroblastos y la producción de colágeno. La respuesta
inflamatoria produce asimismo especies reactivas de oxígeno capaces de lesionar el
ADN de las células de la zona,
La sílice cristalina, inhalada en forma de cuarzo o cristobalita en exposiciones
profesionales, está clasificada por la IARC en el grupo 1, es decir, cancerígena para
el hombre (1997b).
3. CONTAMINACiÓN ATMOSFÉRICA
La contaminación atmosférica suele clasificarse en dos tipos genéricos: la contami-
nación de tipo reductor característica de la combustión incompleta de carbón y otros
combustibles fósiles, en la que predominan como agentes contaminantes el dióxido
de azufre y la materia particulada (humo); y la contaminación de tipo oxidante, con
presencia como agentes contaminantes de hidrocarburos volátiles, óxidos de nitró-
geno y oxidantes fotoquímicos.
La contaminación oxidante está causada por las reaccio.nes químicas en el me-
dio ambiente atmosférico de compuestos orgánicos volátiles procedentes de insta-
laciones de almacenamiento y fuentes industriales difusas, y de los gases de escape
de los motores de explosión. La contaminación atmosférica oxidante se presenta
con más frecuencia en zonas con fuerte radiación solar, donde las masas de aire
320
quedan a menudo atrapadas en capas de inversión sometidas a diversas reacciones
fotoq uimicas.
La contaminación fotoquímica tiene una relevancia indudable en España por las
características climáticas, favorables tanto para la emisión de vapores a la atmósfera
(altas temperaturas) corno para mantener elevados niveles de reactividad fotoquÍrni-
ca (alta irradiación solar).
Los contaminantes atmosféricos también se clasifican, atendiendo a su origen,
como primarios y secundarios.
Los contaminantes primarios son los emitidos como tales desde los focos esta-
cionarios o móviles de los que proceden. Son contaminantes primarios, por consi-
guiente, el dióxido de azufre, la materia particulada, lo s COVs o los óxidos de nitró-
geno.
Los contaminantes secundarios son los generados en la propia atmósfera a partir
de los contaminantes primarios, por reacciones quírtiícas o, en mucha.. ocasiones,
fotoq uímicas. El ozono es, por tanto, uno de los principales contaminantes secunda-
rios.
La presión legislativa ha reducido considerablemente en las últimas décadas las
emisiones de tipo reductor, de manera que en los países desanollados se han evitado
drásticamente los episodios agudos de contaminación que se sucedían periódica-
mente en zo nas de intensa actividad industrial y aglomeraciones urbanas, alguno de
cuyos ejemplos clásicos son los casos de Londres, Donora (Pensilvania) y la cuenca
del Ruhr en Alemania.
En España, la contaminación atmosférica reductora alcanzó sus niveles más ele-
vados en las décadas de 1960 y 1970, haciendo n,e cesaria la adopción de medidas
urgentes de reducción de emisiones en distintas áreas declaradas corno zonas de
atm6sfera contaminada.
La reducción en los niveles de azufre en los combustibles fósiles, el uso de
combustibles más limpios como el gas natural y la mejora en las condiciones de la
combustión han hecho posible un descenso muy importante en los con taminantes de
tipo reductor emitidos, 10 que ha repercutido directamente en los niveles de concen-
tración de estos contaminantes en la atmósfera.
La contaminación de tipo oxidante o fotoquímico, sin embargo, es más refracta-
ria a la presión legislativa ejercida sobre las fuentes de emisión, ya que los focos
están mucho más distribuidos y, aunque la calidad de las emisiones individuales ha
mejorado sustancialmente con las mejoras tecnológicas introducidas, se ha produci-
do un incremento importante en el número de dichos focos.
A diferencia de la contaminación reductora tradicional, que posee un mayor
carácter local y tiende a quedar circunscrita a un área geográfica relati vamente pró-
xima a los focos de emisión, la contaminación fotoquímica posee una notable capa-
cidad para afectar a zonas aJejadas de los núcleos urbanos e industriales donde se
encuentran los focos emisores. Por esta razón, se detectan niveles altos de contami-
nantes como el ozono en zonas rurales, ocasionados por el movimiento de 1as masas
de aire contaminado.
Por ejemplo, en el interior del levante español se vienen detectando concentra-
ciones elevadas de ozono en poblaciones relativamente pequeñas con actividad in-
dustrial moderada, es decir, sin la capacidad de emisión de contaminantes primarios
necesaria para justificar los altos niveles de ozono. Así, la población de Morella, en
CONTAMINANTES DEL AIRE 321
Castellón, situada a 50 km de la costa, en la que se han medido los niveles ambienta-
les de ozono desde 1991, supera durante la mayor pat1e del año el límite de concen-
tración ~mbje~tal ~e ozono establecido como nivel umbral para la protección de la
vegetaclón (Dlrectlva 2002/3/EC, de 12 de febrero, de 2002 sobre concentración de
ozono en el medio ambiente atmosférico). Esta situación se repite en otras zonas del
Iev~nte y Cataluña, en las que se han identificado daños a la vegetación natural y los
cultlvos.
En estudios realizados en la Comunidad de Madrid comparando los niveles de
ozono y ~tros contaminantes en zonas rurales (Hoyo de Manzanares, Villanueva y
S~n Mamo) y en zonas urbanas (Casa de Campo, Moratalaz y Canillejas) se conclu-
yo que, en todos los casos, las concentraciones de ozono f ueron superiores en las
zonas rurales que en las urbanas. Este mismo resultado se ha obtenido en los estu-
dios de la concentración de ozono en otras c1udades, como Cartagena en que tam-
bién se miden valores más elevados de ozono en zonas rurales que' en el núcleo
urbano (Moreno, 1998).
~as medidas de ~}Zono realizadas en estaciones repartidas por toda la geografía
espanola muestran mveles altos, que superan frecuentemente los umbrales estableci-
dos en la mencionada Directiva (Velázquez de Castro, 2001).
3,1. Óxidos de nitrógeno
El medio ambiente atmosfé~ico puede contener distintos tipos de 6xidos de nitróge-
no, en forma ~a~eosa,Y.partlculada. E~ f?rma gaseosa, los compuestos más impor-
tantes so~ el OXido nltnco (NO), el dIÓXIdo de nitrógeno (NO z) y el óxido nitroso
(N 2 0), m~e~tras que los nitratos constituyen la forma particulada.
Las dlstmtas formas de los óxidos de nitr6geno pueden presentarse simultánea-
mente y muchas son interconvertibles qufmicamente en las condiciones atmosféri-
cas ~abituales, por .l? que se ha ~doptado la denominación genérica de NO x para
refenrse a esta famllia de CQntamlllantes atmosféricos.
Los NO x se producen de forma natural durante la descomposición de la materia
orgánka, en los incendios forestales y en las descargas eléctricas de las tormentas.
Las principales fuentes antropogénicas son las combustiones. Los vehículos de mo-
tor son l~s foc~s m6v~les más importantes, mientras que las centra1es eléctricas y las
combustlOnes mdustnales son, por este orden, los principales focos estacionarios de
emisión.
La mayor parte de los NO x f01111ados en procesos de combusti6n se encuentran
ini~ialmente como NO, aunque esta fOffila se oxida rápidamente a NO z, a una ve-
lOCIdad que depende de la temperatura de la fuente y la concentración de NO al-
canzada.
En los focos de combustión, la oxidación a N02 tiene lugar por reacción del NO
con oxígeno molecular. Sin embargo, en el medio ambiente atmosférico existen
otras rutas, preferentemente fotoquímicas, de formación del NO z a partir del NO que
predominan sobre la anterior por su mayor rapidez.
El óxido nítrico (NO) y el dióxido de nitrógeno (NO z) son las formas más impor-
tantes de NO x desd~ el punto ~e vista toxicológico. Ambos son reactivos y pueden
alcanzar concentraclOnes relatIvamente altas en la atmósfera.
322
El óxido nilroso. N,O, fonnado por procesos naturales en los suelos, no intervie-
11¡; en las reaccio nes gu-úni cas q ue se producen en el aire contami nado y. en general,
nO se considera un contaminante aunosférico. También hay que tener en cuenta la
posib le presencia en el aire de vapores de ácido nítrico y nitratos inorgánicos en
form a de aerosol.
El ácido nÍlrico se forma por vía fOloqu ími ca a partir de las emisiones de óxidos
dc ni tróge no. La reacción del NO z con el rad ical hidroxilo formado en las niebl as
fotoquímicas y los procesos nocturn os de destrucci ón del ozono por reacción con el
NO so n dos de sus principales rutas para su fonnación. Los nitratos inorgánicos
plleden formarse también por varias vías, muchas de las cuales proceden de la for-
IlIación previ a de ácido nítrico. Así, el nitrato amónico puede formarse por reacción
e ntre ácido nítrico y amoniaco en la atmósfera, mientras que otras sales se producen
por interacción entre los óxidos de nitrógeno o el ácido nítrico y las gotículas de
li g ua, las partículas salinas arrastradas desde el mar o las partículas de polvo.
El dióx ido de nitrógeno es el óxido de nitrógeno sobre el que existe mayor infor-
lllación tox icológica. Es un contaminante importante del medi o ambiente interior de
vivie ndas con poca ventilación calentadas con es tu fas de gas. También desempeña
un papel impoltanLe en la toxicidad del humo del tabaco.
Su principal efecto tóxico se debe a su actividad como agente irritante del pul-
IIló n, capaz de causar edema pulmonar cuando se inhala en concentraciones altas.
I ~os ni ve les de exposición en el rango 75-100 ppm producen falta de aliento, seguida
de edema y síntomas de lesiones puLmonares.
En eSludios realizados en animales, se observa que el dióx ido de nitrógeno penetra
c..: n la totalidad de las vías respi ratorias, absorbiéndose preferentemente en los bron-
qui olos terminal es y, al aumentar la dosis, tambi én en los alvéolos. Las lesiones más
pro nunciadas se producen en estas mismas regiones de los pulmones, en las que se
observan alteraciones en los neumocitos, las células epiteliales de los bronquiolos, en
l.:spccial1as ciliadas, y la pérdida de gránulos secretores en las células de Clara.
La ex posición al N0 2 parece causar un aumento de la susceptibilidad humana a
lil S infecciones bacterianas y víricas, lo que se ha asociado a sus efectos adversos
sobre el aclaramiento rnucociliar y la fu nci ón de .J os macrófagos pulmonares, de-
In ostrado s en animales de ensayo. Se han detectado ef~c tos inmunosupresores en
n mce ntraciones superi ores a 5 ppm.
Los datos obtenidos en estudios en personas sobre los efectos de la exposición a
NO" en la función pulmonar han sido poco concluyentes, como ha ocurrido as imis-
mo en estudios tendentes a demostrar la mayor sensibilidad de la población asmáti ca
a los efectos tóx icos de este contaminante. Sin embargo, esto puede deberse a que
los índices de función pulmonar utilizados nliden fu ndamental mente los cambios en
las vías respiratorias principales, mientras que los efectos del dióxido de nitrógeno
se producen e n los bronquiolos terminales y alvéolos (Schlesinger, L992). No se han
demostrado efectos genotóxicos de la exposición a N0 2 en animales de laboratorio.
Existen muchos menos estudios sobre los efectos tóxicos del NO, con el proble-
ma añadido de qu e es muy difícil disponer de este co mpuesto en estado puro, sin que
se produzca al mismo tiempo N0 2 ·
La principal interacción del NO con el organismo tiene lugar en la sangre. El NO
inhalado pasa al torrente sanguíneo, donde farola nitrosilhemoglobina (NOHb), 10
qu e en es tudios in vitro produce un fuerte descenso en la capacidad de transporte de
CONTAMINANTES DEL AIR E 323
ox ígeno, ya que la hemoglobina tiene un a afinidad mu cho mayor por el NO que por
el oxígeno.
La nitrosilhe moglobina se oxida ráp idamente a metahemoglobi na en presencia
de oxígeno. La metah emoglobina se caracteri za por poseer el átomo de hierro cen-
tral en el estado de oxidación +3 e n lugar de +2, el estado de oxidación propio
de la hemoglobina funcion aL La conversión de la nitrosilhemoglobina a metahe-
moglobina interfiere adicionalmente con el transporte de oxígeno.
En ensayos in vivo, sin embargo, el grado de formación de nitrosilhemoglo bina
es muy inferior al esperado en función de los resultados in vitro, lo que parece
deberse a la rápida oxidación del NO en N0 2 en las vías respiratorias, así como a la
eficiente redu cción de la metahemoglobina por acción de un a red uctasa específica
(citocromo bs metahemoglobina reductasa, o NADH-diaforasa), localizada en los
hematíes. E l NO se difunde rápidam ente a través de las paredes de los alvéolos, sin
producir daños apreciables en el. tejido pulmonar, al menos en concentraciones infe-
riores a 10 ppm.
Por último, los estudios reali zados sobre el efecto conjunto de los óxidos de
nitrógeno y otros compuestos, como el ozono, qu e puede encontrarse simultánea-
mente en atmósferas contaminadas, muestran un comportamiento sinérgico, con un
aumento importante de los efeclos tóxicos c uando la mezcla de compuestos contie ne
parLÍculas y áci dos inorgánicos (ácidos nitrico y sul fúrico, fundamentalmente), o
éstos se producen por reacción de los componentes de di chas mezclas.
La generación de ácido nítrico en atmósferas contaminadas tiene lugar cuando se
presentan simultáneamente el dióxido de ni trógeno y el orono . La presencia de áci-
dos inorgánicos en el aire inspirado produce la afección de más superficie pulmonar,
provocando un aumento del espesor de las paredes de los alvéolos y la infiltraci6n
celul ar en las zonas intersticiales. El ejercicio físico potencia los efectos tóxicos de
las mezcl as co mplejas que contienen ácidos inorgáni cos fuertes.
3.2. Ozono
El ozono se produce en el medio amb iellle atmosférico co mo consecuencia de los
procesos de oxidación fotoqu ímica protagoni zados por hidrocarburos reactivos y
dióxido de nitrógeno, que consti tuyen ]a pri ncipal fuente de este contaminante.
Por su Oligen, se considera un contamin ante secundario, no emitido direclamen-
te por las acti vi dades humanas, sino formado como consecuencia de la transfomla-
ción quím ica de contaminantes primarios, como los hidrocarburos y el dióxido de
nitrógeno.
OU'a fuen te de ozono en el medio amb iente es la intl·usión de ozono estratosféri-
co, es pecialmente en la primavera, cuando el inlercambio de aire entre troposfera y
estratosfera es más activo.
La comaminación fotoquímica del aire tiene Ju gar por medio de reacciones quí-
micas complejas en la troposfera, en las qu e intervienen el ozono, los óxidos de
nitrógeno, los nitratos de peroxiacilo, como el nitrato de peroxiacetilo (PAN,
CH 3- CO- O-O- N0 2 ), ciertos aldehídos y numerosos radicales de hidrocarbu-
ros. En presencia de dióxido de azufre, tamb ién puede formarse ácido sulfúrico por
vía fotoquímica.
 324
El agente oxidante de mayor transcendencia toxicológica en las mezclas fotoquí-
micas es el ozono. Éste se fanna por acción de los rayos ulta violeta de onda corta a
partir de oxigeno molecular, que se escinde para generar oxígeno naciente, O ., que a
su vez reacciona con oxígeno molecular para formar ozono:
O2 + hv ---> 2 0 0
0 0
+0, --->0,
Estas reacciones tienen lugar en las capas aJtas de la atmósfera, a una altura
mínima de unos 10 km, donde llega con intensidad suficiente la radiación ultraviole-
ta necesaria para esci ndir el oxígeno molecular. El ozono producido forma una capa
en la estratosfera con una concentración de varios cientos de ppm.
El ozono cstratosférico absorbe la radiación ultravio leta de onda corta, prote-
giendo así las capas inferiores de la atmósfera y la corteza terrestre de los efectos de
es ta radiación de alta energía.
E l ozono de la capa estratosférica está sometido a un equilibrio dinámico de
formación y descomposición, que se ha visto alterado en las últimas décadas por
ciertas emisiones antTopogénicas (cloro e hidrocarburos fluorados) que favorecen su
descomposición.
A poca altura sob re el terreno en la troposfera, el dióxido de niu·ógeno formado
en los procesos de combustión absorbe también la luz ultravi oleta, aunque de longi-
tud de onda algo superior, iniciando el proceso de oxidación fOlOquímica:
N0 2 + hv ---> O + NO o o
0 +02 --->0,
0 cionan fáci lmente con el ozono, fomla ndo ozónidos qu e pueden evolucionar a trio-
0 ,+ NO --> NO, + O2
o
Este proceso posee una naturaleza cíclica, ya que al final de la serie de reaccio-
nes indicadas se regenera el dióxido de nitrógeno inicial.
En ausencia de hidrocarburos insaturados, las reacciones anteriores alcanzan un
estado estacionario, sin acumulación de ozo no. Sin embargo, la reacción de olefinas
e hidrocarburos aromáticos sustituidos con el oxigeno naciente, O', produce fo rmas
oxidadas y radicales libres que reaccionan con el radical NO . para producir N0 2 • En
consecuencia, se va acu mu lando el orono.
Estas reacciones se producen preferentemente en el centro del día, cuando la
intensidad solar es máxima, utilizand o como sustrato el N0 2 generado por los picos
de emisión asociados al tráfico y otras operaciones de combustión.
Es importante señalar que se han detectado en numerosos estudios otros picos de
concentración más tardíos, e incluso nocturnos, como consecuencia de los movi-
mientos de las masas de aire, que arrastra bacia zonas rurales el Ozono formado en
zonas urbanas e industriales (Moreno, 1998).
La exposición al ozono se produce prácticamente siempre en el medio ambi ente
exterior, ya quc la concentración de este gas en el interior de edificios es muy infe-
rior a la que se encuentra al aire libre. Las fuentes de ozono en el medio ambiente
interior se reducen a algunos aparatos como las fotocopiadoras y los sistemas elec-
trostáticos de depuración del aire.
L
CONTAMI NANTES DEL AIRE 325
E l ozono produce efectos tóxicos en las persona,; y los animales a niveles eJ c
concentración similares a los medidos en el medio ambiente exterior en numero~ns
estaciones de medida españolas, tanto urbanas como rurales.
El ozono es un potente irritante del tej ido pulmonar. Debido a su baj a solubilidad
en agua, el ozono inhalado penetra hacia el interior del pulmón, alcanza ndo IHs
mayores dos is por unidad de superficie en los bronqui olos terminales y conductos
alveolares.
El ejercicio físico provoca un aumento de la dosi s recibida, por lo que se cree
que el sector de la población potencialmente más expuesto al ozono está constituido
por personas que realizan actividades físicas al aire libre durante todo el afi o.
Los efectos de] ozono son de tipo morfológico, funcional, illlnunológico y bio-
químico. Los estudios en animales indican que la respuesta morfológica a la exposi -
ción aguda a ozono consiste en la aparición de lesiones celulares a lo largo de todas
las vías respiratori as, con resultado de muerte celular y sustitución de las células
afectadas. Las lesiones más pronunciadas se observan en la zona donde se alcanzHn
las dosi s más elevadas.
Las célu las del sistema respiratorio presentan un a susceptibilidad variab le a los
efectos del ozono: las células ciliadas de las vías respiratOJias superiores son más
sensibles a sus efectos tóxicos, mientras que las célu las de Clara y las mucosecreto-
ras lo son meno s. La recuperación tras una sola exposici ón aguda es completa.
El mecani smo por el que el ozono produce las lesio nes celulares parece obedecer
a su carácter químico de oxidante fuerte. Tanto la capa fluida que recubre las vía ~
respiraLOrias como las membranas celulares subyacentes poseen ác idos grasos po-
liinsarurados. Los dobles enlaces presentes en las cadenas de estos compuestos reac-
xolaoos, hidroperóxidos lipídicos, aldehídos y peróxido de hidrógeno.
Estas reacciones constitu yen el fundamento de la propagación de radicales li -
bres lipídicos y la autoxidación de los componentes celulares, como dem uestnhl
estudjos in vivo en los que se ha medido pentano y etano en el aire exhalado tras 1;·1
exposición a ozono. Estos hidrocarburos de cadena cona se producen en la ruptura
de las cadenas alquílicas de los ácidos grasos durante el proceso de peroxidacióll
de lípidos.
Las lesiones celulares producidas a las supelficies de intercambio de gases en los
pu lmones interfieren con su función y pro vocan una respuesta inflamatoria, con
liberación de mediadores que provocan lesiones oxidantes adicionales. Se observa
asimismo un aumento en la infiltración de leucocitos polimorfonucleares a la zon::t
afectada del pulmón.
Los efectos de estos fenómenos en la función pulmonar consisten en cambios en
la capacidad pulmonar, en la resistencia al l1ujo de aire, en la permeabilidad del
epitelio y en la reactividad a estímulos broncoconstrictores.
Se han realizado num erosos estudios en volun tarios sobre el efecto en el sistema
respiratorio de la exposición a ozono en bajas concentraciones; similares a las en-
contradas en ambientes urbanos contaminados (Lippmann, 1992). En estos estudios
se observa una disminución progresiva de la función pulmonar durante el periodo de
exposición al azana.
Se ha estudiado tambi én el efecto del ozono sobre la inmunocompetencia me-
diante la exposición a aerosoles de agentes infecciosos en animales previamente
 CONTAMIN ANTES DEL AIRE 327
326

, de estos estudios muestran tasas de infección más Los aerosoles ácidos con djóxido de azufre y materia particulada se consideran
ex puestos a 0 3' ~OS res~ ltadOs t ' S a ozono que en los grupos control, lo que los principales culpables de los casos históricos de contaminación atmosférica Con
dcv adas en los eJemplare~ pre-exp¡?cs °' 1 's por parte de los macrófagos pulmona- serias consecuencias para la salud hu mana en las zonas afectadas, como los mencio-
Si.! h<l asoci ado a la alteraCión de la a güel OS I
nados anted onnente en Londres, Donora y la cuenca del Ruhr.
res (G ilmour,Y. col., 19?3). 1 no en el ser humano ti ene una fuerte componente El dióxido de azufre es un gas initante solu ble en agua. Por inhalación, se absor-
La exposIción cr611lca a ?~O de ozono es máxima durante el verano, cuan~o la be preferentemente en las vías resp i.ratorias altas, dada su tendencia a disolverse en
estacio nal, ya que la produCClO11 d ás aumenta el periodo medio de estancIa al la capa flu ida que las recubre. La pene tración del di óxido de azufre en los pulmo nes
in te nsidad solar es más elevad a, y a cm
es mayor cuando se respira por la boca, por lo qu e se ve estimulada duxame el
ai re libre.. . ' 1 de laboratori o realizados imitando esta pauta de expo- ej ercicio físico.
. Los estu,dlOS ~n .a~lma es 1 mad'a con' periodos de descanso, indkan que p~e­ Una vez inhalado, se disuelve en el fluido de la pared pulmonar formando sulfi to
xic l6n repetIda clclJcamente, a te á ' S de 10 que el simple cálculo adItJvo o bisulfito, que se distribuye eficaz mente por todo el organismo. Su principal efecto
dt:1l producirse efectos a l ~rgo plazo m S hgravbe , ado en ratas y monos un notable como agente i1ritante es la broncoconstricci6n y la estimulación de las secreciones
. h ~ e 'ar En co ncreto se a o serv
de la dOSIS an a es~ J .. . . ersticial en Jos pulmones de los animales expuestos mu cosas.
aumento de la matriz hbros~ mt. d 1 funció n pulmonar medidos en estos estu- Se cree que la interacción del sulfito o bisulfito con los receptores sensi tivos de
(T yler y col., 1991 ), Los pruámetlOs e ~i o fibr6ti co, las vías respiratorias inicia el proceso de broncoconstricción, acompañado por alte-
d ios ind~c~n la presencIa ~ l~~I~~:~t~~to~ a largo plazo de la exposición crónica a raciones en la función pulmonar marcadas por un aume nto de la resistencia al fluj o
Por ulumo, la evaluacI n I t 6 de inducción de toleranci a que este gas de aire, como resultado del estrechamiento de los cond uctos.
lIzona deben tener en c uenta e en meno
La exposición a altas concentraciones causa lesiones de las células de las vías
p:'Ircce ejercer. . 1 1 'a al ozono se han reali zado en animales. respiratorias, seguidas por la proliferación de las células secretoras caliciformes.
Los estudios cláSICOS so~re a to erf'cl os de animales sometidos a una pre- La exposición crónica a concentraciones bajas, infetio res a 1 ppm, similares a
nn ~stos estumos se ha obsc.rvado qu~ .osl~iono se encuentran protegidos respec- las encontradas en zonas industrializadas y aglom eraciones urbanas, produce un
ex posición a. un a conce~t~'ac]ón sm:: in~~~va~o de siete días. La mi sma in.ducción de aumento en la inddencia de bronquitis en la población.
le) ,1 una. dOSIS letal r~~lblda. ~~a a e ueñas dos is de ozono se ha descnto en estu- Los estudios en animales muestran que el dióx ido de azufre reduce la efecti vidad
lo!cra ncJa por expOSIción pIe p q . (D ti 1993) Se desconoce el meca- de los macrófagos pu lmonares e n su acción anti bacteriana, así Como en la capacidad
dios sobre la f unción pulmonar en personas ev n, .
nismo responsable de este fe nómeno. para generar oxidantes endógenos. También se han demos trado los efectos adversos
del dióxido de azufre sobre el transporte mu cociliar en la tráquea, redu ciendo as í la
capacidad de aclaramiento de partícul as inhaladas. Estos estudios muestran efectos
tóxicos pronunciados a bajas concentraciones durante prolongados periodos de ex-
3.3. Óxidos de azufre
posi ción, lo qu e concuerda con la asociación entre exposición crónlca al dióxido de
'bl
fó 'les se convi erte en su mayor parte en azufre y bronquiti s, demostrada en estudios epidemiológicos.
1': 1 azu fre presente en l?s c~mbLl stJ ~ es . SI
S (Tases emitidos a .Ia atmósfera. Una
El 6cido su(fúrico es un ácido inorgánico fuerte, qu e actúa co mo agente irri tante
SO, durante la combustión, 1l1corporanfrdose.~ . ~o 10 eml'!e en forma de ácido sulfú - de los tejidos del sistema respiratori o por protonación di recta de las biomoléculas,
- . ~ . 1 10 % del azu e O[lo ma , se
p.cqueña parte, tn en or a dO na fina pelk ula sobre las partículas de ceniza que produciendo de esta fOfi1a lesiones en las membranas y activando los reflejos senso-
n co, en fase vapor o fonnan o u
ri ales que inician la respuesta inflamatoria. La principal protección natural contra
escapan del quemador. . . . d tr' les el SO tiende a permanecer en fase estos efectos es la presencia en la cavidad bucal y fosas nasales de amoni aco, que
En emisiones desde chImeneas JO US !~
gaseosa, donde progresivamente se va QXI an O a
d SO 3'
a un ritmo estimado de 1- neutraliza el ácido sulfúrico inhalado.
En estudi os reali zados en ' asmáticos se ha comprobado que la neutra!.ización con
10% por hora. . , . . bina con la humedad atmosférica para amoniaco es suficien te para impedir los efectos irri tantes del ácido sulfúrico en co n-
El SO) es muy hlgroSCOplCO Y, sel aco~: ácido sulfúrico. El ácido sulfúrico for- centraciones inferiores a 350 Ilg/m3.
formar un aero~ol muy fi no de f°
tlCU
s niaco para producir, e n primer lugar,
mado se co~b~na en la at~ós e~~ con a.01o amónico.
El ácido suUúri co formado como consecuencia de los procesos de combustión de
combustibles fós iles que contienen azufre está siempre acompañado por materi a
bisul fa lo amOnICO y, a conu~~acIOn, suLfa~oco presenta una velocidad muy variable partic ulada, co nstitu.ida por cenizas volantes o por finas partículas de sulfatos inor-
El p.r?ceso de ~eutr~li~~c~dnd~o:S~~~~.~~o. Se considera que la neutrali~ción es gánicos generadas por la interacción entre el ácido sulfúrico, los componentes metá-
en runclOo de la dl spombilid ~ l b' sobre masas forestales y práctIcamente li cos de las cenizas, o el amoniaco ambien taL
r{¡p ida sobre zonas urbanas y agn co as, aja
El tamaño de las partfc ul as que acompañan al ácido sulfúrico es una variable
nula sobre el n:ar. " d d . , f ác ido sulfúrico y sulfato en forma parti- fundamenta.l en los efectos tóxicos observados en animales y personas expuestas por
La proporCión entre dlÓX l o e az~ re, inhalación.
cu lada, por tanto, es también muy van able.
328
E l principal efecto agudo de la exposición a ác ido sulfúrico es la broncocons-
tri cción. Los efectos broncoconstrictores aumentan e n intensidad e n relació n in-
versa al tamaño de las partículas. Estas diferencias se han asociado a la retenci ón
de pa.roculas gruesas en la nari z, donde el elevado espesor del recubrimiento de
secreciones mucosas aporta un mayor grado de protección a las células subyacen-
tes por dilución y neutrali zación localizada. Las parúculas de menor tamaño alcan-
zan las vías respiratorias inferiores, donde esti mul an la broncoconstricCÍóll y la
secreción mucosa.
E l ác ido sulfúrico interfiere asimismo en el aclaramiento de las partículas depo-
sitadas en las vías respiratorias. La alteración del aclaramiento de partículas depende
de las características de la exposición y de la concentración de ácido sulfúrico en el
aire inhalado. La exposición breve a una sola dosis en concentraciones inferiores a
250 ,ug/m 3 aumenta la velocidad de aclaramiento de partículas, mientras que el mis-
mo tipo de exposición a concentraciones superiores a 1000 I1g/m3 la reduce conside-
rablemente. La exposición sostenida durante varios días produce efectos acumulati-
vos en la depresión del aclaramiento.
La exposición de animales de laboratorio a concentraciones bajas durante largos
peri odos de tiempo di sminuye el aclaramiento a la vez que induce la biperplas ia de
las células secretoras de las vías respiratorias. También se ha observado un descenso
del pH intracelular de los macr6fagos pulmonares. Los efectos sobre la broncocons-
tri cción y el aclarami ento aumentan en relación directa con el carácter ácido de la
especie química, de fOlm a que el ácido sulfúrico presenta la mayor acti vidad, segui-
do por los bisulfatos y los sulfatos.
Los efectos crónicos de la ex posición al ácido sulfúrico son similares a los indu-
ci dos por el dióxido de azufre, aunque este último es mucho menos potente. En los
dos casos. el efec to más marcado es la bronquiti s acompañada por una disminuci ón
en la capacidad del sistema respiratorio para eliminar las partículas inhaladas. Tam-
bi én se ha observado una disminución en la fun ción de los macrófagos pulmonares,
que puede deberse en parte al aumento de la acidez en su medio intracelular.
La exposició n a nieblas de ácido sul fúrico se ha asociado a un aumento en la
incidencia de cáncer de pulmón. Así, la exposición profesional a nieblas de ácidos
inorgánicos fuertes que co ntienen ácido sul fú rico es tá clasificada en el grupo 1,
ca ncerígena para el hombre (lARC, 1992a).
3.4. Monóxido de carbono
El monóx ido de carbono se genera en todas las combustiones incompl e tas, qu e pue-
den producirse en mú ltiples fuentes: motores de explosión, incendios. calentadores,
estufas y cocinas mal reguladas, y el consumo de tabaco. És te contiene aproximada-
mente un 1 % en volumen de co, unas 10.000 ppm. El CO es, por tanto, un contami-
na nte ubicuo del medio ambiente atmosféri co, tanto exterior como interi or.
Los ni veles de exposición varían extraordin ari amente en función de la actividad ,
el grado de ventilación y la proximidad al foco.
E l CO está clasificado toxicológicamente como LID asfixiante químico, que pro-
voca sus efectos tóxi cos por reacción con la hemoglobina, con la que forma carboxi-
hemoglobina, impidiendo el transporte normal de oxígeno en la sangre.
CONTAMINANTES DE L A IRE 329
A difer~ncia del CO, el CO 2 o dióxido de carbono es un asfixiante simple, c uyo:-o
efectos lóx lcos se debcn a la ausencia de oxígeno por empobrecimiento de la mezc la
gaseosa en e~te gas. ~ medjda qu e aumenta la concentración del CO2, impid ie nd o In
adecuada oXlgenaclon de la sangre en los pul mones.
El CO.co mpite con el oxígeno por los centros acti vos del grupo hemo de 1:.
he moglobIna (Hb). Su afi ni dad con di chos centros es 240-250 veces su peri or a la
del ox ígeno, por lo qu e en prese ncia de CO se forma carboxihemoglobina
(COHb) con preferencia sobre ]a oxihemoglobina. La form aci ón del e nlace co n
CO e n uno de l~s .centro s activos de la hemoglobina da lugar, as im ismo, a Ull
aum ento ~e la afl l11 dad del resto de los centros activos por el oxigeno. Por tanl O,
la formaCión de, COHb interfiere de dos fo rmas e n el transporte de oxígeno :
re? uce la capaCidad de tran spo rte y difi c ulta la liberación de oxíge no e n los
teJIdo s.
Las interferencias en el transporte de oxígeno pueden, en exposiciones agud as a
altas concentTaciones de CO, causar directamente la muerte.
P~: otra p,arte, el deficiente transporte de oxígeno puede ser causa de hipoxia ell
t~s tejidos e II1terferir en la respiración cel ul ar. Además, el ingreso de CO e n las
celulas puede dar lugar a interacciones qu ímicas entre este compuesto y las hemo-
proteínas como la mioglobina y la citocromo oxidasa, con los consiguientes tras tor.
nos en los procesos de transporte de electrones y de producción de energía e n la
célula.
La concentración de COHb e n ]a sangre de personas no fumadoras se sitúa e n
tomo a~ 0,5 % de la hemoglobina total, ]0 que se debe a la formación e ndógena de
monóxldo de carbono en el catabolismo del grupo hemo.
La absorció n de ca aum enta a medid a que lo hace la concentra ción ambi en.
tal y la duración de la exposición. La a bsorción pulmon ar de ca se enc ue ntru
limitada por la ventilación, es dec ir, todo el ca in spirado pasa al torrente circ u-
latorio y se enlaza con la he moglobin a, A ni veles de concentración de COH b
inferiores al 2 % no aparecen efectos adversos manifiestos e n las personas , mi e n-
tras que una concentración del 40 % puede ser letal. La me diana de la concentra -
ción de COHb en fumadores se sitúa e n el5 %. E n no fumadores, se obse rv a qu e
un a conce ntraci ón del 2,5 % produce interferencias e n el sentido del tiemp o; un a
concentración del 5 % produce asim ismo interferencias en otras funciones psico-
motoras.
También se han observado cambios cardiovasculares cua ndo se excede la co n-
centración deI S %, que pueden im pedir el adecuado metabolismo oxidante del mi o-
cardio en personas con enfermedad coronari a. Se ha demostrado en estudios reali za-
dos en personas c~n enferm edad cardiovascular una propensión a la angina de
pecho. c uand o el ru vel de COHb e n sangre se encuen tra en el rango 2-6 % Y se
rea l.iza ejercicio físico moderado.
3.5. Emisiones de automóviles
~as ~mi sio~es de ,los motores de explosión constituyen mezclas complejas de gran
mteres medlOamblental y toxicológko, dada la ubi cuidad de su o-eneración y la ex-
posición de gran número de personas en todo el mundo. e
330
Los cambios introducidos en los motores de au tomóviles en los últimos años,
como la eliminación del plomo tetraeti lo, han tenido corno objetivo fundamental
reducir los impactos ambientales y sobre la salud pú blica de esLOS vehículos.
De los d isti ntos tipos de emisiones producidas por los motores de explosión, las
generadas en los motores diesel son las que han recibido mayor atención por sus
posibles efectos cancerígenos.
Los principales productos de la combustión de los combustibles deri vados del
petróleo son el dióxido de carbono yagua, que aparecen acompañados de otros
productos procedentes de la combustión incom pleta y la pirosíntes is a partir del
combustib le Oliginal.
En los motores diesel, el combustible se in yecta a presión en la cámara de com-
bustión en distintas cantidades en función de la potencia y ve locidad requeridas,
Aunqu e siempre se intenta mantener una proporción aire/combustible superior a la
csteq uiométrica en el interior de la cámara de comb usLión, durante los cambios de
marcha y la aceleración del motor pueden producirse desajustes transitorios entre
aire y combustibl e a'iociados a los aumentos en la cantidad inyectada de este último.
Estos desajustes se traducen en un aumento de las emisiones de inquemados y pro-
ductos parcialmente oxidados.
La inyección a presión del gasoil se realiza a lravés de boquillas y a continuación
se produce la autoignición por compresión de la mezcla ai re-combustible, Si la for-
mación del aerosol de gasoil o su di stribución en la cámara es poco unifol1l1e, o la
inyección no OCUlTe en el momento idóneo del ciclo de compresión, se favorece la
cI11isión de inq uemados. La forma de la cámara de combustión y la lemperatura de
trabajo también desempeñan un papel importante.
En la combustión incompleta del gasoil se e miten, entre otros contaminantes,
1110nóxido de carbono, el propio gasoil, acei te lu bricante y los aditivos de ambos,
acompañados por una gran cantidad de productos en un estado de oxidación inter-
medio.
Se han identificado miles de compuestos orgánicos en las emisiones de los moto-
res diesel. Los compuestos orgánicos de mayor peso molecular en estas emisiones
aparecen asociados a la materia particulada, mientras que los más ligeros se encuen-
tra n en la fase vapor. Entre los pri meros se encuentran compuestos orgánicos hetero-
cíclicos, hi drocarburos en la fracción C 14-C35 e hidrocarburos aromáticos policícli-
cos, y entre los segundos el benceno, la fracción de hi drocarburos C ¡-C¡s, metanol,
1,3-butadieno, fo rmaldehído, acroleína y tolueno.
Se ban identificado asimismo diversos compuestos inorgánicos. como sulfatos,
nitratos y metales en la materia parti culada, y amoni aco, su lfuro de hidrógeno, óxi-
dos de nitrógeno y óxidos de azufre en la fase gaseosa. .
Las principales diferencias entre las emisiones de los motores de gasolina y de
gasoil son la mayor concentración en materia partkulada en estas últimas, 2-40
veces superior, y las mayores concentraciones de com puestos nitroaromáticos, 20-
30 veces superiores en motores diesel que en motores catalíticos de gasolina.
Los posibles efectos cancerígenos de las emisiones de los motores diesel se han
asociado a los hidrocarburos adsorbidos sobre la materia parti culada emiti da, consti-
tuid a por agregados de partículas primarias de forma esférica generadas en la cáma-
ra de combustión, que se aglomeran entre sí alcanzando un diámetro cuya mediana
se sitúa e n el intervalo 0, 1-0,5 ,11m.
CONTAMINANTES DEL AIR E 331
Las partículas poseen un núcleo de carbono elemental muy poroso, co n alto
desarrollo superficial, que actúa como núcleo de condensación sobre el que se adsor-
ben eficazmeme los compuestos orgánicos emitidos.
Se calcu la qu e la materia orgánica adsorbida so bre el núcleo de carbono consti -
tuye un 10- 15 % de la masa total de las partícu las en los gases de escape. Por su
tamaño, la materia parriculada emitida se inhala fácilmen te. [onnando parte de la
fracció n res pirable del aerosol atmosféri co .
En estudios recientes se ha puesto de manifiesto la mayor toxicidad de la frac-
ción ultraflna de la materia respirable de los gases de escape de los motores diesel
(diámetro inferior a 0 ,1 11m), lo que se atribuye a su elevada superfi cie específica y a
su capacidad de penetración en los alvéo los pulmonares (Donaldson y col. , 1998).
Los extractos de la materia particulada emiti da por motores diesel, obtenidos por
tratamiento con di stinlos disolv entes orgá nicos, son mUlagénicos en ensayos in vitro
realizados en cu ltivos bacterianos y en célu las de mam.íferos.
De los comp uestos orgánicos identificados en estos extractos, se piensa que la
mayor actividad lllutagénica, y posiblemente cancerígena, la presentan los hidrocar-
buros aromáti cos policiclicos y los ni tropircnos, compuestos aromáticos poli cíclicos
que poseen el grupo nilro en su molécula (Fig. 14.2).
Se han encontrado aductos formados por ADN y Jos metaboliws de estos com-
puestos e n las vías respiratorias de animales expuestos repetidamente a Jas emisio-
nes de motores diesel, lo que parece indicar que la fracción orgánica adsorbida sobre
las partículas se desorbe al menos parcialmen te al penetrar en el sistema respiratorio,
siendo absorbida por las células del epitelio, donde se metaboliza.
Si la materia particulada de los gases de escape se trata con ozono previamente a
la exposición de los animales de ensayo, la tox icidad aumenta considerablemente, lo
que pone de relieve la importancia toxicológica de las interacciones entre contami -
nantes en el medio ambiente atmosférico (Madden y col. , 2000).
Se han realizado num erosos estudios epidemiológicos para evaluar la posible
ex istenc ia de asociación ca usal entre la expos ición a las emisio nes de los motores
diesel y el desarrollo de cáncer. Estos estu dios mu es tran una ligera elevación del
rie sgo de padecer cáncer de pulmón y de vejiga de la orina.
Sin e mbargo, los estudios realizados presentan prob le mas en la identificación
inequívoca de personas expuestas y no expues tas, ya q ue no es fáci l enco ntrar
gru pos control que no se encuentren ex puestos en absoluto a estas emisiones. Ade-
""'' '
más, el co nsumo de tabaco o la exposición ambiental a sus humos secun darios
constituyen un factor de confus ión muy importante, especialmen te leniendo en
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l .ó .ó
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-o/ "o
7 -n it robenzo[a l pi reno 5-nitro pi reno
Fi gura 14.2. Estructura d e nitrop irenos presentes en e l hu mo de t abaco.
332 TOXICOLOGíA AMBIENTAL
C II ~ llta los bajos niveles de riesgo detectados , muy sensibles a posibl es euores de
<.:1 as i f'i cación.
Los estudios realizados en animales de laboratorio muestran distintos resultados
s«.:gll n la especie animal utilizada. Así, la inhalación crónica de altas concentraciones
dI..: es tos gases es causa de cáncer de pulmón en ratas , mientras que en ratones se
i Ihl i l!I1 CIl resultados no concluyentes, y no hay pruebas de carcinogenicidad en háms-
le n.:,
Po r lo que respecta a la toxicidad en otros órganos, los ensayos en animales sólo
Illtl es tran pequeñas alteraciones hematol ógicas.
Co n este conjunto acumulado de datos , la IARe ha clasificado a las emisiones
de los motores diese] en el grupo 2A, probablemente cancerigenos para el hombre , y
1:IS e mi siones de los motores de gasolina en el grupo 2B, posiblemente cancerígenos
p"r" e l hombre (1989).
3.6. Humo secundario del tabaco
1,11 e xpos ición ambiental al humo secundario del tabaco está clasificada como cance-
rrge na por distintos organismos internacionales (USEPA. 1992c; ¡ARC, 2002), y
produce efectos adversos sobre el sistema respiratorio, especialmente en la pobla-
c i6 n infantiL Por todo ello, durante los últimos años se han ido promulgando dispo-
¡.: ic ion cs tenden tes a reducir la exposición de no fumadores al humo de tabaco en
L:c nl ros de trabajo y lugares públicos.
El humo del tabaco es una mezcla compleja de gases y partículas con miles de
co mponentes químicos.
El humo secundario, al que se ven expuestos los no fumadores, o fumadores
pasivos, difIere cuantitativa y cualitativamente del humo inhalado directamente del
c igarrill o al fumar.
El humo secundario tiene dos procedencias: los gases emitidos por el extremo
¡;ncL: l1dido del cigarrillo durante todo el periodo de combustión y los gases exhalados
pOI ' el fumador. El extremo encendido del cigarrillo alcanza su temperatura máxima
cuando el fumador aspira, ya que el paso de aire aviva la combustión; en reposo,
l: \1 ;.lI1do no se produce el paso de aire por aspiración activa, la temperatura del extre-
mo encendido desciende. Las temperaturas más bajas favorecen la combustión in-
co rnpl eta y la formación pirolítica de compuestos orgánicos derivados de la materia
vegeta l del tabaco. Estos productos se incorporan a los gases emitidos al medio
<l lll bie n1.e y son, por tanto , cualitativamente diferentes a los inhalados directamente
j"lI)f el fumador.
Por otra parte, el no fumador se ve expuesto a gases sometidos a un grado de
dilu ción mucho mayor que el fumador, es decir, su exposición es cuantitativamente
illf¡;ri o r,
Los datos sobre los efectos de la exposición ambiental al humo secundario del
111!1;\¡;o proceden mayoritariamente de estudios epidemiológicos realizados en el me-
dio labo ra l y doméstico, en los que se ha evaluado la existencia de asociación causal
ClIl rc e l humo secundario y las enfermedades respiratorias y la función pulmonar de
111 po bl ació n infantil y adulta, las enfermedadés cardiovasculares, la mortalidad to-
lu l, los e fectos irritantes, los efectos reproductivos y el cáncer.
CONTAMINANTES DEL AIRE 333
Los estudios en la población infantil muestran un aumento en las enfennedades
respiratorias, especialmente bronquitis y neumonía, en los niños menores de un año
cuyos padres son fumadores.
También se observa un aumen to de estas enfermedades en niños en edad escolar
expuestos al humo de tabaco en el medio doméstico.
Se ha asociado la exposición al humo de tabaco a un mayor absentismo de los
escolares, así como a síntomas respiratoIi.os crónicos y dolores en la región torácica.
Se ha observado retraso en el crecimiento de los pulmones en niños expuestos.
. Los estudj.os reali zados en adultos indi can un aumento de enfennedades respira-
tonas en no fumadores expuestos al humo secundario del tabaco , Además, se ha
observado un aumento de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas en los
fumadores pasivos.
Por otra parte, se han identificado efectos adversos sobre el sistema cardiovas-
cular, tales como un aumento en el riesgo de muerte por enfermedad isquémica
o la aparición de anomalías serias en los electrocardiogramas, Se ha observado
asimismo una disminución del rendimiento de atletas expuestos al humo secundario
del tabaco.
Por lo que respecta a la mortalidad total, se observa un pequeño aumento en los
grupos expuestos a este agente.
. Numerosos estudios han demostrado efectos irritantes en ojos, nariz y garganta,
dIrectamente achacables al humo secundario del tabaco. Otros efectos adversos
identificados en estudios epidemiológicos son el descenso del peso al nacer de hijos
de madres fumadoras pasivas y un aumento de los casos de muerte súbita del lac-
tante.
El estudio de las placen tas de mujeres expuestas al humo secundario del tabaco
durante el embarazo muestra un aumento de los niveles de la enzima arilhidrocarbu-
ro hjdroxilasa. La exposición al humo secundario del tabaco parece reducir la edad
de la menopausia e n las mujeres expuestas.
El cáncer de pulmón es posiblemente el e fecto tóxico de] humo secundario del
tabaco que ha suscitado mayor interés. La evidencia epidemiológica de los efectos
cancerígenos del humo secundario del tabaco no es concluyente, ya que muchos de
los estudios realizados presentan problemas de identificación inequívoca de grupos
expuestos y no expuestos. A pesar de ello, el humo secundario del tabaco está clasi -
ficado como cancerígeno por la IARC (2002) y por la Agencia de Protección Am-
biental de Estados Unidos (USEPA. 1986).
La clasificación como cancer.ígeno del humo secundario del tabaco se basa en el
estudio comparado de sus características en relación con las del humo inhalado por
el fumador, los estudios sobre la absorción de componentes del humo por el fumador
pasivo y las relac iones dosis-respuesta observadas para la respuesta cancerígena.
GLOSARIO

Ácido UDPMglu cu rónico (ácido uridina difosfato glu cllI"ónico). Cofactor de las reaccio-
nes de conjugación con ácido glucur6nico, una de las vías fundamentales de biotransforma-
ción de fase TI de los mamíferos.
Aclara miento. Volumen de sangre o plasma, o masa de un órgano, del que se ha eliminado
una sustancia por metabol ismo o excreción en un tiempo dado. Se expresa en un idades de
volumen o de masa por unidad de tiempo.
Aclimah lción biológica. Adaptación a las cond iciones ambien tales previa a la reaJ ización
de un ensayo con organi smos vivos o a la ini ciación de un proceso biológico.
Activa ción m etabó lica. Biotransformación de una sustancia de toxicidad rel ativamente
baj a en la que se obtiene como product o un derivado tóxico .
Adcn oca l·cinoma. Tumor maligno de gan gl ios o glándul as .
Administr ación. A pli cación de una cantidad conoc ida de lllla sustancia a un organismo por
una ruta defi ni da y un procedimiento re producible.
Adsorción. Acul1H1laci ón de las mol éculas, átomos o iones en una interfase.
Adu cto. Complejo formado entre la molécula de ADN y un compuesto qllímico ajeno a la
estructura polinucleotídica de la doble hé lice. a través de un e nlace covalente, causando dis-
torsIones genéticas.
Ad vección. Proceso de lraJlsporte causado por el mov Imi ento e n masa de un fluido.
Aerosol. Di spers ión de partíc ulas sólidas o líq uidas en el aire.
Agente a lquil an te. Agentes quím icos mutagénkos que ceden grupos alquilo a las macro-
mo léculas celul ares y, en particular. a los centros nucl eofí!lc.o s de los nucle6tidos .
Agente cancedgello directo. Agente que no precisa acti vación metabólica para eje rcer sus
efectos gcnotóxicos.
Agente mitogénico. Sustancia que induce la m itos is y ]a proliferac ión celular.
Agente mutágeno. Cualqu ier agente que dé lugar al aumelllO de la lasa de mutación.
Agente procancerígeno. Agente que requiere activación me tabólica para producir metabo-
litos reactivos capaces de ejercer los efectos cancerígenos.
Agente tipo mostaza. Agente alq uilan te que produce c1 astogénesis qu ím ica.
Agudo. Exposiciones o efectos a corto plazo. Estud ios toxicológicos de corta duración,
nonnalme nte de 24 h, o de dos semanas o menos, iniciados por la admi n.istración de una dosis
única.

335
336 GLOSAR IO
Al erg ia. Síntomas O signos que aparecen en individuos sensibilizados, t~as la exposici ón a
una sustancia (alergeno) que p rodujo sensibiLización e n un contacto amerlor y que no causa
traslornos en sujetos no sen sibilizados.
Alopecia. Caída o pérdida del cabe llo.
Alvéolo pulmonar. Celdill a o saco aéreo temlinal de las ramificacion es de los bronquiolos
pulm onares ; donde se realiza el intercambio gaseoso.
Anemia aplásica. Di sfun ció n de la médula ósea, con supresión de las células madre y em-
pobreci miento de los elementos circu lantes de la sangre (hematíes, plaquetas y glóbulos bl an-
cos).
Antagonismo. Efecto combinado de dos o más xenobióticos inferior que la suma de los
correspondientes efectos individuales.
Antídoto. Sustancia capaz de reducir o anu lar el efecto de una sustancia potencialmente
tóxica.
Apoptosis. Muerte celular programada, proceso fisi ológico previsto de muerte y desinte-
gración de tejidos dentro del desarrollo nonnal de los seres vivos .
Asbestosis. Form a de neumoconiosis causada por inhalación de fibra s de amianto.
Asfixiante. Sustancia que bloquea el transporte o el uso de oxígeno por los organismos.
Ataxia. Forma de moverse inestabl e o irregular, provocada por la falta de coordinación
muscular.
Beriliosis. Enfermedad pulmonar severa y usualmente permanente, ocasionada por inh ala-
ción de humo, polvo o vapores de berilio.
Bioactivación. Activación de un agente xenobiótico a través de transformaciones metabóli-
cas que sufre dentro del organi smo , generalmente de naturaleza enzim ática
Bioacumulación. Aumento progresivo de la cantidad de una sustancia en un organismo,
órgano o tejido. como consecuencia de que la velocidad de absorción es superior a la vel oci-
dad de eliminación .
Bioconcenlración. Aumento de la concentración de una sustancia en el organ ismo en rela-
ción con la concentración qu e posee en el med io en el que se encuentra expuesto.
Biodegradación. Descomposición O destrucción de una sustancia por acción enzimática.
Broncoconstricción. Estrechamiento de las vías aéreas pulmonares.
BTEX. Fracción de la gaso lina formada por benceno, tolueno, etilbenceno y xilenos.
Cadena alimentaria, cademl trófica . Serie de organismos que se alim entan unos de otros,
con la correspondiente transmisión y concentración de contaminantes tóx icos.
Cáncer. C recimiento anormal, de..'\ordenado y potencialmente ilimitado de las células de un
¡ejido o un órgano . También se llama neoplasma maligno . Los distintos tipos de cáncer se
clasifican. ate ndiendo al ori gen embrionario de las células del tej ido al que pertenecen , en
carci nomas (se originan en Jos epitelios) y sarcomas (provienen del mesodermo).
Cnl'iotipo. Complemento cromosó mico de una célul a o de un indi viduo.
( 'élulas de C lara. Células de los bronquiolos terminales dotadas de considerable capacidad
111I.!¡lIb6Ii ca.
GLOSAR IO 337
Células d e Leydig. Célu las intersliciales de los testícul os d onde tiene lu gar la síntesis de
testOSLerona .
Célula proc31'iota . Organismo que carece de membran a nuclear, mitosis y meiosis. Las
bacterias y las cianofíceas son ejemplos de organi smos procariotas.
Células de Sertoli. Células de los testículos cuya fu nción es proporcionar so porte estructu-
ral y nutrien tes a las célul as germinales.
Centrómcro. Región especializada de un cromosoma en la que se insertan las fibras del
huso en la división celular. Tambi én se conoce como con stricci ón primari a.
C irculación enterohepática. Proceso cíclico de reabsorción en el intestin o de una sustan -
cia excretada por la bilis, con nuevo paso a la sangre y al hígado por la vena porta.
C irrosis. En fermedad hepática caracterizada por la acumu lación de gran cantidad de tejido
fibroso como respuesta a las lesiones o la inflamación de lo s hepatocitos .
C itocromo P-450. Hemoproteínas que calallzan la mayor parte de las monooxigenaciones
bioquímicas. E ste sistema enzimálico comprende un gran nú mero de isozimas codificadas por
una superfamilia de genes.
Citoesqueleto. Red tridimensional de túbulos y filamentos que proporciona soporte estruc-
tural al citoplasma celular.
C ilotóxico. Que produce daño a la fu nción o a la estTuctura celular.
C lastogéuesis. Ruptura de los cromosomas segu ida por la ganancia, pérdida O reordenación
de tos fragme ntos cromosómicos.
Clon. Población de células derivada, por mitosis, de una célula ún ica.
Cloracné. Erupción acn ejfo nne causada por exposición a sustancias químicas, en particular
compues tos orgánicos halogenados, entre los que destacan los bifenilos policlorados (PCBs),
las policlorodibenzo-p-dioxinas (PCDDs) y los pol iclorodibcnzofuranos (PCDFs).
Coadyuvante. Sustancia que aumenta la respuesta a un antígeno.
Coca ncerígeno. Agente químico, físico o biológico que intensifica e l efecto de un agente
cancerígeno.
Cociente d e Pel.igrosidad (RQ). índice de toxicidad utili zado para expresar el riesgo no
cancerígeno. Indica la relación que ex.iste entre la dosis medioambiental y la dosis de referencia.
Coeficiente de absorción. Cociente entre la cantidad de sustancia absorbida y la administrada.
Coeficiente de partición octanol~agua (kow) ' Medida del carácter Iipofílico de un agente
químico, que se calcu la como el cociente de las concentraciones en el equ ilibrio de dicho
agente en dos fas es constitu idas, respectivamente, por n-octanol yagua.
Coeficiente de partición sangre-aire. Cociente de las concentraciones en el equilibrio de
una sustancia en la sangre y en el aire inspirado.
Coeficiente de partición sangre-tejido. Cociente de las concentraciones en el equilibrio d e
una sustancia en la sangre y en un determinado tej ido.
Coeficiente o consta nte de partición, distribución o reparto. Cociente de la concemra-
ción de una sustancia en dos fases en equilibrio, medido a una detemu nada temperatura.
Colchicina. Alcaloi de que inhibe la fonn ación del huso durante la división celular.
338 GL OSAR IO
Compartimento. Parte del cuerpo con un comportami ento homogéneo en la absorción,
d istribución y eliminación de una sustancia.
Compartimento a mbient..'ll. Parte del medi o natural definida para e l estudio del Lransporte,
la distribución y la degradación de una contaminante, que ex perimenta dichos procesos con
velocidades similares en todo el espacio del mismo.
Concentración efectiva media (CEso) ' Concentración de una sustancia en el medio, que
!"!stadísticamente prod uce un determinado efecto en el 50% de los animales de ensayo, en unas
condiciones definidas.
Conce ntración letal media (CLso)' Concemraci6n de una sustancia en el medio, que estadísti-
ca mente causa la muerte del 50% de los animales de ensayo. en unas condiciones definid as.
Concentración máxima tolerable (MTC). M áx ima concentración de una sustancia en el
medio que no causa la muerte en animales de experimentación.
<"': onjugación. Reacción de biotransform aci6n en que el xenobi6ti co, o su metabolito d eri-
vado de la fase T, se une covalentemen te a una_molécula endógena, obteniéndose un producto
normal mente m ás bidrosoluble.
<"': onstante de distribución normalizada (KO<..). Medida de la tendencia de las sustancias
urgáni cas a ad sorberse a la fracción orgánica de los suelos y los sedi mentos.
Co nstante de Henry. Conslante de equilibri o medida a una temperatura constan te del pro-
ceso de disolución de un com puesto volátil en un líqujdo, normalmente el agua . Suele expre-
sarse como el cociente de la presión parcial del gas y su concentración molar en la disolución .
O llltami nante primario. Contam inante directamente emi tido por una ruente.
Contaminante secundario. Contamin ante rormado en el medi o ambiente por lransforma-
ción de los contaminantes primarios.
Corrosivo. S ustancia que en contacto con los tejidos vivos puede ejercer una acción des·
Il'ucti va de los mismos.
C OVs. Compuestos Orgán icos Volátil es .
C romosoma. Mol écula de ADN complejada con ARN y pro teín a~ para form ar una estructura
I'i lalll e-ntosa en donde se encuentra la información genética dispuesta en una secuencia lineal.
C UI'va dosis-respuesta, Representación gráfica de la relac ión en tre la dosis y la proporción
(% ) de los ind iv iduos de una población que experimeman un efecto determinado.
DOT . Diclorod ifeni luic1 oroemno, uno de los primeros insecticidas organoclorados.
Dermatitis de contacto. Infl amación de la piel, nonnalmente localizada, causada por la
Gx posición d irecta a una sustancia sen sibili zante (alergeno), irritante (corrosiva, desengrasan-
IC) o infecc iosa .
I> iámetro aerodiná mico. Di ámetro de una particuJa esféri ca de densidad igual a la unidad ,
que alcanza en el aire la mi sma velocidad de sedimcntación que la partícula considerada.
Oiana. Población , organismo, órgano , tej ido, célula o constitu yente c~lular sobre el que
¡;jcrce su acción un agente físico, quími co O bi ológico.
Difusión facilitada. Mecanismo de transporte a favor del gradiente dc concentració n, por
formaci6n de complej os enlre la sustancia que se transporta y un componeme de la membrana
(.;e\ ular.
Oifusión. Mecanismo de transporte causado por el movimiento de las moléculas desde zo-
nas de mayor a menor concentr ación. . se encuen tra.
G LOSARIO 339
Díme ro de pirimidina. Par de bases adyacentes en una m is ma cadena poli nucleotídica
entre las que se han formado enl aces químico s. Lesión que resulta generalmente del daño
ca ll sado por la ex posición a la luz ultravioleta e inhibe la replicació n del ADN.
Dispersión. Proceso de transporte provocado por las turbulencias en el flu ido en movim iento.
Distribución. Reparto o translocación de las s ustancias absorbi das a los distintos tejidos a
través de la sangre hasta que se alcanzan condiciones de equilibrio,
Dosifica ción. Medida de la cantidad de sustanda que recibe un ind ividuo o dosis en fun -
c ión del tiempo ; por ej ., mglkg . hora; mglkg . día. "
Dosis a bsorbida. Cantidad de SuStancia que penetra en el torren te san O'uÍneo. desde donde
se distribuye a órganos o cej idos, ex presada por unidad de peso o vOl ud;en.
Dosis administrada. Sinónimo de ingesta, dosis externa.
Dosis de Referencia o Dosis de Referencia Crónica (Rro). Índice de toxicidad uti lizado
para la evaluación de riesgo para efecros no cancerígenos. Se defi ne como el valor del nivel de
exposició~ diario dU:dnte toda la vida para una población humana, incluyendo las pos ibles
subpoblaclOnes sensibles, para el que no existe un riesgo apreciable de efectos adversos
(rng/kg . día) .
Dosis de Referencia Subcrónica (RfDs) . Índi ce de toxicidad para la evaluación de riesgo
para efecto s no cancerígenos, utili zado cuando los periodos previsibl es de exposici6n ti enen
una duración med ia (inferior a siete años, según la defi nición de la USEPA).
Dosis máxima tolerada (DMT). Nivel posológico más elevado q ue produ ce signos de toxici-
dad en animales sin alterar de forma importante su supervivencia.
Dosis. CantidHd de sustancia admini strada o absorbida por un individuo en proporci6n a su
peso o volumen corporal , ordinariamente en 24 horas. Suele medirse en mglkg.
Ecotoxicología. Estudio de los efectos tóx icos de los agentes físicos y químicos sobre las
poblaciones y comunidades de los ecosjstemas.
Edema. Ac um ulació n de gran cantidad de líqu ido en el espacio intercelular de los lej idos
corporales , por permeabilización vascular.
Efecto aditivo. Resul tado de la ex posición a dos o más agentes químicos que actú an si mu l-
tá neam~nt~, .s in i meracci ó~ , cuyo efecto total es la s uma simple de los causados por cada
agente IIldlvldual en las mIsmas cond ic iones.
Efecto crítico. Primer efeclo adverso identificado en el estudio críLico.
Efecto crónico. R esultado de los procesos lentos y de larga duración.
Efecto del trabajador sano, efecto saludable del trabajo. Sesgo observado en los estudios
ocupacionales,. debido a la menor prevalencia de enfermedades en tre la población laboral qu e
entre la poblaCIón general, ya que generalmeme se excluyen del trabajo las personas mayores
y enfermos graves.
Efecto primer paso, eliminación prcs istémica. Desapari ción de una sustancia admini stra-
da por vía o~al y a?sorbida en el intestino, por metaboli smo hepático, de manera gue nunc a
alcanza la circul aC ión general o lo hace en proporción inferior a su absorción.
Efecto sistémico. Respuesta de tipo generalizado o que se produce en distinto lugar de
aquel por el que se produjo la absorció n del agente.
Efecto tóxico directo. Respuesta producida por el agente tóxico en e l órgano o tejido donde
340 GLOSARIO
Efecto tóxico indirecto. Respuesta producida por el agente tóxico en un órgano o tejido
d is l<Il1te de aquel en que se encuentra, por interacción co n los mecanismos reguladores del
org¡lllis mo.
Eliminación. -Desaparición gradual de una sustancia del organismo como resultado de los
procesos de biotransformación y excreción.
Endocitos is. Inclus ión por una célula de flujdos, macromoléculas O partículas por invagina-
ción de la membrana celul ar. Se denomina pi nocitosis si la inclusión es líquida y fagocitosis si
es sólida.
Ensayo de 0l3ximización en cobaya. Ensayo cutáneo muy utiUzado para detectar posibles
al ergenos por co ntacto, método útil para identifi car sensibilizantes fuertes o moderados para
el hombre.
Ensayo de toxicidad aguda. Estudio experimental para detenninar tos efectos adversos
que pueden aparecer en un periodo corto de tiempo (usualment.e dos semanas) después de una
dosis ún ica de una sustancia
Ensayo de toxicidad crónica. Est.udio experimental en el que se observan organis.rnos a lo
largo de una gran parte de su vida, durante y después de la exposición a la sustancia que se
ensaya.
E nsayo d e toxicidad. Estudio experimentaJ de los efectos ad versos de una sustancia sobre
un organismo. d\l rante un tiempo determinado y condiciones definidas.
Enzi ma. Calalizador proteico fOlmado dentro de un organi smo vivo cuya fu nción es regular
reacciones químicas específicas.
E pidemiología. Estudio de los factores que detenn inan la frecuencia y distribución de las
enfermedades en las poblaciones humanas.
E r etismo mercurial. Serie de alteraciones psíq ui cas como la depresión, timidez excesiva,
tTisteza. confusión. fatiga, insomnio y alteraciones vasomotoras, causadas por la intoxicación
por mercu rio de l sistema nervioso central.
Eritema. Enrojecimiento de la piel producido por congestión (aflu encia o acumulación de
sangre, generalmenle por vasodilatación) de los capi lares.
E rit.roide. Relativo a los glóbulos rojos O eri tro~!tos.
Esqu istosomiasis. Enfermedad intestinal parasitaria.
Esteatosis. Degeneración grasa del paré nquima de un órgano, generalmente el hígado .
Es tudio crítico. Investigación en la q ue se detectan efectos tóxicos a niveles posológicos
minimos.
Estudio de casos y controles. Proced imiento epidemi ológico analítico en el que se selec-
cionan gru pos de indi viduos según estén afeclados por la cnfcnnedad (casos) o no lo estén
(controles) con el objerivo de establecer relaciones causales.
Est udio de cohortes. Procedimiento epidemiológico analítico, en el que un grupo de indi vi-
du os expueslOs al factor de riesgo (cohorte expuesta) se compara con un grupo de individuos
no expuestos (cobolle no expuesta) para estudiar las relaciones causales entre enfermedad y
factor o factores de riesgo .
Evaluación de la exposición. Proceso d e cálcul o de la dosis ex terna del agente quími co
reci bida por los receptores.
GLOSARIO 341
Excreción. Eliminación de sustancias a través de los órganos del cuerpo y por med io de
orina, biJi:>, heces, sudor, leche, exhaJació n, pelos. uñas o seme n. Los órganos princi pales de
excreció n son el riñón y el rubo di gestivo.
E"l>osición más probable (MLE). Tasa media de ex.posición de la población.
"Exposición m á xima razonable (RME). La mayor ex.posición que puede razonableme nlc
ocurrir, que suele corresponder al límite superior de confianza del 95% de la distribución de
un contaminante.
Exposi ción. Contacto de la persona receptora con un agente químico en un periodo de
tiem po determinado.
Extra polación. Predicción de la relación dosis-res puesta en otra especie u otra vía de acll"lli ~
nistración a paltir de las observaciones cuantitativas en animales de laboratorio o ensayos in
vitro.
Factor de bioconcentración (BeF). Medida de la capacidad de una sustanci a presente en llt l
medio para acumularse en Jos tej idos de los orga nismos, calculada como el cociente entre la
concentración de la sustancia en los tejidos, en el equilibrio, y la concentración en el medi o.
Factor de incertidumbre. Factores de corrección utilizados en el cálcuJo de la dos is de
refe rencia.
F actor d e modificación (FM). Facto r de incertidumbre de valor e n el intervalo 1-10, quc
refleja la opinión profesional del eval uado r de riesgo sobre la adecuación de los datos en ( ¡UC
se basa el cá1cu lo de la dosis de referenc ia. .
Factor de pendiente (SF). Índice loxicológico uti lizado para caJcular e l incremenw de
riesgo de padecer cáncer como consecuencia d e la exposición diaria al agente químico prome-
diada durante toda la vida. Tiene un idades de (mglkg . día)' l.
Fagocitosis. Endocitosis de partícula s sólidas, mi croorganismos u otras células. Alg ul1a :-:
células, como los macrófagos pulmonares, se especializan en englobar y digerir paJ1iculil ~
sólidas para eliminarlas de las vías resp iratorias inferiores y alvéolos.
Farmacocinética. Absorció n, distribució n, transformac ión y excreción de fármacos en el
organi smo. Estudio cuantitati vo y cual itativo de los estos procesos.
Fibrosis. Formación anormal de tejido fibróti co a partir de los fibroblastos, con endu reci -
miento del tejido conjunti vo.
F ilariasis. Enfennedad producida por la fiJaria, un nematodo.
FMO (Oavina monooxigenasa). Sistema enzimático de lo·s microsomas de la'i células he-
páticas. renales y pulmonares, principalmeme, que catalizan la oxidación a partir de oxígeno
molecul ar de heteroátomos nuc1eom icos, utilizando NADPH como cofactor.
Fos(olípidos. Constituyentes de las membranas celulares, derivados de la gl icerina o de la
esfingosi na, que contienen dos ácidos grasos y un éster fos fórico.
Fotólisis directa. Transfo rmación de una sustancia por absorción d irecta de la radiación
solar para dar lugar a un estado excitado o un radical que se descompone generando produ ctos
de reacción estables.
Fotólisis indirecta. Transformación de una sustan cia po r reacción con especies reactivas
generadas por mecanismos fotoquímicos.
Fotólisis. Transformación química de un compuesto por acción de la luz.
342 GLOSAR IO
GAnA . Neurotransmjsor, ácido y-ami nobutírico.
G en . Unidad básica estructural y funcional del material hered itario fo m:ada ?or una se-
cuencia o rde nada de nucleólidos que codi fi ca la síntesis de una cadena de pohpéplldo (traduc-
ci6n) o una secuencia reguladora que hace posible la traducción .
Ge nes su presor es de tumores. Genes implicados en la regulación del ciclo celular medi an-
le la cod ifi cación de proteínas que inhiben la progresión de dicho ciclo.
Gcnoma. Conjunto de genes cromosómicos y exu'acromosómicos de un organismo, una
r.:é lu la, un or gánulo o un virus.
Gcnotoxicidad. Capacidad para causar lesiones al materi al genético.
G lutatión. Tripé ptido form ado por glicina, cistcína .y ácido gl~tám.ic o, cofaetar d.e reac-
c iones de conj ugación de xenobióticos y de las reaCClOnes catah zadas por la g lutatlón pe ~
rox idasa.
(:nln uloma. Tumor ° crecimiento en gránulos, generalmente de cél ul as epiteliales o l i n foi~
des .
C n lpo cont r ol, gr u po d e comparación o grupo testigo. Conjunto. estableci?o antes de
in iciar un estudio, form ado por seres hum anos, animales o célula<; , i?éntlco ~ ~onJu nto que se
est ud ia y mantenido en su mi sma situac ión y condiciones, pero SIO ex posIción al agente o
factor de riesgo .
Gua nin a. Base nitrogenada cíclica de 5 carbonos deri vad~ d ~ la purina, que fo rma pane de
lus ácidos nucleicos. En el ADN . la guanina s~ une con la cHasma a través de tres fuentes de
hidrógeno establ ecidos entre las bases. TambI én se encuentra presente en el ARN.
II C FC-22. M onoclorod ifl uorometano, trihalometallo utilizado como agente refrigerante,
prohibido por el Protocolo de Montreal a partir de 2030.
I-Icmatopoyético. Relativo a la form ación de la sangre .
I-I ematuria. Presencia de sangre (hematíes) en la orina.
1·lemoglobina. Proteína resp iratoria que contiene el grupo hemo, con hierro. que se encuell
ira principal mente en los glóbulos rojos de los vertebrados.
1·lemoglobinuria. Presencia de sangre (hemoglobina) en la orina.
1·lc[Jatocitos. Tipo de célul as presentes en el teji do parenquimatoso del hígado.
Il epatomegalia. Aumento del tamaílo del hígado.
H id rot1 lia . Afinidad de una sustancia por el agua.
Hi drofobia. In solubilidad de ulla sustancia en agua o resistencia a la hidratación o la
mectació n.
H idrólisis. Rcacción entre una región electroftlica de una molécula y una molé.cu la de agua,
en el transcurso de la cual se adiciona el agua. A continuación se pro~u ce ~a salida del grupo
clectrofílico original , acompañado normalmente por el protón o el hldroxllo del agua.
)fi persuscep tibilidad. Respuesta o reacción ex~esiva. a ~n.a dosis O concenlración de una
s ustancia en relación con la reacción de la mayona de mdlvlduos.
Hiperqu er a t osis. Hipertrofia, desarrollo excesivo del estrato córneo de la ep iderm is.
Homeostasis. Situación de equilibrio interno con mantenimien lo de las constantes fi sioló-
gicas normales .
GLOSARIO 3 43
H ormesis. Efecto beneficioso de una sustancia a dosis bajas, que se comporta como lóxica
a dosis más el evada').
Hormona. Sustancia de origen endógeno q ue regu la la actividad metabólica celular por
muy diferentes mecani smos específicos.
R UIll O secu n dario. Aerosol producido por el foco de comb usti ón, en especial el tabaco, que
no se aspira direclamente por el fu mador, sino que resulLa inhalado de fOrnla involuntaria por
otros individuos presentes, los fumadores pasivos.
H uso mitótico. Estructura proteica fibrosa constituida por microtúbulos, fonnados funda-
mentalmente por tubulina y por proteínas asociadas a microlúbulos. que participa en el movi-
mien to de los cromosomas en la divi sión celular.
Id en tificación de los peligros I Jd entiticación d el r iesgo. Id entificación de los efectos
indeseables que una sustancia es intrínsecamenle capaz de provocar. Es la primera etapa de la
evalu ación de ri esgo.
In vitro. Estudio de laboratorio realizado en cél ulas, tejidos u órganos aislados o con siste~
mas subcelul ares o bioquímicos.
In vivo. Estudio realizado en indi viduos vi vos .
I nciden cia. Número de casos nuevos de enfennedad d urante un determinado período en
una población específica.
í ndice d e croni cidad. Cociente de la dosis letal media correspondiente a una sola dosis y la
dosis letal mediCJ cOITespond iente a noventa días conseculivos de exposición a la misma dosis.
Medida del grado de acumul ación de l agen le tóxico en el organismo .
Í n dice de peli grosida d (lB). Índ ice de toxicidad util izado para el cálcu lo del riesgo no
cancerígeno asociado a la exposición simultánea a varios agentes químicos. Se obtiene como
e l sumatorio de los cocientes de pelig rosidad de los distintos agen les.
4
Índ ice lcrap t!u li co (IT ). Raz6n entre dosis tóx ica y dosis efectiva para un determi nado
porcenlaje de respuesta, habitualmen te el 50%.
l ngesta diari a admisible (IDA). Dosis externa media de agente químico que puede ser
in gerid a diariamen te durante toda la vida sin provocar la aparición de efec tos adversos en las
s ubpoblaciones más sensibles. Concepto sim ilar al de dosis de referencia.
l ngest a d iaria cró n ica (ADJ). Grado de exposición al agente químico , expresado como
h u~ masa por unid¡.¡d de peso y tiempo , promediado sobre un periodo p rolongado de tiempo (ma-
yor de sietc años, según la defi nición de la USEPA).
l n gcsta d ia l'ia t olera bl e (TDI). Valor normativo equivalente a la ingesta diaria admi sible,
establecido por el Comité Científico de Ali mentos de la Comunidad Europea (DE).
I llgesta media di a ria pro med iad a en toda la vida. Grado de exposición al agente quími-
co, expresado como masa por unidad de peso y tiempo. promedi ado durante toda la vida,
utilizado para el cálculo del riesgo cancerígeno.
Tngesta med ia dia d a subcr ónica. Grado de exposición 3,1agente químico, expresado como
masa por unidad de peso y tiempo, promed iado sobre un periodo medio de tiempo (inferior a
siete años, según la defi ni ción de la USEPA).

344 GLOSARIO
In esta. Dosis externa. Canüda:d de sustancia que penetra en el cuerpo, ind~pendient em~nte
de gque sea o no absorbida. La jngesta diaria total es la suma de todas ~a~,cant1dades la sustan-
cia que penetran en el individuo a través de todas las vías de exposlcl0n.
Jnhibidor de la acetilcolinesterasa. Sustancia q~e bloqu~a la, acción de la acetilcolineste-
rasa para catalizar la degradación del neurotranSffil sor acettlcolina.
Iniciación. Proceso original de formaci ón de células pre~eo~lásicas por acció n de cien,os
agentes cancerígenos capaces de producir lesiones genot6xlcas meverslbles que quedan fiJa-
das durante la división celular.
Insecticida. Sustancia usada para destruir insectos en cualquiera de sus fases vitales.
Intoxicación. Proceso patológico, con signos y síntomas clínicos, causado por una sustan-
cia de origen exógeno o endógeno .
IRIS (Integrated Risk Information System). Base de dato~ t~xicoI6gi~a desarrolla~a y
mantenida por la USEPA, en la que figuran los índi~s de tOXlcldad (dOSIS de refere.ncla y
factor de pendi ente) recomendados por dicho orgarusmo para su uso en la evaluación de
riesgo.
Irritación dérmica. Reacción de la piel provocada por un~ exposició.fl únic~ ~ múltiple a
un agente físico o químico sobre la misma zona. Se caractenza por la mf1amaclón y puede
llegar a necrosis localizada.
Isozima CYP2El. Una de las isozimas del sistema enzimático del citocromo P-4S0.
Leucocitopenia. Disminución del número de leucocitos circulantes en la sangre.
Linfocito B. Tipo de linfocito que segrega anticuerpos ~omo res~uesta a la presencia de
sustancias extrañas o identjficadas como extrañas al orgarusmo (antigenos).
Linfocito T. Linfocito madurado en el timo, que .coopera en la acti vidad de los linfocitos B
y sintetiza mediadores inmunitarios y algunos antIcuerpos.
Lipófilo lipofílico. Sustancia que posee una gran afinidad por las grasa.s ~ es soluble en los
lípidos, ~e caracteriza por tener un valor elevado del coeficlcnte de partlC1Ón octanol-ag ua .
Lisosomas. Vesículas del citopl asma en las que se degradan determinadas sustancias.
LOA EL (Lowest Observed Adverse Effect Lev~l): Nivel posoló~ic.o más bajo en el que
se observan efectos adversos asociados a la exposICIón al agente qUlmJCo.
LOEL (Lowest Observed Effect Level). Nivel posológico .n:ás bajo en el qu~ s.e observa
algún efecto, no necesariamente adverso, asociado a la exposIcIón al agente qmmlco.
Macrófago. Célula de gran tamaño, ameboide y con .capacidad para fagocita: particu.las,
células y bacterias. Presentes en muchos tejidos, especl~mente en zonas con mflamacl~n;
proceden de los monocitos sanguíneos y desempeñan un lmponante papel en la defensa e
organismo.
" "' (MOE) . Coe"lente entre la dosis capaz de producir efectos
Margen d e exposJclon . tóxicos
. J
sobre un determinado porcentaje de la población (nonnalmente el 10%) y] a dOSIS ambIenta
previsible.
Margen de seguridad (MOS). Cocient~ entre la dosis tóxica para el 1% de la población y la
dosis efectiva para el 99% de la poblaCIón.
GLOSARIO 346
Mecanismo epigenético de tumorigéllesis. Indllcción de la aparición de tumores pOI' lB!
agente cancerígeno no genolóxico, Como consecuenci a de su acti vidad mitogénica o el Su
capacidad inhibitoria de la apoptosis.
Mecanismo geuotóxico de tumorigénesis. Inducción de la aparición de tumores a p¡lI'li r dt·
la alteración estructural del ADN y fijación ulterior de la alteración en la pro liferación cclu lm,
Membrana celular. Cubierta externa que defin e los lími tes celulares y delimita a la cé luln
en su ambiente externo inmediato. La membrana celul ar regula el paso de materia les y ¡.¡ u
estructura corresponde a una bicapa lipídica con proteínas insertas, represen tada por el moti \.'
lo del mosaico fl uido.
HidrargirismolMercurialismo. Intoxicación crónica por mercurio .
MesoteHoma. Tumor maligno de} mesotelio de la pleura, peri cardio o peri toneo, mu y n!TU
excepto asociado a la exposición a amianto.
Mctabolito. Cualquier producto intennedio o final resultante del metabolismo.
Mctahemoglobinemia. Presencia en la sangre de hemoglobina oxidada, con el hi erro el!
forma férrica, en mayor proporción a la normal.
Metástasis. Crecimiento secundario de cél ulas neoplásicas lej os de su lugar de origen én ( \ 1
cuerpo.
Micronúcleo. Masas de cromatina que aparecen en el citoplasm a de la célula como resul1l1
do de fragmentos cromosórnicos o c romoSOmas enteros que no se han orientado correctamCI1
te en la anafase.
Microsoma. Partícula esférica sin existencia independ iente en las cél ulas, formada ('X li
fragmentos del retícu lo endoplásrnico liso en los homogeneizados de teji dos y de célul a.".
Miocardiopatía. Enfermedad del miocardio, el músculo del corazón.
Miscible. Propiedad de ciertas sus tancias líquidas capaces de mezclarse sin separaci ón de
fases, como la acetona y el agua.
Mitocondria. Orgánulo autorreproducible de las célul as eucariotas , rodeado de una Ille lll
brana externa y de una membrana interna. La interna presenta pliegues ll amados cre..<¡tas en IU N
que tiene lugar la síntesis de ATP en la fosforilación oxidativa en las células animales. En (, 1
interior, la matriz mitocondrial contiene ribosomas, muchas enzimas oxidati vas y una mo l ~
cula de ADN circul ar ponadora de la información genética para a1gunas de estas enzi mas.
Mitosis. Proceso por el cual el núcleo celular se divide en dos núcleos hijos, cada uno <k
ellos con la misma dotación genética que la célu la primitiva.
Modelos compartimentales. Representación matemática del organ ismo mediante su eliv¡ ~
sión en bloques o compartimentos homogéneos en cuanto al componamiento que en ellos
presentan los xenobióticos, sin atender a consideraci ones anatómicas O fisiológicas.
Modelos fisiológicos toxicocinéticos. Representación matemática del organismo en Com.
partimentos relacionados entre sí mediante procesos físicos o bioquímicos. Cada compul'li M
mento representa órganos o tej idos en los que el xenobiótico presenta un comportamient o
homogéneo.
Molécula endógena. Molécula fOlmada en el interior del organismo.
346 GLOSARIO GLOSARIO 347

MU llo~()xi(Jenasa. Enzima que cataliza las reacciones entre un co~pueslO orgánico y el Peligroso para el medio ambiente. S ustancias que presentan o pueden prese ntar un peligro
oxrgeno m~lecll lar, en las que un átomo de la molécula de oxigeno se mcorpora al compuesto inmediato O fu turo para uno o más componentes del medio ambiente .
'j el olro se reduce a agua. PERC. Percloroetileno o tetracloroetileno .
MT BE. Metil l-Butil Éter, aditivo de la gasolina si n plomo . Peroxidacióll de lípidos. Proceso de oxidación de ciertos lípidos con generación de radica-
M IIIlI ción. Alteraciones hereditarias en la información del material ~~nético o en su distr,i- les libres que mantienen el ciclo de ox idación y lesionan las membranas y otros componentes
hución . Las mutaciones pueden ocurrir en células germ.i~al.~ y tr~smltlrse a la descendenCia celulares.
ti el! célu las somáticas y pasar de una célula a otra al dlvlduse estas .
PeroxisOlll3. Orgánulo celular similar a los lisosomas, que contiene catalasa, perox idasa y
MlItagéncsis. Introducción de cambios heredables (mutaciones) del genotipo en una célul a otras enzimas oxi dantes.
l ' II111U consecuencia de alteración o de pérdida de genes o de cromosomas (o de parte de ellos).
Persistencia. Capacidad de una sustancia para permanecer inalterada en un medio delenni-
Mu lalltc. Célula u organismo que lleva un gen mutanle o alterado. nado,
NAOI'I. Njcotinamida adenjna dinucleótido (forma reducida) . Peso de la evidencia. Si stem a de clasificación cuyo objetivo es caracterjzar la fu erza con
que los datos experimentales apoyan la consideración de un agente químico como cancerige+
N¡\O PI-I. FosfaTO de nicotinamida adenina dinucleótido (forma reducida). no para el hombre.
N~'u l)las i:"l . Nuevo crecimiento de tej ido, caracterizado por la pér?ida de resJ~)Uesta a los
Pinocitosis. Endocitosis de gotitas de líquido por parte de una célula.
l'lIlIl rolcs normales del crecimiento celular. Incluye los tumores bemgnos y malignos.
Pirimidina. Compuesto cíclico hexagonal aromático que contiene dos álOmos de nitrógeno
NI'llIlIoconiosis. Enfermedad pulmonar producida por inhalación de partículas or.gánic~s o
en el ani llo , soluble en agua. A los derivados de la pirimidina se les conoce con el nombre
IIHH g(111icas. que son retenidas en el tejido pulmonar y pueden causar una respuesta llununlla-
genérico de pirim idinas
rllI ,
NCII llII)I1ía intersticial. Forma crónica de neumonía con inflamación y aumento del tej ido Saturnismo, plumbismo. Intoxicación crónica por plomo.
l'o l1jlllll ivo en el intersticio de Jos bronquiolos y alvéolos. Polim erasa. E nzimas que catalizan la formación de ADN y ARN a partir de desoxin'iboD u-
NOAEL (No Observed Adverse E ffcct Level),.. Nivel posológi~o ~ás bajo en e l que no se cleótidos y de ribonucleótidos, respectivamente.
()hse rvan cfectos adversos asociados a la exposIción al agente qUJffilCO, Polimorfismo genético. Variaciones interindividu ales del metabolismo de sustancias endó+
NO ":I. (No Obscl'vcd Effcct Level). Nivel posoJ~gi::o más bajo en el que no se observa genas o de xenobióticos debido a di sti nta constitución genética, 10 que produce di ferentes
efectos tóxicos o efectos clíni cos.
c.:fecto asociado a la exposición al agente qUlmlco,
IlIl1 g ¡'In
N{u.: lco cclular. Orgánu lo citoplásmico de las célu las eucariotas rodeado por una membrana Polipéptido. Polímero formado por una secuencia lineal de aminoácidos, que componen las
proteínas.
q\ll":cnnliene los cromosomas Y el nucleolo.
Nud c.:6sido. Purina o pirimidina unida cov<l lentemente a una molécula de un azúcar, ribosa Porfiria. Afección debida a la formación excesiva de porfirinas por alteración del met.abo-
lismo de derivados pirrolíticos.
o dcsoxirribosa .
NlldcMido . Nucleósido unido covalentemente a un grupo fosfato. Los nucleótidos son las Potenciación. Forma de sinergia, en la que la administración conj unta de un co mpuesto
piezas de construcción básicas de los ácidos nucleicos. tóxico y olI'O carente de efectos tóxicos cuando se administra por separado produce un aumen-
to de los e rectos tóxicos del primero.
Olij!.oc.:spermia. Escaso número de espermatozoides en el esperma.
Prevalencia. Número de casos existentes de una enfennedad dada o de otra condición, en
Oli)!.uria. Di smi nución de la cantidad de orina ex.cretada. una población y e n u n tiempo determinados. Cuando se utiliza si n ninguna calificación, este
Om:lt¡.:én. Gen asociado al cáncer, cuya actividad promueve la proliferación de células término se rcfiere a la situación en momento dado (prevalencia puntual).
l'l h.;;¡riolas. Los oncogenes se generan por mutación de genes celulares normales que promue+ Probit. Unidad de probabilidad obtenida añadiéndo S a la desviación normal de un a distri-
ven el crecimiento celul ar, los protooncogen es. bución normal estandarÚ.ada de resu ltados de un estudio dosis-respuesta . La represen tación
I'APS (3'_fosfoadcno sina-5 ' -fosfosulfato). Cofactor de las reacciones de fase II de sulfo- gráfica de la respuesta en unidades probil frente al logaritmo de la dosis o concentración es
lineal en datos con distribución no rmal logarítmica.
1I:ld ón.
I'lll'cs tcsia. Sensaciones anormales de honnigueo y adonnecimiento. Procarcinógeno. Sustancia cuyos efectos cancerígenos se deben a un membolito activo,
que se design a con el nombre de cancerígeno último.
PC Hs. Bifenilos policlorados.
Progresión. Etapa final de la lumorigénesis, caracterizada por la transición de las células
pe Dl)s. PoLiclorodibenzo-p-dioxinas. iniciadas, ampliticadas durante la fase de promoción, a células 'm alignas con altas tasas de
crecimiento, invasividad y metástasis,
I' CIJFs. Po liclorodibenzofuranos .
 -
- _. ------------------
348 GLOSARIO
Promoción. Segu nda elapa en el proceso de tumodgénesis, reversible, causada por agentes
qu e estimulan la proli feración y expansión clónica de las células iniciadas, conocidos como
agentes promotores.
Proto-oocogenes. Genes implicados en la regulación del ciclo celular, que codifican prOlef-
nas que estimulan la progresión de la cél ula por las distintas etapas de dicho ciclo.
Punto de exposición. Lugar del espacio en que se produce el contacto entre el agente quí-
mico y la persona expuesta.
Purina . Compuesto bicícLico formado por un anill o de piri midjna y un aniUo pentagonal
que posee dos átomos de nitrógeno. A los derivados de La purioa se les conoce con el nombre
genérico de purinas, por ejemplo, las bases adenina y guanina.
Radiación ionizan te. Radiación con energía suficiente para formar iones a partir de átomos
o mo lécul as.
Relación cuantitativa estructura actividad (QSAR). Vínculo cuantitati vo entre las pro-
piedades fís ico-químicas de una sustan cia o sus estructuras moleculares y su lOxicidad.
Relación de eliminación. Cociente entre el aclaramiento renal de un compuesto y el aclara-
miento renal de la inulina.
Relación dosis-respuesta, Estimación de la relació n entre la dosis o el ni vel de exposición
a una sustancia y la incidencia y la gravedad del efecto.
Respuesta anafiláctica. Respuesta del organismo exagerada por sensibilización previa.
Respuesta. Proporción de una población que ha estado expuesta a un agente ex terno y que
demuestra un efecto específico como resultado de una dosis específica del agente en un tiem-
po determin ado.
Retículo endoplásmico. Orgánulo celular fonnado por una red de fi lamentos de tamaño y
fo rma muy variada que se encuentra en el citoplasma de las células an imales y vegetales. Está
constituido por pequeñas cavidades y lób ulos li mitados por membranas.
Riesgo. Probabilidad de que se produzcan efectos adversos o daños por exposi ción a un
agente tóxico, a causa de sus propiedades intrínsecas y de las circunstancias o nivel de exposi-
ción.
Ruta medioambiental. Conjunto de elementos med ioambientales y mecani smos de trans-
porte que conectan la fuente de contaminación con los receptores.
Ruta medioambiental completa. Ruta medioambiental constituida por fuente de contami-
nación, compartimentos medioambi entales entre los que se moviliza el agente q uímico, vía de
ex posición (ingestión, contacto cutáneo o inhalación) y presencia de població n receptora en el
punto de contacto.
SAM (S-adenosilmetionina). Cofaclor de las reacciones de biotransfonnación de fase 1I de
metilación.
Sarcoma. Tumor mali gno con origen en el tej ido conjuntivo.
Secreción. Proceso en el que una sustancia producida en una célula pasa a través de la
membrana pl asmática al exterior o a la sangre.
Sensibilizante. Capacidad de una sustancia para ocasionar una reacción de hipersensibili-
dad, de forma que una exposición posterior dé lugar a efectos negativos característicos.
Silicosis. Neumoconiosis producida por aspiración de polvo de sílice.
GLOSARIO 349
Sinergia. Efecto combinado de dos O más sustancias mayor que la suma simple eJe Intl
efectos separados de cada agente.
Sistema nervioso central (SNC). Parte del sistema nervioso integrada por el encéfal o ({' t.
rebro y cerebelo) y la médula espina l, conectados mediante el bulbo raquídeo.
S.umidero. Compartimen to, mecanismo o proceso mediante el cual se produce la desHplll l
CIón de un agente quími co.
TCnD .2,3, 7 ,8-Tetraclorodibenzo-p -dioxina.
TCE.I.l.2-Tricloroeu leno.
TE~ (Facto.r .de equivalencia t~óx~ca), Fac lor utilizado en la evaluación de riesgo pl11 f1
~edlr la tOXICidad ,de. agentes qmml cos de una determinada clase o categoría tóxica en f't1l1
cI.ón de las caractenstlc3S de un miembro del mismo grupo que haya sido estudiado en proflll1
ctidad.
Ter~togenicidad. Caso part~cular de la emb~io/fetotoxici dad , que consiste en la prodll cc i() 1I
o el mcreme~ to d~ la frecuenc18 de malformaCi ones es truculrales, congénitas, no beredi ta1'i: IH.
en la progenIe, vIsualmente detectables al nacimiento.
Test.d~ ~ mes. Ensayo. in virro de mutagenicidad, utilizando la reversión a la independcncin
de hlsndm a en la bactena Salmonella typhimurium.
Test de ~raize .. En sayo para evaluar la capacidad de las sustancias para producir irritaciÓn
y corrOSIón dérmIca u ocu lar, tras ex posición local.
Tiempo de latencia. Periodo que transcurre entre la exposición a un aoente tóxico y lu
manifestación de sus efectos. o
Tim in¡a. Base nitro.g~n~d.a pirimidíni~a .que fo~m~ parte del. ADN , cuya fórmula eH
CS!inN 2Ü 2' Las tres plflffiJdmas son la cHosma, la tlmtna y el uracilo, que se abrevian com(1
C. T y U, respecti vamente.
Tolerancia. Di sminución de los efectos de una sustancia.
Toxicidad selectiva. Capac idad de una sustancia de prod ucir efectos ad versos en un detenni
nado organi smo, tejid o o tipo de célu la, sin alterar otros organismos, tej idos o tipos celul ares.
Tó.xico para la reprod.ucción, Sustancias capaces de producir efectos nega6 vos no he recl i.
lanos en ~a descendenCia, aumentar la frecuencia de esLOS efectos, o afectar de forma negalivfI
a la funCi ón o capacidad reproductora.
'l!ansporte activo. Mecanismo por el que las sustancias endógenas o los xenobióticos mm
VJesan la membrana celular en contra del gradieme de concentración, con in vers ión de energfl1
por parte de la céJuJa.
Trombocitopenia. Deficiencia de pl aquetas en la sangre.
Tumor benigno. Tumor que no invade otros tejidos (metástasis).
Umbral d e toxicidad. Dosis o concentración por debajo de la cual no aparece ningl1n
efecto.
Vacuola. Cavidad rodeada por un a membrana , situada en el interior de la célula.
Vacuolización. Formación de vacuo las en el interior de elementos cel ul ares o en e1 exlc.
rior, entre células normalmente un idas.
Vehículo d e a dministración. Su stancias utili zadas para la administración de agentes quf.
micos, como los disolventes o emul sionantes.
t 350 GLOSARI O

Vía de exposición. Mecanismo por el que se produce el contacto entre el agente y la perso-
na expuesta. Coincide con el concepto de ruta de administración en farmacología (oral, inha-
lación, penetración cutánea).
Tiempo de vida media (t1l2). Ti empo en el cual la concentración de un a sustancia se
reduce a la mitad , suponiend o que el proceso de eliminación obedece una cinética de primer
orden.
Volumen de distribució n aparente. Volumen e n el que el xenobiótico parece distribu irse
un iformemente en un compartimento del organismo. Cociente entre la ca ntidad total del com-
puesto y su concentración en el compartimento.
Volumen de distribución extrapolado. Cociente de la dosis administrada por vía intrave-
nosa y la concentración ini cial alcanzada por el compuesto en el plasma.
Xenob iótico. Cualquier Sllstancia o compuesto extraño que interactúa con un organismo y
que no es uno de sus componentes naturales.
 CUADERNO DE PRACTICAS

TOXICOLOGÍA Y SALUD PUBLICA

2º CURSO
OBJETIVOS DOCENTES:

Objetivo general:

Presentar desde la perspectiva de la toxicología y la salud pública algunos de los

problemas de mayor importancia y los métodos de trabajo más usuales,haciendo énfasis
en el método epidemiológico.

Objetivos intermedios:

Al término de las prácticas loa alumnos deberan ser capaces de:

- Enumerar las fuentes de datos más usadas en estudios de salud pública y comunitaria

- Seleccionar,calcular e interpretar los indicadores de salud de mayor uso

- Ajustar tasas y seleccionar las situaciones en que debe procederse al ajuste

- Diferenciar la estructura y las ventajas e inconvenientes de los diferentes tipos de

estudios epidemiológicos (descriptivos y observacionales)

- Realizar el estudio epidemiológico de un brote epidémico

- Calcular los indicadores del riesgo en estudios de casos y testigos y de cohortes

- Evaluar la utilidad de una prueba diagnóstica y calcular los parámetros de validez y

precisión de la misma

- Valorar los aspectos que influyen en el proceso de comunicación y el aprendizaje

- Diferenciar los factores que determinan la calidad

CONTENIDOS:

1. Cálculo e interpretación de indicadores de salud

Fuentes de datos para estudios de salud pública

Cálculo e interpretación de indicadores
Ajuste de tasas

2. Estudio de brotes epidémicos

3. Estudios epidemiológicos

Diferenciación del diseño de un estudio epidemiológico

Cálculo de tasas e indicadores de riesgo
Ventajas e inconvenientes de los distintos tipos de estudios
Interpretación

4. Evaluación de pruebas diagnósticas

Cálculo de sensibilidad, especificidad,valor predictivo y valor global

Selección de una prueba para diagnóstico y para screening
Estrategias de diagnóstico

5. Educación para la salud

Argumentos para convencer en la Facilitación del aprendizaje

6. Control de calidad

Detección de problemas de calidad

UNIDAD 1: CALCULO E INTERPRETACION DE INDICADORES DE SALUD

OBJETIVOS ESPECIFICOS
- Enumerar las diferentes fuentes de datos para el estudio de la salud comunitaria
- Seleccionar los indicadores de salud más útiles
- Diferenciar las ventajas e iconvenientes de los diferentes indicadores
- Definir los conceptos de razón, proporción y tasa
- Calcular los indicadores de salud de mayor uso
- Determinar la utilidad del ajuste de tasas
EJERCICIO 1 : FUENTES DE DATOS

Al iniciar el estudio del nivel de salud comunitaria de una determinada población es

preciso elegir los datos necesarios para el mismo e identificar las diferentes fuentes de
información.

CUESTIONES :

1. Enumerar y clasificar los factores que influyen sobre la salud individual y colectiva

2. Concepto de indicador de salud.Tipos de indicadores

3. Definir diagnóstico de salud.Fases. ¿Qué es un problema de salud?

4. Información y fuentes de datos para el estudio del nivel de salud

5. Indicadores de salud de mayor uso.Utilidad y limitaciones de los mismos

INFORMACION Y FUENTES DE DATOS PARA EL ESTUDIO DEL NIVEL DE SALUD
Información a recoger Fuentes de datos
1. Marco referencial
a) Geográfico
-Localización Enciclopedias
-Clima Libros de geografia
-Comunicaciones Publicaciones locales
-Latitud,longitud... Nomenclator (INE)
-Vegetación,cultivos,geología... Erudito local

b) Demográfico
-Estructura Registro civil
-Dinámica poblacional Censo
Mov. natural de la población
c) Socioeconómico
-Sectores de producción Indicadores económicos(INE)
-Renta percapita Informes bancarios
-Nivel educativo Anuarios(Pais,regionales,...)
-Asociacionismo Enc.de presup. familiares
Informadores clave
Min/Consej. de Educación
Min/Consej. Economia
INEM
Forum comunitario
2. Servicios de salud

a) Cuidados personales de salud (Asistencia)

-Recursos INSALUD
-Financiación Comunidad Autónoma
-Satisfacción de la población Serv. Regionales de Salud
Colegios profesionales
Catálogos
Encuestas “ad hoc”
INE
b) Higiene medioambiental/saneamiento
-Abastecimiento de aguas Ayuntamientos
-Eliminación de residuales Estudios especificos(MOPU,
cuencas hidrográficas...)
Min/Consej.Medio Ambiente
3. Estado de salud
a) Mortalidad
-Distribución Mov. natural de la población
Registro civil
Comunidad Autónoma
b) Morbilidad
-Morbilidad sentida Encuestas de salud
-Morbilidad objetivada Boletines epidemiológicos
E.D.O. Libros de hospitales
Morbilidad hospitalaria Enc. de morbilidad hospitalaria
Morbilidad en atención primaria Registros de C.A.P.
Patologías concretas Encuestas
Registros (tumores,...)
Registros de ILT y definitivas

c) Salud “positiva” Estudios “ad hoc”

INDICADORES DE SALUD DE MAYOR USO

1. Demográficos
-Densidad de población: Nº de habitantes de una zona/Extensión de la misma en Km
-Indice de masculinidad: Población de hombres de una zona/Población de mujeres de la misma
-Crecimiento vegetativo o natural: Nº de nacimientos durante un periodo -Nº de defunciones en
el mismo
-Indice de Friz : Población de 0 a 20 años x 100 / Población de 30 a 50.Si 160 = población
joven; 60-160 = población madura y si  60 = población vieja.
-Indice de Sundbarg: Se divide a la población en tres grupos etarios:0-14 años, 15-49 y 50 y/o
más.Tomando como base 100 a la población de 15 a 49,se calculan los porcentajes que con
relación a este grupo representan los otros dos.Si el porcentaje que representa los menores de
15 años es mayor que el de los mayores de 49 se trata de una población progresiva; si es igual
estacionaria; y si el porcentaje de los mayores de 49 es más elevado que el de los menores de
15, regresiva.
-Indice de Sauvy: Población con 60 y más años/Población con menos de 20 años.Si es inferior a
1/3 la población es joven, madura si esta comprendida entre 1/3 y 2/3 y vieja si es igual o
superior a 2/3.
-Indice de dependencia global: (Población de 0 a 14 + Población / 65 años) x/ Población de 15
a 64
-Indice de dependencia juvenil:Población de 0 a 14 / Población de 15 a 64.En ocasiones se
calcula incluyendo a la población hasta los 16 años(Edad de escolarización obligatoria)
-Indice de dependencia senil:Población / 65 años/ Población de 15 a 64
-Indice de envejecimiento: Población de / 65 años/ Población total
-Tasa de natalidad: Nº de nacidos vivos a lo largo de un año x 1000/Población total.Si no se
dispone del nº de nacidos vivos,se puede considerar a los menores de un año ,teniendo en
cuenta que no se incluyen en tal cifra a los fallecidos de menos de un año.
-Tasa de fecundidad: Nº de nacidos vivos a lo largo de un año x 1000/Población de mujeres de
15 a 49 años.Puede calcularse tambien especifica por esdades(15-19,20-24,...)

2. Indicadores del estado de salud

n
-Tasa bruta de mortalidad: Fallecidos en una zona a lo largo de un periodo x 10 / Población
total
-Tasas específicas de mortalidad: Fallecidos en una zona a lo largo de un periodo (de un
sexo,de una edad concreta,de una clase social,practicantes de una religión,...) x10 n /Población
en las mismas circunstancias (Mismo sexo, misma edad, misma clase social,misma religión,...)
-Tasa de mortaldad infantil: Nº de defunciones en  de 1 año x 1000 / Nº de nacidos vivos
-Tasa de mortalidad perinatal : Nº de defunciones en productos gestacionales de más de 28
semanas y nacidos vivos hasta el 7º día x 1000 /Nº total de nacidos
- Mortalidad proporcional por causas: Muertos por una causa determinada x 100/ Total de
fallecidos
- Indice de Rwaroop: Fallecidos de 50 y más años x 100/Total de fallecidos
-Tasa de incidencia de una enfermedad : nº de casos de una enfermedad que han comenzado a
lo largo de un periodo x 10n / Población en riesgo
- Tasa de letalidad: Fallecidos por una enfermedad determinada x 10 n / Total de casos de la
misma enfermedad

3. Indicadores sociales y económicos

-Renta “ per capita”: Producto interior bruto de un pais / Población total del mismo
-Indice de paro: Nº de personas sin empleo en edad productiva x 100/población en edad
productiva
-Indice de escolarización : Personas escolarizadas de 6 a 16 años x 100/Nº total de personas de
esa edad.Puede referirse tambien a otros grupos etarios(4-6 años para el estudio de la
escolarización preescolar;6-14 años,...)
-Indice de analfabetismo:Personas de 10 y más años que son analfabetos x 100/Población total
de esa edad.Puede referirse tambien a otros grupos etarios(12, 15,...)
-Indices de hacinamiento:Nº de personas de una zona/Nº de viviendas en la misma;Nº de m2 de
una vivienda/Nº de personas que viven en la misma,...
-Indices de condiciones de vivienda: Nº de personas u hogares sin agua corriente en una zona
deterninada x 100 /Total de personas u hogares en la misma zona; Nº de personas u hogares sin
servicios higiénicos en una zona determinada x 100/Total de personas u hogares en la misma
zona.Puede referirse también a otras condiciones(fluido eléctrico,
electrodomésticos,calefacción..)

4. Indicadores de atención a la salud

-Personal sanitario por 1000 habitantes : Nº de personal sanitario x 1000/ Población total.Se
calcula especificamente para médicos,odontólogos,... Puede referise tambien a especialidades
concretas,especificarse para sector público,nivel asistencial,...
-Frecuentación hospitalaria: Nº de personas que han ingresado en hospital en una zona
determinada a lo largo de un año x 100/Población total de dicha zona
-Estancia media :Nº de estancias hospitalarias ocurridas en un determinado hospital durante un
periodo de tiempo/Nº de ingresos en el mismo hospital durante el mismo periodo(Puede
especificarse por servicios,causas,... o referirse a un conjunto de hospitales).
-Indice de ocupación hospitalaria:Nº de estancias hospitalarias ocurridas en un determinado
hospital durante un periodo de tiempo x 100/Nº de estancias posibles en el mismo hospital
durante el mismo periodo de tiempo (Puede especificarse por servicios,causas,... o referirse a
un conjunto de hospitales)
-Tasa de cobertura vacunal: Nº de personas correctamente vacunadas frente a una enfermedad
n
x10 /Nº de personas que deberían haberse vacunado.
EJERCICIO 2 : Cálculo de Indicadores

Aragón es una comunidad autónoma que con sus 47.650 Km de extensión,distribuidos en tres
provincias y 724 municipios,representa el 9,42% del territorio nacional(Tabla 1).Segun el censo
de población realizado en el año 1991, la población era de 1.188.817 habitantes,distribuidos
según se indica en las tablas nº 2, 2-bis y 3. la población total española de hecho,segun el
mismo censo era de 39.433.942 habitantes.

La distribución provincial se indica en la tabla nº 3 y la evolución en los últimos años en la nº

4.

Durante el año citado se produjeron en Aragón un total de 12041 defunciones,distribuidas de

acuerdo a lo indicado en las tablas nº 5, 6 y 7.
Según los datos del sistema de vigilancia epidemiológica de las enfermedades de declaración
obligatoria,se produjeron en el mismo año las enfermedades indicadas en la tabla nº 8.

Se facilitan además otros datos de interés referidos a habitos relacionados con la salud (Tabla
9);
nivel educativo (Tabla nº 10),vivienda (Tabla nº 11),consumo de drogas (Tablas 12 y 13),
recursos sanitarios (Tablas 14 y 15) y morbilidad hospitalaria (Tablanº 16).

Tabla nº 1: Distribución de la superficie de Aragón

Superficie Km2 Areas de salud Zonas básicas de salud
Urbanas Rurales
Huesca 15.613 I 3 25
Zaragoza 17252 II 19 4
III 6 26
V 5 5
Teruel 14785 IV 1 26
Aragón 47650 5 áreas 34 86
Fuente: Indicadores demográficos.C.A. de Aragón,1991

Tabla nº 2 : Población de Aragón.Distribución por edad y sexo.Censo de 1991

Hombres Mujeres TOTAL
0-1 5.078 4.579 9.657
1-4 20.818 19.938 40.756
5-9 31.259 29.468 60.727
10-14 40.995 39.316 80.311
15-19 46.231 43.857 90.088
20-24 45.159 43.625 88.784
25-29 46.305 43.322 89.637
30-34 42.106 39.570 81.676
35-39 38.002 36.675 74.677
40-44 36.502 35.640 72.142
45-49 35.291 34.974 70.265
50-54 29.859 30.182 60.041
55-59 38.335 38.210 76.545
60-64 36.710 39.911 76.621
65-69 34.423 37.770 72.193
70-74 23.973 31.367 55.340
75-79 17.939 25.075 43.014
80-84 11.009 16.855 27.864
85-89 6.576 11.903 18.479
Tabla nº 2-bis:Población de Aragón. Distribución por edad y sexo.Censo de 1991
Hombres Mujeres TOTAL
0-1 5.078 4.579 9.657
1-4 20.818 19.938 40.756
5-14 72.254 68.784 141.038
15-24 91.390 87.482 178.872
25-34 88.411 82.902 171.313
35-44 74.504 72.315 146.819
45-54 65.150 65.156 130.306
55-64 75.045 78.121 153.166
65-74 58.396 69.137 127.533
75-84 28.948 41.930 70.878
 de 84 6.576 11.903 18.479
Fuente:Censo de población de 1991.Datos provisionales
Tabla nº 3: Población de Aragón.Distribución por sexos.Censo de 1991
Hombres Mujeres TOTAL
Zaragoza 409.635 427.692 837.327
Huesca 104.684 103.126 207.810
Teruel 72.251 71.429 143.680
TOTAL 586.570 602.247 1.188.817
Fuente:Censo de población de 1991.Datos provisionales
Tabla nº 4: Evolución de la población aragonesa en los últimos años
Zaragoza Huesca Teruel Aragón
1970 760.186 222.238 170.284 1.152.708
1975 794.020 214.009 156.583 1.164.612
1981 828.598 214.910 153.455 1.196.963
1986 824.776 210.091 149.423 1.184.290
1991 837.327 207.810 143.680 1.188.817
Fuente: Instituto Nacional de Estadistica.Elaboración propia
Tabla nº 5: Nº de defunciones en Aragón 1991. Distribución provincial por sexo
Hombres Mujeres Total
Número Tasa por Número Tasa por Número Tasa por
100.000 100.000 100.000
Huesca 1.232 988 2.220
Teruel 876 835 1.711
Zaragoza 4.218 3.892 8.110
Aragón 6.326 5.715 12.041
Fuente: Boletin Epidemiológico de Aragón 1993; 79: 623-627
Tabla nº 6: Defunciones en Aragón,1991.Distribución por causas
HOMBRES MUJERES
Número Tasa por Mortalidad Número Tasa por Mortalidad
100.000 proporc. 100.000 proporc.
Circulatorio 2.205 2.496
Tumores 1.674 1.152
Respiratorio 767 515
Causas externas 419 138
Digestivo 389 254
Endoc./Inmunol. 176 258
Genito-urinario 151 151
Trast. mentales 142 235
Mal definidas 126 164
Otras causas 277 352
TOTAL 6.326 1.078,4 100,00 5.715 948,95 100,00
Fuente:Boletin Epidemiológico de Aragón 1993; 79:623-627
Tabla nº 7: Defunciones en Aragón 1991.Distribución por edades
Hombres Tasa por Mujeres Tasa por Total Tasa por
Nº def. 100.000 Nº def. 100.000 Nº def. 100.000
 de 1 36 33 69
1-4 3 11 14
5-14 18 15 33
15-24 106 25 131
25-34 144 42 186
35-44 146 55 201
45-54 292 150 442
55-64 782 351 1.133
65-74 1.471 839 2.310
75-84 2.046 2.102 4.148
 de 84 1.282 2.092 3.374
Total 6.326 5.715 12.041

Tabla nº 8 : Enfermedades de declaración obligatoria en Aragón 1991

E.D.O. Nº casos Tasa por 100.00 E.D.O. Nº casos Tasa por 100.000
Fiebre tifoidea 23 Hidatidosis 94
Disenteria 7 F.exantem.me 5
Toxinfec.alimentaria 730 Sifilis 29
Otros procesos diarreic. 125.182 Inf. gonocócica 100
Inf.respiratoria aguda 782.198 Inf. meningoc. 46
Gripe 178.638 Hepatitis 269
Neumonia 7.535 F.reumática ag 159
Tuberculosis 339 Parotiditis 221
Sarampion 1.153 Tosferina 123
Rubeola 329 Leishmaniasis 6
Varicela 11.225 Tétanos 2
Escarlatina 249 Otras 170
enf.Transm.sex
Paludismo 1 Leptospirosis 1
F.recurr.garrapatas 1 Otras 35
tuberculosis
Carbunco 25 Otras E.D.O. 0
Brucelosis 276
Fuente: Boletin Epidemiológico de Aragón 1992; 67: 513

Tabla nº 9 : Hábitos y estilos de vida en la población española de dieciseis y más años

Distribución porcentual Aragón Mujeres España
Hombres Hombres Mujeres
CONSUMO DE TABACO
-No fumador 31,0 69,1 26,0 70,4
- Exfumador 14,6 5,7 18,5 6,0
- Fumador 53,4 25,1 54,7 22,9
- No sabe/No contesta 1,0 0,1 0,8 0,7
CONSUMO DE ALCOHOL
-Abstemio 21,3 53,0 17,9 41,3
-Bebedor excepcional 6,4 14,4 5,5 14,8
-Bebedor moderado 50,8 29,0 57,0 39,3
-Bebedor alto 11,0 0,8 10,8 1,4
-Bebedor excesivo 9,3 0,2 7,3 0,6
-No sabe/no contesta 1,2 2,6 1,5 2,6
ACTIVIDAD FISICA
-Inactivo 22,5 24,1 19,9 21,8
-Moderada 30,8 45,1 30,9 51,4
-Regular 38,6 29,6 35,3 24,3
-Intensa 8,1 0,9 13,5 2,0
-No sabe / no contesta - 0,3 0,4 0,5

Fuente : Encuesta Nacional de Salud.1986

Tabla nº 10 : Nivel educativo.Distribución porcentual.1986
Nivel de estudios %
Analfabetos 3,9
Sin estudios 39,15
Est. primarios 24,85
Grad. escolar 14,29
Bachillerato 11,45
Universitarios 5,28
No clasificables 1,09
Fuente: Padrón municipal de habitantes.1986

Tabla nº 11 : Familias sin agua corriente y sin servicios higiénicos

Sin agua Sin servicios higiénicos Total
compartidos
Hogares Personas Hogares Personas Hogares Personas
Aragón 4.241 5.044 11.612 14.699 359.473 12.13.099
España 239.525 739.937 561.195 1.762.999 1.055.9604 37.312.917
Fuente: Estadisticas de salud 1987-87.Ministerio de Sanidad y Consumo 1991 p.181

Tabla nº 12:Datos del sistema estatal sobre toxicomanias:Indicador “inicio de tratamiento”

Evolución del Caracteristicas del “incio de casos” en el año 1991
indicador
1987 409 Distrib. por sexos:78% hombres y 22% mujeres
1988 628 Edad media inicio consumo: 20,7 años
1989 708 Edad media inicio tratamiento:26,1 años
1990 625 Nº medio de drogas consumidas: 4 y más:17,0%; 3: 19,4%; 2:27,0%;
1:36,6%
1991 870 Droga por la que se inicia tratam..:Heroina :95,4%;cocaina:3,8%;
Metadona :0,0%; otras:0,8%
Nº anual de personas que inician tratamiento ambulatorio por dependencia de opiáceos o
cocaina. Para ser considerado como caso es necesario que el paciente no haya iniciado
tratamiento en ningún centro sanitario,en un periodo no inferior a 6 meses.Se excluyen también
pacientes que inician tratamiento en unidades de atención hospitalaria.
Fuente:Boletín Epidemiológico de Aragón 1993;82:659-661

Tabla nº 13:Datos del sistema estatal sobre toxicomanias:”Indicador urgencias”*

Evolución del Caracteristicas del indicador “urgencias” en el año 1991
indicador*
1987 sin Distrib. por sexos:68,88% hombres y 31,2% mujeres
datos
1988 494 Edad media inicio tratamiento: 26,2 años
Condición legal:Detenidos:57,2% No detenidos:42,85
1989 1.255 Motivo de consulta:Sindrome de abstinencia:60,2%
Sobredosis:7,3% Reacciones indeseables:2,9%
1990 1.202 Problema orgánico:20,6 Otros:9,0%
1991 1.364 Droga que motiva la consulta:Heroina 97,4%;Resto:2,6%
* Nº anual de urgencias atendidas por patologias producidas o relacionadas con el abuso de
opiáceos o cocaina(Se refiere a casos y no a personas)
* Indicador recogido desde 2º trimestre de 1998
Fuente:Boletín Epidemiológico de Aragón (varios números)Elaboración propia

Tabla nº 14:Hospitales de la Comunidad Autónoma de Aragón

Nº de hospitales Nº de camas
Seg. Social 9 3.260
Dip.Gral.Aragón 2 524
Min. Defensa 1 404
Dip.Provinciales 8 1.062
Iglesia 3 564
Cruz Roja 0 0
Municipios 1 120
Mutua patronal 1 182
Privados 3 232
Total 28 6.348
Fuente:Catálogo Nacional de Hospitales 1991

Tabla nº 15: Profesionales sanitarios colegiados a 31 de diciembre de 1991

Médicos Veterinarios Farmaceuticos Odontólogia D.U.E.
Zaragoza 4.550 559 742 276 4.165
Huesca 808 217 170 36 848
Teruel 602 143 138 18 601
Aragón 5.960 919 1.050 330 5.614
ESPAÑA 148.717 12.548 35.590 10.347 158.497
Fuente: Instituto Nacional de Estadistica.Anuario 1992

Tabla nº 16: Morbilidad hospitalaria 1989

Enfermos dados de Estancias causadas
alta
Hombres Total Hombres Mujeres Total
Mujeres

Huesca 8.253 8.159 16.412 170.507 167.930 338.437

Teruel 4.650 5.078 9.728 257.572 348.353 605.925
Zaragoza 49.029 48.048 97.077 755.077 708.444 1.463.521
Aragón 61.932 61.321 123.253 1.183.156 1.224.727 2.407.883
España 1.748.266 1.946.178 3.694.444 24.372.203 22.474.260 46.846.463
Fuente: Instituto Nacional de Estadistica.Anuario 1992
CUESTIONES

1. Elaborar la pirámide de población de Aragón

2. Calcular la densidad de población
3. Calcular el índice de masculinidad y el crecimiento vegetativo
4. Calcular los índices de Friz,de Sundbarg,de Sauvy y de Swaroop
5. Calcular las tasas de natalidad y fecundidad
6. Calcular los índices de dependencia global,senil y juvenil
7. Calcular las tasas de mortalidad bruta y especificas por edades y por causas
8. Calcular la mortalidad proporcional por causas
9. Calcular las tasas de morbilidad para las diferentes EDO¿Para cuales podría ser de
interés calcular la proporción de prevalencia?
10. De acuerdo a los datos de la tabla nº 9 ¿Puede afirmarse que en Aragón se hace
menos ejercicio físico que en el conjunto del país?¿Qué procedimiento de estudio
utilizaría para comprobar o refutar dicha afirmación?
11. Comentar los datos referidos a nivel educativo referidos a la tabla 10.¿Qué otros
indicadores pueden utilizarse para valorar el nivel educativo y socioeconómico de una
población?
12. Analizar los datos referidos en la tabla nº 11: ¿De que tipo de indicador se
trata?¿Qué otro tipo de indicadores podrían utilizarse?
13. ¿Qué características tiene el consumo de drogas en Aragón según los datos de las
tablas 12 y 13? ¿Qué otros indicadores podrían utilizarse para conocer la problemática
de las drogodependencias?
14. Utilizando los datos de las tablas 14 y 15 calcule los siguientes indicadores de
servicios sanitarios: nº de camas por 1.000 habitantes,personal sanitario por 1.000
habitantes,nº de camas por hospital,...¿Qué opinión le merece la situación hospitalaria
de Aragón,en relación con el resto del país.¿Qué otros indicadores utilizaría para tener
mejor conocimiento de la adecuación de los recursos sanitarios a las necesidades de
salud?
15. Según los datos de la encuesta de morbilidad hospitalaria de 1989 y los citados en la
tabla 14, calcule fueron la frecuencia hospitalaria y la estancia media en los hospitales
de Aragón y de España.¿Qué opinión tiene de la utilización de los hospitales?,¿Qué
factores pueden influir en la utilización de las camas hospitalarias?¿Qué otros
indicadores consideraría necesario conocer para valorarla adecuadamente?
16. ¿Cual es su impresión sobre la situación existente?¿Qué otros indicadores
consideraría necesarios para dar un juicio más adecuado?
EJERCICIO 3 : Ajuste de tasas

La utilización de tasas brutas para comparar resultados en dos poblaciones puede dar lugar en
ocasiones a interpretaciones erróneas de los mismos, particularmente cuando las poblaciones
que se comparan son muy diferentes en relación a variables como edad,sexo,clase
socioeconómica,etc... Para reducir el problema existe un procedimiento conocido como ajuste o
estandarización de tasas,que puede realizarse bien por el método directo o el indirecto.

EJERCICIO 3.1: Ajuste por el método directo

La finalidad de este ejercicio es comparar un problema de salud - la mortalidad, en dos paises

de latitudes,nivel socioeconómico y composición etaria muy diferentes: Guatemala y
Dinamarca
(Tablas 1 y 2)

Tabla 1: Algunos indicadores de Guatemala(1984) y Dinamarca(1986)

Guatemala Dinamarca
Población total 8.195.000 hab. 5.121.000
Distrib. por edades 0-14 años 45,9% 0-14 años 18,7%
15-64 años 51,2% 15-64 años 66,4%
65 y años 2,9% 65 y años 14,9%
Total de fallecidos 66.260 58.078
Tasa de mortalidad infantil 68,38 por 1000 7,9 por 1000
Tasa de mort. por enf. infecc. 399,78 por 100.000 9,72 por 100.000
T. de mort. por cancer 28,16 por 100.000 283,46 por 100.000
Fuente: World Health Statistics Quarterly. Elaboración propia

Tabla 2:Tasas de mortalidad por grupos de edad en Guatemala(1984) y Dinamarca(1986)

GUATEMALA DINAMARCA Población
Nº de fall Población Tasa obs. Nº de fall Población Tasa obs referencia
por por
100.000 100.000
0-1 20.444 298.985 6.837,80 426 53.897 790,4 352.882
1-14 15.560 3.462.520 449,38 270 903.730 29,88 4.366.250
15-64 17.724 4.195.840 422,41 12.716 3.400..344 373,96 7.596.184
65 y  12.532 237.655 5.273,19 44.666 763.029 5.853,77 1.000.684
Total 66.260 8.195.000 808,54 58.078 5.121.000 1.134,11 13..316.000
Fuente:World Health Statistics Quarterly 1987. Elaboración propia
Fases para realizar el ajuste de tasas por método directo

1.Plantearse si debe realizarse y cual es el motivo por el que hay que estandarizar
2.Elegir una población de referencia(Suma de las dos poblaciones,población estandar de
Segui,...)
3.Construir una tabla y aplicar las tasas especificas observadas en las poblaciones que se
comparan -de acuerdo a la variable por la que hay que estandarizar(edad,clase
social,...),a una población de referencia y calcular los casos absolutos que
corresponderían a una y otra población,en el caso de que tuvieran la misma estructura
que la población de referencia (casos esperados)
4.Sumar los casos esperados en cada población que se compara y calcular la tasa
ajustada: casos esperados/Población total de referencia

Esquema de tabla para el ajuste de tasas por el método directo

Var. de estandar Población Población A Población B
referencia Tasas observ. Casos esper. Tasas observ. Casos esper.
grupo 1 a x m y i
grupo 2 b x2 n y2 j
grupo n c xn ñ yn k
a+b+c
T. ajustada = m+n+ñ x100 T. ajustada = i+j+k x100
a+b+c a+b+c

CUESTIONES:

1. Calcular la tasa de mortalidad bruta en ambos paises de acuerdo a los datos de la tabla nº 2

2. Elija una población estandar y realice los cálculos necesarios para obtener la tasa ajustada
de mortalidad aplicando el método directo

3. Valore la mortalidad en ambos paises,teniendo en cuenta además los datos incluídos en la

tabla 1
EJERCICIO 3.2: Ajuste por el método indirecto

En ocasiones el ajuste directo de tasas no puede utilizarse debido a razones como las
siguientes: se desconoce la distribución del suceso en las poblaciones estudiadas (tasas
especificas) o bien se estudian áreas geográficas o grupos de población pequeños,con los
que las tasas especificas para cada grupo de población son inestables.

En tales casos es más apropiado realizar el ajuste de tasas por el método indirecto.Este
método requiere para su aplicación conocer la distribución por grupos (edad,clase
social,...) de las poblaciones que se están comparando y las tasas específicas del
fenómeno que se está midiendo (mortalidad,incidencia,prevalencia,...)en la población
utilizada de referencia.

Supongamos que conocieramos todos los datos referidos a Dinamarca(población total,

distribución por edades,muertes totales y distribución de las mismas por grupos de
edad), pero que en el caso de Guatemala no conocieramos sino la población, su
distribución por edades y el número global de defunciones.(Tabla 3) y quisieramos
comparar la mortalidad en ambos paises.

Tabla 3: Mortalidad en Dinamarca(1986) y Guatemala(1984)

Grupos de edad Tasas de mortalidad Guatemala
en Dinamarca Distribución de la Casos esperados
población
 de 1 año 790,4 298.985
1 - 14 29,98 3.462.520
15 - 64 373,96 4.195.840
65 y  5853,77 237.655
8.195.000
Total de fallecidos Guatemala : 66.260
en

Fases para realizar el ajuste de tasas por método indirecto

1. Plantearse si debe realizarse y cual es la razón

2.Elegir una población de referencia(que puede ser una de las que se comparan) en la que se
conozcan las tasas específicas para los distintos grupos definidos por la variable elegida para
estandarizar (edad,clase social,...)

3.Construir una tabla y aplicar las tasas específicas observadas en la población de referencia a
la/s poblacion/es que se comparan y calcular los casos esperados en la/s mismas.

4. Sumar el total de casos observados y dividirlo por los esperados,obteniendo asi la llamada
razón o índice estandar(de mortalidad,de prevalencia,...).

5.La razón estandar es un índice comparativo, que toma como 100 como referencia. Si es
superior se interpreta como un exceso del fenómeno que se compara(mortalidad, prevalencia,...)
Esquema de tabla para el ajuste por el método indirecto
Motivo del Tasas de referencia Población que se compara
ajuste(edad,...) (Pobl. 1) (Pobl.2)
Distribución de la Casos esperados
misma
grupo 1 a x m
grupo 2 b x2 n
grupo n c xn ñ
x1 + x2 + xn m+n+ñ
Defunciones observadas
Razón estandar de mortalidad= ------------------------------- x 100
Defunciones esperadas

CUESTIONES:

1. Realice los cálculos necesarios para obtener la razón estandar de mortalidad de

Guatemala, tomando como referencia la población de Dinamarca,de acuerdo a los datos
de la tabla.

El método directo puede usarse cuando se conocen el número total de individuos de las
comunidades que se comparan y las tasas específicas en los distintos grupos de las
mismas y además no existen grandes fluctuaciones de las mismas.
El método indirecto puede utilizarse cuando se conocen las tasas específicas en los
distintos grupos de la población de referencia,pero no las de las comunidades que se
desea comparar.Puede utilizarse también cuando por ser las poblaciones pequeñas o por
otras razones,las tasas especificas pueden sufrir grandes variaciones.
Tengase en cuenta que el ajuste de tasas sin una comparación de las tasas específicas en
los distintos grupos de las poblaciones que se comparan,pueden llevar a conclusiones
equivocadas.
UNIDAD 2:

ESTUDIO DE BROTES EPIDEMICOS

OBJETIVOS ESPECIFICOS:
- Sistematizar el estudio epidemiológico de un brote epidémico

OBSERVACIONES
Se incluyen varios problemas con diversas características, con el fin de que el alumno
pueda realizar alguno de ellos, de forma individual, fuera del horario de prácticas.

EJERCICIO 1 : La enfermedad de Mecknes

Mecknes es una ciudad marroquí en la que a comienzos de septiembre del año

1959,ocurrió un grave problema sanitario y social.
A comienzos del mes de septiembre del año citado,un tejedor de alfombras observó que
al despertar por la mañana no podía mover los brazos y las piernas, tras padecer en los
dias anteriores,él y su mujer,dolores de intensidad variable en espalda y
extremidades.Posteriormente la parálisis apareció también en su mujer y por la noche
ambos estaban inmovilizados.
Al final de la primera semana de septiembre,se habia presentado una situación
semejante en diversas familias de la citada ciudad, existiendo un total de 100 personas
con sintomatología parecida.
A lo largo de los meses siguientes siguieron produciendose casos, en la frecuencia
indicada en la tabla 1,alcanzando una cifra de afectados superior a los 10.000 a finales
de diciembre.
Ante la magnitud y gravedad de la situación las autoridades sanitarias diseñaron una
investigación del problema,centrándolo en un barrio de Mecknes,de 10.000 habitantes
(50% hombres y 50% mujeres), que consideraron representativo de la ciudad,en el que
se habían presentado 3.000 casos distribuidos del modo indicado en las tablas 2,3 y 4.
Llamó la atención de los investigadores que síntomas semejantes a los presentados por
las personas pudieran observarse igualmente en algunos animales domésticos y que en
un cuartel de 100 soldados ubicado en el barrio citado,únicamente se presentaron 2
casos.

TABLA 1.ENFERMEDAD DE MECKNES.Nº DE AFECTADOS

Septiembre Octubre Noviembre
1ª semana 100 1.100 1.100
2ª semana 500 1.000 800
3ª semana 700 1.200 900
4ª semana 1.300 900 400
TOTAL 2.600 4.200 3.200
TABLA 2. CASOS EN EL BARRIO ESTUDIADO SEGUN CLASE SOCIAL
Clase social Nº casos Nº habitantes
Alta 10 2.000
Media 1.100 3.000
Baja 1.880 3.000
Muy baja 10 2.000
TOTAL 3.000 10.000

CUESTIONES:
1. Cálculos necesarios para su estudio: tasas brutas y especifícas. ¿Cómo comenzar el estudio?
2. Análisis de las características epidemiológicas de la mortalidad: Sexo,edad y clase social más
afectada.
3. Hipótesis causales,plausibidad e inconvenientes de cada una : tóxica, degenerativa,
infecciosa(posibles medios de transmisión : artrópodos vectores ,hídrica alimentaria,
respiratoria,...)

TABLA 3. CASOS EN EL BARRIO ESTUDIADO SEGUN RELIGION

Nº casos Nº habitantes
Musulmanes 2.800 4.000
Cristianos 200 4.000
Judios 0 2.000
Total 3.000 10.000

TABLA 4. CASOS EN EL BARRIO ESTUDIADO SEGUN EDAD Y SEXO

Edad Hombres Mujeres Totales
0-9 120 100 220
10-15 210 200 410
16-49 540 1.300 1.840
50-59 100 300 400
60 y  30 100 130
TOTAL 1.000 2.000 3.000

CUESTIONES:
1. Justificación del estudio centrado en un solo barrio: Ventajas e incovenientes
2. ¿Cómo comenzar el estudio? Realice los cálculos necesarios
3. Análisis de las características epidemiológicas de la enfermedad:concepto de caso;
¿aguda o crónica?; ¿epidémica o endémica?; ¿zoonosis?; elaboración de la curva
epidémica; grupos más afectados...
4. Hipótesis causales,plausibilidad e inconvenientes de cada una:tóxica, degenerativa,
infecciosa (posibles medios de transmisión: artrópodos vectores, hídrica, alimentaria,
respiratoria,...)
EJERCICIO 2: Muertes excesivas por causa desconocida

Entre un grupo de 1.316 personas ha ocurrido un número excepcionalmente alto de

fallecimientos a lo largo de pocas horas (Tablas 1 y 2)

TABLA 1. DISTRIBUCIÓN DE LA POBLACIÓN POR SEXO,EDAD Y CLASE SOCIAL

Clase social Hombres Mujeres Total
Niños Adultos Niñas Adultas
Alta 5 175 1 144 325
Media 11 168 13 93 285
Baja 48 462 31 165 706
Total 64 805 45 402 1.316

TABLA 2. DISTRIBUCIÓN DE LAS MUERTES POR SEXO,EDAD Y CLASE SOCIAL

Clase social Hombres Mujeres Total
Niños Adultos Niñas Adultas
Alta 0 118 0 4 122
Media 0 154 0 13 167
Baja 35 387 17 89 528
Total 35 659 17 106 817

CUESTIONES:
1. Cálculos necesarios para su estudio: tasas brutas y específicas.¿Cómo comenzar el
estudio?
2. Análisis de las características epidemiológicas de la mortalidad: Sexo, edad y clase
social más afectada
3. Hipótesis causales, plausibilidad e inconvenientes de cada una: tóxica, degenerativa,
infecciosa (posibles medios de transmisión: artrópodos vectores, hídrica, alimenteria,
respiratoria,...)
EJERCICIO 3 : El “primer caso”

El dia 3 de abril,acude al servicio de Urgencias de un Hospital un niño de 3 años y

medio de edad, tercero de cuatro hermanos, por padecer desde hacía dos días un
sindrome catarral, con fiebre que cedía a los antipiréticos habituales, dolor de
garganta,malestar general y dolor de cabeza ocasional.
En las últimas horas su estado se había agravado, presentando : vómitos, fiebre de 39,5
grados centígrados, cefalea constante,rigidez de nuca y una erupción petequial
localizada en abdomen y muslos.
El citado niño acude a una guarderia infantil durante 6 horas al día, estando el resto del
tiempo en casa con sus hermanos.No hay antecedentes familiares ni personales de
interés.No existe evidencia de alergia y se encuentra al día del calendario vacunal.En el
entorno familiar y escolar del niño no hay nadie con síntomas parecidos.

CUESTIONES
1. Hipótesis causales en función de la clínica.Pruebas diagnósticas y tratamiento de
urgencia
2. Medidas preventivas a tomar: entorno escolar y familiar,medio hospitalario,
comunidad,...
EJERCICIO 4 . Brote de toxinfección alimentaria

El dia 23 de diciembre se atendió, en distintos centros de atención primaria y en los

servicios de urgencia de los hospitales de una ciudad, un número excesivo de casos de
gastroenteritis en niños de edad escolar.Este hecho llamó la atención de diversos
médicos de los centros citados,uno de los cuales observó que todos los casos que había
atendido asistían a un colegio de la citada ciudad.

CUESTIONES
1. ¿Se trata de un brote?
2. Conducta a seguir con pacientes atendidos y en relación con las autoridades sanitarias
3. Procedimiento a seguir por las mismas : Recogida de información, encuesta,
inspección,...

Una vez comunicados varios casos al Servicio Provincial de Salud, se realizó una
investigación exhaustiva tras la que pudieron cuantificar durante los días 22,23 y 24 de
diciembre un total de 410 casos y la siguiente información:

- Nº de enfermos 410 Síntomas más frecuentes:

- Nº de hospitalizados 14 - Nauseas /o vómitos 205
- Nº de fallecidos 0 - Diarrea 390
- Fiebre 38,5º 320
La distribución de los casos según el comienzo de los síntomas fue como se indica en la
tabla nº 1

Todos los casos citados habían realizado la comida del día 22 de diciembre en el colegio
citado.La comida constó de:
-Ensaladilla rusa (atún y pimientos enlatados, aceitunas, cebolla, pepinillos, guisantes,
zanahoria y salsa mayonesa)
-Arroz a la cubana (arroz blanco,tomate y huevo frito)
-Albóndigas con salsa de tomate
-Flan casero
-Vaso de leche
-Turrón (Barra de guirlache y mazapán de Soto)

Por información facilitada por la Dirección del centro se supo que en el día en cuestión
habían comido en el colegio 615 niños,además de 25 profesores y 10 trabajadores de la
cocina.De estas 35 personas enfermaron un total de 12
 TABLA Nº 1:DISTRIBUCION DE CASOS SEGUN EL COMIENZO DE LOS SINTOMAS

Dia 22 Nº de casos Dia 23 Nº de casos Dia 24 Nº de casos

18h 1 0h 7 0h 5
19h 2 1h 5 1h 5
20h 4 2h 8 2h 3
21h 4 3h 7 3h 3
22h 5 4h 13 4h 3
23h 4 5h 8 5h 2
TOTAL 20 6h 10 6h 2
7h 15 7h 2
8h 12 8h 2
9h 27 9h 1
10h 35 10h 1
11h 30 11h 2
12h 45 12h 0
13h 22 13h 0
14h 28 14h 1
15h 21 15h 0
16h 27 16h 1
17h 7 17h 0
18h 5 18h 0
19h 6 19h 1
20h 4 20h 0
21h 5 21h 1
22h 5 22h 0
23h 3 23h 0
TOTAL 355 TOTAL 35

Realizada una encuesta alimentaria a todos los individuos que habian comido el dia 22 en el
colegio,se obtuvo la información referida en la tabla nº 2

TABLA 2 : DATOS DE CONSUMO OBTENIDOS MEDIANTE ENCUESTA ALIMENTARI

Alimento Personas que comieron Personas que no comieron Riesgo
Total Enferm Sanos T.ataque Total Enferm Sanos T.ataque
% %
Ens. rusa 502 402 100 138 30 108
Arroz cubana 530 395 135 110 73 37
Albóndigas 575 391 164 65 45 20
Flan casero 350 273 77 290 125 165
Leche 275 220 55 365 275 90
Turrón 550 330 220 90 59 31

CUESTIONES
1. Definición de caso
2. Estudio descriptivo del brote:Tiempo,lugar y persona
3. Cálculo de tasas de ataque y medición del riesgo
4. Hipótesis causal,dadas las características epidemiológicas del brote
UNIDAD 3 : ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS

EJERCICIO 3.1: Evaluación de un estudio epidemiológico

OBJETIVOS ESPECIFICOS

- Diferenciar el diseño de un estudio epidemiológico

- Valorar los resultados y la adecuación a los objetivos del mismo
- Plantear estudios complementarios al mismo

3.1.1. Estudio de la relación entre consumo de alcohol y enfermedades hepáticas

crónicas
Corrao G.,Arico S, Carle R et al. Revue d’épidémiologie et de santé publique
1991;31:333-334
Se ha realizado un estudio sobre 656 pacientes afectados de enfermedad hepática
crónica atendidos en medio hospitalario y 655 sujetos sanos; con el fin de estimar la
relación dosis-respuesta entre consumo de alcohol y patología hepática.El consumo de
alcohol a lo largo de la vida ha sido medido mediante un cuestionario( Daily Alcohol
Intake)
Se ha encontrado una asociación positiva exponencial entre el consumo de alcohol y el
riesgo de hepatitis crónica y cirrosis
Los resultados sugieren que la evolución hacia la cirrosis,una vez ha aparecido el daño
hepático,dependería más del tiempo de consumo elevado de alcohol que de la cantidad
ingerida(Por encima de un consumo de 100grs. del alcohol por día,el risgo de patología
hepática crónica no aumenta)

3.1.2. Epidemiología de las malformaciones cardiacas congénitas en Suecia,1981-

1986
Pradat P. Journal of Epidemiology and Community Health 1992;46:211-215
De 1981 a 1986 se recogieron en los registros suecos de Malformaciones Congénitas y
de Cardiología Infantil,un total de 1065 casos de malformaciones congénitas
cardiacas.Se excluyeron los casos que presentaban unicamente ductus arteriosus y
aquellas malformaciones que se presentaron en recien nacidos de peso igual o inferior a
2.500 gramos.
La prevalencia al nacer fue de 2,8 casos por 1000 nacidos vivos.El riesgo de defectos se
incrementaba con la paridad,independientemente de la edad.El riesgo era superior en los
partos gemelares.

3.1.3. La parotiditis en la época postvacunal. Patrón epidemiológico y efectividad

vacunal de un brote epidémico
Guimbao J,Moreno MP,Gutierrez V,et al. Medicina Clínica 1992;99:281-285
Como consecuencia de la detección de un exceso de casos de parotiditis en la población
de La Almolda (Zaragoza) se realizó un estudio,a partir del cual pudo establecerse las
tasas de ataque global (52 casos) y por grupos de edad.Posteriormente se diseñó un
nuevo estudio con el fin de evaluar la cobertura y la efectividad de la vacuna,que venia
siendo aplicada en los últimos años,tomando un grupo de vacunados y otro de no
vacunados,siendo los criterios de inclusión en el estudio la edad y el contacto con el
virus.

3.1.4. Herpes zoster y SIDA pediátrico: a propósito de un caso

Martinez MA,Ruiz PJ.López MJ et al.Archivo de la Facultad de Medicina de Zaragoza
Se presenta el cuadro de una niña de 3 años y 5 meses de edad que ingresa en el
Hospital con un cuadro clínico compatible con herpes zoster,quien tras estudio y en
función de los datos epidemiológicos aportados por la anamnesis,criterios clínicos y de
laboratorio,fue diagnosticada de infección por VIH estadio P2-D3,según los criterios del
CDC.

3.1.5. Pronóstico a corto y largo plazo del infarto agudo de miocardio desde la
introducción de la trombolisis
Stevenson R ,Ranjadayalan K,Wilkinson P et al. British Medical Journal 1993; 307:349-
353
Con el fin de evaluar el pronóstico y los factores que influyen en la evolución de los
pacientes que han padecido un IAM,desde que fue introducida la trombolisis,se realizó
un estudio en un hospital de distrito de Londres sobre 608 pacientes admitidos
consecutivamente en la UCI,desde el 1 de enero de 1998 al 31 de dicimbre de 1991,que
habian sido tratados mediante trombolisis u otros procedimientos.En dichos pacientes se
valoró la mortalidad,trastornos isquémicos no fatales y la revascularización,siendo
seguidos por un periodo de 3 años,tras el alta.

3.1.6. Migraña y riesgo de accidente cerebrovascular

Tzourio C,Iglesias A,Hubert JB et al. British Medical Journal 1993; 307:289-292
Para determinar si la migraña es un factor de riesgo para el padecimiento de ACV se
realizó un estudio en dos hospitales de París,incluyendo a 212 pacientes con ACV(131
hombres y 75 mujeres) y 212 sujetos para comparación,emparejados por sexo,edad e
historia de hipertensión,con los pacientes con ACV.
El ACV fue confirmado por imagen TAC o RNM, y la historia de cefaleas mediante un
cuestionario por entrevista.
La prevalencia de migraña no fue diferente entre los dos grupos excepto en mujeres de
edad superior a 45 años,en las que los antecedentes de migrañas y padecimiento de ACV
aparecieron asociados significativamente.

3.1.7.Caracteristicas del sueño y posición (prono o supino) de los niños

Kahn A,Groswasser J,Sottiaux M et al. Pediatrics 1993;91:1112-115
Para evaluar la posible relación entre la posición al dormir y las caracteristicas del sueño
en niños normales se siguieron dos grupos de niños sanos de 3 meses de edad,40 que
dormían habitualmente en posición de prono y 40 en posición de supino,ambos grupos
fueron emparejados por sexo, duración de la gestación , y peso al nacer.
La valoración de las características del sueño se realizó mediante registro poligráfico en
un Laboratorio de EEG a lo largo de una noche,valorando los registros en la posición
habitual de sueño y al cambiarlos de postura .(De prono a supino en un grupo y de
supino a prono en el otro).
No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos.
3.1.8. Actitudes de los padres ante la legislación sobre el uso obligatorio de casco en
niños ciclistas
Hu X,Wesson DE,Parkin PC et al.Canadian Journal of Public Health 1993; 84:163-165
Entre el 80 y el 90% de los escolares de Canadá tienen bicicleta.Si bien el ciclismo es un
deporte saludable,es causa de frecuentes accidentes (93 muertos de 5 a 19 años en
Canadá durante el año 1989).
En algunos estados de USA y Canadá el uso de casco es obligatorio por Ley.En
Toronto,donde se realiza el presente estudio,se está valorando dicha posibilidad,tras un
periodo de dos años, en el que se ha promovido su empleo,por asociaciones médicas y
deportivas.
Para valorar las actitudes de los padres se he realizado una encuesta telefónica a una
muestra aleatoria de padres de niños de 5 a 17 años de edad,que tenian bicicleta.El
80,8% estaban a favor de la legislación;el 11,5% en contra y el resto no tenia opinión.
No se han realizado encuestas semejantes respecto al uso de casco por adultos.

3.1.9.Efecto de los suplementos vitaminicos y minerales sobre la inteligencia de una

población escolar
Benton D,Roberts G. Lancet (ed. en español) 1988; 12(6):351-354
Durante tres dias del mes de septiembre de 1986, 90 niños de edad comprendida entre
12 y 13 años (45 niños y 45 niñas) que estudiaban desde hacía casi un curso completo en
la Darland High School,escuela general emplazada en Wrexham (Gales),rellenaron unos
cuestionarios dietéticos y realizaron dos pruebas de inteligencia.Excepto en un
caso,todos los demás padres dieron su consentimiento para la participación de sus hijos
en el estudio.
El profesorado formó tres grupos de 30 niños equiparables en cuanto a sexo,rendimiento
escolar anterior y situación familiar.Un investigador que desconocía los grupos
establecidos y no participaba directamente en el ensayo,los adscribió de forma
simultánea y aleatoria a una de las tres opciones:la primera consistió en no tomar nada,la
segunda en la administración diaria de un suplemento mineral/vitamínico y la tercera en
la administración de un placebo.A principios de junio de 1987 se volvieron a realizar
pruebas de inteligencia en los tres grupos.

3.1.10. Mejora de la supervivencia a largo plazo en pacientes hospitalizados con

infarto agudo de miocardio
Gómez-martin O. et al (Minnesota Health Survey)New England Journal of Medicine
1987; 316:1353-1359
La tasa de mortalidad asociada a la enfermedad coronaria en EEUU ha disminuido
desde 1968,pero los motivos de dicho descenso no están totalmente aclarados.Ante la
duda de atribuirlo a una disminución de la incidencia de la enfermedad coronaria o a un
aumento de la supervivencia de los pacientes que la padecen; el Minnesota Health
Survey comparó la tasa de supervivencia en los pacientes con diagnóstico de infarto de
miocardio de los pacientes atendidos en el área de Twin Cities,en 1970 y 1980 a los 4
años de haber sido dados de alta.Tras ajustar según caracteristicas clínicas la tasa de
supervivencia,esta última fue significativamente mayor en 1980 que en 1970.
CUESTIONES
Analizar en cada estudio de los citados:
1. Diseño
2. Otros procedimientos para realizar los fines del estudio o comprobar las hipótesis
3. Utilidad y repercusiones prácticas
UNIDAD 3 : ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS

EJERCICIO 2 : Estudios observacionales

OBJETIVOS
- Diferenciar el diseño de un estudio epidemiológico observacional
- Describir las ventajas y limitaciones de los mismos

EJERCICIO 3.2.1.: Consumo de alcohol y accidentabilidad vial

Ante la hipótesis de que los conductores alcohólicos presentan mayor riesgo de sufrir
accidentes de tráfico mortales, se decide plantear un estudio epidemiológico sobre 1.500
accidentes de tráfico ocurridos a lo largo de un año en los que se había determinado la
alcoholemia del conductor por orden judicial (Tabla 1), comparando esta con los datos
procedentes de una serie de 5.000 determinaciones de alcoholemia realizadas al azar en
conductores que circulaban durante el fin de semana, apreciandose los niveles indicados
en la tabla 2.
La legislación española establece el límite de alcoholemia permitido en 80 mg/100ml de
sangre,en tanto que la OMS recomienda fijar dicho límite en los 50 mg por 100ml.

Tabla nº 1.Niveles de alcoholemia en conductores fallecidos por accidente de tráfico

Alcoholemia Nº de individuos
 80 mg/100ml 470
50-79mg/100ml 280
 50 mg/100ml 750
TOTAL 1.500

Tabla nº 2.Niveles de alcoholemia en la encuesta a conductores sin problemas

Alcoholemia Nº de individuos
 80 mg/100ml 100
50-79mg/100ml 250
 50 mg/100ml 4.650
TOTAL 5.000

CUESTIONES
1. Problemas iniciales en el diseño del estudio:
1.1.Concepto de caso de “alcohólico”
1.2. Selección de controles
1.3. Posibles sesgos
1.4. Fuentes de datos

2. Cálculo del riesgo que implica el consumo de alcoholEstudios complementarios para

evaluar la relación entre consumo de alcohol y accidentabilidad via
EJERCICIO 3.2.2. : Consumo de tabaco y cáncer de pulmón

Aunque desde 1912 existen indicios de la relación entre tabaco y cáncer de pulmón, no
fue hasta 1950,cuando se publicaron 2 articulos en EEUU y otro en el Reino Unido
(Wynder EL.,Graham EA.Tobacco smoking as a possible etiologic factor in
bronchogenic carcinoma.A study of 684 proved cases,JAMA 1950;143:329-336; Levin
ML,Goldstein H,Gerharolt PR.Cancer and tobacco smoking.A preliminary report,Britis
Medical Journal 1950;739-748), cuando se comenzó a prestar atención generalizada a
dicha relación.
Wyder y Graham estudiaron 684 casos de carcinoma broncogénico confirmado
microscopicamente (Tabla 1),procedentes de hospitales y consultas privadas de
California, Colorado,distrito de Columbia, Ilinois, Maryland, Massachussets, Michigan,
Misouri, New Jersey,New York, Ohio, Pennsylvania y Utah.

Tabla 1 : Casos de carcinoma brocogénico,por sexo e histopatología

Histopatología Hombres Mujeres Total
C. epidermoide 605 25 630
Adenocarcinoma 39 15 54
Total 644 40 684

Se recogieron datos mediante un cuestionario que incluía pregutas sobre antecedentes de

enfermedades pulmonares, consumo de tabaco, ocupación, exposición a polvo y
humo,consumo de alcohol,residencia,nivel socioeconómico y causas de muertes de
familiares directos. A 634 casos se les entrevistó personalmente,a 33 se les envío el
cuestionario por correo y en 17 se obtuvo la información requerida por medio de alguna
persona que había conocido estrechamente al paciente a lo largo de su vida adulta.
Complementariamente se entrevistó utilizando el mismo cuestionario a 780 hombres y
552 mujeres sin cáncer de pulmón,que habían sido ingresados por diversos motivos en
tres hospitales de la ciudad de St. Louis:Barues Hospital,Jefferson Barracks y St. Louis
City Hospital.
El consumo de los fumadores de pipa y/o puros se contabilizó considerando 1 puro igual
a 5 cigarrillos y una pipa como 2 cigarrillos y medio.
Los datos de consumo de tabaco entre los 605 varones afectados de carcinoma
epidermoide y los 780 que no lo padecían se indican en la tabla 2.

Tabla 2 : Distribución porcentual del hábito tabáquico en el estudio de Wynder y

Graham

Consumo de cigarrillos Pacientes con Pacientes

por dia carcinoma epidermoide sin cáncer
No fumadores 1,3 14,6
1-9 2,3 11,5
10-15 10,1 19,0
16-20 35,2 35,6
21-34 30,9 11,5
Más de 35 20,3 7,6
 CUESTIONES
1. Utilidad de los datos : representatividad,...
2. Partiendo de los datos anteriores,estudiar la asociación entre consumo de tabaco y
carcinoma epidermoide

Levin, Goldstein y Gerhardt revisaron en su estudio los archivos del hospital oncológico
de dependencia estatal Roswell Park Memorial Institute de Buffalo.
En el mismo estaban disponibles datos sobre consumo de tabaco de todos los pacientes
ingresados desde 1930.Dichos datos formaban parte de la historia clínica regular y eran
anotados antes de que se estableciera el diagnóstico final.
Los datos de fumadores de cigarrillos se incluyen en la tabla 3

Tabla 3: Consumo de tabaco en los casos recogidos por Levin,Goldstein y Gerhardt

Fumadores No fumadores
Cáncer de pulmón 236 casos 358 casos
Tumores no cancerosos de 124 casos 124 casos
pulmón
Cáncer de 666 casos 666 casos
otras localizaciones
Casos no cancerosos 481 casos 1.093 casos

CUESTIONES
1.Diferencias,ventajas e inconvenientes de este estudio en relación al anterior
2. Conclusiones del mismo

Unos años más tarde Hammond y Horth emplearon a 22.000 voluntarias de la American
Cancer Society en eu trabajo de campo que comenzó en 1952(Hammond EC,Hom D.
The relationship between human smoking habits and death rates-A folow-up study of
187766 men.JAMA 1954;155:1316-1328 y Hammond EC,Hom D. Smoking and death
rates-Report on forty-four months folow-up of 187783 men. JAMA 1958;166:1159-
11721294-1308).
A cada una de las voluntarias se le solicitó que rellenara un cuestionario sobre hábitos
relacionados con el consumo de tabaco a 10 hombres de raza blanca comprendidos entre
50 y 69 años, a quienes ellas conocieran bien y fueran capaces de mantener contacto
mantenido durante algún tiempo.
Se les dió instrucciones para que se excluyeran a los que estuvieran gravemente
enfermos o se supiera que tenían cáncer. Transcurrido un año, las voluntarias
informaron en relación a cada hombre como “vivo”,”muerto” o “no se sabe”,registrando
los cambios de domicilio.En cada caso de fallecimiento se obtuvo una copia del
certificado de defunción; y cuando constaba la existencia de cáncer, se solicitó
información adicional al médico, al hospital o al registro de tumores si existía.El área de
estudio incluía 394 condados de 9 estados: California, Illinois, Iowa, Michigan,
Minnesota, New York, Pensylvania y Wisconsin.
Tras un seguimiento de 44 meses a 187.783 hombres se obtuvieron los datos siguientes:
Tabla 4. Nº de muertos y tasa de mortalidad por cáncer de pulmón por 100.000
habitantes
Consumo de tabaco Nº de muertos Tasa de mortalidad
estandarizada por edad
Nunca fumaron 15 12,8
Fumaron sólo ocasionalmente 8 19,2
Fumaron sólo puros 7 13,1
Fumaron sólo en pipa 18 38,5
Fumaron puros y pipa 3 7,3
Fumaron cigarrillos y otros 148 97,7
Fumaron sólo cigarrillos 249 127,2
TOTAL 448 68,0

Tabla 5. Nº de muertos y tasa de mortalidad por cáncer de pulmón por 100.000

habitantes, según cantidad de cigarrillos consumida

Consumo de cigarrillos Nº de muertos Tasa de mortalidad

estandarizada por
edad
Menos de ½ paquete 24 95,2
½ - 1 paquete 84 107,8
1 - 2 paquetes 90 229,2
2 y más 27 264,2

CUESTIONES
1. Utilidad de los datos:representatividad,....
2. Diferencias, ventajas e inconvenientes de este estudio en relación a los anteriores
3. Partiendo de los datos anteriores,estudiar la asociación entre consumo de tabaco y
carcinoma epidermoide.Conclusiones

UNIDAD 4

EVALUACION DE PRUEBAS DIAGNOSTICAS

OBJETIVOS ESPECIFICOS

- Calcular e interpretar la sensibilidad ,especificidad y valores predictivos de una prueba

diagnóstica
- Identificar las variables que afectan al valor predictivo
- Diseñar una estrategia diagnóstica para el estudio de una enfermedad
EJERCICIO 4.1: Evaluación de un test diagnóstico para la infección por VIH

Se ha desarrollado un nuevo test para el diagnóstico de infección por VIH, con una
sensibilidad del 99% y una especificidad del 97%. Dada su sencillez y bajo coste, una
asociación de consumidores ha decidido facilitarlo gratuitamente a una población de
100.000 personas; suponiendo que la prevalencia de infección por VIH en esta
población es del 1 por 100.(Cifra determinada mediante una encuesta serológica,
utilizando como prueba diagnóstica el test de mayor sensibilidad y especificidad
existente en el mercado).
Ante los resultados obtenidos,el jefe del servicio de patología infecciosa de un hospital
ha decidido utilizarlo como prueba diagnóstica de la infección por VIH de los pacientes
que acuden a su servicio, sustituyendo a la que utilizaban con anterioridad. Durante el
año anterior, la prevalencia de infección por VIH en los 1000 pacientes que acudíeron
por diversos motivos al citado servicio fue del 20%.

CUESTIONES
1.Metodología de una encuesta serológica
2. Cálculo e interpretación del valor predictivo del nuevo test en la población general
3. Cálculo e interpretación del valor predictivo en los pacientes del servicio de patología
infecciosa

EJERCICIO 4.2. Estrategia diagnóstica de la trombosis profunda de extremidades

inferiores

El diagnóstico de la trombosis profunda en los miembros inferiores continúa siendo un

reto para el clínico. La prueba más exacta hasta el momento, es la flebografía con
inyección de contraste en el sistema venoso de la extremidad. Sin embargo, las
flebografias son costosas, además de implicar un riesgo para el paciente.
En los últimos años se han empezado a utilizar otros dos tipos de exploraciones menos
exactas con idénticos fines diagnósticos : la pletismografía de impedancia y la
gammagrafía de la pierna, tras inyección de fibrinógeno marcado con I125.
Diseñe una estrategia diagnóstica a seguir ante la sospecha clínica de trombosis
profunda en miembros inferiores en función de los siguientes datos procedentes de un
estudio para evaluar las citadas pruebas:

Pacientes examinados 1000

Prevalencia de la trombosis profunda* 20%
* Determinada utilizando como gold standard la flebografía con contraste

Prueba Sensibilidad Especificidad Val. predictivo Val. predictivo

diagnóstica positivo negativo
Pletismografía 80% 60% 33,3% 92,3%
de impedancia
Gammagrafía
con fibrinógeno 90% 90% 69,2% 97,3%
marcado
Pletismografía o
gammagrafía 98% 54% 34,7% 99,1%
(en paralelo)
Pletismografía y
gammagrafía 72% 96% 81,8% 93,2%
(en serie)

CUESTIONES
1. Utilidad, ventajas e inconvenientes de la flebografía como “gold standard”
2. Ventajas e inconvenientes de las pruebas diagnósticas “en serie” y “en paralelo”
3. Estrategia diagnóstica más oportuna
4. Estrategia a seguir, si la prevalencia de la trombosis fuera del 50%
5. Otros criterios a considerar al plantear una estrategia diagnóstica