Departamento de Biología Celular y Genética

BIOLOGÍA MOLECULAR

APOPTOSIS Y CÁNCER

Dr. Dan Erick Vivas Ruiz

APOPTOSIS
 Introducción
• La muerte y proliferación celular son
procesos balanceados durante el
desarrollo y la vida de organismos
multicelulares.
 Tipos de muerte celular
• Necrosis
– Muerte celular accidental debido a daño
agudo.

• Apoptosis
– Muerte celular programada; un proceso
activo (ATP):
• Embriogénesis
• Metamorfosis
• Recambio de tejido
 APOPTOSIS NECROSIS

FISIOLOGICO-PATOLOGICO PATOLOGICO

CAMBIOS DE VOLUMEN

REQUIERE ENERGIA NO REQUIERE ENERGIA

Fragmentación del DNA

CAMBIOS DE SUPERFICIE
RUPTURA DE LA
MEMBRANA CELULAR

CAMBIOS DE FUNCION DESINTEGRACION

CELULAR
FORMACION DE
CUERPOS APOPTOTICOS
RESTOS CELULARES
DISEMINADOS

FAGOCITOSIS DE
CUERPOS APOPTOTICOS INFLAMACION DEL TEJIDO
 APOPTOSIS

FISIOLOGICO PATOLOGICO

DESARROLLO CANCER
HOMEOSTASIS ENFERMEDADES
CELULAR NEURODEGENERATIVAS
REMOCIÓN DE ISQUEMIA
CELULAS ENFERMEDADES
INFECTADAS AUTOINMUNES
DAÑADAS
ENVEJECIDAS
STAGES OF APOPTOSIS

Induction of apoptosis related genes, signal transduction

Sherman et al., 1997

 APOPTOSIS: Morphology

organelle
reduction
membrane
blebbing &
changes
cell
mitochondrial
leakage shrinkage

Fragmentación chromatin
nuclear condensation

Hacker., 2000
Formación de cuerpos
apoptoticos
Bleb El control retenido sobre la membrana
celular y el citoesqueleto permite
separarlas para el reconocimiento y
fagocitosis mediada por macrófagos.

Apoptotic body

Macrófago
 Reconocimiento de las vesículas
apoptóticas
• Las células apoptóticas y
fragmentos son
reconocidos y
fagocitados por
macrófagos y células
vecinas, y son
rapidamente removidas
del tejido.

• Las células necróticas se

hinchan y lisan; el
contenido es liberado en
el espacio extracelular y
causa inflamación. “eat me”
signals
 Moléculas de la apoptosis
• Estudios de C. elegans
Robert Horvitz lab identificó
tres genes con roles claves
para apoptosis Ced-3, Ced-
4 y Ced 9.
• Mutantes para estos genes
conllebava a la ausencia de
la apoptosis .
• Ced-3 y ced-4 promueben
la apoptosis.
• ced-9, funciona como un
regulador negativo de la
apoptosis
 Las caspasas
• Ced-3 es el prototipo de una familia de
proteasas conocidas como caspasas.
• Las caspasas tienen Cisteína en su sitio
activo y clivan despues de residuos de
ácido aspartico (asp) en las proteinas
sustrato.
• En mamíferos las capasas son los
. ejecutores ultimos de la apoptosis
actuando sobre 100 diferentes proteínas
blanco
Estructura de las caspasas
 Proteínas IAP
• Las Caspasas son reguladas por una
familia de proteínas llamadas IAP
(inhibidor de apoptosis).

• Ellas inhiben la actividad de las

caspasas o “marcan” las caspasas
por ubiquitinización y degradación en
el proteosoma.
VÍAS DE LA APOPTOSIS
 • Se inicia por el compromiso de
VIA EXTRÍNSECA
receptores de membrana
• Receptores de la muerte: receptor tipo I
para TNF y Fas
• Activación de caspasa 8
• Puede ser inhibida por una proteína FLIP
• Algunos virus y células normales
producen FLIP para protegerse de la
apoptosis
VIA EXTRÍNSECA

FADD: domino de
muerte asociado a
FAS
TRADD: dominio
de muerte
asociado con
receptor TNF
VIA INTRÍNSECA
• Mecanismo más común en las
células de los mamíferos

• Aumento de la permeabilidad
mitocondrial y liberación de
moléculas pro apoptóticas en el
citoplasma: Bcl-2.

• Activación de caspasa 9
VIA INTRÍNSECA Familia de Bcl-2: Tres grupos funcionales

El destino de la célula es determinado por el balance de la actividad

proapoptotica y antiapoptotica de los miembros de la familia Bcl-2.
 Interacción entre la familia BCL-2 antiapoptótica y los
VIA INTRÍNSECA miembros de la familia BCL-2 proapoptótica
VIA INTRÍNSICA
VIA INTRÍNSECA
CONVERGENCIA DE AMBAS VÍAS

Caspasas
ejecutadoras:
caspasa 3 y 6.

Se activa una
enzima que
separa el ADN
y destruye
componentes
de la matriz
nuclear.
CONVERGENCIA DE AMBAS VÍAS

DOI 10.1007/s10495-017-1429-4
 Otras alternativas a la apoptosis
• Autofagia también puede ser una
alternativa a la apoptosis como una forma
de muerte celular. No requiere caspasas.

• Algunas formas de necrosis pueden ser

una respuesta celular programada para
estímulos como infección o daño en el
ADN. Necrosis regulada
CÁNCER
 CÁNCER DE COLON

RETINOBLASTOMA

CÁNCER DE MAMA

CÁNCER

RABDOMIOSARCOMA

MELANOMA

OSTEOSARCOMA

SARCOMA DE KAPOSI HEPATOCARCINOMA

 ¿QUÉ ES UN CÁNCER?
• ¿Qué es una célula?.
• ¿Cómo se origina una célula?
• ¿Cómo funciona una célula?
• ¿Cómo se controla el funcionamiento de una
célula?
 Cáncer es parte del proceso de
envejecimiento

Autopsias demuestran que la mayoría de los hombres de edad que mueren

(non-cáncer) estaban en etapas primarias de cáncer de próstata.

If everyone in this auditorum lives to 150 years old,

everyone in this class room will have cancer !
Cortesía: Dr. Gareth I. Owen
CÁNCER

Proliferación celular descontrolada que conlleva a la formación de

una masa tumoral.

LAS CÉLULAS 3T3 NORMALES SON ALARGADAS, CÉLULAS 3T3 TRANSFORMADAS SON REDONDEADAS Y
PRESENTAN ALINEACIÓN ORDENADA Y HAN PERDIDO LA ORGANIZACIÓN DE LAS CÉLULAS
EMPAQUETAMIENTO ESTRECHO. NORMALES.
Detection of abnormal (premalignant) cells in a Pap smear. (a) Normal squamous
epithelial cells of the cervix. The cells have a uniform shape with a small centrally
located nucleus. (b) Abnormal cells from a case of carcinoma in situ, which is a
preinvasive cancer of the cervix. The cells have heterogeneous shapes and large
nuclei. (MICROGRAPHSFROM © VU/CABISCO/VISUALS UNLIMITED.)
El control de la proliferación celular se pierde en
las células cancerígenas.
 En las células cancerígenas se presenta una
condición de aneuploidia.

Cariotipo de una linea celular de cancer de mama mostrando un elevado

complemento cromosomal anormal
 40.000 canceres por año

Mortalidad

Incidencia
Factores de riesgo
AMBIENTALES GENÉTICOS

Historia familiar

Raza

Presencia de anomalías
cromosómicas
 CLASIFICACIÓN DE LOS GENES
INVOLUCRADOS EN CÁNCER

ONCOGENES

Forma alterada de un proto-oncogén. Regulador positivo de la

proliferación celular.

sis, fms, ras, myc, fos, jun, erbA

GENES SUPRESORES DE TUMORES

Regulador negativo de la proliferación celular.

RB1, p53
 MECANISMOS DE ONCOGÉNESIS

MUTACIONES PUNTUALES

AMPLIFICACIÓN GÉNICA

FORMACIÓN DE GENES HÍBRIDOS

FACTORES DE CRECIMIENTO

RECEPTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTO

TIROSIN KINASAS SERIN/TREONIN

KINASAS
La hipermetilación en algunos genes supresores
de tumores conlleva a desarrollos neoplásicos
Sobre expresión de inhibidores de la
apoptosis
Mutaciones en el gen RB que pueden
conducir a un retiblastoma
El guardián del genoma
Activación de un protooncogen a un oncogen
 Los dos pilares del cáncer: Angiogénesis y
Metastasis

• La células
cancerígenas poseen:
• Capacidad de evadir el
control de
proliferación.
• Capacidad de inducir
crecimiento vascular.
• Capacidad de migrar
• Capacidad de invadir

NATURE|Vol 438|15 December 200

Bases fisiológicas y moleculares de la angiogénesis:
Los factores de crecimiento y sus receptores

Endocrine Reviews, August 2004,

La angiogénesis: punto de partida de la
metastasis.

n engl j med 359;26 www.nejm.org december 25,

 El papel de las integrinas en el
desarrollo de un cáncer

• Angiogénesis
• Crecimiento tumoral
• Metástasis

NATURE REVIEWS | CANCER VOLUME 2 | FEBRUARY

Las integrinas, blanco terapéutico?

NATURE REVIEWS | CANCER VOLUME 2 | FEBRUARY

Factores ambientales, dietarios y estilo
de vida y los mecanismos epigenéticos
Factores ambientales, dietarios y estilo
de vida y los mecanismos epigenéticos
 VIRUS Y CÁNCER HUMANO

VIRUS CÁNCER

Hepatitis B (HBV) Carcinoma hepatocelular

Epstein-Barr virus Linfoma de Burkitt

Carcinoma nasofaringeo
Herpes Humano 8 Sarcoma de Kapossi

Papilomavirus
HPV 16 y 18 Cáncer cérvicouterino
HPV 5, 8 y 17 Cáncer de piel
Retrovirus
HTLV-I Leucemia células T
Linfomas
HTLV-II Leucemia de células peludas
 VIRUS Y CÁNCER HUMANO
TRASFORMACIÓN DE GENES ANÁLOGOS

Algunos genes virales tienen una

homología significativa con genes
celulares .

VIRUS SARCOMA ROUS (RSV)

Gen c-src (prot. Src celular),

proteína dependiente de fosforilación.

Gen v-src (sarcoma de Rous),

proteína independiente de fosforilación.

Constantemente está activando

la proliferación celular

users.rcn.com/.../R/RSV_life_cycle100.jpg
 VIRUS Y CÁNCER HUMANO
TRASFORMACIÓN DE GENES ANÁLOGOS

Algunos genes virales tienen una homología

significativa con genes celulares.

VIRUS HERPES DEL SARCOMA DE KAPOSI (KSHV)

- Tiene un gran número de oncogenes análogos a

genes celulares.

- Oncogenes afectan a la homeostasis celular.

- Oncogenes promueven la transformación:

v-IL6 (pro-inflamatoria).

v-Bc12 (compite con c-Bc12, por lo tanto inhibe

la apoptosis).

v-CYC (análoga a diversas ciclinas reguladoras

del ciclo celular).
 VIRUS Y CÁNCER HUMANO
VIRUS HTLV Y LEUCEMIAS DE CÉLULAS T

- Prevalencia es baja a nivel mundial (0, 25%)

con excepción el Caribe y Japón (30%).

- La probabilidad de que una persona infectada

con HTLV-I desarrolle cáncer 2%.

- La mayor parte de la infecciones son asintomáticas.

- Se trasmite de madre a hijo (linfocitos infectados

presentes en la leche).

- Adultos, vía de transmisión es sexual.

- Infectan linfocitos T CD4+

- Participan en la expansión de los CTL.
- Activación macrófagos.
- Estimula a los linfocitos a proliferar de manera
descontrolada

- Se desconoce el sitio y el mecanismo de integración

del ADN viral con el ADN celular.
 VIRUS Y CÁNCER HUMANO
VIRUS HTLV Y LEUCEMIAS DE CÉLULAS T

Proteína TAX del virus de la leucemia de cél. T

(proteína viral transformadora)

Interactúa con factores de transcripción (CREB/ATF y NF-kB)

Why is there no cure for cancer ?
Signing of the National Cancer Act of 1971 by then U.S.
President Richard Nixon is generally viewed as the beginning
of the war on cancer
Why is there no cure for cancer ?
 Why is there no cure for cancer ?

It is easy to kill cancer,

the hard part, is not to also kill the patient!

Paracelsus c1520 (sort of)