BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Antibiotik

1. Definisi

Pada awalnya antibiotik hanya terbatas pada senyawa yang

dihasilkan oleh bakteri alami, tetapi saat ini istilah antibiotik meliputi

senyawa sintetik dan senyawa semisintetik. Antibiotik adalah suatu bahan

atau zat yang dihasilkan oleh mikroorganisme yang dapat membunuh atau

menghambat pertumbuhan mikroorganisme yang lain. Kemampuan

antibiotik untuk memberikan efek toksik pada bakteri tetapi relatif tidak

toksik untuk manusia disebut toksisitas selektif (Rossefine, 2013).

2. Penggolongan

a. Berdasarkan struktur kimianya, penggolongan antibiotik dibedakan

menjadi (Tjay dan Rahardja, 2007) :

1) Golongan Beta-Laktam, antara lain golongan sefalosporin

(sefaleksin, sefazolin, sefuroksim, sefadroksil, seftazidim),

golongan monosiklik, dan golongan penisilin (penisilin,

amoksisilin). Penisilin adalah suatu agen antibakterial alami yang

dihasilkan dari jamur jenis Penicillium chrysognum.

2) Golongan aminoglikosida, aminoglikosida dihasilkan oleh jenis-

jenis fungi Streptomyces dan Micromonospora. Semua senyawa

5
 6

dan turunan semi-sintesisnya mengandung dua atau tiga gula-

amino di dalam molekulnya, yang saling terikat secara glukosidis.

Spektrum kerjanya luas dan meliputi terutama banyak bacilli gram-

negatif. Obat ini juga aktif terhadap gonococci dan sejumlah

kuman gram-positif. Aktivitasnya adalah bakterisid, berdasarkan

dayanya untuk menembus dinding bakteri dan mengikat diri pada

ribosom di dalam sel. Contohnya streptomisin, gentamisin,

amikasin, neomisin, dan paranomisin.

3) Golongan tetrasiklin, khasiatnya bersifat bakteriostatis, hanya

melalui injeksi intravena dapat dicapai kadar plasma yang

bakterisid lemah. Mekanisme kerjanya berdasarkan diganggunya

sintesa protein kuman. Spektrum antibakterinya luas dan meliputi

banyak cocci gram positif dan gram negatif serta kebanyakan

bacilli. Tidak efektif Pseudomonas dan Proteus, tetapi aktif

terhadap mikroba khusus Chlamydia trachomatis (penyebab

penyakit mata trachoma dan penyakit kelamin), dan beberapa

protozoa (amuba) lainnya. Contohnya tetrasiklin, doksisiklin, dan

monosiklin.

4) Golongan makrolida, bekerja bakteriostatis terhadap terutama

bakteri gram-positif dan spektrum kerjanya mirip Penisilin-G.

Mekanisme kerjanya melalui pengikatan reversibel pada ribosom

kuman, sehingga sintesa proteinnya dirintangi. Bila digunakan

terlalu lama atau sering dapat menyebabkan resistensi.

 7

Absorpsinya tidak teratur, sering menimbulkan efek samping

lambung-usus, dan waktu paruhnya singkat, maka perlu ditakarkan

sampai 4x sehari.

5) Golongan linkomisin, dihasilkan oleh Streptomyces lincolnensis.

Khasiatnya bakteriostatis dengan spektrum kerja lebih sempit

daripada makrolida, terutama terhadap kuman gram positif dan

anaerob. Berhubung efek sampingnya hebat kini hanya digunakan

bila terdapat resistensi terhadap antibiotika lain. Contohnya

linkomisin.

6) Golongan kuinolon, senyawa-senyawa kuinolon berkhasiat

bakterisid pada fase pertumbuhan kuman, berdasarkan inhibisi

terhadap enzim DNA-gyrase kuman, sehingga sintesis DNAnya

dihindarkan. Golongan ini hanya dapat digunakan pada Infeksi

Saluran Kemih (ISK) tanpa komplikasi.

7) Golongan kloramfenikol, kloramfenikol mempunyai spektrum

luas. Berkhasiat bakteriostatis terhadap hampir semua kuman gram

positif dan sejumlah kuman gram negatif. Mekanisme kerjanya

berdasarkan perintangan sintesa polipeptida kuman. Contohnya

kloramfenikol.

b. Berdasarkan sifat toksisitas selektif, ada antibiotik yang bersifat

bakteriostatik dan ada yang bersifat bakterisid. Agen bakteriostatik

menghambat pertumbuhan bakteri. Sedangkan agen bakterisid

membunuh bakteri (Sumardjo, 2009). Antibiotik yang termasuk dalam

 8

kelompok bakteriostatik yaitu sulfonamide, kloramfenikol, tetrasiklin,

makrolida, linkomisin, PAS serta asam fisudat. Antibiotik yang

termasuk dalam kelompok bakterisid yaitu penisilin, sefalosporin,

polipeptida, rifampisin, asam nalidiksat, aminoglikosida,

nitrofurantoin, INH, kotrimoksazol dan polipeptida (Tjay dan

Rahardja, 2007).

3. Efek Samping

Penggunaan antibiotik yang sembarangan dan tidak tepat dosis,

dapat menggagalkan terapi pengobatan yang sedang dilakukan. Selain itu

dapat menimbulkan bahaya seperti :

a. Resistensi, ialah tidak terganggunya sel mikroba oleh antibiotik yang

merupakan suatu mekanisme alami untuk bertahan hidup. Faktor-

faktor yang memudahkan berkembangnya resistensi di klinik adalah

penggunaan antibiotik yang sering, penggunaan antibiotik yang

irasional, penggunaan antibiotik baru yang berlebihan dan penggunaan

antibiotik untuk jangka waktu lama (Nurmala et al., 2015).

b. Suprainfeksi, yaitu infeksi sekunder yang timbul ketika pengobatan

terhadap infeksi primer sedang berlangsung dimana jenis dan infeksi

yang timbul berbeda dengan infeksi primer (Tjay dan Rahardja, 2007).
 9

B. Aminoglikosida

1. Definisi

Aminoglikosida adalah produk alami dan turunan semisintetik dari

actinomycetes. Golongan aminoglikosida yang pertama kali digunakan

dalam praktek klinis adalah streptomisin yang berasal dari Streptomyces

griseus. Aminoglikosida yang saat ini digunakan termasuk streptomisin,

gentamisin, tobramisin, amikasin dan neomisin (Rachmawati, 2013).

Pada strukturnya, aminoglikosida mempunyai cincin heksosa,

dimana berbagai gula amino dihubungkan oleh ikatan glikosidik. Senyawa

ini larut dalam air, stabil dalam larutan dan lebih aktif pada pH alkali

dibandingkan pH asam (Katzung et al., 2012).

2. Farmakodinamik dan Farmakokinetik

Mekanisme kerja aminoglikosida adalah dengan cara terikat pada

sub unit 30 S dari ribosom secara selektif. Aktivitas aminoglikosida adalah

bakterisid, berdasarkan dayanya untuk menembus dinding bakteri dan

mengikat diri pada ribosom di dalam sel (Usali R, 2014). Aminoglikosida

aktif melawan bakteri aerobik, gram negatif seperti Pseudomonas,

Acinetobacter, Enterobacter dan gram positif. Penggunaannya tidak

efektif melawan bakteri anaerobik, jamur dan virus (Dalimunthe, 2008).

Aminoglikosida diabsorpsi sangat sedikit pada saluran pencernaan

dan terikat pada protein plasma sebesar 10%. Setelah suntikan

intramuskular, aminoglikosida diabsorpsi dengan baik dan mencapai

konsentrasi puncak dalam darah 30-90 menit. Aminoglikosida umumnya

 10

terdistribusi secara merata pada cairan ekstraseluler, cairan sinovial,

peritoneal dan pleural. Konsentrasi tinggi aminoglikosida ditemukan di

ginjal terutama pada bagian korteks. Aminoglikosida diekskresi dalam

keadaan utuh melalui filtrasi glomerular ginjal. Delapan puluh sampai

sembilan puluh persen dosis pemberian terdapat dalam urin dan sedikit

diekskresikan melalui saluran empedu. Waktu paruh pada pasien dengan

fungsi ginjal normal adalah 2-3 jam (Bauer, 2008).

C. Gentamisin

1. Definisi

Gentamisin adalah campuran kompleks dari gentamisin C1 sulfat,

gentamisin C1A sulfat dan gentamisin C2 sulfat. Gentamisin merupakan

aminoglikosida yang diisolasi dari Micromonospora purpurea, berbentuk

serbuk putih kekuningan, mudah larut dalam air, praktis tidak larut dalam

etanol 95% (Dalimunthe, 2008).

Sumber: Goodman &Gilman’s, 2011

Gambar II.1 Struktur Kimia Gentamisin

 11

Gentamisin aktif terhadap mikroorganisme gram negatif aerob dan

gram positif. Beberapa gram negatif antara lain Brucella,

Calymmatobacterium, Campylobacter, Citrobacter, Escherichia,

Enterobacter, Francisella, Klebsiella, Providencia, Proteus, Providencia,

Pseudomonas, Serratia, Vibrio dan Yersinia. Sedangkan bakteri gram

positif yang masih sangat sensitif tehadap gentamisin yaitu Staphylococcus

aureus (Puteri, 2012). Bakteri tersebut menyebabkan bakteremia,

meningitis, osteomielitis, pneumonia, infeksi luka bakar, infeksi saluran

kemih, dan tularemia, dalam keadaan tertentu gentamisin digunakan pula

terhadap gonore dan infeksi S. aureus. Gentamisin tidak efektif pada

terhadap Mycobacterium, Streptococcus dan kuman anaerob (Katzung et

al., 2012). Penggunaan gentamisin secara sistemik umumnya hanya

diterapkan pada infeksi berat saja. Penggunaan gentamisin secara topikal

khususnya dalam lingkungan rumah sakit perlu dibatasi untuk

menghambat perkembangan resistensi pada bakteri (Tjay dan Rahardja,

2007).

2. Farmakodinamik dan Farmakokinetik

Mekanisme kerja antibiotik gentamisin sama seperti mekanisme

kerja antibiotik golongan aminoglikosida lainnya yaitu dengan

menghambat sintesis protein bakteri. Dalam hal ini, antibiotik golongan

aminoglikosida terikat pada sub unit 30 S ribosom yang akan

mengakibatkan kode genetika pada mRNA tidak terbaca dengan baik

sehingga tidak terbentuk sub unit 70 S, akibatnya biosintesis protein

 12

bakteri digagalkan. Efek ini terjadi tidak hanya pada fase pertumbuhan

bakteri melainkan bila bakteri tidak membelah diri (Siahaan, 2007).

Gentamisin sebagai polikation bersifat sangat polar, sehingga sulit

diabsorpsi bila diberikan secara oral, tetapi absorpsi baik setelah

pemberian secara intramuscular dengan konsentrasi plasma puncak

tercapai dalam waktu 0,5-2 jam. Sifat polarnya menyebabkan

aminoglikosida sulit masuk ke dalam sel. Waktu paruh plasmanya pada

orang dewasa adalah 1-4 jam, pada neonatus 2,3-3,3 jam, dan 1,5-2,5 jam

pada bayi diatas 20 bulan. Peningkatan dapat mencapai 35 jam pada pasien

gangguan fungsi ginjal yang lanjut (Katzung et al., 2012). Antibiotik ini

didistribusi secara luas ke seluruh tubuh, terutama ke dalam cairan

ekstraseluler dengan volume distribusi 0,2lL/kg. Reabsorpsi gentamisin

terjadi pada lumen tubulus proksimal, kadarnya dalam jaringan kortikal

ginjal bisa mencapai 100 kali lebih tinggi daripada kadarnya dalam serum.

Kadar gentamisin yang masuk ke dalam cairan otak sangat kecil, difusinya

ke jaringan mata buruk. Gentamisin disekresi ke dalam sekret bronkus

dengan kadar 25-50% kadarnya dalam serum, dapat menembus placenta

dan mencapai kadar puncak dalam serum umbilicus sebesar 30-40% dari

kadar serum darah maternal. 10% gentamisin terikat pada sel darah merah

dan juga masuk ke dalam lekosit polimorfonuklear dimana kadarnya

mencapai 80% dari kadar obat dalam cairan ekstraseluler. Kadar tertinggi

ditemukan dalam jaringan ginjal (Hardjosaputra et al., 2008).

 13

Gentamisin diekskresikan melalui ginjal dalam bentuk aktif

mendekati 98%. Eliminasi gentamisin sebanding dengan kecepatan filtrasi

glomerulus karena gentamisin dieliminasi terutama di ginjal (Quan dan

Aweeka, 2009).

3. Dosis dan Cara Pemberian

Pada infeksi yang disebabkan oleh bakteri gram-negatif dosis

gentamisin injeksi yang diberikan relatif tinggi. Dosis yang dianjurkan

pada orang dewasa adalah 3-5 mg/kgBB/hari. Dosis ini umumnya

menghasilkan kadar puncak serum sebesar 4-6 mg/liter. Dosis untuk bayi

dan neonatus adalah 5-8 mg/kgBB/hari. Gentamisin paling baik diberikan

dalam bentuk suntikan bolus dan tiap dosis yang diberikan harus dicampur

dengan larutan 50-100 ml kemudian disuntikan dalam waktu 20 menit.

Dosis gentamisin yang diberikan pada tikus putih dengan berat 118 gram

dengan dosis terapi minimal 4 mg/kgBB/hari adalah 0,008

mg/118gram/hari dan setelah diencerkan menjadi 0,1 ml. Sedangkan pada

tikus putih dengan berat 110 gram diberikan gentamisin dengan dosis

terapi maksimal 8 mg/kgBB/hari secara injeksi sebanyak 0,016

mg/110/gram/hari dan setelah diencerkan menjadi 0,2 (Hardjosaputra,

et.al., 2008).

4. Efek Samping

Gentamisin memiliki efek samping antara lain ototoksisitas,

nefrotoksisitas dan hepatotoksisitas. Ototoksisitas terjadi akibat pengaruh

gentamisin terhadap vestibular auditori cabang dari nervus ke delapan.

 14

Nefrotoksisitas berupa kerusakan pada ginjal terjadi akibat adanya

hambatan sintesis protein pada sel tubuli proksimal ginjal sehingga terjadi

nekrosis tubular akut yang mengakibatkan gagal ginjal akut. (Dalimunthe,

2008). Efek samping yang ditimbulkan gentamisin terhadap liver berupa

perubahan hepatoseluler, sinusoid yang berdilatasi dan memadat disertai

perdarahan (Khan et al., 2011). Ototoksisitas, nefrotoksisitas dan

hepatotoksisitas cenderung ditemukan saat terapi dilanjutkan hingga lebih

dari lima hari, pada dosis yang lebih tinggi, pada orang-orang lanjut usia,

dan dalam keadaan insufisiensi fungsi ginjal (Katzung, Masters and

Trevor, 2012).

D. Liver

1. Anatomi

Liver adalah organ terbesar yang terletak di sebelah kanan atas

rongga abdomen. Pada kondisi hidup liver berwarna merah tua karena

kaya akan persediaan darah. Beratnya 1200-1800 gram, dengan

permukaan atas terletak bersentuhan dibawah diafragma, permukaan

bawah terletak bersentuhan diatas organ-organ abdomen. Batas atas liver

sejajar dengan ruang interkosta V kanan dan batas bawah menyerong ke

atas dari iga IX kanan ke iga VIII kiri. Permukaan posterior liver

berbentuk cekung dan terdapat celah transversal sepanjang 5 cm dari

sistem porta hepatis (Snell, 2006).

 15

Liver disuplai oleh dua pembuluh darah yaitu vena porta hepatika

yang berasal dari lambung dan usus yang kaya akan nutrien seperti asam

amino, monosakarida, vitamin yang larut dalam air dan mineral dan arteri

hepatika, cabang dari arteri koliaka yang kaya akan oksigen. Pembuluh

darah tersebut masuk liver melalui porta hepatis yang kemudian dalam

porta tersebut vena porta dan arteri hepatika bercabang menjadi dua yakni

ke lobus kiri dan ke lobus kanan. Darah dari cabang-cabang arteri hepatika

dan vena porta mengalir dari perifer lobulus ke dalam ruang kapiler yang

melebar yang disebut sinusoid. Sinusoid ini terdapat diantara barisan sel-

sel liver ke vena sentral. Vena sentral dari semua lobulus liver menyatu

untuk membentuk vena hepatika (Sloane, 2004). Selain cabang-cabang

vena porta dan arteri hepatika yang mengelilingi bagian perifer lobulus

liver, juga terdapat saluran empedu yang membentuk kapiler empedu yang

dinamakan kanalikuli empedu yang berjalan diantara lembaran sel liver.

Plexus (saraf) hepaticus mengandung serabut dari ganglia simpatis T7-

T10, yang bersinaps dalam plexuscoeliacus, nervus vagus dexter dan

sinister serta phrenicus dexter (Amirudin, 2009).

 16

Sumber: Paulsen and Waschke, 2013

Gambar II.2 Anatomi Liver

2. Histologi

Sel–sel yang terdapat di liver antara lain: hepatosit, sel endotel, dan

sel makrofag yang disebut sebagai sel kuppfer, dan sel ito (sel penimbun

lemak). Sel hepatosit berderet secara radier dalam lobulus liver dan

membentuk lapisan sebesar 1-2 sel serupa dengan susunan bata. Lempeng

sel ini mengarah dari tepian lobulus ke pusatnya dan beranastomosis

secara bebas membentuk struktur seperti labirin dan busa. Celah diantara

lempeng-lempeng ini mengandung kapiler yang disebut sinusoid liver

(Junquiera et al., 2007).

Sinusoid liver adalah saluran yang berliku–liku dan melebar,

diameternya tidak teratur, dilapisi sel endotel bertingkat yang tidak utuh.

Sinusoid dibatasi oleh 3 macam sel, yaitu sel endotel (mayoritas) dengan

inti pipih gelap, sel kupffer yang fagositik dengan inti ovoid, dan

sel stelat atau sel Ito atau liposit hepatik yang berfungsi untuk menyimpan
 17

vitamin A dan memproduksi matriks ekstraseluler serta kolagen. Aliran

darah di sinusoid berasal dari cabang terminal vena portal dan arteri

hepatik, membawa darah kaya nutrisi dari saluran pencernaan dan juga

kaya oksigen dari jantung (Eroschenko, 2010).

Traktus portal terletak di sudut-sudut heksagonal. Pada traktus

portal, darah yang berasal dari vena portal dan arteri hepatik dialirkan ke

vena sentralis. Traktus portal terdiri dari 3 struktur utama yang disebut

trias portal. Struktur yang paling besar adalah venula portal terminal yang

dibatasi oleh sel endotel pipih. Kemudian terdapat arteriola dengan

dinding yang tebal yang merupakan cabang terminal dari arteri hepatik.

Dan yang ketiga adalah duktus biliaris yang mengalirkan empedu. Selain

ketiga struktur itu, ditemukan juga limfatik (Junqueira et al., 2007)

Sumber: Eroschenko, 2010

Gambar II.3 Histologi Liver

 18

3. Fisiologi

Menurut Guyton & Hall (2014), liver mempunyai beberapa fungsi yaitu:

a. Metabolisme karbohidrat

Fungsi liver dalam metabolisme karbohidrat adalah menyimpan

glikogen dalam jumlah besar, mengkonversi galaktosa dan fruktosa

menjadi glukosa, glukoneogenesis, dan membentuk banyak senyawa

kimia yang penting dari hasil perantara metabolisme karbohidrat.

b. Metabolisme lemak

Fungsi liver yang berkaitan dengan metabolisme lemak, antara lain

mengoksidasi asam lemak untuk menyuplai energi bagi fungsi tubuh

yang lain, membentuk sebagian besar kolesterol, fosfolipid dan

lipoprotein, membentuk lemak dari protein dan karbohidrat

c. Metabolisme protein

Fungsi liver dalam metabolisme protein adalah deaminasi asam amino,

pembentukan ureum untuk mengeluarkan amonia dari cairan tubuh,

pembentukan protein plasma, dan interkonversi beragam asam amino

dan membentuk senyawa lain dari asam amino.

d. Lain-lain

Fungsi liver yang lain diantaranya liver merupakan tempat

penyimpanan vitamin, liver sebagai tempat menyimpan besi dalam

bentuk feritin, liver membentuk zat-zat yang digunakan untuk

koagulasi darah dalam jumlah banyak dan liver mengeluarkan atau

mengekskresikan obat-obatan, hormon dan zat lain.

 19

E. Tikus Putih

Tikus putih termasuk genus Rattus, familia muridae, ordo rodentia,

subordo odontoceti. Tikus putih yang sering digunakan dalam percobaan

laboratorium ada tiga macam galur yaitu Sprague Dawley, Long Evans dan

Wistar. Tikus putih memiliki beberapa sifat yang menguntungkan sebagai

hewan uji penelitian di antaranya perkembangbiakan cepat, mempunyai

ukuran yang lebih besar dari mencit, memiliki tingkat homogenitas yang

tinggi dengan manusia dan mudah dalam hal pemeliharaan (Yadnya, 2014).

Tikus putih memiliki ciri-ciri morfologi seperti albino, kepala kecil, dan

ekor yang lebih panjang dibandingkan badannya, pertumbuhannya cepat,

kemampuan laktasi tinggi, dan tahan terhadap arsenic tiroksid. Secara umum,

berat badan tikus laboratorium lebih ringan daripada berat badan tikus liar.

Biasanya pada umur empat minggu beratnya 35-40 gram, dan berat dewasa

rata-rata 200-300 gram (Larasaty, 2013).

Klasifikasi tikus putih adalah sebagai berikut :

Kingdom : Animalia
Filum : Chordata
Kelas : Mammalia
Ordo : Rodentia
Subordo : Odontoceti
Familia : Muridae
Genus : Rattus
Spesies : Rattus norvegicus (Larasaty, 2013).