Una actualización sobre la patogénesis, la inflamación y el metabolismo

en el hirsutismo y el síndrome de ovario poliquístico

DORTE GLINTBORG & MARIANNE ANDERSEN

Department of Endocrinology, Odense University Hospital, Odense, Denmark

El hirsutismo se define como un mayor crecimiento de terminal del pelo en un patrón

masculino en la mujer. La prevalencia de la enfermedad es de 5-25% de las mujeres en
edad reproductiva. El hirsutismo es causado por el aumento de andrógenos en la glándula
pilosebacceus resultante en un mayor crecimiento de pelo terminal. Hirsuto
los pacientes tienen una mayor actividad de la enzima dérmica 5a-reductasa, que es
responsable de la conversión de la testosterona en dihidrotestosterona andrógeno más
potente, (DHT)
Los altos niveles de DHT aumentan el crecimiento del vello terminal en la papila dérmica y
por lo tanto, los inhibidores de la 5a reductasa se puede utilizar para el tratamiento del
hirsutismo.
Un aumento más generalizado 5a-reductasa puede ser importante para aumento de cortisol en
el metabolismo de ovario poliquístico síndrome (SOP) [2].
Las variaciones individuales en la dermis 5a-reductasa puede explicar la frecuencia
nearnormal los niveles de testosterona y la falta de correlación entre los niveles de
testosterona circulante y clínica manifestaciones hirsuto [1].

Depender sobre los métodos aplicados, el predominio de IH varía del 5 a 25 % de pacientes

hirsutos. En la practica diaria el PCOS y IH es difícil realmente se distinguen y los dos
términos(condiciones) probablemente representan un continuo. Los pacientes con IH por lo
general son más viejos y más flacos tenga perturbaciones más modestas metabólicas y de la
endocrina que pacientes con PCOS [3-5].
El hirsutismo puede ser una manifestación del síndrome de Cushing, tumores
productores de andrógenos, o de aparición tardía como el síndrome adrenogenital (no
clásico adrenogenital (NC-AGS)).

En estudios anteriores, la prevalencia de las enfermedades endocrinas fue del 5,4%, en

un total de 7.563 pacientes de origen étnico mixto y con los diagnósticos de referencia
de diversos hyperandrogenaemia, anovulación, y / o SOP [3]. Más mujeres hirsutas con
enfermedades endocrinas raras pueden ser diagnostica mediante la historia clínica,
examen clínico, folicular y muestras de sangre de fase [4].

La prevalencia general de NC-AGS en los pacientes con hyperandrogenaemia es del

1,3% [3], sino que varía de acuerdo a la población examinada, como por ejemplo
Ashkenazi-Judios tienen una tasa de portadores de alta para CYP21 defectos. Basal de
17-hidroxiprogesterona (17OHP) medidas se pueden utilizar para la detección de NC-
AGS [4] y la hormona corticotropina (ACTH) prueba se recomienda sólo cuando
17OHP basal los niveles están por encima de 9.6 nmol / l (2-3 ng / ml). considerable
superposición de los niveles de 17OHP se observan entre individuos sanos y portadores
de la mutación CYP21.
Hemos encontrado que el límite de corte para 17OHP basal 12 nmol / l (4 ng / ml) en 42
controles sanos, sin CYP21 mutaciones [6].
La prevalencia de tumores productores de andrógenos se menos del 0,5% en las mujeres
se refiere con hyperandrogen síntomas [4], pero los niveles de testosterona se deben
establecido como mínimo en los pacientes con irregulares menstruación. El corte límite
para la testosterona total por encima de tumores secretores de andrógenos, que deben ser
excluidos es más a menudo en conjunto más de dos pliegues por encima de la
límite superior de referencia.

Los prolactinomas son rara vez se diagnostica en la hirsuta los pacientes [4], pero la
medición de los niveles de prolactina es relevante en pacientes con ciclos irregulares.
Encontramos que 8 / 340 pacientes por encima de la prolactina de referencia
pacientes con intervalo y 1 / 8 fue diagnosticado con una microprolactinoma [4]. En la
Tabla I, hemos enumerado una programa de evaluación propuesto en pacientes
remitidos con hirsutismo. Gonadotropinas son secretadas en una patrón pulsátil, y por lo
tanto, relación LH / FSH puede no se utilizan para diagnosticar el SOP [7]. la medición
de LH y FSH es sin embargo pertinente excluir el fallo ovárico prematuro o amenorrea
central.

El síndrome de ovario poliquístico

definición
La prevalencia estimada de este síndrome es de 5-8% y el El síndrome es por lo tanto, la
endocrinopatía más frecuente en mujeres en edad reproductiva. la condición
fue descrito por Stein y Leventhal en 1935, pero hasta hace poco no existía ningún acuerdo en
cuanto al diagnóstico criterios para el SOP. Los criterios propuestos por el Instituto Nacional de
Salud Infantil y Desarrollo Desarrollo se utilizaron en los EE.UU., mientras que en Europa, el
diagnóstico se basa en el hallazgo de ovarios poliquísticos. Después de una reunión entre el
Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología y la Sociedad Americana para los
Derechos Humanos Reproducción en Rotterdam en 2003, un nuevo conjunto de criterios para
el SOP se propuso, comúnmente conocida como los criterios de Rotterdam [7]: (1) Irregular /
no ovulaciones, (2) hyperandrogenaemia Clínica / paraclínicos, y (3) Los ovarios poliquísticos.
Dos de los tres criterios deben cumplirse y otras causas de hyperandrogenaemia deben ser
excluidos.
Los criterios de Rotterdam son actualmente objeto de debate.
Las alteraciones metabólicas del SOP son más pronunciadas en los pacientes en
comparación con hyperandrogen pacientes sin hyperandrogenaemia y en genética
estudios, el uso de una definición amplia de la SOP puede ser una desventaja. El grupo
de trabajo de la El exceso de andrógenos y la Sociedad SOP sugirió que el diagnóstico
del SOP no debe ser establecido en pacientes sin signos de hyperandrogenaemia [3].
Sobre la base del debate en curso sobre la correcta el diagnóstico del SOP es importante
que la utilizan criterios se explican de forma detallada en los artículos de investigación.

La actividad ovárica en el síndrome de ovario poliquístico La mayoría de los pacientes

con SOP tienen supranormal andrógenos respuestas a una liberadora de
gonadotropina gonadotropina (GnRH) Prueba de estimulación de lo que sugiere la
sobreproducción de andrógenos ováricos [8]. Por otra parte, supresión suprarrenal con
dexametasona es asociados con la persistencia de hiperandrogenemia [9].
La LH amplitud de pulso se incrementa y la LH patrón de pulso es irregular en pacientes
con SOP [10]. LH alta los niveles de estimular la producción ovárica de andrógenos por
la células de la teca y perturbar el desarrollo de los ovocitos[11].
Anormal de la secreción de GnRH pulso, debido a una defecto hipotalámico primaria,
puede ser la causa principal del aumento de los niveles de LH en pacientes con SOP. a
causa de el patrón de secreción pulsátil de LH, de forma aleatoria LH medición de la
concentración es de valor clínico de menor importancia. El aumento de la producción de
andrógenos ováricos no es sólo el resultado de una mayor estimulación de LH. Los
estudios in vitro en células de la teca de los ovarios poliquísticos mostró un aumento de
la producción de andrógenos basales y después de gonadotropina estimulación [12] y se
cultivan células de la teca de las pacientes con SOP tenían mayor conversión de los
precursores de andrógenos en comparación con la testosterona con los controles. Estos
defectos constitucionales de la células de la teca puede ser iniciado por defectos
genéticos y / o retraso del crecimiento intrauterino.

En los ovarios, los niveles altos de insulina estimula la P450c17 enzima, provocando
una mayor conversión de progesterona para androstendiona, que luego se convierte a la
testosterona [13]. Los estudios de intervención con el tratamiento sensibilizadores a la
insulina en apoyo SOP la hipótesis de que la hiperinsulinemia puede estimular la
hyperandrogenaemia. En el meta-análisis, metformininduced aumento de la sensibilidad
de insulina fue seguido por disminución de los niveles de testosterona [14]. varios
estudios el apoyo que la metformina tratamiento significativamente aumento de la tasa
de ovulación y el tratamiento con metformina se ampliamente utilizado para aumentar la
fertilidad en pacientes con SOP [15,16].
Varios estudios no eran sin embargo capaces de documentar aumento de la tasa de
embarazo o tasa de nacidos vivos durante el el tratamiento con metformina en pacientes
con SOP [15,16].
Lo que sugiere una interacción más compleja entre los andrógenos y la sensibilidad a la
insulina, diversos estudios tasa de ovulación documentada mejorado después de PPARg
el tratamiento con agonistas, pero no hubo diferencias significativas
medido en los niveles de testosterona circulante [17].

Hiperactividad suprarrenal en el síndrome de ovario poliquístico

Supresión ovárica con acción prolongada agonista de GnRH conduce a mayores niveles
de andrógenos en pacientes con SOP que en los controles [18].
Dehydroepiandrosteronesulphate (DHEAS) se produce principalmente en las glándulas
suprarrenales glándulas y por lo tanto, mayores niveles de DHEAS puede ser utilizado
como un marcador de la actividad adrenal mayor en pacientes con SOP [19]. Los
niveles de DHEAS disminuyen con la edad en SOP y en los controles [19]. Hermanos
de los pacientes con SOP tienen mayores niveles de DHEAS sugiriendo que la
hiperactividad adrenal puede ser un rasgo heredado de SOP.
Alrededor del 25-50% de los pacientes con SOP tienen el aumento de ACTH estimula
17OHP respuestas [6], que puede ser causada por defectos CYP21 o más a la
hiperactividad general suprarrenal (Figura 1). CYP21 los defectos son los trastornos
autosómicos recesivos, lo que disminución de la secreción de cortisol por las glándulas
suprarrenales debido a la disminución de la actividad de la enzima 21-hidroxilasa.
Los estudios iniciales reportaron que más del 20% de hyperandrogen pacientes
portadores de CYP21 en comparación con una prevalencia de menos de 10.5% en el
fondo de la población.

Para confirmar esta hipótesis, hemos incluido 337 pacientes hirsutas, la secuencia del
conjunto CYP21 gen, y realizaron pruebas adicionales de medición de ACTH
los niveles de cortisol y 17OHP [6]. En nuestro estudio población, CYP21 estado de
portador en los pacientes hirsutas fue similar en comparación con los controles y los
niveles de cortisol se incrementaron significativamente en el hirsutismo en contraste
a lo que se esperaba [6]. Por lo tanto, estos hallazgos el apoyo que el aumento de los
niveles de 17OHP del hirsutismo fue causado por la actividad adrenal y el aumento por
no CYP21 defectos [6].
El aumento hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) actividad en pacientes con SOP
puede ser causado por la hiperinsulinemia. La insulina estimula la fosforilación de la
serina de P450c17 causar aumento de la actividad liasa 17,20 y la conversión de lo que
el aumento de la 17OH pregnenolona de DHEAS en las glándulas suprarrenales [20].
Cruz estudios transversales en las poblaciones de SOP, sin embargo,
no encontró ninguna correlación significativa entre DHEAS
y la insulina en ayunas [6,21]. Los resultados de los estudios
con el tratamiento sensibilizadores a la insulina han sido contradictorios
ya que algunos estudios reportaron sin cambios suprarrenales
los niveles de andrógenos, mientras que otros estudios no encontraron disminución
actividad de la adrenalina durante la metformina o PPARg
el tratamiento con agonistas [2].
Estudios previos reportaron aumento de la excreción urinaria de los metabolitos de
cortisol en pacientes con SOP comparación con los controles que pueden causar
compensatorias hiperactividad del eje HPA [22]. Hepáticas 5a-reductasa actividad se
sugirió por primera vez por Stewart et al. como un mecanismo para el metabolismo de
cortisol en pacientes con SOP y respaldada después por otros estudios [23]. 5a-reductasa
actividad relacionada con la insulina la resistencia en pacientes con SOP [23] y
sensibilizadores a la insulina tratamiento fue seguido por una disminución de la 5a-
reductasa actividad en estudios en animales y en pacientes con SOP [2].

11b-HSD1 cataliza la conversión de la cortisona de cortisol y puede ser de importancia

para el metabolismo síndrome. Varios estudios han encontrado disminución de
11b-HSD1 actividad en pacientes con SOP [23], por tanto, probablemente causando
aumento en el aclaramiento metabólico de cortisol. Rosiglitazona reduce
significativamente 11b-HSD1-expresión de genes en los adipocitos, pero
11b-HSD1 actividad se mantuvo sin cambios durante la pioglitazona
tratamiento en pacientes con SOP [2].
Como se discutirá más adelante, el aumento de la actividad adrenal puede ser causada
por estrés intrauterino que causan baja peso al nacer, pubarquia precoz y más tarde
SOP [24].

resistencia a la insulina
El vínculo entre el SOP y resistencia a la insulina se describió por primera vez en 1980
y posteriormente ha sido confirmada en numerosos estudios. El mecanismo exacto
de resistencia a la insulina en pacientes con SOP, sin embargo, aún se desconoce. Los
pacientes con SOP tienen similar número y afinidad de los receptores de insulina en
comparación resistencia a los controles y por lo tanto la insulina es probablemente
mediadas a través de cambios en la insulina mediada por los receptores de la señal
cascada de transducción. Oxidativo y no oxidativo metabolismo de la glucosa se
discapacidad en pacientes con SOP en los estudios con calorimetría indirecta
y las técnicas de sujeción [17]. En estos estudios, la insulina estimula metabolismo no
oxidativo de glucosa era más gravemente afectado que oxidativo metabolismo de la
glucosa de apoyo glucógeno disminuyeron actividad de la sintetasa en pacientes con
SOP [17]. glucógeno con discapacidad actividad de la sintetasa fue confirmada por los
estudios sobre el músculo biopsias de pacientes con SOP [25]. Deterioro
metabolismo de la glucosa en pacientes con SOP pueden representar primaria
y no el defecto adquirido.
En estudios in vitro de fibroblastos de pacientes con SOP informó deterioro
la insulina estimula la síntesis de glucógeno y sugiere un mecanismo único para la
resistencia a la insulina en pacientes con SOP [26]. Algunos pacientes con SOP tienen
aumento de la fosforilación de serina del receptor de la insulina b, sino también las
partes distantes del receptor de la insulina cascada se ven afectados [25,26].
La hiperinsulinemia en pacientes con SOP puede ser una mecanismo de adaptación de
las células pancreáticas que b resistencia a la insulina. Aumentado, normal, y problemas
de las respuestas de células B a la estimulación de glucosa se han demostrado en
pacientes con SOP y la relevancia de la beta disfunción de las células en pacientes con
SOP aún no se ha establecido.
Autorización dañada a la insulina en el hígado puede ser un mecanismo alternativo para
la hiperinsulinemia en SOP [17].
Interacciones entre la resistencia a la insulina y hiperandrogenemia en el síndrome de
ovario poliquístico La insulina estimula la actividad P450c17 en los ovarios y
glándulas suprarrenales que conduce a una mayor producción de andrógenos.
De acuerdo con la teoría de la fosforilación de la serina, la fosforilación de la serina
misma que da cuenta de hiperactividad adrenal puede causar la fosforilación de
el receptor de la insulina y por lo tanto resistencia a la insulina [27], pero esta teoría aún
no se ha demostrado.

Hiperinsulinemia disminuye la hormona sexual hepática globulina (SHBG) y de

producción a través de este mecanismo los niveles de testosterona libre aumento. SHBG
baja es un buen predictor de SOP y se asocia con deterioro de la insulina sensibilidad.
La patogenia de este síndrome puede ser considerado como un ciclo vicioso que tanto
hiperandrogenemia y resistencia a la insulina / hiperinsulinemia (Figura 2).
Figura 2. La hiperinsulinemia y la hiperandrogenemia como un círculo vicioso en el
SOP.

Altos niveles de testosterona promueven la obesidad abdominal y resistencia a la

insulina puede ser el resultado del cambio de la composición del cuerpo [28]. Induce
resistencia a la insulina hiperinsulinemia y, posteriormente, estimula los ovarios y la
producción hormonal suprarrenal, inhibe la producción de SHBG, y la actividad de la
testosterona aumenta. La testosterona aplicada en suprafisiológicas dosis en las mujeres
es seguido por la insulina la resistencia [29].
Actualmente se utilizan modalidades de tratamiento en pacientes con SOP son los
inhibidores de andrógenos y la insulina sentisizers.
La inhibición de andrógenos o resección en cuña de ovario es aunque se asocia con
sensibilidad a la insulina sin cambios a pesar de disminución de los niveles de
andrógenos [30]. Oral anticonceptivos (OC) el tratamiento eficaz disminuye
producción de andrógenos ováricos. Supresión de tiempo de los niveles de andrógenos
pueden aumentar la sensibilidad a la insulina debido a la mejora de la composición
corporal [31], pero el futuro Se necesitan estudios adicionales para probar esta hipótesis.
Metformina tratamiento y la intervención de estilo de vida mejorar la insulina
resistencia a la insulina y por lo tanto la estimulación de la glándulas suprarrenales y los
ovarios disminuye. sensibilizadores a la insulina tratamiento, aunque se asocia con
modestos disminución de la actividad de la testosterona y antiandrógenos el tratamiento
es más eficaz que la metformina y la vida al estilo de intervención en la mejora de
hirsutismo y el acné [16].

La composición corporal y el metabolismo de la grasa en poliquístico

El síndrome de ovario Aproximadamente el 75% de los pacientes con SOP tiene
sobrepeso, pero una cintura alta a cadera (WHR) lo que indica un aumento de masa
grasa abdominal se observa en tanto en pacientes normales y con sobrepeso y SOP.
Mayor ingesta de grasa en las pacientes con SOP vs controles se encontró en algunos
estudios, pero no pudo ser reproducidos por otros. La grelina y colecistoquinina
la secreción de las comidas están alteradas en los siguientes SOP, lo que sugiere la
regulación del apetito cambiado [32]. En un artículo reciente, la prevalencia de consumo
trastornos fue de 36,3% en las mujeres que presentan hirsutismo [33], y por el contrario,
el SOP fue excesivamente en mujeres bulímicas. estos resultados sugieren que los
trastornos de la alimentación son muy frecuentes en SOP.
La tasa metabólica no está disminuida en los pacientes con SOP [17] y los estudios
aleatorios mostró no hubo diferencias en la capacidad de bajar de peso entre las
pacientes con SOP y peso iguales- controles con la misma dieta [34]. en anteriores
estudios, menor calidad de vida en pacientes con SOP se asociada a aumento del peso
corporal y cuando utilizando el SF-36, las pacientes con SOP tenían similares
las puntuaciones que los pacientes con enfermedades crónicas como la
la diabetes y el asma.

El aumento de grasa intra-abdominal es de vital importancia en pacientes con SOP, ya

que afecta la hormona del crecimiento (GH) secreción, resistencia a la insulina, el
metabolismo lipídico, y estado inflamatorio (Figura 3). Modificación del estilo de vida
y pérdida de peso mejora la tasa de ovulación y niveles de fecundidad y la testosterona
disminuyen. En una declaración de posición reciente del exceso de andrógenos
la sociedad, la evidencia actual de intervención del estilo de vida y el tratamiento
dietético en pacientes con SOP es revisado [35]. Es Generalmente se acepta que un 50-
10% más de peso mejora la pérdida de los ciclos de fertilidad y el ciclo menstrual en las
mujeres con SOP. Hasta la fecha, no hay pruebas suficientes recomendar una dieta
específica en pacientes con SOP. Algunos dieta tipos puede ser más beneficioso en el
estado metabólico, pero la tasa de abandono en los estudios anteriores era elevado
y las preferencias individuales del paciente son importantes para mantener la
intervención del estilo de vida y el peso pérdida. El tratamiento con metformina por sí
sola no es seguido por pérdida de peso, pero puede mejorar la pérdida de peso cuando
combinado con la intervención del estilo de vida [15]. Pocos Los estudios examinaron
los efectos del bypass gástrico y la banda gástrica en pacientes con SOP y se encontró
significativa mejor perfil de riesgo metabólico, hirsutismo, y los ciclos menstruales
después de la cirugía [36].
GH y la interacción con la obesidad y la hiperinsulinemia en El síndrome de ovario
poliquístico Estimulado respuestas de GH se reducen en un 2 / 3 en individuos sanos
con sobrepeso en comparación a la normalidad peso saludable individuos [37] y
normalizado durante la pérdida de peso [37]. La secreción de GH se ve afectada
en pacientes obesos y de peso normal con SOP en comparación con el peso de los
controles pareados [38]. GH intraovarian amplifica la producción de IGF-I y actúa
como un importante co-gonadotropina capaz de aumentar la
efecto de FSH en la granulosa del ovario como de teca
las células. Deterioro de la secreción de GH por lo tanto, podría haber
implicaciones importantes para la función ovárica en
SOP.
Los pacientes con SOP tienen mayor ácidos grasos libres (FFA) niveles, que pueden
inhibir la secreción de GH [17]. Los estudios que utilizan acipimox como un bloqueador
farmacológico de lipólisis encontrado que la disminución de ácidos grasos libres fue
seguida por aumento de la secreción de GH [39]. AGL actúan directamente sobre
las células somatothrope pituitaria y perturbar el señalización intracelular [39]. Altos
niveles de insulina inhibe La secreción de GH de forma independiente de la FFA,
disminuyendo Proteína de unión de IGF (BP)-I, elevando así IGF-I y el aumento de la
IGF-I mediada inhibición por retroalimentación de la pituitaria [40]. De acuerdo
con esta hipótesis, varios estudios encontraron niveles significativamente más altos de
suero total y libre IGF-I en pacientes con SOP en comparación con peso controles
pareados.

Sensibilizadores a la insulina como la metformina y las glitazonas mejorar la secreción

de GH en pacientes con SOP. Encontramos que el tratamiento con pioglitazona mayor
sensibilidad a la insulina y la disminución de los niveles de ácidos grasos libres en los
pacientes con SOP sin afectar significativamente a DXA establecido medidas de
composición corporal. pico de GH respuestas a la piridostigmina (PD)-GHRH
estimulación y las 24 h la concentración media de GH mayor como resultado de un
aumento de secreción explosión en masa sin cambios significativos en los intervalos
entre impulsos, impulsos la regularidad, la duración del impulso, o la secreción de GH
basal [41] (Figura 3). Es posible que los efectos positivos sensibilizadores de insulina en
la secreción de GH están mediadas por una disminución de los niveles de ácidos grasos
libres.
inflamación
La obesidad abdominal y la adiposidad visceral, especialmente se asocia con resistencia
a la insulina y el aumento de niveles de marcadores inflamatorios, incluyendo,
quimiocinas, de alta sensibilidad de la proteína C reactiva (PCR-us), y citoquinas [42].
Las proteínas bioactivas publicado por el tejido adiposo se denominan colectivamente
como adipocinas. A excepción de la leptina y la adiponectina, adipocinas no son
exclusivamente producida por los adipocitos, pero se secretada principalmente por
tejido adiposo residente de tejidos macrófagos (ATM). En la obesidad, el número de
ATM es aumentó en ambos subcutáneo y adiposo visceral los tejidos [42] y las células
mononucleares circulantes son más inflamatorio activo. El aumento de adipocina
secreción predice el síndrome metabólico y aumenta el riesgo de diabetes. Adiposidad
visceral es asocia con mayor morbilidad, sugirió que se al menos en parte mediada por
el estado de bajo grado la inflamación. Una estrecha relación entre la inflamación y los
niveles de testosterona con el apoyo de la intervención estudios con simvastatina [43] y
la flutamida en SOP [44]. En estos estudios, la simvastatina redujo los niveles de
andrógenos [43] y flutamida marcadores disminuyeron de la inflamación [44]. La
relación causa / efecto entre hiperandrogenemia y alta inflamatoria
Estado debe ser evaluado en estudios futuros añadiendo medidas precisas de la masa
grasa intraabdominal.

La adiponectina

Bajos niveles circulantes de adiponectina se han vinculado a un mayor riesgo de

resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2 (DT2). Los niveles de adiponectina se
disminuye en pacientes con SOP en comparación con el peso controles de la misma
[45,46] y se correlacionan inversamente con la insulina en ayunas independiente del
índice de masa corporal [45,46].

La adiponectina inversamente correlacionada con la oxidación de lípidos y los niveles

de ácidos grasos libres en estimulación de insulina en pacientes con SOP que indican
que la adiponectina puede mejorar la capacidad de cambiar de lípidos
al metabolismo de la glucosa y almacenar la glucosa como glucógeno en respuesta a la
insulina [47]. La adiponectina aumentar los niveles de metformina durante y agonista
PPARg el tratamiento [47]. Después del tratamiento con pioglitazona,
aumento de los niveles de adiponectina se asociaron con
la insulina estimula el aumento de glucosa en el metabolismo y la
disminución de la oxidación de lípidos, más el apoyo de la
asociaciones estrechas entre la adiponectina y la glucosa
y el metabolismo lipídico en pacientes con SOP [47] (Figura 4).
La adiponectina circula en diferentes polímeros complejos
clasificados como de alto peso molecular (HMW)
multímeros, medio-molecular hexámeros de peso, y
de bajo peso molecular trímeros de peso. Los estudios clínicos recientes
sugiere que el efecto de la adiponectina en insulinstimulated
metabolismo de la glucosa está mediado principalmente
por la forma de alto peso molecular de la adiponectina. HMW adiponectina
Se investigó en tres estudios previos en SOP. Los datos de los tres estudios en pacientes
con SOP sugieren que no hay más información adquirida por medición de la
adiponectina de alto peso molecular en comparación con adiponectina total en pacientes
con SOP [47].
Del:
grelina
La ghrelina es secretada principalmente de la entero-endocrinas las células del
estómago. La secreción de grelina se ha reducido regulado en las condiciones de energía
positiva equilibrio, como la obesidad y los estudios informó que bajos niveles de grelina
se asocian con resistencia a la insulina y la diabetes. La ghrelina se expresa en páncreas
b células y puede inhibir la secreción de insulina. La receptores de la grelina también
fue encontrado en el tejido ovárico, lo que sugiere una posible función reproductiva
grelina, así como la regulación del metabolismo. Anterior estudios informaron una
disminución en los niveles de grelina en los pacientes con SOP que en los controles de
peso iguales [45].
Seguir una dieta hipocalórica combinada con metformina tratamiento, Pagotto et al. no
encontraron diferencias significativas cambios en los niveles de grelina a pesar de
mejorar significativamente sensibilidad a la insulina [48]. Las pruebas de los
apoya estudios previos que la masa grasa central es la predictor más importante de la
secreción de ghrelina en SOP [45].
Los niveles de testosterona se correlaciona inversamente con la grelina esta asociación
siguió siendo significativa después de ajustar por CCC y la masa grasa total [45].
Una asociación entre la grelina y las hormonas sexuales fue respaldado por los estudios
que informan de manera significativa aumento de los niveles de grelina como la
testosterona disminución de los niveles durante la flutamida o la terapia de la
delincuencia organizada en SOP.
La secreción de grelina cambiado en pacientes con SOP pueden tener implicaciones
importantes para el consumo de energía en SOP. Disminución de los niveles de grelina
después de la ingesta de alimentos y la supresión postprandial de grelina podría ser
importante para la sensación de saciedad y terminación de las comidas.
Estudios previos documentado que los pacientes con SOP había embotado después de la
supresión de la grelina comidas [32] y durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa
(SOG) [49]. Sobre la base de estos datos limitados, pacientes con SOP pueden tener
disminución de la sensación de la saciedad y tienden a comer en exceso durante las
comidas.
La leptina
La leptina fue la primera adipocina descritos y ha efectos importantes en la regulación
de la ingesta de alimentos y gasto de energía. Ratones ob / ob que carecen de leptina son
masivamente obesos, mientras que los niveles de leptina se incrementan en la obesidad
y la sobrealimentación, lo que sugiere que la obesidad puede ser caracterizado como un
estado resistentes a la leptina. En los ratones, las inyecciones de leptina mejora folículo
ovárico receptores de la leptina y el desarrollo se encuentra en los ovarios, el apoyo que
la leptina es importante para la función gonadal.
En pacientes con SOP, los estudios anteriores mostraron cierre positivo asociaciones
entre la leptina y el IMC, circunferencia de la cintura, y las medidas de resistencia a la
insulina [45,50]. No hubo diferencias significativas medida en los niveles de leptina
entre las pacientes con SOP y ajuste los controles de peso a pesar de diferencias
significativas en la sensibilidad a la insulina [45,50] y la leptina
los niveles se mantuvieron sin cambios durante el tratamiento con metformina.
La mayoría de los estudios no mostraron asociación significativa entre los niveles de
leptina y andrógenos [45,50] y los niveles de leptina se mantuvieron sin cambios
durante el antiandrógeno tratamiento en pacientes con SOP. Estos resultados sugieren
que las grasas la masa es el predictor más importante de la leptina secreción en el SOP y
los datos existentes no apoyan la hipótesis de una posible contribución de
la secreción de leptina para cambiar la patogénesis de la SOP.
Quimiocinas
Atrayente químico-proteínas, o quimiocinas, son pequeños proteínas que activan
(quimioterapia atraer a) leucocitos durante el proceso de la inflamación. El mecanismo
de para el flujo cada vez mayor de los monocitos al tejido adiposo con la adiposidad y el
aumento concomitante de la diferenciación a los macrófagos del tejido adiposo
residente puede implicar quimiocinas tejido adiposo libera como el factor inhibidor de
la migración (MIF), monocitos quimio-atrayente de proteína (MCP-1), y los macrófagos
proteína inflamatoria (MIP)-1a. El aumento de los niveles de MCP-1 en comparación
con el peso controles de la misma se registraron en los últimos tres Los estudios en
pacientes con SOP [5]. En nuestro estudio, los pacientes hirsutas y los controles fueron
emparejados por DXA-scan establecido la masa grasa, por lo tanto, el apoyo a una
hipótesis de aumento de la actividad inflamatoria de los tejidos grasos en hyperandrogen
los pacientes. Medidas de adiposidad y los niveles de quemoquinas se asociaron
estrechamente de acuerdo con estudios realizados en individuos obesos y en
Diabetes tipo 2. Secreción de quimiocinas es mayor en las vísceras
que en la grasa subcutánea [42], lo que en parte explicar aumento de la secreción de
quimiocinas en pacientes con SOP [5].
La secreción de MCP-1 pueden estar involucrados en folicular el desarrollo, la
ovulación, esteroidogénesis, y el cuerpo función lúteo, el apoyo a una relación entre
los niveles de quemoquinas y las hormonas sexuales [51].
En apoyo de esta hipótesis, se reportó un índice de masa corporal y la correlación de
SHBG independiente entre las quimiocinas los niveles de testosterona y en pacientes
con SOP [5].

Factores de riesgo cardiovascular en el ovario poliquístico

síndrome
Un alto porcentaje de pacientes con SOP tienen perfiles anormales de lípidos,
incluyendo el aumento total colesterol, triglicéridos y LDL, HDL, mientras que
se reducen los niveles [52]. Los pacientes con SOP tenían calcificación de la arteria
coronaria mayor y ecocardiográficos anomalías, pero no hay estudios prospectivos
existen en las poblaciones bien caracterizadas SOP. Retrospectivo estudios encontraron
un riesgo significativamente mayor de la hipertensión y las enfermedades
cardiovasculares (ECV) en mujeres con ciclos irregulares y la corriente
riesgo estimado de enfermedad cardiovascular es 4.11 veces mayor en
SOP [53].
Las LDL oxidadas y CD36 Pequeñas y densas partículas de LDL se incrementan en los
pacientes con SOP en comparación con los controles [54]. LDL debe ser oxidado que
deben abordarse por los macrófagos, por lo tanto, lo que las LDL oxidadas (LDLox) la
forma aterogénico de LDL. Los niveles de LDLox se incrementaron en los pacientes
con SOP en comparación con los controles de peso iguales [55,56]. Macut encuentra en
niveles comparables de LDLox peso normal y los pacientes con sobrepeso y SOP,
por lo tanto, lo que sugiere una asociación entre los menores de peso corporal y los
niveles de LDLox en pacientes con SOP. Estos los resultados estaban de acuerdo con
nuestros informes del estudio una correlación entre el índice de masa corporal
independiente LDLox y la glucosa y metabolismo de los lípidos [56].
Nosotros y otros han encontrado una asociación positiva entre
LDLox y la testosterona libre, pero la correlación este
se convirtió en insignificante después de corregir para el IMC
[55,56]. Aumento de los niveles de LDLox en pacientes con SOP por lo tanto,
parecen más relacionados con resistencia a la insulina
que con hyperandrogenaemia en pacientes con SOP.
CD36 se expresa en la superficie de monoytes y
macrófagos. La espuma de células proceso de formación es
iniciado y mejorado por la unión de oxLDL a
CD36 receptores, por lo que la actividad de CD36 un factor de riesgo
de las enfermedades cardiovasculares. CD36 soluble (sCD36) se puede medir en
plasma y se correlaciona inversamente con la insulina estimuló
de glucosa en la eliminación, mientras que una asociación positiva
se encuentra entre sCD36 y la insulina y el índice de masa corporal [57].
En un estudio reciente, se informó de un aumento sCD36
niveles en pacientes con SOP vs peso iguales
controles. sCD36 IMC mostró significativa independiente
asociaciones inversas con sensibilidad a la insulina y
la insulina estimula el metabolismo de glucosa en la oxidación,
mientras que se encontraron correlaciones positivas con la FFA
y la oxidación de lípidos durante la estimulación de insulina [58].
Durante la pioglitazona sensibilidad a la insulina inducida por el aumento,
sCD36 niveles se redujeron significativamente,
mientras que no se observaron cambios significativos en
el centro de la masa grasa. Análisis de regresión múltiple más
apoyó la correlación independiente de las masas de grasa
entre sCD36 y sensibilidad a la insulina y sugirió
que sCD36 es un marcador independiente de la insulina
la resistencia en pacientes con SOP [58].
Los riesgos de diabetes en el síndrome de ovario poliquístico
y el hirsutismo
Casi el 50% de las pacientes con SOP cumplir los criterios
del síndrome metabólico y el SOP se asocia
con un mayor riesgo de diabetes [7,59]. la prevalencia
de la diabetes en estudios transversales se 1.5-10%
y de la intolerancia a la glucosa (IGT) fue de 10 -
36% [7,59]. Por lo tanto, actualmente se estima que
SOP se asocia con aumento de 8.5 veces la diabetes
riesgo en comparación con la edad y el peso de los controles pareados.
Se encontró que sólo uno de los 13 pacientes hirsutas con
diabetes era el peso normal de apoyo que la obesidad es
un importante predictor de diabetes en pacientes con SOP [4]. es
recomienda que TTOG se debe realizar como
revisión inicial en todos los pacientes con SOP, pero
glucosa plasmática en ayunas puede ser utilizado en OGTTs
no están disponibles [60] (Tabla I).
Especialmente en pacientes obesas con SOP tienen un alto
tasa de conversión de la tolerancia a la glucosa normal
ITG o diabetes tipo 2. Boudreaux et al. informó un niño de 8 años
incidencia de 13,4% para diabetes tipo 2 en pacientes estadounidenses
con SOP [61] y Norman et al. informó que
16,4% de las pacientes con SOP Australia desarrollado
Diabetes tipo 2 durante 6 años de seguimiento [62]. No a largo plazo
existen estudios en poblaciones normales SOP peso.
Se evaluaron los resultados clínicos y metabólicos en el 69
pacientes hirsutas con un promedio de IMC de 25 kg/m2 después de un
período medio de observación de 4 años (no publicado
de datos). Durante el seguimiento, los niveles de glucosa se había incrementado
y 8,5% los pacientes fueron diagnosticados con diabetes tipo 2. la
aumento de los niveles de glucosa se observaron a pesar de cambios
IMC, y el desarrollo de intolerancia a la glucosa y diabetes tipo 2 se
visto tanto en el peso normal y obesos.
El tratamiento con metformina puede retardar la progresión de la
diabetes en pacientes con SOP, pero no prospectivo a largo plazo
existen estudios en poblaciones SOP [15].

La densidad mineral ósea en el síndrome de ovario poliquístico

y el hirsutismo
La densidad mineral ósea normal o aumentado (DMO) es
en pacientes con SOP en comparación con los controles
[63]. DMO aumentó en pacientes hirsutas puede ser
causada por aumento de la masa ósea pico, la disminución de los huesos
volumen de negocios o una combinación de estos dos. No hay
datos a largo plazo sobre el riesgo de fractura en el hirsutismo o SOP.
El aumento de los niveles de estradiol y la testosterona podría
conducir a una mayor pico de masa ósea y proteger contra
pérdida de masa ósea. De acuerdo con esta hipótesis, la testosterona
y estradiol asociados positivamente con la DMO
en estudios previos en pacientes con SOP [63]. adiposidad es
asocia positivamente con la DMO en mujeres sanas
y en pacientes con SOP [63,64]. La insulina puede inhibir el hueso
Los estudios de rotación y el anterior mostró un índice de masa corporal
correlación independiente entre la insulina y la DMO
en pacientes con SOP [64].
Hueso parámetros metabólicos son escasamente
evaluado en pacientes con SOP. La obesidad está asociada con
disminución de 25-hidroxivitamina D (25OHD) en sangre.
En un estudio previo, los pacientes hirsutas tenían significativamente
disminución de los niveles 25OHD en comparación con el peso
controles de la misma [63] y 25OHD correlacionaron
negativamente con la insulina en ayunas y la puntuación de FG [63].
Estos resultados apoyan que la angustia de los cosméticos
hirsutismo puede causar aún más bajos niveles de 25OHD
se espera de un mayor IMC. apoyar relativa
Deficiencia de 25OHD en pacientes con SOP, algunos estudios informaron
aumento de los niveles de PTH en pacientes con SOP.
Existen datos limitados sobre el efecto de la insulina
tratamiento de la sensibilización sobre la DMO en pacientes con SOP. Disminución
los niveles de insulina y la testosterona pueden tener efectos adversos
efectos sobre la DMO, pero puede ser contrarrestado por
ciclos menstruales más regulares. Los estudios en pacientes diabéticos
poblaciones sugieren un efecto protector menor
de la metformina sobre los niveles de densidad mineral ósea [65], pero a nuestro alcance
para
el conocimiento no se han realizado estudios en pacientes con SOP
las poblaciones. Las tiazolidinedionas pueden afectar a la regulación
de las células madre pluripotentes mesenquimales y
estimular la diferenciación en adipocitos en la preferencia
de los osteoblastos. La testosterona pueden proteger contra
pérdida de masa ósea [66], pero en un estudio aleatorizado reciente,
DMO y los marcadores de actividad de los osteoblastos significativamente
disminuye en pacientes con SOP tratadas con
pioglitazona [67] (Figura 5). Tratamiento con agonistas de PPARg
por lo tanto, parece haber efectos adversos similares
sobre la DMO que las reportadas en pacientes con diabetes tipo 2
y en mujeres postmenopáusicas sanas y la
indicaciones para el tratamiento glitazona en pacientes con SOP deben
aclarar [67].
La herencia y la genética de la poliquistosis
El síndrome de ovario
Estudios sobre la familia mostró una prevalencia del SOP
25-50% en familiares de primer grado de pacientes con
SOP, lo que sugiere una herencia fuerte del síndrome
[68]. Los estudios genéticos, sin embargo desafió
por las diversas definiciones del SOP utiliza en el tiempo.
Por otra parte es la evaluación genética en pacientes con SOP se
difícil por el hecho de que el SOP puede ser diagnosticada
en mujeres en edad reproductiva y el fenotipo masculino
del síndrome es desconocida [68]. Como ya se ha
discutido, el estilo de vida y el medio ambiente son de
gran importancia en pacientes con SOP, la expresión clínica
puede variar considerablemente con el tiempo, y la amplia difusión
uso de anticonceptivos orales puede eliminar los síntomas
del SOP. El SOP es una enfermedad heterogénea y la
perfil genético de los diferentes fenotipos pueden ser diferentes.
En su conjunto pueden estos retos de la genética
estudios de explicar por qué los resultados iniciales positivos no podía
se volvió a confirmar en otras poblaciones de estudio.
Hasta ahora, el método más comúnmente utilizado para
evaluación del perfil genético en pacientes con SOP se ha
el enfoque de genes candidatos. Con este enfoque,
varios genes implicados en la síntesis de andrógenos, la secreción,
el metabolismo y la regulación se han evaluado
junto con los genes que afectan la resistencia a la insulina, la insulina
secreción, y la inflamación. En la actualidad, la mayoría de los
candidatos prometedores son los genes que codifican para la SHBG,
el receptor de andrógenos, D19S884 (un dinucleótido
repetir marcadores en el cromosoma 19), caplain 10, y
sustrato del receptor de insulina 1 [69,70]. El uso de la enfoque de genes candidatos en
el SOP está limitada por
el hecho de que la patogénesis exacta para el SOP es
desconocidos. Estudios recientes por lo tanto, aplicar DNAmicroarrays
para evaluar las diferencias en la expresión génica
en diferentes tejidos entre las pacientes con SOP
y los controles. Los resultados de estos estudios pueden ser utilizados
para lograr nuevos conocimientos sobre la patogenia de la
SOP y apuntan a nuevos genes candidatos prometedores.
Al igual que otras enfermedades comunes como la diabetes tipo 2, el SOP
lo más probable es una enfermedad genética multi-con varios
genes con pequeños efectos aditivos y, mientras que
otros genes puede proteger contra el síndrome [70].
Por lo tanto, a gran escala y, posiblemente, en varios centros
Se necesitan estudios adicionales. Los últimos exámenes han cubierto
los conocimientos actuales sobre la base genética para
SOP [69,70].
Origen fetal de síndrome de ovario poliquístico
Bajo peso al nacer se asocia con un mayor riesgo
de resistencia a la insulina y diabetes tipo 2. Dada la asociación
entre la resistencia a la insulina y hiperandrogenemia
en pacientes con SOP, bajo peso al nacer puede
por lo tanto, se asocia con un mayor riesgo de
SOP. Los estudios realizados por Ibáñez et al. documentado que
las niñas, que más tarde se SOP, tuvieron significativamente
bajo peso al nacer que los controles [71]. En estos
estudios, las niñas SOP se caracteriza además por
pubarquia prematura, lo que sugiere que el SOP puede
manifiesta antes de la menarquia y que la hiperactividad suprarrenal
puede ser una de las primeras manifestaciones de
SOP [71]. Francois y Zegher de medida
aumentó significativamente los niveles de DHEAS en pequeño para
la edad gestacional del niño que su apropiado para
hermanos la edad gestacional, el apoyo a la relación entre
retraso en el crecimiento prenatal y el aumento de suprarrenal
actividad [72]. En los estudios de población, bajo peso al nacer
se asoció con resistencia a la insulina, pero no
se encontró asociación entre el peso al nacer y
hyperandrogen síntomas [73]. Estos estudios apoyan
que el SOP no es causado por bajo peso al nacer
solo, pero es más probable el resultado de interacciones
entre los factores genéticos y ambientales, tales como
retraso del crecimiento intrauterino.
Abbott y compañeros de trabajo desarrollado mono y
los modelos de las ovejas de los animales y demostró que intrauterina
la exposición a los niveles de testosterona equivalente a
concentraciones en los varones fetal se asoció con
desarrollo de hiperandrogenismo ovárico y
arresto folicular en la vida adulta [74]. Solamente datos limitados
existen en la exposición fetal de andrógenos en las poblaciones humanas.
La actividad de la aromatasa placentaria suele ser un
barrera eficaz para la testosterona de la madre al feto.
Sin embargo, la insulina puede inhibir la actividad de la aromatasa,
por lo tanto, haciendo posible que los andrógenos para pasar
para el feto de por ejemplo las mujeres con SOP. En
un estudio, los niveles de andrógenos maternos eran de cerca
relacionados con los niveles de andrógenos fetales [75], lo que sugiere que
exceso de andrógenos puede pasar al feto. En
apoyo de la hipótesis de que los niveles de esteroides puede
programa de la diferenciación de los tejidos fetales de destino, las niñas
que nacen con trastornos de exceso de andrógenos suprarrenales como
hiperplasia suprarrenal congénita (CAH) se han incrementado
riesgo de disfunción ovárica después del parto a pesar de suficiente
tratamiento de hiperandrogenemia suprarrenales
[76]. Un reciente estudio ha evaluado los posibles efectos
del comercio intra-uterina andrógenos del feto de sexo masculino en el
feto de sexo femenino en el 480 del sexo opuesto-dos pares [77]. La
Prevalencia de SOP no fue mayor en los andrógenos
expuestos frente a las mujeres no expuestas, lo que sugiere que la
compartida intrauterino medio ambiente con un feto masculino
no se tradujo en el SOP-como rasgos [77]. En este
estudio, no fue sin embargo no hay información sobre
la predisposición genética a desarrollar en el SOP
testosterona individuos expuestos, que pueden tener
afectado el resultado del estudio. No hay suficientes
datos que sugieren que la metformina mejora la
el resultado del embarazo y actualmente se recomienda
que el tratamiento con metformina se termina en
el primer resultado positivo de una prueba de embarazo [15,16].
Sin embargo, es posible que el estado metabólico mejorado
de la madre junto con menores niveles de
la testosterona puede disminuir el riesgo de bajo peso al nacer
SOP y el futuro del niño, pero los estudios futuros se
necesarios para poner a prueba esta hipótesis.
Las modificaciones epigenéticas son las normas de
la expresión genética sin alteraciones del ADN
secuencia. Ejemplos de regulación epigenética son las
el silenciamiento de genes a través de la metilación de la citosina
los residuos de ADN y la acetilación de las histonas líder
la alteración de la estructura de la cromatina y por lo tanto, cambiar
de la expresión génica. El patrón de la información epigenética
varía entre los tipos de células y permite que diferentes
tejidos para el desarrollo del mismo genotipo. Una vez
establecidos, las señales epigenéticas son heredados
en el tipo de célula. Las modificaciones epigenéticas pueden
ser de mayor importancia para la patogénesis y
la herencia de este síndrome [78], pero esta hipótesis aún está
para ser probado.

El síndrome de ovario poliquístico como

multiorgánica enfermedad
El hirsutismo afecta a las mujeres 25.5% y la condición
es más frecuentemente causada por SOP. La evaluación inicial
de los pacientes hirsutas debe incluir una minuciosa
historia clínica y una evaluación clínica para el diagnóstico
el 5% de los pacientes hirsutas con trastornos endocrinos raros
tales como el síndrome de Cushing, NC-AGS, y
tumores secretores de andrógenos. SOP puede ser descrito
como una enfermedad multiorgánica que afecta la mayoría de los endocrinos
los órganos, incluyendo los ovarios, glándulas suprarrenales, la pituitaria, la grasa
las células, los huesos y páncreas endocrino (que se resumen
en las figuras 6 y 7). Las manifestaciones del síndrome son
diversos pacientes y hasta el 50% tiene un peso normal.
En la mayoría de los casos, sin embargo, la gravedad de los síntomas puede estar
relacionado con la obesidad abdominal. La obesidad abdominal y
aumento de la activación del sistema inflamatorio es
visto tanto en el peso normal y los pacientes obesos con
SOP que conduce a un mayor riesgo de dislipidemia,
diabetes y, posiblemente, las enfermedades cardiovasculares. aumento de la inflamación
en pacientes con SOP se puede medir como la adiponectina disminuye
los niveles y aumento de los niveles de adipocinas, las quimioquinas,
y las interleucinas. La obesidad abdominal y
resistencia a la insulina estimula los ovarios y las glándulas suprarrenales
la producción de andrógenos, mientras que los niveles de SHBG son
disminuido. El aumento de los niveles de testosterona puede más
aumento de la obesidad abdominal y la inflamación, por lo tanto,
SOP describe como un círculo vicioso, que puede
ser roto por la modificación de estilo de vida, los sensibilizadores de insulina
como la metformina o la inhibición de la testosterona
niveles (Figura 2). SOP puede ser el resultado de la genética
alteraciones que conducen a un aumento en los niveles de andrógenos
el útero que resulta en una predisposición a desarrollar principios de
pubarquia y más tarde en el SOP. Debido a la alta
prevalencia de este síndrome y las implicaciones a largo plazo
sobre los factores de riesgo metabólico, la fertilidad y la calidad de
la vida, los médicos generales tienen que ser conscientes de la
El síndrome en la práctica diaria.
Declaración de interés: Los autores del informe no
conflictos de intereses. Los autores son los únicos responsables
para el contenido y la redacción del artículo.

Figure 6. Schematic presentation of hormonal and metabolic

interactions in PCOS.
Figure 7. Clinical and biochemical manifestations of hirsutism and PCOS.

(Received 6 July 2009; revised 4 August 2009; accepted 10 August 2009)