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- Introdução
- Fármacos antibacterianos
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Introdução
Introdução
3
Introdução
Introdução
4
Introdução
Introdução
5
Introdução
Introdução
proflavina
6
Introdução
Introdução
Protonsil, corante.
Em 1935, descobriu-se que era efetivo contra infeções por estreptococos, in vivo.
Sulfanilamida
7
Primeiro fármaco efetivo contra infeções bacterianas sistémicas
Introdução 8
Introdução
9
Introdução
1. Inibição da síntese da
parede bacteriana
2. Interação com a
membrana plasmática
3. Inibição da síntese
proteica
4. Inibição da transcrição e
replicação dos ácidos
nucleicos
5. Inibição do metabolismo
celular
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Fármacos antimicrobianos
Penicilinas
O
H
C N H H
S Me
R
N Me
O
CO2H
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Fármacos antimicrobianos
Cadeia lateral
tiazolidina
-lactâma
Benzilpenicilina Fenoximetilpenilcilina
Penicilina G Penicilina V 12
Fármacos antimicrobianos
Mecanismo de ação
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Fármacos antimicrobianos
14
Fármacos antimicrobianos
Mecanismo de ação
• Isto origina uma parede frágil que já não protege a bactéria da lise
celular.
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Fármacos antimicrobianos
Inibição da transpeptidase
NAM NAG
Esqueleto de açucares
L-Ala NAM NAG
Esqueleto de açucres
D-Glu L-Ala
D-Ala L-Lys G l y Gl y G l y Gl y G ly
D-Ala D-Ala
D-Ala
N AM N AG
Esqueleto de açucares
L-Ala N AM N AG
Esqueleto de açucares
D - G lu L-Ala
L-Lys G ly G ly G l y G l y G l y D - G lu
Cross linking D - A la
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Fármacos antimicrobianos
17
Fármacos antimicrobianos
Gly
D-Ala D-Ala CO 2H D-Ala
OH O H OH
Resistência à penicilina
1- Barreiras físicas
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Fármacos antimicrobianos
• Bactérias Gram-negativas
geralmente são resistentes à Cell membrane
susceptíveis
Cell 20
Cell
membrane
Fármacos antimicrobianos
2- Presença de -lactamases
O O
H H H H
C N C N
S Me S Me
R R
N Me HO2C HN Me
O -Lactamase
CO2H CO2H
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Fármacos antimicrobianos
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Fármacos antimicrobianos
Sistema biciclico
• Apenas 1% de rendimento
• Complexa
3) Por hemissíntese
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1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
Fármacos antimicrobianos
A síntese de derivados
1. Sensibilidade a ácidos
2. Sensibilidade às -lactamases
3. Espectro de ação
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Fármacos antimicrobianos
O O
O
H H H Acido ou C
H
N
H H
C
H
N
H H
C N S
S Me enzima R
Me
R
S Me
R
HO HO2C
N Me HN Me
H2O N Me
O
O
CO2H CO2H
CO2H H
C NR2 C N
O
O R
-Lactama Me
S S
Me Me
O
N
H
CO2H
X O
N Me
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Fármacos antimicrobianos
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Fármacos antimicrobianos
Estratégia
Variar o grupo acilo (R) de modo a torná-lo mais electroatrator e deste modo
diminuir a nucleofilia do grupo carbonilo
H H
E.W.G. N
S
C
O N
O
Diminui a
Densidade eletrónica
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Fármacos antimicrobianos
O N N
Oxigénio O
O
electronegativo O
2. Sensibilidade às -Lactamases
Estratégia
• Impedimento estéreo que bloqueia o acesso ao sítio ativo
O
H H H
Grupo C N
S Me
volumoso R
N Me
Enzima O
CO2H
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Fármacos antimicrobianos
• Injetável
Exemplos
R'
O
H H H Oxacilina R = R' = H
C N
S Me Cloxacilina R = Cl, R' = H
R
Flucloxacilina R = Cl, R' = F
N N
Me Me
O
O
Volumoso e atrator de eletrões CO2H
• Resistentes a -lactamases
2. As carboxipenicilinas (carbenicilina)
3. As Ureidopenicilinas (azlocilina)
Aminopenicilinas
ampicilina
• resistente a ácido devido ao grupo amina (atrator de electrões em
O
H NH2 C
R= CH2O CMe3 Pivampicilina
C
H
C N H H O
S Me
O R= O Talampicilina
N Me
O O
CO2R
C
R= CH O O CH2Me
Me
Bacampicilina
• Os ésteres aumentam a permeabilidade
O H
H PEN PEN
PEN
C H
C O CH2 O C OH
C O CH2 O CMe3
O O
O
ENZIMA Formaldeído
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Fármacos antimicrobianos
O R2N NH
MeO2S H H H
Mezlocilina N N S
N Me
O N
Et N N
Me
Piperacilina O
O O CO2H
Cefalosporinas
Cadeia lateral
Ácido 7-amino adípico
H H H
H2N N S
H
7 6
1
2 Cefalosporina C
CO2H O 8 5 3
N 4 O Me
O C
CO2H O
Cefalosporinas
H H H
H2N N S
1
H
7 6 2
Cefalosporina C
CO2H O 8 5 3
N 4 O Me
O C
CO2H O
Mecanismo de ação
H H H
R N S H H H
R N S
7
-CH3CO2-
O N O Me
C O N
O
O O
CO2H O
CO2H
OH Ser
Ser Enzima
Enzima
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Fármacos antimicrobianos
CO2H O
Semelhantes às penicilinas
Síntese de derivados
• Não é possível obter análogos por fermentação
H H H H H
R N S
H2N S
RCOCl O
N O Me N O Me
O C
O C
CO2H O
CO2H O
7-ACA
• 7-ACA não está disponível por fermentação
Derivados
H H H H H H
N S N S
7
S O 3 S O
N OAc N OH
Metabolismo
O O
CO2H CO2H
Estratégia
O
H
7
H
C
S
O 2
3 N
Fármacos antimicrobianos
• Injetável
Fármacos antimicrobianos
CO2H O O
N O NH2
O C
Cefalexina (1ª geração)
CO2H O
H OMe H
HO2C N S Cefuroxima (1ª geração)
Me
H2N H Me CO2H
O
N O NH2
O C
O
CO2H O N
H H H
N S
Cefamicina C (2ª geração) C
S
H OMe H N O N N
N S
H2N O
7
S O 3 CO2
N O NH2
C Aminotiazol
O
CO2H O
48
Cefoxitina (2ª geração) Ceftazidima (3ª geração)
Fármacos antimicrobianos
sulfonamidas
O
R1HN S O
NHR2
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Fármacos antimicrobianos
Mecanismo de ação
H2 N N N
H2N CO2H
H2N N N H
Ácido p-aminobenzóico HN N
N
HN OP P H
N Di-hidropteroato sintetase
O
H _ Inibição CO2H
O reversível
Di-hidropteroato
Sulfonamidas
H2N CO 2H H2N N N
H CO 2H H
HN N
N
Ácido L-Glutâmico H H
O N CO2H
H CO2H
Di-hidrofolate O
H Di-hidrofolato
H2N N N redutase Trimetoprim
_
NADPH
H
HN N
N
H H
O N CO2H
50
Tetra-hidrofolate
(coenzyme F) H CO2H
O
Fármacos antimicrobianos
• Grupos amida (R1= acilo) permitidos são inativos in vitro, mas ativos in
vivo (pro – fármacos)
• R2 pode variar
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Fármacos antimicrobianos
O - CH 3 CO 2 H O
HN S O H2N S O
Me NHR 2 Enzima
NHR2
O
Succinilsulfatiazol
O
O HO2C
H2 N S O N
HN S O N Enzima
HN
HN
CO2H S
O2C O S
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Fármacos antimicrobianos
Exemplos de sulfonamidas
NH2
N
H2N O
H2N S O Me
N
OMe HN
O
N
MeO OMe
Trimetoprim Sulfametoxazol
Sulfadoxina
O
N NH2
H2N S O N H3C
HN N N Pirimetamina
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Fármacos antimicrobianos
Aminoglicosidos
55
Fármacos antimicrobianos
estreptose
Estreptidina
N-metilglucosamina
• Descoberta em 1944 a partir de microorganismos do solo Streptomyces
griseus
• Inicialmente muito usada no tratamento da tuberculose 56
• Desenvolvimento rápido de resistência
Fármacos antimicrobianos
Gentamicina
2-desoxi-estreptamina
Garosamina
Purpurosamina
• Descoberta posteriormente
• Administrada por via intravenosa para tratar, principalmente
infeções urinárias e pneumonias
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Fármacos antimicrobianos
Mecanismo de ação
58
3. Agentes que atuam na síntese proteica
59
Fármacos antimicrobianos
Desenvolvimento de resistência
60
Fármacos antimicrobianos
4. Agentes que atuam na transcrição e replicação dos ácidos
nucleicos
Quinolonas e Fluoroquinolonas
• Boa distribuição
• Pouco tóxicos
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Fármacos antimicrobianos
4. Agentes que atuam na transcrição e replicação dos ácidos
nucleicos
Mecanismo de ação
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Fármacos antimicrobianos
4. Agentes que atuam na transcrição e replicação dos ácidos
nucleicos
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Fármacos antimicrobianos
4. Agentes que atuam na transcrição e replicação dos ácidos
nucleicos
Enoxacina
Ácido nalidixico
Sintetizada em 1980
Sintetizado em 1962
Ativa contra Gram negativas
Ativo contra Gram negativas
e Gram positivas
Fluor em C6 aumenta o
uptake e a atividade
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Fármacos antimicrobianos
4. Agentes que atuam na transcrição e replicação dos ácidos
nucleicos
Ciprofloxacin
• O ciclopropilo na posição 1 aumenta o espetro de ação
Relações estrutura-atividade
Farmacóforo minímo
(anel 4-piridona com o
grupo ác. carboxílico)
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Resistência aos antibióticos
Quanto mais útil um antibiótico for, mais utilizados será e maior será a
probabilidade das bactérias desenvolverem resistência
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Resistência aos antibióticos
Abordagens possíveis
69
Resistência aos antibióticos
fosforilação
canamicina inativo
70
Resistência aos antibióticos
Análogo
ativo da canamicina
H2O
Diol
(adição de
H2O ao
carbonilo)
Desfosforilação Fosforilação
71
Resistência aos antibióticos
O-Nitrobenzilcarbamato, protetor
da hidrazina, susceptivel à luz
luz
inativo 73
Bibliografia
74
Apresentação da UC
Ensino teórico
Ensino prático
Ensino laboratorial
75
Apresentação da UC - Programa teórico
Bibliografia
Dabrowiak J. C. - Metals in Medicine, 1st ed., New York, John Willey &
77
Sons, 2009. ISBN: 978-0-470-68196-1.
Apresentação da UC- Calendário