Invest Clin 54(3): 325 - 337, 2013

Autofagia y respuesta inmunitaria.

María Johanna Peña-Sanoja y Juan Bautista De Sanctis.
Instituto de Inmunología. Facultad de Medicina. Universidad Central de Venezuela.
Caracas. Venezuela.
Palabras clave: autofagia, muerte celular, respuesta inmune, sistema mayor de
histocompatibilidad, cáncer.

Resumen. La autofagia es un proceso complejo en el cual la homeóstasis

celular de proteínas, organelos y vacuolas exocíticas y endocíticas es controla-
da. Hay una relación directa entre autofagia y muerte celular con el procesa-
miento antigénico, la generación de la respuesta inflamatoria y la respuesta
inmune. En diversas enfermedades se han reportado deficiencias en el proceso
de autofagia. En cáncer, se propone que la autofagia, a los inicios, es capaz de
inducir la muerte de la célula tumoral; sin embargo, en tumores agresivos y
en metástasis, el proceso es responsable de la resistencia farmacológica y so-
brevida del tumor. Se requiere más investigación en el tema que permita en-
tender los mecanismos de este proceso para así generar opciones terapéuticas
acordes con diversas patologías importantes para el ser humano.

Autophagy and immune response.

Invest Clin 2013; 54(3): 325 - 337

Keywords: autophagy, cell death, immune response, major histocompatibility

complex, cancer.

Abstract. Autophagy is a complex process in which cell homeostasis of

proteins, organelles, exocitic and endocitic vacuoles are controlled. There is a
direct link between autophagy and cell death with antigen processing, genera-
tion of inflammatory response and immune response. In different diseases, de-
ficiencies in autophagy have been reported. It has been proposed that in early
stages of cancer, autophagy is capable of inducing cell death; however, in
agresive tumors and metastasis, the process is responsible for pharmacologic
resistance and tumor survival. More research has to be done in order to allow
us to understand the process and generate therapeutic options in different
pathologies important for the human being.

Recibido: 06-02-2013. Aceptado: 28-02-2013

Autor de correspondencia. Juan B. De Sanctis. Instituto de Inmunología, Facultad de Medicina, Universidad

Central de Venezuela. Apartado 50109. Caracas1050-A, Venezuela. Fax 58-212-6932734. Teléfono
58-212-6934767. Correo electrónico sanctisj@gmail.com
326
INTRODUCCIÓN
La autofagia es un proceso homeostáti-
co y de degradación celular en el cual una
porción del citosol y organelos son secues-
trados en una vesícula simple o de doble
membrana y liberados en el interior de un
organelo degradativo, vacuola/lisosoma,
para la ruptura y eventual reciclaje de las
macromoléculas resultantes (1, 2). En las
células eucariotas, se conocen tres tipos no
selectivos de rutas de liberación de conteni-
do citoplasmático en el lumen del lisosoma:
autofagia mediada por chaperonas (CMA de
sus siglas en inglés: Chaperone-Mediated
Autophagy), microautofagia y macroautofa-
gia. La CMA está restringida a un subgrupo
de proteínas solubles con motivos penta-
péptidos, específicamente KFERQ, recono-
cidas por una proteína chaperona citosólica
(Hsc70) que media la traslocación de sus-
tratos desdoblados a través de la membrana
lisosomal en conjunto con la proteína de
membrana lisosomal LAMP-2A (de sus si-
glas en inglés: Lysosome Associated Mem-
brane Protein type) (1, 3). La microautofa-
gia, implica la inmersión directa del mate-
rial citoplasmático a la superficie del lisoso-
ma por invaginación, protrusión y septación
de la membrana lisosomal (4, 5). En hon-
gos, la remoción de peroxisomas por mi-
croautofagia ocurre en condiciones especí-
ficas; sin embargo, en la literatura todavía
se discute su relevancia en células de mamí-
feros superiores (4, 5). En la macroautofa-
gia, porciones de citoplasma son retiradas
en el interior de una vesícula doble mem-
brana formada de novo, llamada autofago-
soma. Luego, el autofagosoma se fusiona
con la vacuola lisosomal en donde las ma-
cromoléculas son degradadas (3-6).
Aparte de los mecanismos “no selecti-
vos” de autofagia ya mencionados, se han
descritos rutas de autofagia altamente se-
lectivas, y aún cuando el mecanismo mole-
cular es poco comprendido, se reporta la
Peña-Sanoja y De Sanctis
presencia de posibles receptores de recono-
cimientos de organelos citoplasmáticos que
faciliten la incorporación de la macromolé-
cula al interior del lisosoma, y donde los di-
ferentes nombres asignados para autofagia
selectiva dependen del organelo a degradar:
para retículo endoplásmico (RE) (retículo-
fagia o refagia), peroxisoma (peroxifagia),
mitocondria (mitofagia), gotas de lípidos
(lipidofagia), gránulos secretorios (zimofa-
gia), incorporación progresiva del núcleo
(nucleofagia), patógenos (xenofagia) y ribo-
somas (ribofagia) (2, 4, 6). La importancia
de la existencia de un mecanismo de degra-
dación organelo-específico radica en que la
autofagia selectiva garantiza la degradación
de moléculas (proteínas desdobladas, mito-
condrias disfuncionales o microorganismos)
que pudieran escapar a la macroautofagia,
fungiendo como un mecanismo de “control
de calidad” (6, 7).
La autofagia es esencial para mantener
la homeostasis celular. El evento involucra:
la degradación de proteínas, en ausencia
prolongada de nutrientes, como fuentes de
energía y la remoción de organelos dañados
para su posterior reposición. Asimismo,
promueve la sobrevida celular durante el es-
trés regulando el RE, las proteínas agrega-
das y las infecciones por patógenos. Está
asociada a los receptores de patrones mole-
culares vinculados con el daño celular
(PAMP), al inflamosoma y a la liberación de
alarminas, como HMGB1 e IL-1b, que regu-
lan el desarrollo, sobrevida de linfocitos y el
procesamiento y presentación de antígenos.
La autofagia contribuye a una variedad de
enfermedades, incluyendo cáncer, desorde-
nes cardiovasculares y neurodegenerativos y
enfermedades infecciosas (8-10).
AUTOFAGIA EN LA RESPUESTA
INMUNITARIA
La autofagia actúa en diversos eventos
durante la respuesta inmunitaria: 1) Frente
Investigación Clínica 54(3): 2013
Autofagia y respuesta inmunitaria
a patógenos invasores, bacterias, virus y pa-
rásitos, degradando el agente patógeno vía
autofagosoma que luego se fusiona con el
lisosoma, o activando los mecanismos de se-
ñalización y/o alerta inflamatoria; 2) En la
“resolución” de la respuesta inflamatoria
removiendo cuerpos apoptóticos; 3) En la
presentación de moléculas antigénicas por
proteínas del complejo principal de histo-
compatibilidad (MHC) (2).
Autofagia en la inmunidad innata
La inducción de autofagia constituye
la primera línea de defensa durante infec-
ciones por patógenos, dado que restringe
las infecciones virales así como la replica-
ción de bacterias intracelulares. Algunos
ejemplos que ilustran la participación de la
autofagia en la inmunidad innata son: a)
Bacterias libres, por ejemplo A. Streptococ-
ci, envueltas en un autofagosoma y luego li-
beradas para la hidrólisis lisosomal (11, 12)
b) La macroautofagia de bacterias o parási-
tos que impiden la fusión con el lisosoma,
por ejemplo infecciones con Mycobacterium
tuberculosis que impide la biogénesis del fa-
golisosoma, (11, 13, 14) y de Rickettsias,
Listeria monocytogenes, y Salmonella tiph-
ymurium (11). Sin embargo, el mecanismo
de señalización que explica el reconoci-
miento y ejecución de la autofagia durante
la respuesta inmunitaria innata sigue sien-
do objeto de estudio. Uno de los mecanis-
mos mejor descritos identificó a los recep-
tores semejantes a TOLL (TLR) como me-
diadores de la autofagia asociada a la res-
puesta contra patógenos (11-13). Sobre la
base de que ligandos de los TLRs como
Poli(I:C) (TLR3), LPS (TLR4) y ARN de ca-
dena sencilla (TLR7) son capaces de activar
macroautofagia, se reporta que TLR4 sirve
como un “sensor” de autofagia (11-13). El
mecanismo más estudiado que relaciona au-
tofagia con inmunidad innata, propone que
los LPS activan la autofagia a través de
TLR4 en macrófagos múridos y humanos,
Vol. 54(3): 325 - 337, 2013
327
por una ruta de señalización dependiente
de TRIF (Toll-interleukin 1 receptor do-
main-containing adaptor-inducing interfe-
ron-b) e independiente de MyD88 (que es la
proteína adaptadora reclutada por casi to-
dos los TLRs activos), y que induce la acti-
vación “río abajo” de RIP1 y la proteína ki-
nasa activada por mitógeno p38 (11-13).
Esta ruta de señalización no afecta la viabi-
lidad celular, por lo que se concluye que es
distinta de la ruta de señalización de muer-
te celular autofágica (15, 16). La autofagia
inducida por deprivación de nutrientes
abarca poco más de 2 horas, mientras la
formación del autofagosoma postestimula-
ción con LPS del macrófago múrido o hu-
mano requiere de 8 a 16 horas. Se ha pro-
puesto un modelo en el cual la autofagia re-
tardarda, mediada por TLR4, se deben a la
necesidad primaria en el macrófago de in-
ternalizar el patógeno en un fagosoma por
dos rutas. La primera ruta, MyD88 depen-
diente, es rápida, y la secundaria lenta, me-
diada por la señalización de TLR4-TRIF, en
los cuales se evidencia la formación de va-
cuolas autofágicas (15, 17-19). La maquina-
ria autofágica induce la liberación de
PAMPs, reconocidos por TLRs endosomales,
que potencian la respuesta inmunitaria in-
nata. Por ejemplo, en las células dendríticas
plasmocitoides (pCD) se desencadena la
producción de INF tipo I, en respuesta a
ARN de cadena sencilla del virus de la esto-
matitis vesícular (VSV) que es reconocido
por TLR7 (20). Otro de los receptores del
sistema inmunitario innato asociado con la
autofagia son los receptores NOD (del in-
glés Nucleotide-binding Oligomerization Do-
main) ampliamente reportados por ser sen-
sores de patrones moleculares asociados a
bacterias e inducción de la producción de
citocinas y péptidos antimicrobianos. La es-
timulación de NOD2 con MDP (muramyl di-
peptide) induce la formación de autofagoso-
mas y promueve la presentación antigénica
sobre moléculas del MHC clase II en células
328
dendríticas humanas (21). En macrófagos,
NOD1 y NOD2 reclutan la proteína
ATG16L1 de autofagia, al sitio de la mem-
brana celular donde se ha internalizado el
microorganismo, mientras que en células
mutantes para NOD2, no hubo “captura”
del patógeno porque no fue formado ade-
cuadamente el autofagosoma (22, 23).
La autofagia regula la activación del
inflamasoma, plataforma molecular activa-
da ante infecciones o estrés, que conlleva a
la maduración, vía caspasa 1, de citocinas
pro-inflamatorias como la IL-1b e IL-18 y la
liberación de la alarmina HMGB1 (24,25).
La activación del inflamasoma-NLRP3, que
se ensambla en respuesta a patógenos, es-
tructuras correspondientes a PAMPs o/y
DAMPs, irritantes extracelulares o desregu-
lación metabólica, es regulada negativa-
mente por la autofagia, sirviendo ésta últi-
ma como un mecanismo de defensa y/o
protector durante la respuesta inmunitaria
innata. Estudios in vitro, demostraron que,
durante el bloqueo de la autofagia por abla-
ción genética de los reguladores ATG16L1 y
ATG7, se potenció la actividad del inflama-
soma, mientras que la estimulación de la
autofagia lo limitó (26-29). El mecanismo
de inhibición del inflamasoma-dependiente
de la autofagia, no ha sido totalmente dilu-
cidado. Se ha sugierido que el autofagoso-
ma “selecciona” al inflamasoma para su de-
gradación, o que el incremento en especies
reactivas de oxígeno en las mitocondrias ac-
tiva la formación del autofagosoma y por
ende el desensamblaje del inflamasoma (30,
31).
Autofagia en la inmunidad adaptativa
Dado que la autofagia capacita a la cé-
lula para digerir su propio citosol, remover
agregados proteicos y eliminar organelos
no funcionales, libera antígenos citosólicos
en el lumen de compartimientos endosoma-
les que contienen moléculas del complejo
principal de histocompatibilidad (MHC cla-
Peña-Sanoja y De Sanctis
se II) o bien en endosomas que contienen
sensores innatos de daños (por ejemplo: en-
dosomas con TLR7). En la respuesta inmu-
nitaria adaptativa, se ha reportado que la
macroautofagia puede influir en la presen-
tación de antígenos extracelulares e intra-
celulares a las células T CD4+ (32, 33). Las
moléculas del MHC Clase I presentan prin-
cipalmente productos de la degradación
proteosomal a las células T CD8+, mientras
que las moléculas de MHC clase II presen-
tan péptidos que son principalmente gene-
rados por degradación lisosomal a las célu-
las T CD4+ (32, 33). Diversos estudios
plantean la participación de autofagia en la
presentación de antígenos intracelulares a
las células T CD4+ o su intervención duran-
te el proceso de presentación-cruzada de
las células T CD8+ (33, 34).
Autofagia y presentación antigénica
en MHC clase II. Tradicionalmente, las mo-
léculas de MHC clase II presentan péptidos
antigénicos derivados de proteínas extrace-
lulares. Las moléculas de MHC II son cons-
titutivamente expresadas sobre la superficie
de células presentadoras de antígenos pro-
fesionales como células B, células dendríti-
cas y macrófagos, así como células epitelia-
les tímicas medulares y corticales (35).
Estudios de secuenciación y/o elusión de
péptidos presentados por las moléculas de
MHC clase II han revelado la presencia de
antígenos virales citoplasmáticos y nuclea-
res, y antígenos propios y tumorales
(35-37). Por ello, la participación de la au-
tofagia en la inducción de respuesta de las
células T es crìtico en la respuesta inmune
(38). La autofagia ha sido identificada
como una ruta por la cual entre 10-25% de
antígenos citoplasmáticos y nucleares (pro-
teína ribosomal S30, c-myc, k-ras y citocro-
mo B5-reductasa) son liberados en los en-
dosomas y de allí, cargados sobre moléculas
de MHC clase II para la presentación a las
células T CD4+ (35-36). La unión de un li-
gando al complejo MHC clase II sobre la su-
Investigación Clínica 54(3): 2013
Autofagia y respuesta inmunitaria
perficie celular es el resultado de procesos
de edición de péptidos (HLA-DM). El com-
plejo MHC clase II viaja a través de endoso-
mas tempranos, endosomas maduros (lla-
mados MIIC), lisosomas y fagosomas para
adquirir péptidos, antes del tránsito hacia
la superficie celular donde interactúa con
las células T CD4+ y como resultado la in-
tersección física de la autofagia con endoso-
mas y lisosomas es crítica para el procesa-
miento y presentación de antígenos nuclea-
res y citoplasmáticos por moléculas de
MHC clase II. (36, 40-41).
La macroautofagia y la autofagia me-
diada por chaperonas están involucradas en
la presentación de antígenos intracelulares
por MHC clase II (35). Un ejemplo de este
fenómeno es la ruta de presentación, me-
diado por autofagia, de un epítope derivado
de la proteína citosólica neomicina fosfo-
transferasa II (NeoR) (42). El proceso invo-
lucra el secuestro de NeoR en el interior de
un autofagosoma y su posterior liberación
en el interior de un compartimiento “líti-
co”(42). El en diseño experimental, se blo-
queo la macroautofagia con inhibidores de
PI3K (3-methyladenina y wortmanina) y se
demostrò que la autofagia constituye el en-
lace entre la presentación por el MHC clase
II y las proteínas celulares (42). El proceso
de macroautofagia ha sido asociado con la
presentación de antígenos virales como los
de Herpes Viral, los de la proteína de matriz
de la Influenza y antígenos nucleares del vi-
rus de Epstein-Barr (EBV), en diferentes ti-
pos celulares (43-47). En un modelo múri-
do, la autofagia potenció la eficacia de va-
cunas del Bacilo Calmette-Guérin (BCG)
con antígenos imunodominantes micobac-
terianos presentados por células dendríticas
y macrófagos múridos (48). La rapamicina
potenció la co-localización de la micobacte-
ria con autofagosomas y lisosomas, y fue in-
hibido por 3-metyladenina o por ARN de in-
terferencias dirigidos contra beclina 1 (11,
48). La autofagia, se presume, es más que
Vol. 54(3): 325 - 337, 2013
329
un mecanismo de remoción de organelos ci-
tosólicos, balance celular muerte/sobrevi-
da, interviniendo en la presentación de pép-
tidos antigénicos y en la tolerancia y ho-
meostasis de las células T CD4+.
Autofagia y presentación antigénica
en MHC clase I. La autofagia también in-
terviene en la presentación de antígenos vi-
rales y extracelulares para la presentación
antigénica vía MHC clase I para reconoci-
miento por las células T CD8+, fenómeno
denominado presentación-cruzada (34, 39).
El mecanismo básico de presentación anti-
génica a las células T CD8+ comprende el
reconocimiento por estas células de pépti-
dos antigénicos intracelulares para las mo-
léculas MHC clase I. Los epítopes de antíge-
nos citoplasmáticos y nucleares compren-
den proteínas virales y antígenos tumorales
endógenos y/o autoantígenos, que son car-
gados sobre las moléculas de MHC clase I
por una ruta dependiente de la degradación
proteosomal y un transportador de péptidos
antigénicos (TAP). El rol directo de la auto-
fagia en la presentación convencional de
antígenos a las células T CD8+, no ha sido
claramente demostrado. Se ha reportado
un efecto potenciador de la autofagia en la
presentación de los antígenos del virus de
Herpes Simple (34, 36, 49). En el proceso
se encapsulan los antígenos que escapan de
los autofagosomas y son degradados por el
proteosoma. Por ello, el proceso básico de
producción de péptidos durante la presen-
tación de antígenos intracelulares para ser
exhibidos a las células T CD8+ es atribuido
exclusivamente al proteosoma (34, 36, 49).
De esta manera, al tratarse de péptidos de-
rivados de citoplasma y/o núcleo se logra la
detección temprana de infecciones y/o
transformación celular (34, 36, 39).
Las evidencias de la participación de la
autofagia en la ruta de “presentación-cruza-
da” antigénica no son tan tajantes como las
demostradas para la ruta convencional de
carga de antígenos a moléculas MHC cla-
330
se I. Durante el proceso de presenta-
ción-cruzada, las células presentadoras de
antígenos derivadas de médula ósea, como
las células dendríticas, internalizan y degra-
dan antígenos del ambiente extracelular,
posteriormente despliegan péptidos en aso-
ciación con moléculas de MHC clase I sobre
su superficie celular. Este mecanismo in-
munovigilancia facilita la eliminación de cé-
lulas infectadas con patógenos o células tu-
morales, garantizando la apropiada respues-
ta a patógenos o malignidad (34, 35). En lo
que respecta a la participación de la ma-
croautofagia en la presentación-cruzada,
básicamente dos estudios han demostrado
que los antígenos tumorales y virales son
presentados con mejor eficiencia por las cé-
lulas T CD8+ cuando es activada la ruta au-
tofagia (35, 50, 51). En uno de ellos, fibro-
blastos embrionarios de ratones deficientes
en genes apoptóticos (Bax/Bak -/- MEF)
presentaron eficientemente virus de in-
fluenza A respecto a los fibroblastos sin la
mutación (tipo silvestre), y la presenta-
ción-cruzada fue inhibida por ARN de inter-
ferencia (siRNA) contra Atg5, proteína
esencial para la macroautofagia (36, 50,
51). Otro estudio, reseña que la presenta-
ción-cruzada de ovalbúmina y el antígeno
de diferenciación de melanocitos gp100 so-
bre las líneas celulares de melanoma y epi-
telial fue regulado negativamente por la
presencia de un ARN de interferencia sobre
los genes Atg6 y Atg12 (34, 50, 52). A pe-
sar de los resultados obtenidos, se requie-
ren más estudios que permitan establecer
la importancia de la macroautofagia en la
presentación-cruzada antigénica (51, 52,
53).
AUTOFAGIA Y CÁNCER
La autofagia tiene un rol crítico en el
mantenimiento de la homeostasis celular y
la integridad genómica. Sin embargo, defi-
ciencias de proteínas claves, han sido impli-
Peña-Sanoja y De Sanctis
cada en la patofisiología de diversas enfer-
medades, trastornos neurodegenerativos,
envejecimiento, infecciones recurrentes,
miopatías, enfermedad de Crohn y cáncer
(54-57). Durante el desarrollo de tumores,
las células malignas pueden presentar seña-
lización proliferativa sostenida (oncogenes
activos), evasión de las funciones supreso-
ras de crecimiento, invasión de tejidos sa-
nos debido al potencial metastásico, esti-
mulación de la angiogénesis y resistencia a
la muerte celular inducida por agentes qui-
mioterapéuticos (58). El escenario se com-
plica cuando los mecanismos de “control”
como la autofagia contribuyen a la sobrevi-
da del tumor (54, 58). La relevancia fisioló-
gica de la autofagia en la formación y pro-
gresión tumoral es controversial. Con fre-
cuencia se reporta que la autofagia tiene un
rol paradójico durante la carcinogénesis y
la respuesta a tratamiento; actúa como su-
presor tumoral, contrarrestando la inestabi-
lidad del genoma y organelos y el exceso de
factores de crecimiento, pero también pue-
de contribuir con la sobrevida del tumor,
protegiendo a las células tumorales ante
condiciones adversas (54, 58). Un mecanis-
mo que explica la naturaleza dinámica de la
autofagia en cáncer propone que la misma
constituye una barrera que limita la inicia-
ción del tumor, pero una vez establecida la
neoplasia, ocurren cambios adaptativos, fa-
vorables al mantenimiento y progresión del
tumor; sin embargo, el mecanismo definiti-
vo aún no ha sido dilucidado (54, 59).
Autofagia como un mecanismo supresor
de tumores
La autofagia funciona como un meca-
nismo supresor de tumores por tres meca-
nismo principales: 1) remueve organelos
y/o proteínas dañadas (mitocondrias y pe-
roxisomas), 2) limita el crecimiento celular
y la inestabilidad genómica 3) limita los
procesos inflamatorios y/o la necrosis, alar-
mina (HMGB1) dependiente, y 4) limita la
Investigación Clínica 54(3): 2013
Autofagia y respuesta inmunitaria
tolerancia y promueve la inmunovigilancia
tumoral (60-62). Se ha reportado que entre
un 40-70% de los tumores de seno, ovario y
próstata presentan supresión monoalélica
del gen de la Beclina-1 (55, 58, 63). La Be-
clina-1 induce autofagia por unión y activa-
ción a Vps34 (specific protein complex va-
cuolar protein sorting 34) y su sobreexpre-
sión en la línea celular de cáncer de seno
humano MCF7 inhibe la proliferación in vi-
tro. Ratones con disrupción heterocigota de
gen de la Beclina-1, desarrollaron espontá-
neamente linfomas, cáncer de seno y pul-
món, así como hepatocarcinoma celular
(64). Qu y col. (65) demostraron que la Be-
clina-1 es un supresor haplo-insuficiente (la
deleción de una copia de Beclina-1 es sufi-
ciente para modular la oncogénesis), y que
la supresión tumoral requiere la presencia
del dominio inductor de autofagia en la
proteína (65). Otras proteínas supresoras
de tumores han sido mostradas como pro-
motores de autofagia, incluyendo factor de
interacción con Bax 1 (Baf-1), proteínas
BH3, genes asociados a resistencia de radia-
ción ultravioleta (UVRAG), PTEN, p53 nu-
clear y AMPK (58, 64, 66, 67). Por ello, se
sugiere que una actividad autofágica nor-
mal regula la transformación celular, mien-
tras que una disminución de la misma, pu-
diera contribuir al mayor crecimiento y re-
sistencia de células tumorales.
Autofagia en la promoción
y mantenimiento de tumores
Si bien se ha reportado la presencia de
autofagia como regulador negativo en eta-
pas tempranas de cáncer, también ha sido
documentado que, en células neoplásicas
establecidas, el estrés metabólico (origina-
do como resultado de deficiencias de nu-
trientes, hipoxia, incremento en la deman-
da energética producto de una replicación
acelerada) induce autofagia. El proceso pro-
duce ventajas selectivas a las células tumo-
rales en el microambiente tumoral como
Vol. 54(3): 325 - 337, 2013
331
durante la diseminación y metástasis, incre-
mentando agresividad neoplásica y/o resis-
tencia a fármacos (58, 68, 69). En diferen-
tes líneas celulares la terapia antineoplási-
ca, radioterapia y quimioterapia inducen
autofagia que a su vez induce sobrevida (69,
70, 71). Si se inhibe la autofagia, las células
mueren (69-71). Las características intrín-
secas al tumor, aún en ausencia de fárma-
cos, son comúnmente reportados como in-
ductores de autofagia, como por ejemplo
estrés metabólico y citotóxico, la hipoxia y
la ausencia de nutrientes. Las dos más estu-
diadas son la hipoxia y la anoikis (68, 69).
La hipoxia en el tumor, producto de la defi-
ciente vascularización tumoral, se asocia
con fenotipos de mayor malignidad, alta
predisposición a metástasis y mal pronósti-
co. La conexión entre la hipoxia y la autofa-
gia está dada por el Factor Inducible de Hi-
poxia (HIF1a), un factor de transcripción
que regula una plétora de genes responsa-
bles de alteraciones metabólicas: angiogé-
nesis, invasión, metástasis y resistencia a
terapia en tumores hipóxicos. Un ejemplo
de su participación en cáncer es: HIF1a re-
gula BNIP3 (Bcl-2/adenovirus E1B 19-kDa
interacting protein 3) y su activación bajo
condiciones de hipoxia se reporta como in-
ductor de autofagia para la degradación se-
lectiva de mitocondrias (mitofagia), de ma-
nera que promueve la sobrevida durante la
hipoxia en tumores esferoides hepatocelula-
res (60, 68, 72-74). La evidencia clínica
también sugiere que los tumores “utilizan”
autofagia como mecanismo de sobrevida y
proliferación durante condiciones de hipo-
xia (72, 75). Al evaluar la expresión de Be-
clina-1 junto con la expresión de HIF-1a, se
demostró que las rutas se activan paralela-
mente durante la hipoxia y son empleadas
por células de carcinoma para “resistir” la
acción de fármacos quimioterapéuticos y
por tanto adquirir fenotipos resistentes y de
recurrencia en adenocarcinoma colorectal y
nasofaríngeo humano (72, 75). Por otra
332
parte, la Anoikis es negativamente regulada
por la autofagia. En condiciones normales,
la Anoikis constituye un mecanismo de
muerte celular inducido por separación de
las células, garantizando la homeostasis ce-
lular “asesinando” a las células que han
perdido contacto con la membrana celular
basal. Sin embargo, la autofagia funciona
como un mecanismo protector de Anoikis
en células no transformadas, de allí que se
extrapole su participación en la migración
celular durante la metástasis, donde la so-
brevida de las células posterior al despren-
dimiento de la membrana basal es la princi-
pal característica (68, 69, 76). Queda mu-
cho por dilucidar en los diferentes escena-
rios que regulan la autofagia durante la car-
cinogénesis.
AUTOFAGIA Y p53
Varios factores intracelulares han sido
implicados en la promoción e inhibición de
autofagia: múltiples oncogenes (en particu-
lar fosfatidilinositol 3-kinasa, PI3K; Akt1 ac-
tivada; proteínas antiapoptótica de la fami-
lia Bcl2) inhiben la autofagia. A la par, va-
rias proteínas supresoras de tumores (como
proteínas solo BH3; proteínas kinasas aso-
ciadas a muerte, DAPK1; las fosfatasas que
antagonizan la función de PI3K, PTEN;
complejos de esclerosis tuberosa 1 y 2,
TSC1 and TSC2; así como LKB1/STK11) in-
ducen autofagia, de manera que su pérdida
se traduce en disminución de la misma (77,
78). La proteína p53, una de los principales
supresores de tumores y el gen más mutado
en diversos tipos de tumores humanos, ejer-
ce una función ambigua durante la regula-
ción de la autofagia (67, 78, 79). El p53, ha
sido implicado en múltiples procesos bioló-
gicos, arresto del ciclo celular, apoptosis,
senescencia, diferenciación, angiogénesis,
metabolismo energético, estrés oxidativo, y
autofagia, y también induce o inhibe la
transcripción genes específicos (67, 77-79).
Peña-Sanoja y De Sanctis
El rol de la autofagia en la oncogénesis y la
terapia contra el cáncer es contradictorio.
La supresión crónica de la autofagia puede
estimular la oncogénesis; sin embargo, una
vez formado el tumor, la inhibición de la
autofagia puede ser una meta terapéutica
para la radiosensibilización y la quimiosen-
sibilización (78). Por su parte, p53 desem-
peña un rol dual en la regulación de la au-
tofagia dependiente de la localización sub-
celular. En el núcleo, p53 funciona como
un factor pro-autofagia de manera depen-
diente o independiente de la transcripción,
y en el citoplasma p53 suprime la inducción
de la autofagia (67, 80). El p53 puede ser
activado por una amplia variedad de señales
de estrés celular [81]. Una vez activado, in-
hibe al regulador negativo de la autofagia
mTOR a través de la regulación transcrip-
cional de Sestrin 1 y Sestrin 2, activadores
de la proteína AMP kinasa fosforilando al
complejo TSC2, que regula negativamente
a mTOR induciendo autofagia (81). Otra
vía de inducción de autofagia por p53 es la
activación de DRAM (Damage-Regulate Au-
tophagy Modulator), por fosforilación de
Bcl2 que se disocia de la Beclina 1, siendo
ésta última esencial en la formación del au-
tofagosoma. Alternativamente, p53 activa
genes apoptóticos promotores de autofagia
como son PUMA y Bax, pero el mecanismo
de señalización de estos últimos ha sido
controversial y requiere futuras investiga-
ciones (67, 81-83).
Contrario a las observaciones arriba
descritas, p53 también ha sido reportado
como inhibidor de autofagia en nematodos,
ratones y humanos. Específicamente, la in-
hibición de p53 por inhibidores químicos,
ARN de interferencia o deleciones genéti-
cas, son reportadas por incrementar los ni-
veles basales de autofagia. En tal sentido, la
regulación negativa es ejercida por la pro-
teína de localización citosólica y no la de lo-
calización nuclear. Inductores distintos de
autofagia (por ejemplo: deprivación de nu-
Investigación Clínica 54(3): 2013
Autofagia y respuesta inmunitaria
trientes, rapamicina y toxinas desestabili-
zantes de retículo endosplasmático) esti-
mularon la degradación mediada por pro-
teosoma del p53 a través de una ruta de-
pendiente de la E3 ubiquitina ligasa HDM2
(64, 80, 84). Un mecanismo similar fue ob-
servado en líneas celulares oncogénicas mu-
tadas para p53, principalmente de localiza-
ción citoplasmática, sugiriendo cierta cone-
xión entre la inhibición de la autofagia por
p53 y la carcinogénesis (84). Debido a que
el supresor tumoral p53 regula negativa-
mente el supresor ARF (p14ARF en huma-
nos y p19ARF en ratones), ha sido sugerido
que el silenciamiento o inhibición de p53
induce autofagia por un incremento en la
expresión de ARF, regulador positivo de au-
tofagia cuando se une a Bcl-xL y limita la
unión de éste a Beclina1 induciendo la for-
mación del autofagosoma (84-86).
CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS
La autofagia es un proceso metabólico
crucial tanto en condiciones fisiológicas
como patológicas, y puede ser considerado
como uno de los mecanismos que “conec-
ta” la respuesta inmunitaria innata y adap-
tativa, dado su participación activa como
“sensor” de daño celular durante infeccio-
nes por patógenos y/o activación de los sen-
sores innatos de alertas (TLRs, NOD) y las
evidencias que sugieren su participación en
la presentación antigénica tanto en el mar-
co de moléculas de MHC Clase I, MHC Cla-
se II y/o durante el proceso de presenta-
ción-cruzada de las células T CD8+. Sin
embargo, dada su múltiple intervención du-
rante los diferentes mecanismos de la res-
puesta inmunitaria se ha transformado en
un “arma de doble filo” durante las condi-
ciones patológicas, principalmente durante
la respuesta inmunitaria tumoral, donde de-
finitivamente puede actuar como mecanis-
mo supresor o promotor del desarrollo tu-
moral dependiendo del microambiente pre-
Vol. 54(3): 325 - 337, 2013
333
dominante (factores de crecimiento, hipo-
xia, deprivación de nutrientes, condiciones
de acidez, activación de genes de respuesta
a estrés: oncogenes); de allí, la creciente
necesidad de dilucidar la participación es-
pecífica de la autofagia en cada proceso de
la respuesta inmunitaria, o en su defecto, la
identificación de todos los procesos de la
respuesta inmunitaria en los cuales inter-
viene, todo ello con el objetivo de recono-
cer las condiciones en las cuales la activa-
ción o supresión de la autofagia pudiera fa-
vorecer/potenciar la respuesta inmunitaria
o suprimirla, respectivamente, en condicio-
nes patológicas, tal que se favorezca el de-
sarrollo de fármacos y/o efectividad de los
ya existentes.
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