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FARMACOCINETICA

Muchos de los efectos farmacológicos e indeseables de los fármacos son dosis dependientes, variando
de intensidad de un individuo a otro.
Si se medica con un determinado fármaco, en una dosis fija, a un grupo grande de individuos y se
observa el efecto obtenido en cada uno de ellos se encuentra que mientras algunos presentan efectos
muy leves (hiporreactivos), otros presentan efectos muy intensos (hiperreactivos).
Como se puede inferir, las dosis para alcanzar el efecto terapéutico en una población grande pueden
ser muy variables.

Representación gráfica: relación entre el % de individuos que presentan el efecto buscado en función
de la dosis (ver clase).
Estas diferencias pueden ser debidas a causas farmacocinéticas o dinámicas:
 Causas farmacodinámicas: existiría una diferencia en la sensibilidad en los receptores (innatas
o adquiridas).
 Causas farmacocinéticas: la variación en las concentraciones plasmáticas halladas se deben a
diferencias en la absorción, distribución, metabolismo, y excreción por razones genéticas o del
estado general del individuo como obesidad, desnutrición, enfermedades, también se pueden
deber al incumplimiento del régimen de tratamiento por parte del paciente y a las variaciones
en la biodisponibilidad de los medicamentos.

FARMACOCINETICA CLINICA: su objetivo es el ajuste de los regímenes posológicos (dosis,

intervalos, vías de administración) para lograr mantener las concentraciones plasmáticas dentro de los
límites en los que se produzcan los efectos terapéuticos con los menores efectos indeseables (dosis
dependientes o tipo A). Estos límites establecen el rango terapéutico o ventana terapéutica de una
droga.
Ejemplos:
La teofilina (metilxantina) es una droga utilizada para el asma porque produce broncodilatación
(también aumenta la fuerza de contracción del diafragma) y como la velocidad de metabolismo varía
mucho ente un paciente y otro (el cigarrillo induce estas enzimas), es necesario en muchos casos hacer
dosajes de la concentración plasmática en el paciente para estimar sus parámetros farmacocinéticos y
así ajustar la dosis.
La fenitoína es una droga antiepiléptica (también antiarritmica) que previene y trata las crisis
epilépticas. Esta droga se elimina por metabolismo, el cual es saturable, por lo que pequeñas
variaciones de la dosis producen grandes variaciones de la concentración plasmática.
Ejemplos de ventanas terapéuticas: (definición y gráfica en la clase)
- Teofilina ………… 5 – 15 mg / litro.
- Carbamazepina …..5 – 12 mg / litro.
- Fenobarbital ……..10 – 50 mg / litro.
- Fenitoína ………. 10 – 20 mg / litro.
- Valproato …………50 – 100 mg / litro.
- Digoxina ………… 0,5 – 2 ug /litro
- Lidocaína ………... 1,5 – 5 mg / litro.
- Litio ……………... 0,5 – 3 mEq/ litro.

La farmacocinética clínica estudia como evolucionan en el tiempo las concentraciones y cantidades de

una droga y de sus metabolitos en los líquidos orgánicos, tejidos y excretas y su relación con la
respuesta farmacológica.
Abarca el estudio de la absorción, distribución, metabolismo y excreción en el tiempo y utiliza y
desarrolla modelos matemáticos para predecir la velocidad de esos procesos.

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Cuando un médico receta teniendo en cuenta el perfil farmacocinético de la droga, las reacciones
adversas se producen menos frecuentemente y aumenta la eficacia del tratamiento ya que pueden
evitarse niveles innecesariamente altos o subumbrales.
Los datos que se obtienen no sustituyen a la evaluación clínica cuidadosa sino que son un
complemento para confirmar subdosaje o sobredosaje y ayudan en el desarrollo de planes terapéuticos.
Estos conocimientos son indispensables para el uso racional de los fármacos.
El dosaje de droga en plasma y el estudio farmacocinético son esenciales en el caso de “digitálicos,
aminofilina, drogas antiepilépticas, antiarrítmicos, ATB, psicofármacos”.
También cuando el médico se halla frente a un enfermo que no presenta una respuesta terapéutica
apropiada o que presenta toxicidad pese a una dosificación e intervalos considerados correctos.
Para muchos fármacos, ejemplo los utilizados para el tratamiento de la HTA, no es necesario efectuar
cálculos farmacocinéticos porque seleccionando un efecto farmacológico observable (tensión arterial)
se manipula el plan de dosificación hasta obtener el efecto buscado.
La importancia radica en que si tenemos en cuenta los parámetros farmacocinéticos de las drogas el
plan de tratamiento efectuado alcanzará su máxima efectividad.

Para la mayoría de los fármacos la farmacocinética se basa en los siguientes fundamentos:

1) La intensidad de los efectos de los fármacos está relacionada con su concentración en el sitio de
acción.
2) La duración del efecto está relacionada con el tiempo que la droga está presente en el sitio de
acción.
3) La concentración en el sitio de acción es proporcional a la concentración plasmática (Cp).
Muchas veces no es fácil interpretar o no existe una correlación directa entre Cp y el efecto, por
ejemplo:
1) Drogas que actúan en forma irreversible por ejemplo: COFA.
2) Cuando se desarrolla tolerancia farmacodinámica.
3) Cuando hay una terapia combinada con drogas sinérgicas y antagónicas.
4) Cuando la droga produce metabolitos activos.
5) Cuando la acción del fármaco no es rápidamente reversible como ocurre con la Reserpina y los
antineoplásicos.
Los parámetros farmacocinéticos más importantes a tener en cuenta para lograr una dosis apropiada
para cada individuo son: la depuración o eliminación, el volumen de distribución y la
biodisponibilidad.
Curso temporal de los efectos de los fármacos: la administración de un fármaco a un paciente produce
en este efectos en relación con la dosis y también en relación con el tiempo transcurrido desde la
administración.
Los factores que influyen sobre el curso temporal de los efectos son:
1) La vía de administración: por vía intravenosa se obtienen efectos más rápidos que por vía oral
o intramuscular porque saltea el proceso de absorción.
2) Características del fármaco:
- El efecto producido está directamente relacionado con la Cp como ocurre con la teofilina.
- Existen otros fármacos como por ejemplo el enalapril en el que la Cp y el efecto difieren,
debido a que con las dosis utilizadas comúnmente se logran Cp mucho más altas que las
necesarias para ejercer su acción (inhibición de la convertasa de angiotensina) y la
recuperación de la actividad de la convertasa es mas lenta que lo que podría esperarse por la
bajada de la Cp.
- La Warfarina, anticoagulante oral, inhibe la síntesis de los factores vitamina K dependiente por
parte del hígado, por ello hay que esperar a que disminuyan los preformados para observar el
efecto anticoagulante.

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- Hay fármacos cuyos efectos son acumulativos, como por ejemplo la toxicidad renal dada por la
gentamicina que es mayor cuando se administra en infusión IV continua que si se lo hace en
forma intermitente.

Metodología de la farmacocinética:
Recurre al uso de modelos matemáticos que implican suposiciones que no necesariamente se
corresponden con realidades fisiológicas.
Compartimiento: lugar imaginario donde la droga libre entra y sale y se supone que se distribuye en su
interior en forma homogénea, sin saber que es lo que ocurre en el interior de dicho compartimiento
(caja negra).
Los compartimientos para la droga no necesariamente son los mismos que los de sus metabolitos.
Se asume que todas las partes de un mismo compartimiento intercambian la droga con otros
compartimientos a la misma velocidad.

Modelo de UN COMPARTIMIENTO: cuando entra la droga al organismo esta se distribuye

instantáneamente y la Cp sería igual a la concentración hallada en cualquier parte del organismo, en
consecuencia, dosando la Cp y conociendo la dosis se puede calcular el volumen del compartimiento.
También hay una sola vía de salida de la droga, sea por metabolización, excreción o ambos
procedimientos sumados.
Modelo en estado estable: cuando la velocidad de entrada del fármaco es igual a la velocidad de salida.
El estado estable (concentración en estado estacionario) se alcanza luego de transcurridas 5 vidas
medias.
Gráficas de la evolución de los fármacos en el tiempo por diferentes vías y dosis (ver clase)
1) INYECCION ENDOVENOSA RAPIDA (única dosis).

-k. t
Ecuación: Cp = Co . e

Las concentraciones plasmáticas del fármaco van disminuyendo con el transcurso del tiempo
partiendo de la alta concentración lograda luego de la inyección IV. La caída de las Cp se debe a la
eliminación de la droga por parte del organismo.
2) En escala logarítmica, la gráfica resultante sería:

Ecuación de una recta. ln Cp = ln Co – Ke . t

3) INYECCION ENDOVENOSA A INTERVALOS DE TIEMPO CONSTANTES Y EN INFUSIÓN

CONTINUA.

En la meseta (estado estacionario) pasan 5 tiempos de vida media, se alcanza un estado dinámico o
equilibrio dinámico entre la velocidad de salida y la velocidad de eliminación del fármaco.

4) ADMINISTRACION ORAL DE DOSIS UNICA:

La diferencia con la administración EV rápida de una dosis única es que la Cp se va elevando

lentamente, debido a la lentitud del proceso de absorción (1-3 hs). También se alcanzan menores
concentraciones plasmáticas porque los procesos de eliminación coexisten con los de absorción.
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5) ADMINISTRACIÓN ORAL DE VARIAS DOSIS A INTERVALOS CONSTANTES:

Es una meseta ancha con fluctuaciones entre niveles máximos y mínimos.

Modelo de DOS COMPARTIMIENTOS: consta de un compartimiento central y otro periférico.

6) INYECCION ENDOVENOSA RÁPIDA EN EL MODELO DE 2 COMPARTIMIENTOS:

Este modelo se aproxima más al comportamiento de los fármacos en el ser humano.

- alfa . t - beta . t
Ecuación: Cp = Co dist . e + Co elim . e

Co dist: es la concentración que se obtiene extrapolando a tiempo 0 la pendiente de distribución.

Co elim: es la concentración que se obtiene extrapolando a tiempo 0 la pendiente de eliminación.
Como en este modelo tenemos dos concentraciones a tiempo 0, por ello la fórmula para calcular el
volumen de distribución (Vd) no es aplicable.

D
Vd = ----------
Cp 0

TIPOS DE CINÉTICA

Los estudios farmacocinéticos abarcan las cinéticas de absorción, distribución y eliminación.

Cinética de absorción: la absorción de un comprimido común por al aparato gastrointestinal sigue una
cinética de primer orden (lineal), mientras que los preparados de liberación prolongada, como liberan
una cantidad constante por unidad de tiempo siguen una cinética de orden cero.
Constante de absorción: Ka, constante de la velocidad de absorción para la transferencia de una
droga a través de cualquier membrana biológica.
Se refiere a la fracción de droga absorbida por unidad de tiempo.
Cinética de distribución: no tiene aplicación en la práctica clínica.
Cinética de eliminación: se verá más adelante.

Parámetros farmacocinéticos

Constante de eliminación (Ke): representa la fracción o porcentaje de la cantidad total del fármaco en
el cuerpo que es eliminada en la unidad de tiempo (hora, minutos o días). Ejemplo: una Ke de
0,02/min significa que el 2% de la droga presente en el organismo se eliminará en un minuto.
También puede definirse como la fracción del volumen de distribución que será completamente
depurado de la droga en la unidad de tiempo. En términos biológicos representa la suma de los
procesos de excreción y biotransformación.

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Cálculo:
-k.t
Cp = Co . e

Pasada a logaritmo naturales: ln Cp = ln Co – K . t

K . t = ln Co – ln Cp

K = ln Co / Cp
t

Cuando la Cp es la mitad de la concentración a tiempo 0, el tiempo transcurrido es llamado tiempo

medio o vida media (t½ ). Si operamos con la ecuación anterior para el momento en el que el cociente
de las dos concentraciones es dos, tendremos:

Ke = ln 2 = 0,693
t½ t½

Tiempo de vida media: es el tiempo requerido en un proceso de eliminación (cinética lineal) para que
la concentración plasmática de la droga descienda a la mitad de su concentración inicial o anterior.
Se determina cuando finalizó la absorción y la distribución alcanzó el equilibrio.
Se puede calcular de la fórmula anterior:

t ½ = 0,693
Ke

También se puede calcular mediante la siguiente gráfica (ver clase).

Para construirla se administra el fármaco y luego de un cierto tiempo se extraen dos muestras de
sangre en las que se efectúa el dosaje del mismo.
Los valores hallados se ubican en la gráfica y se traza la recta que une ambos puntos, luego se
seleccionan dos concentraciones (en la ordenada) que sea una la mitad de la otra. Teniendo en cuenta
la concentración A se traza una línea en dirección a la recta, una vez interceptada la recta se baja con
una línea hacia la abscisa donde hallaremos un tiempo determinado. Luego en base a la concentración
B (la mitad de A) se procede de la misma forma y así se obtiene un valor de tiempo; este último se
resta al obtenido con A y ese es el valor de t ½ .
El tiempo medio es un parámetro dependiente que deriva del clearance.
Un aumento en el clearance de la droga disminuye el tiempo de vida media y a la inversa, una
disminución en el clearance aumenta el t ½ .
Ejemplos:
 en la insuficiencia renal aumenta el tiempo medio de la gentamicina porque disminuye la
velocidad de excreción renal.
 en los fumadores se acorta el tiempo de vida media de la teofilina porque aumenta la velocidad
del metabolismo, ya que el humo del cigarrillo induce a la CYP 450).

En relación con el VD: para dos drogas con el mismo clearance, el t ½ es mayor para la que tenga el
mayor Vd.

Vida media en cinética NO lineal: cuando la Cp aumenta y la velocidad de eliminación se encuentra

saturada (eliminación constante), el t ½ se alarga.

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Ejemplo: la aspirina (se hidroliza a ácido salicílico y este se conjuga con glicina, ácido glucurónico;
también se elimina como ácido salicílico libre) a una dosis de 0,5g el t ½ es de 2 hs, con 1g se
prolonga a 4hs y en intoxicaciones con aspirina se han determinado vidas medias de 20 hs para el
ácido salicílico en plasma.

Constante de eliminación: expresa la fracción de droga eliminada por el organismo en la unidad del
tiempo (cinética lineal). Es la suma de todos los procesos de biotransformación y excreción
responsables de que la droga desaparezca del organismo.
Si tenemos un paciente en tratamiento con un fármaco y le suspendemos la medicación, la droga se irá
eliminando del organismo en función del tiempo medio. Al transcurrir un tiempo de vida media la Cp
baja a la mitad y así sucesivamente.

N° de t ½ % de eliminación % de la Cp inicial que queda

1 50 50
2 75 25
3 87,5 12,5
4 93,75 6,25
5 96,87 3,125
6 98,44 1,56

Acumulación: si un fármaco se administra a intervalos de tiempo menores al tiempo de vida media

opera el proceso de acumulación.
Si se administra una dosis constante a intervalos que coincidan con el tiempo de vida media
obtendremos la siguiente gráfica:
Vemos que la primera dosis elevó la concentración plasmática hasta un valor de 10 (valor arbitrario),
luego cayó a 5 al transcurrir un t ½. A esa concentración le sumamos una nueva dosis y la Cp llega a
15, pasado un tiempo de vida media baja a 7,5 y así sucesivamente continuando con la dosificación
llegaremos al plateau o meseta que se logra una vez transcurridos entre 4 a 6 t ½ (5).

Volumen de distribución (Vd): volumen hipotético (o real) en el que la cantidad de droga absorbida
debería disolverse para estar en la concentración hallada en el plasma (se supone que el fármaco tiene
una concentración uniforme en todo el organismo similar a la Cp).
No tiene un correlato fisiológico, dado que es imposible que un ser humano de 70 Kg tenga un
volumen de distribución de 490 l (digoxina 7 l/kg) o de 4200 l (amiodarona 60 l/kg). Otros ejemplos
son: la teofilina tiene un Vd de 0,462 l/kg y la difenilhidantoína de 0,65 l /kg
Sin embargo algunas drogas si guardan alguna relación con parámetros fisiológicos:

- Manitol, Bloqueadores neuromusculares

amonio cuaternarios, aminoglucósidos ---------- Vd similar al LEC ( 0,2 l . Kg).
- Alcohol, cafeína ------------------------------------ Vd similar al ACT ( 0,6 l . Kg).
- Heparina, azúl de Evans -------------------- Vd similar al del plasma ( 0,05 l . Kg).

f.D
Vd = ---------------- Se expresa en litros / Kg.
Co

Valores bajos de Vd corresponden usualmente a drogas ampliamente unidas a las proteínas

plasmáticas.
Las drogas muy liposolubles, que pasan mucho a los tejidos porque tienen mayor unión a proteínas
tisulares exhiben valores altos.

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Si la droga se une poco a los tejidos y también a proteínas tisulares van a tener un volumen de
distribución similar al del ACT.
Al valor hallado en la tabla del GOODMAN, lo debemos multiplicar siempre por el peso del paciente.

La determinación más exacta del Vd es: Cl

Vd = -------------
Ke
Este valor se denomina V área y es el que se utiliza para hacer cálculos de dosificación en la práctica
clínica.

Clearance: es la descripción matemática del volumen hipotético de plasma completamente depurado

en la unidad de tiempo.
En fisiología se utiliza la determinación del clearance de creatinina ya que esta se elimina
completamente por vía urinaria, no se metaboliza y su concentración plasmática es muy constante
porque se va eliminando a la misma velocidad con que se va produciendo (sistema en estado estable).
Para determinar el clearance de creatinina se obtiene una muestra de orina de 3 o 12 hs y se dosa la
creatinina, se obtiene la cantidad de miligramos de creatinina excretados por minuto. También se dosa
la creatininemia.

En farmacología para determinar el Cl de los fármacos tenemos dos inconvenientes:

1) No podemos dosar la cantidad eliminada por las diferentes vías, es decir, por las vías
metabólicas y las de excreción.
2) La concentración plasmática del fármaco es variable en el tiempo, no se mantiene constante
como la creatinina.
Para determinar el Cl en farmacología se recurre a las siguientes fórmulas:

Por infusión: I = D = Cl . Cee

T

Cl = I
Cee

D
En base al AUC: AUC = Co = Vd = D = D
Ke Ke Vd . ke Cl

Fórmula: Cl = Vd . Ke

Esta fórmula daría valores apropiados cuando la droga tiene una vida media mayor a 3 horas, para
drogas con una vida media menor el cálculo sería erróneo. Es la que más se usa en la práctica clínica.

Surge de velocidad de eliminación = Ke . D = K . Vd

concentración plasmática D
Vd

Conceptos de Cl:
 Es el volumen de plasma que se depura completamente de una droga en la unidad de tiempo.
 Fracción del volumen de distribución que se depura de la droga en la unidad de tiempo.
 Es la constante de proporcionalidad entre la velocidad de eliminación y la concentración
plasmática.
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El Cl es un concepto biológicamente significativo e importante, es un parámetro independiente del
modelo utilizado (uno o múltiples compartimientos).
El Cl total de una droga puede expresarse como la suma de los Cl de varios órganos, siendo los más
importantes el hígado y el riñón.
Cl hepático: el valor máximo del Cl hepático es de 1,5 l por min que es el flujo sanguíneo hepático.
Las drogas que se eliminan por metabolismo hepático pueden clasificarse como:
a. De alto Cl hepático: con un Cl mayor a 1000 ml por min, como por ejemplo el
verapamil, propanolol, lidocaína (dependen del flujo).
b. De bajo Cl hepático: no dependen del flujo pero si de la velocidad de metabolización.

Cl renal: el valor máximo es de 1,2 l/min, que es el flujo renal. Para que una droga sea completamente
depurada por el riñón en un solo paso, debe filtrarse, no reabsorberse y ser secretada activamente por
los túbulos (lo que no se filtró).

Plateau o meseta o estado estacionario (steady state): cuando una droga se administra a dosis
constantes e intervalos constantes se observa que la concentración plasmática va subiendo
progresivamente hasta llegar a un punto en que la concentración plasmática oscila dentro de límites
constantes.
En la meseta, la cantidad de droga que ingresa al organismo con cada dosis es igual a la cantidad que
el organismo elimina.
Con la infusión intravenosa continua puede mantenerse la Cp bastante constante, mientras que la
administración de dosis discontinuas del fármaco provocará la oscilación, que determina un valor de
Cp máxima (pico) y un valor de Cp mínimo (valle) en el plateau. El valor de la Cee promedio se ubica
entre ambos valores.

Si lo que ingresa ……. Dm es igual a lo que se elimina ……. M . Ke

T

Dm = M . Ke a esto lo multiplicamos por el Vd, nos queda: Dm = M . Ke . Vd

T T Vd

Y sabiendo que M = Cee nos queda la siguiente fórmula Dm = Cee . Ke .Vd

Vd T

Despejando la Cee nos queda: Cee = Dm .

T . Ke . Vd

Situaciones en las que la Cee es menor a la esperada:

 El Vd de distribución es mayor.
 El medicamento puede tener una menor biodisponibilidad.
 El paciente toma menos de lo prescripto (incumplimiento), es la más importante.
 El Cl puede estar aumentado.
 Puede tener menor unión a proteínas plasmáticas.

Situaciones en las que la Cee es mayor a la esperada:

 El Vd de distribución es menor.
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 El medicamento puede tener una mayor biodisponibilidad.
 El paciente toma más de lo prescripto.
 El Cl puede estar disminuído.
 Puede tener mayor unión a proteínas plasmáticas.

Existe una relación fija entre el número de t ½ transcurridos y el nivel del plateau alcanzado; siempre
que la dosis y los intervalos sean constantes se observa la siguiente relación:

T ½ transcurrido % del nivel de meseta alcanzado

1 50%
2 75%
3 87,5%
4 93,75%
5 96,87%
6 98,44%

Este conocimiento es esencial para calcular cuantas horas o días deberán transcurrir para extraer una
muestra de sangre cuando se desea conocer que concentración se ha alcanzado durante el estado de
meseta con el régimen empleado.

Concentración plasmática inicial a tiempo cero. Co: es la concentración inicial, asumiendo que la
droga es administrada por VI y que su distribución es instantánea.

D
Co = -------------
Vd

Concentración plasmática promedio. Css: es la concentración plasmática promedio alcanzada en el

estado estacionario o estado de meseta.
Concentración plasmática máxima. Css máx.: es la concentración plasmática que se obtiene tras
cada dosis individual durante el estado de meseta. Es también llamada concentración pico.
Concentración plasmática mínima. Css mín.: es la concentración plasmática que se obtiene
inmediatamente antes de administrar la siguiente dosis, durante el estado de meseta. Es la
concentración valle.

Dosis: Cantidad de droga, expresadas en unidades de masa (usualmente en miligramos) a administrar.

En oncología también se expresan por metros cuadrados de superficie corporal.

Dosis de carga o de impregnación: es mayor que la dosis de mantenimiento y a veces se administra

al comienzo del tratamiento con el objeto de obtener concentraciones plasmáticas efectivas más
rápidamente ya que el estado del paciente no me permite esperar que transcurran de 4 a 6 t ½ para
alcanzar el plateau. Luego se continua con la administración de Dm.

Se estima como Dc = Vd . Css (deseada)

Dosis de mantenimiento: es la dosis calculada para obtener una concentración plasmática

determinada durante el estado de meseta en un régimen de múltiples dosis. Es la que se administra a
intervalos de tiempo constantes, se calcula de la siguiente forma:

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Dm = Cee . Vd . T . Ke

Partiendo de que los valores de Cp alcanzados con la administración de una Dc son iguales a los
alcanzados con Dm (una vez que transcurrieron 5 t ½ ), podemos deducir que:
C deseada = Cee

Dc = Dm .
Vd T . Ke .Vd

Entonces el cálculo de la Dm es : Dm = Dc . T . Ke. Vd

Vd

Suprimiendo los VD nos queda: Dm = Dc . T . Ke

Intervalos entre las dosis (T = Tau): usualmente se expresa en horas, los intervalos se ajustan para
que la concentración plasmática no caiga por debajo del umbral ni alcance niveles tóxicos. A menudo
se emplean intervalos menores al t ½ cuando es necesario disminuir la diferencia entre niveles
máximos y mínimos tras cada dosis en el estado de meseta.

Biodisponibilidad: refleja la velocidad y el grado en que la droga alcanza la circulación general.

f = fracción de una dosis que alcanza la circulación general tras la administración por cada vía excepto
la IV. El término es sinónimo de disponibilidad sistémica y cuando se la correlaciona con la constante
de absorción (Ka) refleja la biodisponibilidad.
f se determina experimentalmente relacionando el área bajo la curva de concentración – tiempo
(AUC) tras la administración oral con el área que resulta tras la administración IV.
Determinación de f:

AUC ORAL AUC IV

AUC ORAL
f = -------------------
AUC IV (representa la absorción total)

f = 0 no se absorbe nada o se metaboliza todo antes de llegar a circulación.

1 es la administración IV.
Si no es posible administrar la misma dosis por las diferentes vías se calcula:

AUC oral . Dosis IV

f = ----------------------------
AUC IV . Dosis oral
El área bajo la curva es directamente proporcional a la cantidad de droga que llega a la circulación.
Matemáticamente resulta de la integral entre 0 y el infinito de Cp multiplicado por la diferencial de t;
refleja la cantidad de droga total en el organismo.
Co D
AUC = Cp . dt = ----------- = -----------
Ke Vd . Ke
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mg / hora
La unidad es = ---------------
Litro
Las determinaciones de f deben realizarse en grupos de pacientes y luego se analizan estadísticamente
los promedios de las AUC obtenidas.

El AUC permite determinar el cleareance y se relaciona con los otros parámetros de la siguiente forma:

f.D
-------------
Co Vd f.D f.D
AUC = ------------- = --------------------- = -------------------- = ---------------------
Ke Ke Ke . Vd Clearance

Cinética de eliminación lineal o primer orden

- La velocidad de cambio de la concentración plasmática depende de la concentración

plasmática.
- Una proporción o porcentaje de la droga se elimina del organismo en la unidad de tiempo.
- El Cl permanece constante, independiente de la concentración plasmática.

Cinética no lineal o de orden cero

- La velocidad de cambio de la concentración plasmática no depende de la concentración

plasmática.
- Una cantidad constante de la droga se elimina del organismo en la unidad de tiempo.
- El Cl depende de la concentración plasmática:

Cl = Vm (vel. máx. de eliminación)

Km + Cp (Cp a la cual la velocidad de eliminación es la mitad de la Vm más la Cp)

“Cuando una droga sigue una cinética lineal se dice que hay una relación directa entre la dosis y la
concentración plasmática, si se duplica la dosis, el nivel plasmático durante el plateau aumentará al
doble (el AUC aumenta al doble). Con respecto a la eliminación se eliminará una fracción o porcentaje
constante de la droga.
La mayoría de las drogas siguen una cinética lineal y muy pocas una de orden cero o no lineal. Estas
últimas son la aspirina a altas dosis (4-6g por día), la difenilhidantoína a dosis terapéuticas y cuando la
alcoholemia supera los 80mg/l (0,08g/l).
En este tipo de cinética (orden cero) no hay una relación directa entre la dosis y la concentración
plasmática, cuando se aumenta la dosis la concentración aumenta más de lo esperado, pero también
menos. El AUC no es función de la dosis y en lo relativo a la eliminación se elimina una cantidad
constante de la droga ya que los sistemas de eliminación se encuentran saturados.”
Las dificultades que acarrea la cinética no lineal:
- El aumento de la dosis provoca una prolongación del T1/2 ya que este aumenta al aumentar la
Cp; en consecuencia también aumenta el tiempo necesario para llegar al plateau y el tiempo
que tarda la droga en eliminarse una vez suspendida su administración.
- Si es necesario aumentar la dosis al paciente debe hacerse de a poco y con mucha precaución
porque puede elevarse mucho la Cp.
- Cuando la concentración de estas drogas desciende y los sistemas de eliminación se desaturan,
el resto de la droga se elimina por una cinética de tipo lineal.
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12 | P á g i n a

F a r m a c o l o g í a 2 0 11

Predicción de la Cp tras un tiempo de administrada la última dosis: las drogas que siguen una
cinética lineal se ajustan a la siguiente ecuación:

- Ke . t Ct = Cp tras un tiempo.
Ct = Co . e Co = concentración a tiempo 0.
e = 2,718 (base de los logaritmos naturales).

Ajuste de la dosis de mantenimiento para drogas que se excretan en forma activa por el riñón en
pacientes con insuficiencia renal: en estos pacientes es fundamental primero estimar el grado de
insuficiencia renal mediante el clearance de creatinina y otras pruebas de función renal y en segundo
término averiguar el porcentaje de la droga sin metabolizar que normalmente se excreta pororina
(valor conocido como fe).
Tabla:

En el sitio que se cruza el valor de Cl de creatinina con el porcentaje de excreción urinaria aparece un
número o factor. Este factor es el número de veces que hay que reducir la dosis de mantenimiento del
paciente con función renal normal, cuando se va a administrar la droga a un enfermo renal
manteniendo el intervalo usual. También podría dejarse constante la dosis y prolongarse tantas veces
(según el factor) el intervalo usual.
Los factores que aparecen en dicha tabla han sido calculados con la siguiente fórmula:

1
Factor de ajuste de dosaje = ----------------------------
fe . ( Cl cr r -1) + 1
120

Cuando no sea posible medir el Cl de creatinina puede estimárselo indirectamente con el nomograma
de Siersback, conociendo el valor de la creatininemia, peso, sexo y edad del paciente.

Regímenes de dosificación:
a) Administración de la dosis en un intervalo igual al tiempo de vida media.
b) Administración de la dosis a la mitad del tiempo de vida media.
c) Administración del doble de la dosis en un intervalo igual al del tiempo medio.
En el ejemplo a) se alcanza la Css en una concentración determinada, b) alcanza la Css con valor
mayor siendo la variación de la concentración plasmática entre la Cp máxima y mínima la misma.
En c) se mantuvo el mismo intervalo que en a) pero se llevó la dosis al doble, si bien se llega a la
misma Css que en b) es importante notar que el rango de variación entre las concentraciones
plasmáticas máximas y mínimas se han duplicado (ver gráfica clase).

Biofarmacéutica: estudio de como se relacionan las propiedades físicas y químicas de una droga y su
forma farmacéutica con los efectos farmacológicos observados tras su administración.

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