Clasificarea antibioticelor

Betalactamine
Macrolide, Lincosamide, Sinergistine
Aminoglicozide
Glicopeptide
Chinolone
Cicline/ Glicilglicine
Metronidazol

Mecanismul de actiune si rezistenta la AB

Betalactamine
Familia de AB cea mai utilizată şi cea mai numeroasă ( > 40 molecule)
Structură chimcă de bază : inel beta-lactam
Caracteristici comune :
Bactericide (excepţie: enterococul = tolerant*)
Mecanism de acţiune: inhibă sinteza peretelui bacterian (peptidoglicani)
Molecula ţintă: PBP - fiecare specie bacteriană are mai multe PBP
Dependente de timp (excepţie: carbapeneme)
Fără efect post-antibiotic (excepţie: carbapeneme)

*Toleranţa bacteriană :
CMB / CMI > 32
bacterii devenite rezistente la efectul BC al unui AB, iniţial activ
deficit al sistemului enzimatic autolitic bacterian
AB care acţionează pe peretele celular (beta-lactamine, glicopeptide)
Dibactami
 Penami (penicilinele si inhibitorii de betalactamaze: acid clavulanic, sulbactam
si tazobactam)
 Peneme: ritipenem
 Carbapeneme: imipenem-cilastatin, meropenem, ertapenem
 Cefeme (cefalosporine)
 Carbacefeme: loracarbef

Monobactami: aztreonam

Tribactami: sanfetrinem
Penami (peniciline):
Peniciline naturale: penicilina G, V, procain penicilina, dibenzatinpenicilina

Peniciline antistafilococice: meticilina, izoxazolilpeniciline (oxacilina, cloxacilina,

dicloxacilina, flucloxacilina), nafcilina

Aminopeniciline: ampicilina, amoxicilina

Amidinopeniciline: mecilinam, pivmecilinam

Carboxipeniciline: ticarcilina

Ureidopeniciline: azlocilina, mezlocilina, piperacilina

Peniciline asociate cu IBL:

 Amoxicilina + ac clavulanic (AUGMENTIN)
 Ticarcilina + ac clavulanic (TIMENTIN)
 Ampicilina + sulbactam (UNASIN)
 Piperacilina + tazobactam (TAZOCILINA)

Cefeme (Cefalosporine):
C1G: cefalotin, cefazolin, cefalexin (O), cefaclor (O)

C2G: cefamandol, cefuroxim (O) + cefamicine (cefoxitin, cefotetan)

C3G:
Inj: cefotaxim, ceftriaxon (extrema stanga) - actiune pe coci G+
ceftazidim, cefoperazon (centru) – BGN, inclusiv piocianic
latamoxef, ceftizoxim (extrema dreapta) – BGN, anaerobi

orale: cefixim, cefpodoxim

C4G: cefpirom, cefepim

C5G: ceftarolin (actiune inclusiv pe MRSA), ceftobiprole
Mecanism de actiune-inhibarea sintezei peretelui bacterian

Mecanism de actiune
 strabaterea obstacolului parietal
 fixarea (covalenta) de PBP (penicillin binding protein) si inactivarea
 activarea unor enzime litice
1. Strabaterea obstacolului parietal

bacterii gram pozitive: nici o problema cu exceptia enterococului (multe lipide);

bacterii gram negative:

porine
factori fizico-chimici:
hidrofobicitate
incarcatura electrica
dimensiunea moleculei
Multirezistența la antibiotice – definiții

MDR (Multi-drug resistance): rezistența la cel puțin un antibiotic din cel puțin 3
categorii de antibiotice

XDR (Extensively-drug resistance): rezistența la toate clasele de antibiotice exceptând

una sau două categorii (Colistin și/sau Tigecyclina)

PDR (Pan-drug resistance): rezistența la toate clasele de antibiotice

Mecanismele de rezistență la antibiotice

Alterarea țintei
PBP (penicilin binding proteins) – MRSA/MRSE, PRP
Subunitatea 50S ribozomală

Inactivare enzimatică (producția de enzime)

beta-lactamaze

Alterarea permeabilității prin peretele celular

porinele

Efluxul antibioticului
pompe de eflux
Rezistenta la betalactamine
expresia geniului bacterian
Reducerea permeabilitatii peretelui bacterian prin alterarea porinelor (blocarea
“portilor de intrare” ale antibioticului: BGN, piocianic in particular)

Neutralizarea “inamicului”: enzime inactivatoare (betalactamaze)

Modificarea tintei enzimatice (PBP – 6 subtipuri)

Definiția beta-lactamazelor cu spectru extins (ESBL)
Enzime care mediază rezistența la cefalosporinele cu spectru de acțiune extins (CEF
de gen III – Ceftriaxona, Ceftazidima, Cefotaxima, etc) și monobactami (Aztreonam)

Sunt neutralizate de inhibitorii de beta-lactamază:

 acidul clavulanic
 sulbactamul
 tazobactamul

NU inactivează: Cefamicinele (Cefoxitin, Cefotetan), Carbapenemii (Imipenem,

Ertapenem, Meropenem)

Cel mai frecvent sunt codate plasmidic

Principalii germeni secretori de ESBL
Klebsiella pneumoniae
Escherichia coli
Proteus mirabilis
Enterobacter cloacae
Salmonella non-typhi (în anumite țări)

Rezistenta la betalactamine Betalactamaze

Cromozomice (mai ales cefalosporinaze dar si penicilinaze)

 inductibile
E.cloacae, Acinetobacter, Serratia, P.aeruginosa
nu sunt spontane ci produse de bacterii in prezenta unui inductor, care este
betalactamina insasi

 hiperproduse
Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Morganella, Pseudomanas, Acinetobacter

mutanti care produc o cantitate de 100-5000 X mai mare fata de fenotipul inductibil
sau reprimat
Rezistenta la betalactamine Betalactamaze

 Plasmidice
(penicilinaze, cefalosporinaze, carbapenemaze)

TEM:
 hidroliza (+) AP,CP,UP,C1G,C2G.
 active C3G, C4G,cefamicin, imipenem, latamoxef, BL+IBL

CARB, OXA,SHV active imipenem, cefta, C4G

ESBL active cefamicine, oxacefeme, carbapenem, C4G (R cefta=marker)
Carbapenemaze (hidrolizeaza carbapeneme)
TRI (TEM resistant inhibitor)

Clasificarea Ambler a beta-lactamazelor (structura aa)

Clasa A:
 penicilinaze, cefalosporinaze și carbapenemaze mediate plasmidic și
cromozomial
 au serina la nivelul sitususlui activ (serin-betalactamaze)
 TEM-1, TEM-2, SHV-1, SHV-2, TEM-3, CTX-M-1, TEM-30, SHV-10, TEM-
50, KPC-2, IMI-1, SME-1

Clasa B:
 metalo-beta-lactamaze (carbapenemaze) codate cromozomial
(Stenotrophomonas maltophila) și plasmidic (P. aeruginosa, K. Pneumoniae și
A. baumannii)
 prezintă ioni de Zn 2+ la nivelul situsului activ
 rezistente la actiunea inhibitorilor de beta-lactamaza
 NU hidrolizeaza AZTREONAMUL (în rest inactivează penicilinele,
cefalosporinele si carbapenemele)

Clasa C:
 cefalosporinaze (AmpC) care conțin serina la nivelul situsului activ, codate
adesea cromozomial
 hidrolizează aminopenicilinele, cefalosporinele, cefamicinele și inhibitorii de
beta-lactamază, NU carbapenemii
 în general AmpC la BGN sunt “represate” dar pot fi și “derepresate” prin
mutații

Clasa D:
 Oxacilinaze (beta-lactamaze OXA-type)
 multe rezistente la actiunea inhibitorilor de beta-lactamaze
 rezistență la peniciline, cefalosporine și carbapenemaze

Detectarea beta-lactamazelor
Detectarea ESBL:
Metode: test de sinergie dublu disc, test prin discuri combinate, E-test
Metode automatizate
Screening:
Ceftazidime, Cefotaxime – dacă R – atunci f probabil ESBL
Cefpodoxime: substrat f bun pentru ESBL
Test de sinergie: ac clavulanic + cef
Detectarea Carbapenemazelor:
Testul Hodge

Betalactamine-peniciline
Peniciline naturale

Reprezentanţi :
Penicilina G = benzilpenicilina (sodică / potasică): im / iv
Penicilina V (Ospen) = fenoximetilpenicilina: po, a jeun
Procainpenicilina (Efitard) – retard (24 h): im
Benzatinpenicilina (Moldamin, Extenciline) – retard (7-21 zile): strict im

Spectru antibacterian:
2. Coci gram pozitivi cu excepţia:
3. stafilococ beta-lactamazo-secretor
4. pneumococ cu sensibilitate dimiunată / rezistent la penicilină
5. enterococul (inconstant sensibil)
6. Coci gram negativi (gonococ – inconstant sensibil)
7. Bacili gram pozitivi
8. Spirochete: Treponema, Leptospira, Borellia
9. Bacterii anaerobe (excepţie: Bacteroides, Clostridium difficile)
10. Actinomicete

NB: Toate penicilinele sunt inactive pe germenii atipici (Mycoplasma, Chlamydia,

Legionella, Rickettsia)

Indicaţii :
1. Infecţii streptococice: angine, scarlatină, erizipel etc
2. Septicemii, endocardite cu streptococi sensibili (+ aminoglicozide)
3. Meningita meningococică (doze mari)
4. Antrax
5. Angina Plaut Vincent (fuso - spirilară)
6. Infecţii cu Clostridii: tetanos, gangrena gazoasă, septicemii
7. Sifilis
8. Leptospiroză
9. Profilaxia RAA (Benzatinpenicilina)
10. Actinomicoze
11. Erizipeloid Rosenbach

Posologie (Penicilina G nu se dizolvă în glucoză):

Penicilina G: 50 – 150.000 UI/Kg/zi (< 20 Mil/zi): 3-4 prize/zi
Penicilina V: 100 – 200.000 UI / Kg / zi : 3-4 prize / zi, a jeun
Aminopeniciline

Reprezentanti:
Amoxicilina(PO)
Ampicilina (IV & PO)

Spectru = spectrul penicilinei “lărgit”către BGN:

1. unii BGN: Bordetella perstusis, Salmonella, Helicobacter pylori

2. unele tulpini: E. coli, Shigella, Haemophilus influenzae, Proteus
3. mai puţin activă pe cocii gram pozitivi (excepţie: enterococul)
4. inactivă pe: stafilococ, piocianic, Enterobacter, Klebsiella

creşterea % de tulpini rezistente la Ampicilină: necesitatea antibiogramei!

Farmacocinetică:
Amoxicilina are biodiponibilitate orala superioară Ampicilinei
Se concentrează bine în: bilă, urină, secreţii respiratorii
Penetrează în LCR / SNC mai bine decât penicilina

Indicaţii:
1. infecţii cu BGN sensibili: biliare, respiratorii, urinare, digestive
2. endocardite / septicemii cu streptococi sensibili (+ aminoglicozid)
3. infecţii cu listeria
4. eradicarea infecţiei cu Helicobacter (+ claritromicină şi omeprazol)

Posologie: 50 – 200 mg / kg / zi (< 12 g / zi) : 3-4 prize / zi

Efecte adverse:
exanteme alergice (mononucleoză infecţioasă, CMV, LLC)
disbacterioze digestive (stafilococ, candida, Cl. difficile)

Peniciline antistafilococice

Reprezentanţi:
Meticilina – cap de serie (scoasă din uz – nefrotoxicitate)
Izoxazolpeniciline:
Oxacilina (po, im / iv)
Cloxacilina
Dicloxacilina
Flucloxacilina
Nafcilina
Spectru = spectrul Penicilinei G:
1. foarte active pe stafilococii penicilinazo-secretori Meti-S (NU SAMR,
streptococi, Inactive pe enterococi, pe G(-)
2. de 4 ori mai puţin activă pe restul bacteriilor din specrul penicilinei

Indicaţie de elecţie :
1. Infecţii severe / sistemice cu stafilococ Meti-S ( + aminoglicozid)
2. Infecţii stafilococice cutanate / părţi moi
3. Antibioticoprofilaxie în ortopedie

Posologie: po, im / iv : 100 – 200 mg / kg /zi : 3-4 prize

Nu pătrunde în LCR / SNC/ ochi / prostată

Reacţii adverse:
alergie încrucişată cu penicilina
citoliză hepatică (rar)
CI la gravide (favorizeaza aparitia icterului nuclear)

Betalactamine-peniciline antipseudomonas
Carboxipeniciline
Reprezentanţi:
Carbpenicilina : iv (scoasă din uz)
Ticarcilina : iv

Spectru:
1. spectrul Ampicilinei + BGN secretori de beta-lactamaze:
2. Pseudomonas aeruginosa
3. Proteus, Enterobacter, Serratia, Citrobacter
4. inactive pe stafilococul penicilinazo-secretor; puţin active pe enterococ
5. creşterea % tulpini rezistente la Ticarcilina : antibiogramă !!!

Indicaţii: Infecţii severe cu BGN sensibili (+ aminoglicozid). Nu în meningite

Efecte secundare:
aport crescut de Na – decompensare cardiacă / renală
hipopotasemie cu alcaloză metabolică
tulburări de coagulare / trombocitopatii

Betalactamine-peniciline antipseudomonas
Ureidopeniciline
Reprezentanţi:
Piperacilina (cea mai activă / folosită) : iv
Mezlocilina: iv, Azlocilina: iv
Spectru:
1. Activitate similara cu penicilina pe G(+)
2. Activitate buna pe G(-): E.coli, Pseudomonas, H.influenzae, K.pneumoniae,
Piocianic, Proteus, Enterobacter, Serratia, Citrobacter
3. Activitate buna pe anaerobi incluzand Bacteroides fragilis
4. creşte % de tulpini rezistente la ureidopeniciline: necesitatea antibiogramei!

Posologie: 150 - 200 mg / kg / zi, în 3 prize / zi

Indicaţii: Infecţii severe cu BGN sensibili (+ amonoglicozid): biliare,

abdominopelvine, pulmonare, + meningiene

Efecte adverse:
Neutropenie reversibilă
Tulburări de coagulare (alungirea timpului de sângerare)
Citoliză hepatică

Inhibitorii de beta-lactamază:

acţiune antibacteriană intrinsecă redusă

fixează şi inhibă ireversibil betalactamaza (cu excepţia cefalosporinazei codate
cromozomial)
protejeaza BL de actiunea litica a betalactamazelor (partener “sinucigas”)

Beta - lactamazele : penicilinaze, cefalosporinaze, beta-lactamaze spectru larg (ESBL)

enzime bacteriene care inactivează betalactaminele
principalul mecanism al rezistenţei la betalactamine
Reprezentanţi:
Acidul clavulanic
Sulbactamul
Tazobactamul

Asocieri de Beta-lactamine + Inhibitori de beta-lactamază:

Inhibitorul de beta-lactamază protejază beta-lactamina contra beta-lactamazei
Restabileşte activitatea antibacteriană a betalactaminei
Reprezentanţi:
Acic clavulanic + Amoxicilină = AUGMENTIN / AMOXIKLAV
Acid clavulanic + Ticarcilină = TIMENTIN
Sulbactam + Ampicilină = UNASYN / SULTAMICIN
Tazobactam + Piperacilină = TAZLOCILINĂ
Betalactamine -peniciline

Amoxicilină + acid clavulanic: po, iv

Spectrul: amoxicilina + suplimentar pe stafilococi, gonococi, BGN betalactamazo-
secretori
Infecţii: buco-dentare, ORL (otite / sinuzite), pneumonii, BPOC ac, celulite
In infecţii urinare după antibiogramă (% mare de E. coli rezistent)

posologie:
copil: < 15 mg acid clavulanic / kg / zi
adult: < 1200 mg acid clavulanic / zi
reacţii adverse: intoleranţă digestivă

Ticarcilină + acid clavulanic (3/1) : iv

ticarcilină + BGN betalactamazo - secretori (piocianic, enterobacter)
infecţii severe cu BGN rezistenţi la alte betalactamine (NU meningite)

Piperacilină + tazobactam (4 / 1) : iv
piperacilină + BGN betalactamazo - secretori
infecţii severe, nozocomiale, plurimicrobiene gram + / gram – (NU meningite)

Sulbactamul există ca preparat separat: poate fi administrat concomitent cu

betalactamine

Cefalosporine
Inhiba sinteza peretelui bacterian

Sunt impartite in generatii in functie de spectru

Cu fiecare generatie (1-3) creste activitatea pe G(-) si scade activitatea pe G(+)

 Mai stabile la  lactamaze decat penicilinele

 Activitate scazuta pe PRP (R de inalt nivel)

 Inactive pe enterococ, Listeria, germeni atipici

Cefalosporine generatia a I-a

Reprezentanţi: Cefazolin, Cefalotina (IV+IM), Cefalexin, Cefaclor, Cefadroxil (PO)

Spectru : penicilina G + Oxacilină + Ampicilină
1. Activitate buna pe G(+) - S.pneumoniae; S.aureus (nu SAMR) (NU
enterococi)
2. Activitate modesta pe G(-) E.coli; K.pneumoniae
3. Inactive pe stafilococul Meti-R, enterococ, listeria, piocianic, atipici
Infecţii: ORL (angine, otite), bronşice, urinare, cutanate

Sensibile la acţiunea cefalosporinazelor

Cefalosporine de generaţia a II-a:

2 grupe: grupa Cefuroximei (Cefuroxim, Cefamandol) si grupa Cefamicinelor
(Cefoxitin, Cefotetan)

Spectru mai larg : Peni + Oxa + Ampi + Genta + Metronidazol

1. C1G + BGN secretori de betalactamaze + anaerobi

2. foarte active pe cocii gram pozitivi
3. mai puţin active pe BGN – antibiogramă
4. Cefoxitin: foarte activ pe anerobi (Bacteroides fragilis)
5. inactive pe stafilococul Meti-R, enterococ, listeria, piocianic

Infecţii: ORL (angine recidivante/sinuzite), bronşice,abdominale

penetrabilitate redusa in LCR (nu se folosesc in meningite)

Mai stabile la acţiunea cefalosporinazelor

Cefalosporine de generaţia a III-a:

Spectru ultralarg: C2G + BGN rezistenţi (piocianic, eneterobacter)

1. foarte active pe BGN
2. mai puţin active pe cocii gram pozitivi
3. ceftazidima: foarte activă pe piocianic / BGN rezistenţi
4. moxalactam: foarte activ pe anaerobi
5. cefotaxima / ceftriaxona: mai activă pe coci gram +
6. inactive pe stafilococul Meti-R, enterococ, listeria

Indicaţii: “De rezervă” “De uz spitalicesc”

1. infecţii severe, nozocomiale cu BGN (ceftazidimă + aminoglicozid)
2. infecţii cu pneumococ rezistent la penicilină (ceftriaxona, cefotaxima)
3. meningite (ceftriaxona)
4. antibioticoprofilaxia în chirurgia abdominopelvină

Farmacocinetică:
ceftriaxona are T 1/2 lung : 1-2 administrări /zi
se concentrează bine în LCR (ceftriaxona)
se concentrează biliar (cefoperazona)
Rezistente la betalactamaze

Active pe piocianic Activitate scazuta pe piocianic

Cefoperazona (Cefobid) Cefotaxim (Claforan)
Ceftazidim (Fortum) Ceftriaxon (Rocephine)
Cefixime, Cefpodoxime
Ceftibuten

1. activitate variabilă pe Acinetobacter

2. active pe Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Morganella, Aeromonas (pot avea
ESBL/BLaze cromozomiale inductibile)
3. inactive pe: Stafilococ MR, pneumococ cu R înaltă la penicilină, enterococ,
Listeria, Stenotrophomonas

Cefalosporine de generaţia IV:

Reprezentanţi: Cefpirome (IV),Cefepime (IV)

1. Spectru similar C3G: foarte active pe piocianic şi C2G: cocii gram pozitivi
2. Activitate buna pe G(+) incluzand S.aureus, S.epidermidis, (nu SAMR, nu
enterococi – desi unele tulpini sunt sensibile)
3. Activitate pe G(-) asemanatoare C3G + activitate excelenta P.aeruginosa
4. Afinitate crescuta pt PBP si rezistenţă foarte mare la betalactamaze

Indicaţii:
1. infecţii nozocomiale severe
2. infecţii bacteriene la granulocitopenic

Cefalosporine gen a V-a (anti-MRSA)

Ceftarolina, Ceftobiprolul

Caracteristici:
primele B-lactamine cu acţiune asupra MRSA
fără presiune de selecţie de rezistență pe nonfermentativi ( rol asemănător cu
ertapenem pentru enterobacterii ESBL+)
slab inductori de AB-R

Indicaţii:
1. Pneumonie comunitară
2. Infecţii severe de părţi moi

Doze:Ceftarolina – 600 mg la 12 ore

Carbapeneme

Reprezentanţi:
Tienamicină = Imipenem – Cilastatin (Tienam) : iv, im
Imipenemul este inactivat de dehidropeptidaza renala si se foloseste in
asociere cu cilastatin: inhiba enzima inactivatoare

Meropenem : iv

Ertapenem (Invanz): iv / im (nu are actiune pe Pseudomonas si Acinetobacter ), dar

este de electie in infectii cu alti BGN secretori de ESBL

Doripenem
Spectru “ultra-larg” antibiotice totale:
toate bacteriile gram + / - , aerobe / anaerobe (beta-lactamazo-secretoare)
creşterea % tulpini rezistente de enterococ şi piocianic – antibiogramă !
inactive pe: stafilococ Meti-R, Legionella, BK, Chlam / Mycopl / Rickettsii
Inactive pe specii de Stenotrophomonas maltophilia

Imipenem:
Activitate ușor mai bună pe B. GP comparativ cu meropenem și ertapenem
NU în meningite sau infecții de SNC (convulsii)

Ertapenem:
Activ pe aerobii GN
Activitate scăzută pe E faecalis, Nocardia spp
NU pe Pseudomonas și Acinetobacter
NU în infecții de SNC (penetrabilitate scăzută – 7%)

Meropenem: DA în meningite și alte infecții SNC

Doripenem: Activitate f bună pe Pseudomonas, Indicat și în infecții SNC

Indicaţii :
Infecţii severe / nozocom / plurimicrob / plurirezist / fără etiologie (+aminozid)
Meropenem: meningitele cu gram negativi (piocianic)

Farmacocinetică: pătrundere moderată în LCR ( foarte bună pentru meropenem)

Posologie: 60 mg / kg / zi (2 - 4 g/zi) : 3-4 prize zilnice

Reacţii adverse / interacţiuni medicamentoase:

convulsii (supradozaj / asociere cu ganciclovir)
incompatibilitate chimică cu lactaţii

Rezistenţa :
rară : este rezistent la toate betalactamazele (inductor de betalactamaze !!!)
impermeabilitatea peretelui bacterian (mutaţii la nivelul porinelor)
pompe de eflux
inactivare enzimatica (carbapenemaze, metalobetalactamaze)

Monobactami - Aztreonam
 Activ doar pe BGN aerobi: Pseudomonas, Citrobacter, Enterobacter, E. coli,
Haemophilus, Klebsiella, Proteus și Serratia

Este inactivat de ESBL

poate fi stabil față de unele beta-lactamaze

AB de rezervă pentru infecții severe cu BGN la pacienții cu reacții alergice la

Peniciline sau care nu pot tolera tratamentul cu aminoglicozide

Reacţii secundare la betalactamine

Hipersensibilitate:
tip 1: fenomene anafilactice (Ac-IgE preformati)
tip 2: citopenie (Ac citotoxici specifici IgG, IgM se fixeaza de Ag-BL de pe suprafata
cel circulante si renale – determina distructie prin activarea C sau fagocitoza)
tip 3: (fen Arthus – complexe imune Ag-BL – Ac specifici IgM, IgG), vascularite
tip 4: hipersensibilitate întârziată: mediata de LyT (febră+/- fenomene tip boala
serului)

Neurologice: halucinaţii, vertij, convulsii (doze mari de penicilină in special la sugari

si copii mici, carbapenem – Imipenem-cilastatin)

Hematologice: citopenie, tulburări de agregare plachetară (carboxi)

Unele Cef gen II si III (Cefamandola, Cefoperazona, Moxalactamul) contin o grupare

MTT (metil-tio-tetrazol) si determina:
Hipoprotrombinemie prin scaderea sintezei de vitamina K
Intoleranta la alcool (efect tip Disulfiram)
Renale: nefropatia imunalergică (meticilina, C1G )

Digestive: diaree, (CPM-aminopeniciline, carbapenem), greaţă, vărsături, candidoze,

pseudolitiază veziculară (ceftriaxon)

Metabolice: carboxipenic-aport sodat (cardiaci!), hipokaliemie cu alcaloză metabolică

Hepatice: creşte TGP (ureidopenic, monobactam, IBL), colestază (IBL)