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HIPERPLASIA:
Aumento en el número de células en un órgano o tejido, dando lugar habitualmente
a un aumento en el tamaño del mismo.
- Hiperplasia Fisiológica: Puede ser hormonal (útero grávido, mamas en pubertad o
período menstrual) o compensadora (luego de resección parcial de hígado o
hiperplasia en un riñón luego de resección del otro)
- Hiperplasia Patológica: Puede ser por un estímulo hormonal excesivo (tumores
que secretan hormonas y producen la hiperplasia de la glándula correspondiente) o
por aumento de factores de crecimiento (en tejidos en reparación)
Mecanismos de hiperplasia: Generalmente se debe a una producción local
aumentada de factores de crecimiento, de sus receptores o activación de una
determinada vía de señalización celular. El resultado de estos procesos es un
aumento en la síntesis de factores de trascripción, que activan muchos genes que
pueden codificar tanto para factores de crecimiento como para proteínas
reguladoras del ciclo celular. El aumento en la cantidad de células en el tejido es
resultado no solo de la división del resto de las células maduras del tejido, sino
también del desarrollo de nuevas células a partir de células madre.
HIPERTROFIA:
Aumento del tamaño de las células, lo que da a lugar a un aumento del tamaño del
órgano. No hay aumento en la cantidad de células. Los desencadenantes de la
hipertrofia son mecánicos (distensión) y tróficos (factores de crecimiento, agentes
vasoactivos).
- Hipertrofia Fisiológica: Puede producirse por un aumento de la demanda funcional
del tejido (aumento del tamaño muscular en deportistas) o por aumento en el
estimulo hormonal (aumento del tamaño del útero durante el embarazo).
- Hipertrofia Patológica: Puede ser por aumento anormal de la demanda funcional
(hipertrofia del músculo del VI en HTA, hipertrofia del VD en fetos con estenosis de
la arteria pulmonar).
Mecanismos de hipertrofia: Activación de vías de señalización que determinan un
aumento en la trascripción de genes que codifican para componentes celulares
como proteínas (ejemplo en el músculo cardiaco: aumento de síntesis de proteínas
contráctiles), factores de trascripción, factores de crecimiento y agentes
vasoactivos.
ATROFIA:
Disminución en el tamaño de la célula por pérdida de sustancia celular. Puede
culminar en la muerte celular.
- Atrofia fisiológica: Es común durante el principio del desarrollo (estructuras
embrionarias). Otro ejemplo es la atrofia del timo durante el crecimiento.
- Atrofia patológica: Puede ser local o generalizada. Causas mas comunes de
atrofia: por desuso, por desnervación, por riego sanguíneo disminuido, por
nutrición inadecuada, por perdida de estimulo endocrino, por envejecimiento
(atrofia senil) y por presión.
En todos los casos los mecanismos celulares asociados a la atrofia son idénticos,
resultando en una disminución del tamaño celular por reducción en sus
componentes estructurales. La atrofia puede progresar hasta lesión celular
irreversible y muerte celular. También se puede inducir la apoptosis por las mismas
señales que inducen la atrofia.
Mecanismos de atrofia: Probablemente haya un desequilibrio entre la síntesis
proteica y la proteólisis, con un aumento neto de esta última. La proteólisis puede
producirse ya sea vía lisosomas o vía ubicuitina-proteasomas. En algunos casos
pueden existir vacuolas autofágicas, unidas a la cara citosólica de la membrana
celular, que contienen componentes celulares destinados a la digestión enzimática
luego de su unión a lisosomas. En ocasiones los contenidos de estas vacuolas no
logran ser digeridos y persisten unidos a la membrana en forma de cuerpos
residuales. Un ejemplo de estos cuerpos residuales son los gránulos de lipofucsina,
que le dan al órgano atrofiado, cuando están en cantidades importantes, un
aspecto parduzco (atrofia parda).
METAPLASIA:
Consiste en un cambio reversible mediante el cual un tipo celular adulto (epitelial o
mesenquimal) es reemplazado por otro tipo celular adulto.
La más frecuente es la metaplasia epitelial de columnar a escamosa en tracto
respiratorio de fumadores como respuesta a la irritación crónica.
Otro ejemplo es la metaplasia epitelial de escamosa a columnar , como ocurre en el
esófago de Barret, desencadenado por reflujo de jugo gástrico.
La metaplasia de tejido conectivo es la formación de cartílago, hueso o tejido
adiposo en tejidos que normalmente no los contienen, por ejemplo la formación de
hueso en el músculo (miositis osificante) tras una fractura ósea.
Mecanismos de metaplasia: Es el resultado de la reprogramación de las células
madre que existen en los tejidos normales, o de células mesenquimales
indiferenciadas presentes en el tejido conectivo. Estas células precursoras se
diferencian hacia una nueva vía, en respuesta a citoquinas, factores de crecimiento
y componentes de la MEC en su entorno.
DEPLECION DE ATP
La síntesis disminuida de ATP y su depleción se asocian frecuentemente a lesiones
hipoxicas y/o químicas (toxicas).
Al disminuir el oxigeno disponible para la cadena de electrones, esta se detiene. Así
también se detiene la fosforilación oxidativa y la síntesis de ATP. La ausencia de
ATP disponible trae como consecuencia:
- disminución de la Na+/K+ ATPasa --> acumulación de Na+ y Ca++ intracelular --
> entrada de agua a la célula --> tumefacción celular y dilatación del retículo
endoplasmico.
- Aumento de la glucólisis anaeróbica --> acumulación de acido láctico y fosfatos
inorgánicos (por hidrólisis de ATP) --> disminución del pH celular --> disminución
de la actividad de muchas enzimas celulares.
- Falla la bomba de Ca++ --> entrada de Ca++ desde el espacio extracelular y
salida de Ca++ desde el RE --> estimulación de las enzimas Ca++ - calmodulina
dependientes.
- Desprendimiento de ribosomas del REG --> reducción de la síntesis de proteínas y
plegamiento erróneo de las proteínas desplegadas.
DAÑO MITOCONDRIAL:
Las mitocondrias pueden lesionarse por:
- Aumento del Ca++ intracelular
- Estrés oxidativo
- Degradación de fosfolipidos por PLA2 y esfingomielina
- Productos de degradación de lípidos como ácidos grasos libres y ceramida.
El daño mitocondrial puede dar lugar a un evento llamado transición a la
permeabilidad mitocondrial , en la MMI. Este cambio es reversible en los primeros
estadios pero se hace permanente si el estimulo lesivo continua. Al aumentar la
permeabilidad de la MMI se pierde el gradiente de H+ (fuerza protón motriz) y se
detiene la fosforilación oxidativa. También se produce la liberación de moléculas de
Citocromo c al citosol, lo que desencadena la apoptosis de la célula.
PERDIDA DE LA HOMEOSTASIA DEL CALCIO
El aumento de la concentración de Ca++ citosolico produce la activación de
enzimas dependientes de calcio-calmodulina como:
- ATPasas, que producen una mayor depleción del ATP
- Fosfolipasas, que degradan fosfolipidos dañando las membranas
- Proteasas, que dañan tanto membranas como citoesqueleto
- Endonucleasas, que dañan la cromatina
ESTRÉS OXIDATIVO:
Se da por desequilibrio entre los sistemas generadores de radicales libres (RL) y los
que los depuran. Los RL pueden iniciarse por:
- Absorción de radiación
- Metabolismo enzimático de agentes químicos o fármacos
- Reacciones redox de procesos normales
- Metales de transición (como el Fe++ en reacción de Fenton)
- Producción de ON que puede actuar como RL
Los efectos de los RL en la célula son:
- Peroxidacion de lípidos de membrana con formación de lipofucsina
- Modificación oxidativa de proteínas
- Lesiones en el ADN
Todos los defectos recién comentados son reversibles si se retira el estimulo que los
produce, pero hasta cierto punto. La lesión persistente o excesiva hace que las
células traspasen el umbral hacia la lesión irreversible. Esto se asocia con un gran
daño en todas las membranas, hinchazón de los lisosomas y vacuolizacion de las
mitocondrias con capacidad reducida de producir ATP.
Dos fenómenos caracterizan la lesión celular irreversible: uno es la incapacidad de
revertir la disfunción mitocondrial y el segundo es el desarrollo de intensos
trastornos en la función de membrana.
LESION REVERSIBLE:
Hay dos patrones de lesión celular reversible:
- Tumefacción celular: se da cuando la célula no puede mantener la homeostasis
hidroelectrolítica por pérdida de la función de bombas en membrana. Es la primera
manifestación de casi todas las formas de lesión celular. Macroscópicamente se ve
solo cuando afecta a muchas de las células del órgano, y produce palidez, turgencia
y aumento de peso del órgano. Microscópicamente se ven vacuolas citoplasmáticas
claras (segmentos distendidos y desprendidos del RE)
- Cambio graso: Ocurre en la lesión hipoxica y distintas formas de lesión toxica y
metabólica. Se manifiesta como pequeñas o grandes vacuolas citoplasmáticas
cargadas de lípidos. Este tipo de cambio afecta principalmente a órganos implicados
en el metabolismo de lípidos (hígado y corazón).
NECROSIS:
Cambios morfológicos que siguen a la muerte celular en el tejido vivo, producidos
por acción enzimática. Si las enzimas son enzimas lisosomales de la misma célula
lesionada el proceso se denomina AUTOLISIS, y ocurre en tejido fuera de un
contexto vivo (por ejemplo, si una muestra de biopsia se deja sin fijar esta sufrirá
autolisis). Casi siempre en la necrosis el daño enzimático es producido por enzimas
liberadas por leucocitos o por agentes infecciosos (toxinas). Las células necróticas
pierden la integridad de la membrana, por lo que sus contenidos se liberan
causando lesión en los tejidos circundantes (inflamación).
Las células necróticas presentan:
- Aumento de la eosinofilia: por perdida de la basofilia aportada por el ARN
citoplasmático y por la alta unión de la eosina a proteínas desnaturalizadas en
citoplasma.
- Apariencia homogénea: por perdida del glucógeno
- Citoplasma vacuolado: por digestión de organelas citoplasmáticas.
- Discontinuidad de membrana, dilatación de mitocondrias y figuras de mielina
intracitoplasmaticas.
- Cambios nucleares, en tres patrones:
a) Cariolisis: desvanecimiento de la basofilia de cromatina (por ADNasas)
b) Picnosis: encogimiento nuclear y aumento de la basofilia por condensación del
ADN.
c) Cariorrexis: los núcleos picnóticos o parcialmente picnóticos sufren
fragmentación hasta (luego de 1-2 días) desaparecer por completo.
Las células muertas pueden calcificarse o sustituirse por masas fosfolipidicas
denominadas figuras de mielina. Estas luego pueden ser fagocitadas por otras
células o degradadas a ácidos grasos, que se calcifican y forman jabones de calcio.
Patrones morfológicos de necrosis:
- NECROSIS DE COAGULACION: el patrón primario es la desnaturalización de
proteínas. Implica la conservación del contorno básico de la célula coagulada. Se
presume que el descenso del pH (causado por la lesión) no solo desnaturaliza
proteinas estructurales sino también enzimas, evitando la digestión celular. Es
característica de muerte hipoxica en todos los tejidos, excepto en cerebro.
- NECROSIS POR LICUEFACCION: se da por digestión enzimática dominante.
Característica de infecciones bacterianas focales y de muerte hipoxica en cerebro.
Se digieren por completo las células muertas. El tejido se transforma en líquido
viscoso. Si el proceso comenzó con inflamación aguda, este líquido se denomina
pus.
- NECROSIS CASEOSA: forma distintiva de necrosis por coagulación (necrosis de
coagulación + bacterias), se da en focos de infección tuberculosa. Al microscopio
óptico se ven residuos granulares amorfos compuestos por células fragmentadas,
coaguladas y residuos granulares (detritus celulares) rodeados por un reborde
inflamatorio definido (granuloma). La arquitectura tisular esta totalmente alterada.
- NECROSIS GRASA: en áreas de destrucción grasa por acción de lipasas activas
liberadas, generalmente en páncreas y en cavidad peritoneal. Ocurre en la
pancreatitis aguda, en donde hay liberación de las enzimas pancreáticas activadas,
que licuan la membrana de células adiposas y degradan TAG, con liberación de AG
libres. Estos se combinan con calcio produciendo saponificación de la grasa
(jabones de calcio, visibles macroscópicamente). Microscópicamente esto se ve
como focos de células grasas necróticas con contornos borrosos, con depósitos
basofilos de calcio, y rodeadas de reacción inflamatoria.
LESION QUIMICA:
Los agentes químicos producen daño por dos mecanismos:
- Directamente, combinándose con algún componente celular critico (Ej.: cianuro
unido a citocromo oxidasa)
- Indirectamente, por transformación a metabolitos tóxicos mediante reacciones
catalizadas por enzimas como el Cit p450 (Ej.: el paracetamol metabolizado por Cit
p450 se transforma en NABQ, que es toxico y se metaboliza interactuando con
GSSH. Si se agota el GSSH y el NABQ se acumula produciendo daño hepático).
Apoptosis
CAUSAS DE APOPTOSIS:
Puede ocurrir en condiciones fisiológicas (durante la embriogénesis, involución de
tejidos por cese de estímulo hormonal, muerte de células que ya cumplieron su
funcion, eliminacion de linfocitos autorreactivos, muerte celular inducida por LT CD8
citotóxicos) o en condiciones patológicas (muerte celular por estímulos lesivos,
lesion celular por virus, atrofia patológica de tejidos)
MORFOLOGIA:
- Encogimiento celular, citoplasma denso
- Condensación de la cromatina periféricamente, debajo de la membrana nuclear
- Formación de protusiones citoplasmáticas que al sufrir fragmentacion forman los
cuerpos apoptóticos
- Fagocitosis de cuerpos apoptóticos por macrófagos y digestión en sus lisosomas.
Las celulas adyacentes migran para ocupar el lugar de la celula apoptotica. La
apoptosis generalmente afecta acélulas aisladas o a pequeñas agrupaciones
celulares, y siempre se mantiene la continuidad de la membrana plasmática.
APOPTOSIS
1. FASE DE INICIACION:
-Vía Extrínseca (iniciada por receptor): interviene el receptor de muerte celular en
superficie celular. Este receptor tiene un dominio citoplasmático implicado en la
interacción proteína-proteína, llamado dominio de muerte. Ej. Receptor Fas
(CD95).
Cuando FasL se une a 3 o mas receptores Fas (uniones cruzadas) los dominios de
muerte de estos receptores forman un sitio de union para una proteina adaptadora
que tambien tiene un dominio de muerte denominado FADD. El FADD se une a su
vez a una forma inactiva de la proteina Caspasa 10 (u 8) que realiza una escicion
autocatalitica activandose y activando a otras caspasas tambien por clivaje. Asi se
produce una cascada de activacion de caspasas que median la fase de ejecucion.
-Via Intrinseca (mitocondrial): se da por aumento en la permeabilidad de la MMI
con liberacion al citoplasma de moleculas pro-apoptoticas. Estas moleculas son de
la familia de proteinas Bcl-2 (las principales son Bcl-2 y Bcl-x). Estas proteinas,
cuya sintesis es estimulada por factores de crecimiento, residen normalmente en
las membranas mitocondriales y en el citoplasma. En estado de stress, estas
proteinas se pierden de la MM y son reemplazadas por otras moleculas de la misma
familia, pero que son pro-apoptoticas (Bak y Bax).
Al disminuir los niveles de Bcl-2 y Bcl-x en MMI, su permeabilidad aumenta y se
escapa citocromo c. Este en el citosol se une a la proteina APAF 1, y el complejo
citocromo c – APAF1 activa a la caspasa 9.
2. FASE DE EJECUCION:
Mediada por la cascada proteolitica por caspasas. Estas existen como pro-enzimas
en citosol, y se activan por la fase de iniciacion. No solo pueden clivarse unas a
otras, sino que tambien autocataliticamente. Las caspasas escinden el citoesqueleto
y la matriz nuclear y escinden un inhibidor de una ADNasa citoplasmatica, que se
activa y escinde el ADN (escicion internucleosomal).
ALTERACIONES MITOCONDRIALES:
En algunas patologias, las mitocondrias pueden estar aumentadas o disminuidas en
tamaño o en cantidad (Ej. Disminucion del tamaño mitocondrial en celulas
atroficas).
ANOMALIAS CITOESQUELETICAS:
Pueden producir: defectos en la locomocion celular, en la funcion celular, en
movimientos intracelulares de organelas y/o acumulacion intracelular de elementos
fibrilares.
Acumulos intracelulares
Tipos de sustancias acumuladas: componentes celulares normales, componentes
anormales o pigmentos.
Los procesos que dan lugar a acumulacion intracelular anormal pueden ser:
- Una sustancia endogena normal producida a un ritmo normal o aumentado pero el
metabolismo es inadecuado para eliminarla (ej. Higado graso)
- Una sustancia endogena normal o anormal se acumula por defectos geneticos o
adquiridos en el metabolismo, empaquetamiento, transporte o secrecion.
- Una sustancia exogena anormal se deposita y acumula por ausencia en la celula
de la maquinaria necesaria para degradarla y/o transportarla a otro lugar.
LIPIDOS:
1. CAMBIO GRASO (ESTEATOSIS): acumulos anormales de TAG en celulas
parenquimatosas. Generalmente se ve en higado, pero tambien en corazon,
musculo y riñon.
Causas: toxinas, hipoxia, malnutricion proteica, DBT, anoxia. Puede ser el resultado
de defectos en cuaquiera de los eventos desde la entrada del AGL al higado hasta la
salida de las lipoproteinas.
MORFOLOGIA: vacuolas claras dentro de las celulas. Tecnicas especiales para
diferenciarlas de vacuolas con agua: sudan (tiñe grasas de rojo). En higado graso,
el organo se agranda y se hace amarillo. La degeneracion grasa empieza con
desarrollo de vacuolas (liposomas) ligadas a la membrana del RE. Al crecer se
fusionan formando grandes gotas que desplazan al nucleo.
2. COLESTEROL Y ESTERES DE COLESTEROL: se ve en procesos como:
- Ateroesclerosis
- Xantomas: acumulacion intracelular en macrofagos, formando celulas espumosas
que se acumulan en grupos en tejido coectivo subepitelial de la piel y en tendones,
formando tumores.
- Inflamacion y necrosis
- Colesterolosis
- Enfermedad de Niemman-Pick tipo C: acumulacion de colesterol en terminales
axonicas.
PROTEINAS:
Gotitas eosinofilicas, vacuolas o agrupados en citoplasma. Tambien pueden
acumularse en MEC.
Causas: - Gotitas de reabsorcion en tubulos renales, que se ven en patologias con
proteinuria. Se ven como gotitas hialinas en citoplasma.
- Sintesis en exceso de proteinas secretoras normales. El REG se distiende
produciendo inclusiones eorisofilicas llamadas cuerpos de Russell.
- Defectos en plegamiento pueden producir defectos en transporte y secrecion,
estrés del RE y agregacion de proteinas anormales.
CAMBIO HIALINO
GLUCOGENO:
Se ve en pacientes con anomalias en metabolismo de HdC. Las masas de
glugogeno se ven como vacuolas claras en el citoplasma.
PIGMENTOS:
- Exogenos: el mas frecuente es el carbon. Al inhalarse, es fagocitado por
macrofagos alveolares y transportado a linfaticos regionales. Esta acumulacion
ennegrece los pulmones (antracosis) y los ganglios afectados. Otro ej: tatuajes.
- Endogenos: La lipofucsina es resultado de la peroxidacion de lipidos. Es insoluble.
Delata la lesion por RL. No es lesiva. Otro pigmento endogeno es la hemosiderina,
que deriva de la Hb. Es color amarillo-dorado. Es la forma de almacenamiento de
hierro en las celulas. El hierro se une a apoferritina y forma ferritina. Si hay exceso
de hierro, la ferritina forma granulos de hemosiderina.
Hemosiderosis: deposito de hemosiderina en muchos organos y tejidos por
sobrecarga de hierro. Se da en aumento de la absorcion intestinal de hierro,
anemias hemoliticas y transfusiones.
Calcificacion patologica