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Efectos analgésicos de los nuevos inhibidores

de las ciclooxigenasas: evidencias
experimentales y expectativas clínicas...

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Javier Mazario
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430 COLABORACIÓN ESPECIAL
Rev. Soc. Esp. Dolor
10: 430-444, 2003
Efectos analgésicos de los nuevos inhibidores de las
ciclooxigenasas: evidencias experimentales y
expectativas clínicas
J. F. Herrero1, E. A. Romero-Sandoval1, G. Gaitán1, J. Mazarío 1 y A. L. Camposeco 1
Herrero JF, Romero-Sandoval EA, Gaitán G, Mazarío
J and Camposeco AL. Analgesic effects of new cyclo-
oxygenase inhibitors. Experimental evidences and
clinical perspectives. Rev Soc Esp Dolor 2003; 10:
430-444.
SUMMARY
New inhibitors of cyclooxygenase (COX) have shown
greater power and analgesic effectiveness and less inciden-
ce of side effects that the classical NSAIs. The develop-
ment of these new drugs has been the result of three expe-
rimental strategies: development of COX-2 selective
inhibitors, structural modification of mixed COX inhibitors
and combination of classical NSAIs with other active mole-
cules. The first of these strategies was based on the hypo-
thesis that considered COX-2 as the enzyme responsible
for the synthesis of prostaglandins only in inflammatory
processes. The result was the development of the first ge-
neration of COXIB compounds. The great initial expectan-
cies raised by this group of drugs have derived in contradic-
tory results and their effectiveness is still uncertain. The
second generation of COXIB derivatives may contribute to
clarify the effectiveness of these compounds and the speci-
fic functions of the different COX isoenzymes. The deve-
lopment of nitroderivatives and trometaminic derivatives of
NSAIs was based on the consideration that both COX-1
and COX-2 are co-responsible of the synthesis of prosta-
glandins involved both in regulation functions and inflam-
matory processes. Nitroaspirine, nitroparacetamol and
dexketoprofen trometamol are examples of molecules with
1
Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina.
Universidad de Alcalá, Madrid.
Recibido: 15-05-03.
Aceptado: 20-05-03.
greater analgesic effectiveness than its parent compounds
and less incidence of side effects. In addition, they main-
tain their activity as platelet anti-aggregants and, hence,
their cardiovascular protection. Finally, the synergistic ef-
fect achieved when classical NSAIs are combined with
other analgesics has been capitalise to increase their anal-
gesic power with less side effects and reduced demand of
opiates. This could be an important election in cancer-rela-
ted pain and all other pathologies that require the use of
opiates. © 2003 Sociedad Española del Dolor. Published
by Arán Ediciones, S.L.
Key words: Pain. Non-esteroidal anti-inflammatory drugs.
Spinal cord. Electrophisiology. Inflammation.
RESUMEN
Los nuevos inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) han
mostrado una mayor potencia y efectividad analgésicas y
una menor incidencia de efectos no deseados que los AINE
clásicos. El desarrollo de estos nuevos fármacos se debe a
tres estrategias experimentales: el desarrollo de inhibidores
selectivos de la COX-2, la modificación estructural de inhi-
bidores mixtos de las COX y la combinación de AINE clási-
cos con otras moléculas activas. La primera de estas estra-
tegias se basó en la hipótesis que consideraba a la COX-2
como la enzima responsable de la generación de prosta-
glandinas únicamente en procesos inflamatorios. Como re-
sultado apareció la primera generación de compuestos
COXIB. Las grandes expectativas iniciales en este tipo de
fármacos han derivado en resultados contradictorios y en
una efectividad aún no clara. La segunda generación de de-
rivados COXIB podría contribuir a aclarar la eficacia de es-
tos compuestos y las funciones específicas de las diferentes
isoenzimas de la COX. El desarrollo de los nitroderivados y
los derivados trometamínicos de los AINE se basó en la
consideración de que tanto la COX-1 como la COX-2 son
corresponsables de la síntesis de prostaglandinas implica-
das tanto en funciones de regulación como en procesos in-
flamatorios. La nitroaspirina, el nitroparacetamol y el dex-
52
EFECTOS ANALGÉSICOS DE LOS NUEVOS INHIBIDORES DE LAS CICLOOXIGENASAS:
EVIDENCIAS EXPERIMENTALES Y EXPECTATIVAS CLÍNICAS
ketoprofeno trometamol son ejemplos de moléculas que
están mostrando una mayor eficacia analgésica que sus
compuestos base y un menor desarrollo de efectos secun-
darios. Además, mantienen su actividad como antiagregan-
tes plaquetarios y, por consiguiente, en la protección car-
diovascular. Finalmente, el efecto sinérgico resultante de la
administración conjunta de AINE clásicos con otros analgé-
sicos ha sido aprovechado para aumentar su potencial
analgésico con una disminución de los efectos secundarios
y una reducción de la demanda de opiáceos. Esta podría
ser una elección importante en el dolor oncológico o en
cualquier otra patología que requiera el uso de opiáceos. ©
2003 Sociedad Española del Dolor. Publicado por Arán
Ediciones, S.L.
Palabras clave: Dolor. Antiinflamatorios no esteroideos.
Médula espinal. Electrofisiología. Inflamación.
INTRODUCCIÓN
El dolor de baja o moderada intensidad ha sido
tratado clásicamente con antiinflamatorios no este-
roideos (AINE), un tipo de fármacos considerado du-
rante décadas como el primer nivel en el tratamiento
del dolor, y en especial el dolor de origen inflamato-
rio. Los AINE son un conjunto muy heterogéneo de
familias de fármacos con un mecanismo de acción
común: la inhibición de las ciclooxigenasas (COX) y,
por tanto, la inhibición de la síntesis de prostaglandi-
nas, implicadas en la generación de dolor, fiebre e
inflamación. Las prostaglandinas, sin embargo, están
implicadas en muchos otros procesos fisiológicos cu-
ya inhibición da lugar a un gran número de efectos
secundarios no deseados.
Las nuevas generaciones de inhibidores de la
COX han mostrado una mayor potencia y eficacia
que los AINE tradicionales, hasta tal punto que su
potencia ha sido comparada incluso con la de los
opiáceos (1). Son también menos tóxicos que aque-
llos y están comenzando a ser utilizados no sólo en el
dolor de intensidad baja o media sino también en el
dolor de alta intensidad. Representan, además, la pri-
mera generación de nuevos analgésicos desarrollada
y lanzada al mercado desde hace más de treinta años.
Por todo ello, no es sorprendente el altísimo número
de prescripciones realizadas cada año, con una esti-
mación de más de 70 millones de prescripciones rea-
lizadas en Estados Unidos (2) y más de 21 millones
en Gran Bretaña, con un coste superior a los 180 mi-
llones de libras al año (3). Tampoco es sorprendente
53
431
el número de publicaciones realizadas sobre la acti-
vidad de los AINE, más de 30.000 al año, lo que re-
vela un enorme interés por este tipo de compuestos.
También revela una importante búsqueda de elemen-
tos desconocidos en los mecanismos de acción de los
inhibidores de la COX. De hecho, la intensidad de
los efectos analgésicos observados tras la adminis-
tración de este tipo de fármacos es mayor que la es-
perada por un bloqueo de la síntesis de prostaglandi-
nas. Asimismo, algunos fármacos muestran efectos
que no eran evidentes con sus moléculas madre, e in-
dican nuevos mecanismos de acción, quizás indepen-
dientes de la inhibición de la COX. Se observan tam-
bién resultados contradictorios en la generación de
acciones adversas por la administración de este tipo
de compuestos. Los estudios realizados hasta el mo-
mento muestran una diferencia tan grande en la inci-
dencia de efectos secundarios que en ocasiones es di-
fícil determinar si existe una ventaja real o no en el
uso de algunos de estos nuevos fármacos. Por todo
ello, es importante conocer en el momento actual si
el uso de estas nuevas moléculas representa o no una
ventaja real sobre los AINE clásicos, y esto no sólo
puede incluir a los nuevos inhibidores selectivos de
alguno de los isoenzimas de la COX, sino también
los fármacos resultantes de otras estrategias farma-
cológicas. En el presente estudio hemos revisado las
diferentes aproximaciones experimentales seguidas
para el desarrollo de nuevos AINE y la eficacia tera-
péutica de las nuevas familias de inhibidores de la
COX, con un enfoque en su actividad antinocicepti-
va, sus mecanismos de acción, los beneficios de su
uso clínico y las nuevas perspectivas en el futuro de
este tipo de fármacos.
ESTRATEGIAS EXPERIMENTALES EN EL
DESARROLLO DE NUEVOS INHIBIDORES DE
LA COX
Uno de los hechos cruciales en el desarrollo de
nuevos inhibidores de la COX fue el descubrimiento
de la COX-2 o ciclooxigenasa inducible (4,5). El iso-
enzima de la COX que inicialmente se responsabilizó
de la síntesis de prostaglandinas únicamente en si-
tuaciones de inflamación. Este descubrimiento dio
lugar al desarrollo de inhibidores selectivos de este
enzima con igual o mejor eficacia clínica que los clá-
sicos inhibidores mixtos pero con menos efectos se-
cundarios (Figs. 1 y 2). Los primeros inhibidores se-
lectivos de la COX-2, la familia de los COXIB,
fueron introducidos en el mercado en 1999 y han si-
432 J. F. HERRERO ET AL.
CICLOOXIGENASAS
(Hipótesis inicial)
CONSTITUTIVA (COX-1) INDUCIBLE (COX-2)
(Niveles constantes en tejidos) (Sólo en inflamación)
Funciones homeostáticas • Inflamación
• Dolor
• Fiebre
Fig. 1—La isoenzima COX-1 fue considerada como la
responsable de la síntesis de las prostaglandinas involu-
cradas esencialmente en procesos homeostáticos. El
bloqueo de la COX-1 por los AINE clásicos induciría
un cierto grado de antiinflamación y una reducción del
dolor y la fiebre, pero también efectos secundarios no
deseados, debido a la inhibición de las acciones fisioló-
gicas de las prostaglandinas. Asimismo, se pensó que la
COX-2 era responsable de la síntesis de prostaglandi-
nas únicamente en situaciones de inflamación. Su blo-
queo por los inhibidores selectivos de la COX-2 induci-
rían analgesia, antiinflamación y una reducción de la
fiebre, sin causar efectos adversos.
do considerados como uno de los mayores éxitos de
la industria farmacéutica. Su teórica inocuidad, así
como su eficacia como agentes antiinflamatorios y
analgésicos ha hecho que muchos clínicos y pacien-
tes consideren este tipo de fármacos como los inicia-
dores de una nueva era en el tratamiento del dolor.
Una segunda aproximación en el desarrollo de
nuevos inhibidores de la COX consideró, sin embar-
go, que todas las prostaglandinas, sintetizadas tanto
por la acción de la COX-2 como de la COX-1, están
implicadas en la aparición de inflamación, fiebre y
dolor, y por tanto es necesaria la inhibición de ambos
isoenzimas para lograr una analgesia realmente efec-
tiva (Figs. 1 y 2). Por otra parte, la inhibición exclu-
siva de la COX-2, no afecta a la agregación plaqueta-
ria y por tanto es necesario el bloqueo de la COX-1
para obtener una protección cardiovascular que re-
sulta muy beneficiosa en algunos pacientes someti-
dos a un tratamiento con AINE. El desarrollo de nue-
vos inhibidores mixtos de la COX se basó en estos
argumentos, considerando además, que los efectos
Rev. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 10, N.º 7, Octubre 2003
AINE IDEAL
INHIBIDOR MIXTO INHIBIDOR SELECTIVO
“ MEJORADO” DE LA COX-2
DE COX-1 Y COX-2
Inhibición de: Inhibición de:
• Inflamación • Inflamación
• Dolor • Dolor
• Fiebre • Fiebre
Menores efectos secundarios Sin efectos secundarios
Protección cardiovascular
Fig. 2—Se han desarrollado dos nuevos tipos de inhibi-
dores de la COX, basados en las hipótesis de acción de
cada isoenzima de la COX en inflamación. Para algu-
nos autores, el AINE ideal sería aquel capaz de inhibir
selectivamente la COX-2. Esto causaría analgesia y an-
tiinflamación potentes y carecería de efectos secunda-
rios no deseados. Una segunda hipótesis consideró que
todas las prostaglandinas están involucradas en la gene-
ración y/o el mantenimiento del dolor e inflamación y
por consiguiente, una inhibición de ambas isoenzimas
sería necesaria para obtener un efecto terapéutico
potente. Los efectos adversos podrían ser diminuidos
por un aumento de la potencia del inhibidor de la COX
o por un incremento en la absorción gastrointestinal y
de los efectos centrales.
secundarios pueden ser reducidos al mejorar la po-
tencia, absorción de los fármacos o sus efectos cen-
trales, y por tanto reduciendo la dosis terapéutica.
Esta estrategia ha sido alentada por el descubrimien-
to de que la COX-1, la ciclooxigenasa clásica impli-
cada en muchas funciones homeostáticas y de regula-
ción, se sobre-expresa en situaciones de inflamación,
y que la COX-2 no sólo es inducible, también se en-
cuentra presente en condiciones fisiológicas en mu-
chos sistemas (6,7). Esto implica que la inhibición de
ambas isoenzimas sería necesaria para lograr una re-
ducción efectiva del dolor pero, por otro lado, la in-
hibición de cualquiera de las isoenzimas induciría en
cierto grado efectos secundarios (8-10).
Finalmente, una tercera estrategia utilizada en el
desarrollo de la terapia con nuevos AINE ha sido la
administración combinada de los inhibidores de la
COX con otros compuestos. En algunos casos, esta
terapia se basa en la búsqueda de protección contra
efectos adversos causados por los AINE clásicos. En
54
EFECTOS ANALGÉSICOS DE LOS NUEVOS INHIBIDORES DE LAS CICLOOXIGENASAS:
EVIDENCIAS EXPERIMENTALES Y EXPECTATIVAS CLÍNICAS
otros casos, sin embargo, la razón principal de esta
terapia es la búsqueda de un sinergismo en los efec-
tos analgésicos y antiinflamatorios.
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2
El descubrimiento de la COX-2 como enzima de
expresión inducible por sustancias mediadoras de la
inflamación como citocinas y lipopolisacáridos bac-
terianos (11,12), hizo sospechar una implicación de
esta enzima únicamente en situaciones de inflama-
ción. Las prostaglandinas derivadas de su acción no
estarían implicadas en procesos homeostáticos y, por
eso, su inhibición bloquearía la generación del dolor,
fiebre e inflamación pero no otras funciones fisioló-
gicas (Fig. 1).
Estos argumentos sirvieron para desarrollar inhi-
bidores selectivos de la COX-2 que pudieran tener
una eficacia clínica similar o aún mejor que la de los
AINE clásicos, pero con menos efectos adversos.
Los compuestos COXIB han constituido la primera
familia de inhibidores selectivos de la COX-2 e in-
cluye el celecoxib (13) y el rofecoxib (14) como
compuestos de primera generación, y el valdecoxib,
el parecoxib y el etoricoxib, entre otros, en la segun-
da generación de moléculas. Son derivados diarilhe-
terocíclicos y su selectividad para la COX-2 se debe
a su mayor tamaño molecular conseguido por la in-
serción de grupos sulfonamida o sulfona en su es-
tructura (6). El mayor tamaño de la molécula impide
su ajuste dentro del punto de unión de la COX-1,
aunque puede unirse fácilmente a la estructura de la
COX-2. El celecoxib, por ejemplo, tiene una estruc-
tura muy similar a la del SC-560 (15), un inhibidor
selectivo de la COX-1, la diferencia está casi exclu-
sivamente en la adición de un grupo sulfonamida.
Por ello, el celecoxib y el rofecoxib son inhibidores
muy selectivos de la COX-2, con un rango de 200 a
800 veces más selectivos para COX-2 que para
COX-1, dependiendo de la preparación o ensayo uti-
lizado.
Tras el entusiasmo inicial y las expectativas lógicas
despertadas por los inhibidores selectivos de la COX-
2, se han realizado observaciones contradictorias so-
bre sus efectos analgésicos, antiinflamatorios y adver-
sos. Estas observaciones van desde una falta real de
ventajas con el uso de inhibidores selectivos de la
COX-2 sobre los AINE convencionales (3,16), a una
opción ventajosa y mejorada en tratamientos similares
(17-19). Malmstrom y cols. (20) observaron en un es-
tudio de doble ciego llevado a cabo en 272 pacientes
con dolor dental postoperatorio una eficacia analgési-
55
433
ca del rofecoxib superior a la del celecoxib y compa-
rable a la del ibuprofeno, pero con mayor duración del
efecto (más de 24 h frente a 8,9 h). Los COXIB son
también efectivos en el tratamiento de la osteoartritis
y dolores de tipo reumático, como se concluye en mu-
chos estudios (21). El efecto analgésico del celecoxib,
por ejemplo, fue estudiado en un total de 3.248 pa-
cientes con esta patología en ensayos clínicos de fase
III. Los resultados muestran una buena tolerabilidad y
un efecto analgésico comparable al del naproxeno
(21) o, en otro estudio, comparable al del diclofenaco
pero con menor incidencia de efectos adversos gas-
trointestinales (17). En pacientes con osteoartritis de
la rodilla o cadera, o con artritis reumatoide, el rofe-
coxib también ha mostrado una buena tolerabilidad y
una eficacia clínica comparable a la del diclofenaco
(22) y mejor tolerado que el naproxeno (23).
Otros estudios, sin embargo, no observaron una
ventaja real en el uso del rofecoxib y del celecoxib
sobre los AINE clásicos. El celecoxib, por ejemplo,
mostró una menor eficacia analgésica que el napro-
xeno en un ensayo clínico de fase III llevado a cabo
en pacientes con osteoartritis (24). Otros estudios
muestran que tanto el rofecoxib como el celecoxib
no son más efectivos que AINE convencionales co-
mo el ibuprofeno en el tratamiento de dolor e infla-
mación dentales (3).
Son también importantes las discrepancias obser-
vadas en la aparición de efectos secundarios. En un
estudio a doble ciego llevado a cabo en adultos sa-
nos, por ejemplo, la toxicidad renal fue insignifican-
te en los pacientes tratados con el inhibidor selectivo
de la COX-2 MK966. El tratamiento con indometaci-
na, sin embargo, disminuyó significantemente la tasa
de filtración glomerular (25). En otros ensayos clíni-
cos realizados en un número muy alto de pacientes
(26) la incidencia media de efectos renales adversos
tras tratamiento con celecoxib fue mayor que la ob-
servada con placebo y similar a la de otros AINE
convencionales. En ancianos sanos, la inhibición se-
lectiva de la COX-2 no afectó de manera intensa las
funciones hemodinámicas renales, aunque los efec-
tos sobre la excreción de sodio y la excreción de
prostaglandina E2 y 6-ceto-prostaglandina F1 alfa
fueron similares a los producidos por AINE como el
naproxeno (27). En algunos casos se ha observado
una incidencia de efectos indeseados, como dolores
de cabeza, diarrea, dolor abdominal y mareo (28), si-
milar a la observada con el uso de inhibidores no se-
lectivos de la COX y algunos autores han expresado
cautela y preocupación (29-31) ya que el uso de los
COXIB se ha asociado a perforación gástrica, inten-
sificación de lesiones inflamatorias del colon (32),
434 J. F. HERRERO ET AL.
elevación de la presión arterial (33), inducción de la
adherencia leucocitaria (33) y efectos sobre las fun-
ciones renales similares a los observados con los in-
hibidores no selectivos de la COX.
Con respecto al sistema gastrointestinal, algunos
ensayos clínicos han mostrado una tolerabilidad para
el celecoxib mejor que para el naproxeno (23) y para
el ibuprofeno (34). Dos ensayos clínicos recientes
(ver 35 para más detalles) han analizado extensiva-
mente la incidencia de efectos de los COXIB sobre el
sistema gastrointestinal: el Vioxx gastrointestinal
outcomes research, VIGOR (36) y el Celecoxib long-
term arthritis safety study, CLASS (37). El ensayo
VIGOR mostró que el uso de rofecoxib se asoció con
menos lesiones gastrointestinales altas que el uso del
naproxeno. El ensayo CLASS mostró unas ventajas
similares del celecoxib sobre el diclofenaco y el ibu-
profeno, aunque en este caso la diferencia en la inci-
dencia de complicaciones ulcerosas no fue estadísti-
camente significativa (35). A todo esto se une el
hecho de que los inhibidores de la COX-2 no partici-
pan en la agregación plaquetaria y, por tanto, no son
útiles en protección cardiovascularr en pacientes de
alto riesgo (38-40).
La segunda generación de inhibidores COXIB, pa-
rece ser más eficaz que la primera generación. El val-
decoxib, por ejemplo, parece más efectivo que el ro-
fecoxib en el alivio del dolor asociado con la cirugía
oral (41). Los ensayos clínicos están también demos-
trando que el valdecoxib podría ser mas seguro y más
efectivo que otros inhibidores de la COX en el alivio
del dolor ocasionado por cirugías menores (42), y su
profármaco inyectable, el parecoxib sódico, ha de-
mostrado una mejor tolerancia gastrointestinal (GI)
que la del ketorolaco o la del naproxeno (43).
En los modelos animales de nocicepción también
se han observado resultados contradictorios. El SC-
58125, un inhibidor selectivo de la COX-2, fue efec-
tivo en la prevención de la aparición de edema e hi-
peralgesia inducidos por carragenina (44). En este
caso, la dosis usada fue muy alta y, de acuerdo con
algunos autores, el efecto pudo deberse a una inhibi-
ción inespecífica de las COX (45). Chang y cols.
(14) observaron que el rofecoxib inhibió la inducción
de edema por carragenina y revirtió la hiperalgesia
con una potencia similar a la observada con la indo-
metacina. Resultados similares se han observado con
el celecoxib (13,15) y el DFU (46). Sin embargo, en
reflejos de retirada registrados en animales con infla-
mación inducida por carragenina, no se observó una
actividad antinociceptiva significativa tras la admi-
nistración aguda de celecoxib o de rofecoxib, tanto
en la inflamación de tejido blando como en la artritis
Rev. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 10, N.º 7, Octubre 2003
inducida por la administración de carragenina (8). En
la misma preparación, otros inhibidores no-selecti-
vos de la COX fueron efectivos en la reducción de
las respuestas a los estímulos nocivos (Fig. 3)
En estudios similares, los efectos antinociceptivo
y antiinflamatorio de diferentes inhibidores de la
COX-2 en animales con inflamación inducida por ca-
rragenina fueron únicamente observados con dosis
capaces de inhibir la COX-1. A estas dosis, también
se observó una supresión significativa de la síntesis
de las prostaglandinas gástricas y erosiones en la
mucosa gástrica (45). En el modelo experimental de
granulomatosis crónica murina, un modelo de infla-
mación crónica, la aspirina fue más efectiva que los
inhibidores preferentes de la COX-2, nimesulida y
NS-398, en la inhibición de la inflamación (47).
Las discrepancias entre estos resultados podrían
estar relacionadas con la diferencia en los protocolos
de administración de los fármacos y con las distintas
Estimulación mecánica
(monoartritis)
120
100
% de la respuesta control
80
**
60 **
40
* **
20 **
**
**
0 **
0,01 0,1 1 10 100
Dosis (µmol.kg-1)
S-flurbiprofeno Rofecoxib
Dexketoprofeno Celecoxib
Fig. 3—En experimentos realizados en animales con
monoartritis, la inhibición no selectiva de las isoenzi-
mas de la COX por el dexketoprofeno trometamol y el
S-flurbiprofeno trometamol resultó en una antinoci-
cepción potente y efectiva. Sin embargo, en experimen-
tos similares, la administración de los inhibidores selec-
tivos de la COX-2, el rofecoxib y el celecoxib, no causó
una reducción significativa de las respuestas nocicepti-
vas. La razón de la carencia de efecto podría estar rela-
cionada con un protocolo agudo de administración, pero
también es posible que una inhibición de ambas enzimas
de la COX se necesite para observar una antinoci-
cepción rápida y efectiva (datos tomados de 8).
56
EFECTOS ANALGÉSICOS DE LOS NUEVOS INHIBIDORES DE LAS CICLOOXIGENASAS:
EVIDENCIAS EXPERIMENTALES Y EXPECTATIVAS CLÍNICAS
fases de la inflamación. De hecho, se ha demostrado
que los inhibidores selectivos de la COX-2 son efec-
tivos contra la pleuresía inducida por la carragenina
cuando se estudiaron tres horas después de la admi-
nistración de la carragenina (14,15). Sin embargo, no
se observó efecto alguno 6 horas después de la in-
ducción de la inflamación, un lapso de tiempo en el
cual los inhibidores no-selectivos de la COX todavía
mostraron eficacia (48). Esta interesante observación
podría explicar los resultados contradictorios obser-
vados hasta ahora con los AINE, y ha llevado a la hi-
pótesis de la existencia de un tercer tipo de ciclooxi-
genasa involucrada en nocicepción e inflamación
(49), confirmada recientemente (50). Es posible tam-
bién que a pesar de la evidencia mostrada en los pri-
meros experimentos, la COX-2 no está involucrada
tanto como la COX-1 en el desarrollo o manteni-
miento de la inflamación. De hecho, los ratones ca-
rentes del gen responsable de la expresión de la
COX-2 mostraron una inflamación similar a la obser-
vada en animales normales (45,51,52). Sin embargo,
los ratones carentes del gen responsable de la COX-1
mostraron una reducción significativa de las respues-
tas inflamatorias (53).
LOS NUEVOS INHIBIDORES NO-SELECTIVOS
DE LA COX
Derivados trometamínicos de los S-AINE
La evidencia experimental sugiere que el bloqueo
de la síntesis de prostaglandinas en los tejidos perifé-
ricos no explica completamente las acciones analgé-
sicas de los AINE (54). Las acciones en el sistema
nervioso central (55) podrían ser responsables de
muchos de sus efectos analgésicos. La búsqueda de
AINE con un lugar de acción preferentemente central
ha sido por ello un reto importante para muchos la-
boratorios. La mayoría de los AINE cruzan la barrera
hematoencefálica en grados variables, pero su es-
tructura molecular es crítica para lograr una mejor
tasa de penetración. El ketoprofeno y el flurbiprofe-
no son ejemplos bien estudiados de inhibidores de la
COX no-selectivos con una importante, sino predo-
minante, acción central. Estos AINE, dentro del gru-
po de los ácidos 2-arilpropiónicos, cruzan rápida-
mente la barrera hematoencefálica en humanos e
inducen potentes acciones antinociceptivas en varios
modelos de dolor. El efecto de estos compuestos en
la inhibición de la COX es estereoselectivo, debido
al enantiómero dextrorrotatorio (56). Además, aun-
que no parece que los enantiómeros R posean toxici-
57
435
dad gastrointestinal por sí solos, potencian su induc-
ción, y el efecto ulcerogénico es mayor después de la
administración de mezclas racémicas que tras el tra-
tamiento con enantiómeros S (57). El inconveniente
principal de estos AINE es su alta lipofilicidad, que
impide una absorción rápida por la mucosa digestiva.
Este problema se ha tratado de resolver potenciando
su hidrosolubilidad al incorporar a su estructura una
sal de trometamina. La sal de trometamina del dex-
ketoprofeno, del S-flurbiprofeno o del ketorolaco tie-
ne todas las propiedades del ácido libre pero se ab-
sorbe más rápidamente por la mucosa y causa menos
lesiones gástricas (58-60). En el plasma, sin embar-
go, la sal de trometamina se hidroliza rápidamente y
el dexketoprofeno o el S-flurbiprofeno recuperan su
lipofilicidad y su habilidad para penetrar en el siste-
ma nervioso central. En consecuencia, la concentra-
ción alcanzada en el líquido cefalorraquídeo es ma-
yor que la conseguida con los compuestos base y la
dosis terapéutica y el nivel de efectos secundarios no
deseados son más bajos (60).
La información disponible en ensayos clínicos de
los derivados trometamínicos es muy alentadora. El
Dexketoprofeno trometamol por ejemplo, es rápida-
mente absorbido después de la administración oral
en voluntarios sanos, alcanzando la máxima concen-
tración en plasma entre 0,25 y 0,74 horas, mientras
que para el ácido libre este tiempo va de 0,5 a 3 ho-
ras (58,61). Su administración muestra una mejor to-
lerancia y una potencia analgésica más alta que con
el compuesto racémico (58,61). El dexketoprofeno
trometamol ha mostrando una buena eficacia en el
dolor dental post-operatorio, con un efecto analgési-
co más alto que el de la dipirona (62) y una acción
más rápida que la del ketoprofeno racémico (63). En
pacientes con migraña, la intensidad del dolor dismi-
nuyó significativamente 30 minutos después de la
administración oral de una única dosis de 25 mg de
dexketoprofeno trometamol, y la incidencia de los
síntomas que la acompañan (náusea, vómitos, fotofo-
bia y fonofobia) se redujo significativamente des-
pués del tratamiento sin síntomas adversos serios
(64). En el tratamiento de la osteoartritis, dosis de 25
mg de dexketoprofeno trometamol fueron más efecti-
vas y mejor toleradas que dosis de 50 mg de ketopro-
feno (65), y la dosis oral de 50 mg redujo significati-
vamente el grado de rigidez matinal en este tipo de
pacientes (66).
En estudios experimentales, el dexketoprofeno
trometamol es un depresor muy efectivo de los refle-
jos nociceptivos de la médula espinal. En ratas nor-
males, sin inflamación, la potencia antinociceptiva
del dexketoprofeno trometamol fue comparable a la
436 J. F. HERRERO ET AL.
de los opiáceos µ, no sólo en respuestas provocadas
por estimulación natural sino también en las provo-
cadas por estimulación eléctrica (“wind-up”; 59, 79,
ver también abajo). En estos mismos experimentos,
el efecto antinociceptivo del dexketoprofeno trome-
tamol fue significantemente mayor que el observado
con la mezcla racémica de ketoprofeno (67). En rato-
nes no anestesiados, la efectividad antinociceptiva de
dosis orales de dexketoprofeno trometamol fue muy
alta y resultó más potente que la observada con el di-
clofenaco (68). También se han observado acciones
anti-inflamatorias y analgésicas muy efectivas tras la
administración de S-flurbiprofeno trometamol (69) y
del derivado trometamínico del ketorolaco, siendo en
este último caso su potencia analgésica comparable
con la de los opiáceos en situaciones de cirugía ma-
yor (70). En animales con artritis inducida por carra-
genina, tanto el dexketoprofeno como el S-flurbipro-
feno-trometamol fueron analgésicos muy efectivos
tras una administración sistémica aguda (8), mucho
más efectivos que los inhibidores selectivos de la
COX-2 celecoxib y rofecoxib (Fig. 3).
En conclusión, los S-enantiómeros de los deriva-
dos 2-arilpropiónicos combinados con sal de trometa-
mina comparten todos los beneficios de los inhibido-
res no-selectivos de la COX con una fácil absorción y
menos efectos secundarios que sus compuestos prin-
cipales, y son una buena opción en el tratamiento oral
de dolor de intensidad moderada a alta.
Nitro-AINE
No hay duda en la actualidad de que el óxido nítri-
co (NO) es un neurotransmisor y neuromodulador,
tanto en el sistema nervioso central como en tejidos
periféricos (71), y es un modulador importante de di-
versas funciones fisiológicas, como por ejemplo la
regulación del flujo sanguíneo, el tono vascular, el
control de la agregación plaquetaria, la actividad de
los mastocitos y la inflamación. El NO participa en
la actividad gastrointestinal, al estar involucrado en
el mantenimiento del flujo sanguíneo de la mucosa y
participar directamente en su integridad y repara-
ción, exhibiendo propiedades gastroprotectoras con-
tra varios tipos de agentes agresores. No obstante, la
presencia de altas concentraciones de NO se relacio-
nan con procesos patológicos como la úlcera péptica
y las enfermedades inflamatorias crónicas del intesti-
no (71). Parece, por tanto que su efecto es depen-
diente de la concentración, y sólo concentraciones
bajas de NO son beneficiosas para la mucosa digesti-
va, con acciones similares a aquellas observadas con
Rev. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 10, N.º 7, Octubre 2003
las prostaglandinas. En este hecho se basó la hipóte-
sis de que una combinación de los inhibidores de la
COX con moléculas donadoras de NO podría contra-
rrestar los efectos colaterales observados por la inhi-
bición de la síntesis de prostaglandinas (72). Surgie-
ron así los derivados de AINE liberadores de NO o
nitroAINE (NO-AINE) (73,74).
Los NO-AINE están básicamente formados por
tres moléculas: la molécula del AINE base, la molé-
cula donadora de NO, y un espaciador que permite la
síntesis de diferentes estructuras (30). Existen al me-
nos dos nitroderivados diferentes de la aspirina (NO-
ASA), el NCX4215, un 2-acetoxibenzoato 2-(2nitro-
xi)-butil éster, y el NCX4016, un 2-acetoxi-benzoato
2-(2-nitroxi-metil)-fenil éster (30,75). Otro ejemplo
son los derivados del diclofenaco: nitrofenaco o áci-
do 2-((2,6-diclorofenil)amino) benzeneacético 4 (ni-
trooxi) butil éster (76,77) y el nitrosotiol éster del di-
clofenaco (78).
En la mayoría de los ensayos clínicos, sino en to-
dos, los NO-AINE han mostrado un importante po-
tencial terapéutico como agentes antiinflamatorios,
con menos incidencia de efectos secundarios que la
de sus compuestos originales y un perfil de seguridad
gástrica mejorado (77). Aunque la mayoría de la in-
formación disponible procede de experimentos en
animales, hay ya algunos estudios clínicos alentado-
res. En un grupo de voluntarios sanos, por ejemplo, el
tratamiento con nitroaspirina durante una semana no
indujo cambios macroscópicos en la mucosa gastroin-
testinal, en contraste con la toxicidad observada en la
mayoría de los voluntarios tratados con aspirina (79).
Sorprendentemente, los NO-derivados son, en la
mayoría de los estudios, más potentes que sus com-
puestos base. La nitroaspirina por ejemplo, muestra
una actividad antitrombótica más potente que la del
ácido acetil salicílico (80) y es más efectiva en la ac-
tividad antiplaquetaria en estudios in vitro (81).
Tanto la aspirina como la nitroaspirina muestran
en estudios experimentales una efectividad en la in-
hibición de la hiperalgesia inducida con carragenina
y las contracciones abdominales inducidas por ácido
acético en roedores, pero la potencia de la nitroaspi-
rina fue dos veces mayor que la alcanzada por la as-
pirina (82). En los ensayos de retirada de la cola y de
comportamiento inducido por formalina, los efectos
antinociceptivos de la aspirina y la nitroaspirina fue-
ron similares (82).
El NO-diclofenaco posee una actividad analgésica y
anti-inflamatoria similar a las observadas con diclofe-
naco, pero su toxicidad gastrointestinal es mucho me-
nor (78). El NO-flurbiprofeno y el NO-ketoprofeno dis-
minuyen significativamente la inflamación inducida
58
 EFECTOS ANALGÉSICOS DE LOS NUEVOS INHIBIDORES DE LAS CICLOOXIGENASAS:
EVIDENCIAS EXPERIMENTALES Y EXPECTATIVAS CLÍNICAS
por carragenina intraplantar, con un nivel de toxicidad
gastrointestinal más bajo que el observado con los com-
puestos base (9). En el caso del naproxeno, la adminis-
tración de su nitroderivado, el nitronaproxeno, causa
efectos antinociceptivos superiores al naproxeno en el
modelo de contracciones inducidas por ácido acético
(75). Tiene una actividad similar a la del naproxeno en
la reducción de la formación del edema, pero con ma-
yor potencia (83) o mayor duración del efecto (84).
Tanto el nitroflurbiprofeno como el nitroketoprofeno
redujeron la respuesta proliferativa de las células T en
la artritis. El nitronaproxeno redujo significativamente
los niveles en plasma del factor de necrosis tumoral α
(TNFα) y de la interleukina 1 β (IL-1β), mientras que
el naproxeno redujo los niveles de IL-1β pero no los de
TNFα. Su tolerancia gastrointestinal en ratas es mayor
que la del naproxeno (83).
El NCX-701, o nitroparacetamol, es un agente an-
tinociceptivo y antiinflamatorio efectivo en la infla-
mación de tejido blando tras su administración i.p.
(85), a pesar del hecho de que el paracetamol carece
de actividad antiinflamatoria (86,87). Además, el pa-
racetamol causa toxicidad aguda del hígado mientras
que el NCX-701 parece ser mucho más seguro, debi-
do a la actividad hepatoprotectora exhibida por el
NO (88,89). En nuestro laboratorio (Fig. 4) hemos
Estimulación mecánica
% de la respuesta control
125
100
* tomadas en consideración. El nitroparacetamol, por
75 # ejemplo, es muy efectivo en la reducción de las res-
**
##
50
25
0 reducción de este fenómeno implica una modulación
15 30 60 120 240
Dosis (µ mol.kg-1)
PARACETAM
Fig. 4—La administración aguda de paracetamol en ani-
males sin inflamación no provoca efecto significativo
alguno. La administración de su derivado nitrado, el ni-
troparacetamol (NCX-701), es capaz de reducir de for-
ma muy importante las respuestas nocivas a la estimula-
ción mecánica (datos tomados de 90).
59
437
observado que el NCX-701 administrado i.v. en ratas
sin inflamación es efectivo como agente antinoci-
ceptivo en la actividad de unidades motoras aisladas
evocada por estimulación mecánica o eléctrica noci-
va (90). En esta situación, sin embargo, el paraceta-
mol no mostró actividad significativa.
También observamos en animales con monoartri-
tis o con inflamación de tejido blando que el parace-
tamol y el nitroparacetamol fueron compuestos anti-
nociceptivos potentes y efectivos tanto por
administración intravenosa como por administración
oral (91). En este último caso, y en contraste con lo
observado por administración i.v., se observó una
importante reducción del nivel de la hiperalgesia en
tan sólo 30 minutos, un tiempo que no fue suficiente
para que el paracetamol causara una reducción signi-
ficativa de las respuestas nociceptivas (91). Una ab-
sorción más rápida debida a la acción local del NO,
y por consiguiente un incremento en la cantidad del
fármaco absorbido, podría ser la causa del rápido
efecto del NCX-701. De hecho, en estos últimos ex-
perimentos, el NO-paracetamol fue eficaz en la re-
ducción de la inflamación de tejido blando inducida
por la administración intra-plantar de carragenina,
una observación hecha también en otros experimen-
tos (85). El efecto respalda un mecanismo de acción
diferente al de su compuesto base, ya que el parace-
tamol es un fármaco analgésico pero carece de ac-
ciones antiinflamatorias (86,87). No es posible aún
explicar el mecanismo de acción de el efecto antiin-
flamatorio del nitroparacetamol, sin embargo, algu-
nos experimentos apuntan a la inhibición de las cas-
pasas (92).
Existen además otras posibilidades que han de ser
puestas a la estimulación eléctrica repetitiva. Este ti-
**
po de estimulación induce un incremento progresivo
##
** de las respuestas nociceptivas (wind-up) de las neu-
## ronas de la médula espinal (93, y referencias citadas)
y es mediado por los receptores N-metil D aspartato
(NMDA) (94,95) y neurokinina-1 (NK1) (96). Una
480 Naloxona
de los circuitos medulares involucrados en su gene-
NCX-701
ración (93,97). Por lo tanto, es probable que el efecto
del NCX-701 tenga lugar en la médula espinal modu-
lando las acciones excitadoras de los sistemas NM-
DA/NK1.
Otra posibilidad es que la liberación progresiva de
NO potencie el efecto antinociceptivo del paraceta-
mol por medio de un mecanismo de acción diferente.
Los agentes donadores de NO pueden inducir prono-
cicepción o antinocicepción, aunque el efecto más
438 J. F. HERRERO ET AL.
claro en los reflejos de retirada mediados por la mé-
dula espinal es antinociceptivo (98,99). La síntesis
del NO en el sistema nervioso central es mediada por
la isoforma neuronal de la NO sintetasa, que parece
estar positivamente modulada por la activación de
NMDA (100). Se ha sugerido que la liberación de
NO, como consecuencia de la activación del receptor
de NMDA, modula negativamente la liberación del
glutamato por el aumento de la concentración de mo-
noaminas en el espacio sináptico (100). Por otro la-
do, la prostaglandina E2 (PGE2) facilita la liberación
del glutamato y del aspartato en la médula espinal
(101) y el bloqueo de la actividad de la COX podría
reducir los niveles de PGE2 y por consiguiente la li-
beración del glutamato.
La incidencia de efectos adversos es baja o casi
ausente después de la administración de nitroAINE.
En corazones de conejos sometidos a isquemia, la ni-
troaspirina causa una protección más marcada que la
aspirina (102) y la toxicidad gastrointestinal de la ni-
troaspirina es más baja que la de la aspirina después
de su administración oral (103). La nitroaspirina se
ha asociado con una reducción notable del daño gas-
trointestinal e incluso parece proteger la mucosa en
casos de choque hemorrágico (104-106) o de lesión
inducida por HCI y etanol (72). La administración
aguda del NO-flurbiprofeno o del NO-ketoprofeno en
ratas también se asocia a una menor toxicidad gástri-
ca que la de sus compuestos base (103) y el nitrofe-
naco acelera de forma significativa la cicatrización
de úlceras gástricas en ratas (107). Los datos experi-
mentales muestran que el efecto protector gastroin-
testinal es independiente de la inhibición de la COX,
y probablemente debido al NO. También se ha obser-
vado una protección contra el daño hepático en ani-
males tratados con nitroaspirina (108) y la toxicidad
hepática, secundaria a la administración de paraceta-
mol no se ha observado con nitroparacetamol (89).
En conclusión, los nitroderivados de los AINE son
fármacos muy prometedores en el tratamiento de do-
lor especialmente de origen inflamatorio y podrían
representar pronto una elección terapéutica impor-
tante como compuestos analgésicos orales.
TERAPIA COMBINADA DE AINE Y OTRAS
MOLÉCULAS
La administración conjunta de algunos inhibidores
de la COX con otros fármacos provoca una poten-
ciación, o incluso una sinergia, de algunas de sus ac-
ciones farmacológicas (109). El resultado de esta
combinación es un mejor perfil terapéutico y una re-
Rev. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 10, N.º 7, Octubre 2003
ducción de los efectos secundarios, especialmente
aquellos relacionados con la toxicidad gastrointesti-
nal y renal. Entre las combinaciones más estudiadas
se encuentran las de AINE con opiáceos y con ago-
nistas α-2-adrenérgicos.
La administración combinada de opiáceos e inhi-
bidores de la COX está siendo usada en la clínica co-
mo un sistema de ahorro en la administración de
opiáceos (110). Esta terapia parece ser muy efectiva
en el tratamiento del dolor causado por cirugía ma-
yor e incluso en el dolor neuropático. En un estudio a
doble ciego en pacientes con cirugía abdominal su-
perior, por ejemplo, la dosis de morfina requerida fue
menor cuando se administró junto con ketorolaco
(111). Una interacción similar fue observada con in-
dometacina en pacientes con cirugía abdominal
(112). En este estudio, la duración de los requeri-
mientos de morfina y la intensidad del dolor observa-
do después de la cirugía fueron significativamente
menores en los pacientes que recibieron una terapia
combinada de morfina e indometacina que en aque-
llos que recibieron morfina y placebo. La mejora de
la eficacia analgésica del fentanilo por la administra-
ción de diclofenaco ha sido también evaluada en pa-
cientes que sufrieron un reemplazo total de cadera.
Los pacientes que recibieron diclofenaco previamen-
te a la administración del opiáceo mostraron una re-
ducción significativa de la cantidad de fentanilo ne-
cesitado en comparación con el grupo que recibió
placebo (113). Efectos similares se han observado
con ketoralaco y morfina en el alivio del dolor post-
cesárea (114), y en el dolor oncológico (115), aunque
en estos casos no se observó una disminución de los
efectos adversos de la morfina.
La morfina o el ketorolaco son poco efectivos en el
tratamiento experimental del dolor neuropático cuan-
do se administran de forma independiente. Sin em-
bargo, su administración conjunta provoca una gran
analgesia (116). Se ha observado una sinergia potente
entre el ketorolaco y la morfina (109) en el test de la
formalina, y el pretratamiento con dosis subefectivas
de ketoralaco potencia significativamente el efecto de
la morfina en las respuestas nociceptivas a la disten-
sión colorrectal nociva en ratas (117). En reflejos de
retirada, la potencia de la actividad antinociceptiva
producida por el fentanilo, agonista de los receptores
µ-opioides, fue aumentada cinco veces cuando se es-
tudió en la presencia de dosis subefectivas del AINE
nitroparacetamol (Fig. 5). Además, la duración del
efecto analgésico del fentanilo se incrementó signifi-
cativamente en presencia de nitroparacetamol (118).
El mecanismo mediante el cual ocurre la interac-
ción entre los opiáceos (principalmente µ-opiáceos)
60
EFECTOS ANALGÉSICOS DE LOS NUEVOS INHIBIDORES DE LAS CICLOOXIGENASAS:
EVIDENCIAS EXPERIMENTALES Y EXPECTATIVAS CLÍNICAS
Estimulación mecánica
120
100
% de la respuesta control
80
* activarían una conductancia dependiente de voltaje
60
40
20
0 La administración conjunta de AINE con agonis-
1 2 4 8
-1
Dosis (µmol.kg )
Fent
Fig. 5—La administración combinada de un AINE como
el nitroparacetamol y un opiáceo como el fentanilo re-
sulta en un aumento de la actividad antinociceptiva ma-
yor al observado cuando los compuestos son administra-
dos aisladamente. La figura muestra el efecto
antinociceptivo del fentanilo en ausencia (Fent) y en
presencia de dosis subefectivas de nitroparacetamol
(NOP-Fent). En el análisis estadístico se compararon
ambos efectos (*p<0,05; **p<0,01; datos obtenidos en
nuestro laboratorio).
y los inhibidores de la COX no es claro. En varias
ocasiones se ha observado un efecto reversible del
antagonista opioide no selectivo naloxona (109,117).
Esto implica un efecto modulador en los receptores
opioides o, al menos, una acción antinociceptiva fi-
nal mediada por estos receptores. Sin embargo, otros
estudios no mostraron reversión alguna después de la
administración de dosis altas del antagonista (118 y
referencias citadas) y las acciones antinociceptivas
de los inhibidores de la COX no son, en la mayoría
de los casos, reversibles por los antagonistas opiáceos
(8,109). Estos datos sugieren un mecanismo indepen-
diente o complementario a la modulación directa de
los receptores opioides. Han sido consideradas varias
hipótesis de los posibles mecanismos de acción
(109), teniendo en cuenta que este mecanismo podría
no ser único, dependiendo quizás del tipo de com-
puestos usados o del protocolo o sistema experimen-
tal. Vaughan y cols. (119) han descrito un interesante
mecanismo que podría explicar la interacción sinér-
gica entre los opiáceos y los inhibidores de la COX
61
439
observada en las neuronas del área gris periacueduc-
tal. La inhibición de la actividad de la COX por los
AINE desviaría el metabolismo del ácido araquidóni-
co hacia la vía de la lipooxigenasa. La activación del
receptor µ-opioide también causaría una activación
de la fosfolipasa A2 dando lugar a la producción de
más metabolitos de la lipooxigenasa que, a su vez,
que disminuye la duración de los potenciales de ac-
* ción e inhibe la liberación de GABA. Esto también
es apoyado por otros estudios que han demostrado
* una activación de esas conductancias por los agonis-
tas de los receptores opioides (120).
16 32
tas α2-adrenérgicos potencia los efectos analgésicos.
El ibuprofeno administrado con el agonista α2-adre-
nérgico, tizanidina, por ejemplo, produce una anal-
NOP-Fent
gesia más eficaz, y con menos efectos secundarios,
que la que se observa cuando los fármacos se admi-
nistran por separado en pacientes que sufren dolor de
espalda, cuello u hombro (121,122). En estudios ex-
perimentales, la administración intratecal de ketora-
laco combinado con el agonista α2-adrenérgico ST-91
causa un efecto antinociceptivo sinérgico en el test
de la formalina (109). La tizanidina y la clonidina
aumentan significativamente los efectos antinoci-
ceptivos y antiinflamatorios de los inhibidores de la
COX, nimesulida, meloxicam y naproxeno en roedo-
res, con menor efecto ulcerogénico (123).
CONCLUSIONES
En conclusión, los nuevos inhibidores de la COX
son agentes terapéuticos muy valiosos y prometedo-
res, con un amplio rango de posibilidades en el trata-
miento del dolor de intensidad moderada o incluso
alta, incluyendo el dolor neuropático. Los inhibido-
res selectivos de la COX-2 pueden ser útiles en mu-
chas situaciones patológicas, especialmente en situa-
ciones crónicas en las cuales no hay necesidad de
una protección cardiovascular. Sin embargo, la dosis
requerida parece ser crucial, y se necesitan más estu-
dios para tener una clara discriminación entre efica-
cia y toxicidad. Otros inhibidores no-selectivos de la
COX, como los donadores de NO o los derivados de
sal de trometamina de los AINE clásicos han de ser
tomados seriamente en consideración como analgési-
cos de elección por administración oral. Estos no só-
lo exhiben una eficacia muy alta sino también un
perfil de efectos adversos sustancialmente mejorado,
manteniendo su actividad en la agregación plaqueta-
ria y por consiguiente, en la protección cardiovascu-
440 J. F. HERRERO ET AL.
lar. Los datos disponibles hasta ahora también mues-
tran que la combinación de los inhibidores de la
COX con opiáceos, podría ser muy útil, tanto direc-
tamente en el tratamiento del dolor de alta intensidad
como en el ahorro de opiáceos. Ésta podría ser una
elección importante en el dolor oncológico o en cual-
quier otra patología que requiera el uso de opiáceos.
AGRADECIMIENTOS
La mayoría del trabajo llevado a cabo por los auto-
res y presentado aquí ha sido financiado por proyectos
de la Comunidad de Madrid (08.5/0068/2000) y por el
Ministerio de Ciencia y Tecnología (SAF2001-1048-
C03-03). E. Alfonso Romero-Sandoval es becario de
la AECI (programa de becas MUTIS). Javier Mazario
es becario del Ministerio de Educación Cultura y De-
porte y Gema Gaitán es becaria del Ministerio de
Ciencia y Tecnología. Agradecemos al Profesor J. De
Lucio la revisión crítica de este artículo.
CORRESPONDENCIA:
Juan F. Herrero
Departamento de Fisiología
Campus Universitario, Universidad de Alcalá de Henares
28871 Madrid
Tel.: +34 91 885 45 16 - Fax: +34 885 45 90
e-mail: juanf.herrero@uah.es
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