ACTUALIZACIÓN

Cáncer de hígado y vía biliar

R. Molina Villaverde, B. Martínez- Amores Martínez, F. Navarro Expósito
y M. Álvarez- Mon Soto
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares.
Madrid. España. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (Centro Nacional de Biotecnología).
Madrid. España. Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Carcinoma hepatocelular
- Sorafenib
- Carcinomas de la vía biliar
El carcinoma hepatocelular (CHC) constituye la cuarta causa de mortalidad por cáncer en el mun-
do. El CHC puede presentarse sobre hígados sanos, pero en más del 80% asienta sobre cirrosis
previa. Las hepatitis crónicas por virus B y C y la cirrosis alcohólica son los factores etiológicos de
CHC más frecuentes. La forma histológica de mayor prevalencia es el HCC de origen epitelial tipo
adenocarcinoma. Actualmente están desarrollados programas de detección precoz en pacientes
con factores de riesgo para CHC con el objetivo de detectar la enfermedad en fases precoces y
con posibilidades de resección. Las posibilidades de tratamiento del CHC son variadas (resección,
terapias locales ablativas, trasplante hepático, radioterapia, quimioterapia y nuevos agentes como
sorafenib) y vienen determinadas por el estadio y la situación general del paciente.
Los carcinomas del tracto biliar comprenden aquéllos originados en la vesícula y en la vía biliar
intra y extrahepática. Son tumores poco frecuentes y, en general, de mal pronóstico. Su tratamien-
to es complejo y requieren un manejo multidisciplinar.

Keywords: Abstract
- Hepatocellular carcinoma Liber and biliary tract cancer
- Sorafenib
Hepatocellular carcinoma (HCC) represents the fourth most common cause of death from cancer.
- Cancer of the biliary tract The etiologic agents responsible for the majority of HCC are the infections with hepatitis B and C
viruses and ethanol abuse. Adenocarcinoma is the most frequent hystologic type. Surveillance is
performed with provided evidence-base recommendations for identification of patients at risk. The
clinical management choices for HCC are complex because of the numerous options that exist for
treatment (excision, local ablation strategies, liver transplantation, radiation therapy, regional and
systemic chemotherapy and novel agents as sorafenib) and the underlying liver disease that
affects the majority of HCC patients.
The cancer of the biliary tract includes the gallbladder and intrahepatic and extrahepatic bile
ducts tumors. These cancers are, in general, rare and with overall poor prognosis. The
management of patients with biliary tract cancer is complex and a dedicated, multidisciplinary
team is necessary.

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Carcinoma hepatocelular
El carcinoma hepatocelular (CHC) constituye la cuarta cau-
sa de mortalidad por cáncer1. En el año 2000 se estima que
se diagnosticaron en Europa unos 50.000 casos nuevos de
CHC, lo que supone un 1,8% de todos los tumores malig-
nos. Su incidencia varía según la región geográfica, siendo
máxima en el Sudeste Asiático y el África Subsahariana y la
menor en Estados Unidos y Europa del Norte2.
Etiopatogenia
El CHC puede presentarse sobre hígados sanos, pero en más
del 80% de los casos asienta sobre cirrosis previa. Las hepa-
titis crónicas por virus B y C son bien conocidas como facto-
res etiológicos de CHC en el 75-80% de los casos3. Un me-
taanálisis realizado en el año 1998 demostró que, en
comparación con personas no infectadas, el riesgo de desa-
rrollar CHC era de 22 para los portadores de virus B, de 17
para los infectados por el virus C y de 165 para los infectados
por ambos, lo que demuestra un sinergismo de los dos virus
para esta patología4.
El alcohol como causa de cirrosis es otro de los factores
etiológicos, y también presenta sinergismo con las infeccio-
nes por virus B y C5.
La esteatohepatitis no alcohólica es una enfermedad que
se desarrolla sobre todo en pacientes con síndrome metabó-
lico (obesos, hipertensos, diabéticos, dislipidémicos). La pro-
gresión a cirrosis es más lenta que la de otras causas, y el
desarrollo de CHC suele ser más tardío6.
Otras causas de cirrosis como la hemocromatosis o la ci-
rrosis biliar primaria tienen incidencias altas también de
CHC.
Hay datos contradictorios entre la asociación de CHC y
el consumo de anticonceptivos orales. Un estudio multicén-
trico demostró una asociación entre el CHC y el consumo
prolongado de anticonceptivos orales en un subgrupo de
CHC sin cirrosis y sin infección vírica subyacente7. Sin em-
bargo, un metaanálisis más reciente no concluyó de la misma
forma8.
Por último, la exposición accidental a aflatoxina de ali-
mentos contaminados se ha asociado también a este tipo tu-
moral9.
Anatomía patológica
La forma más frecuente de CHC es de origen epitelial tipo
adenocarcinoma que a su vez puede ser unifocal o multifocal
y, con frecuencia, presentan invasión vascular, factor que
confiere un mal pronóstico. Con menor frecuencia puede
presentarse con patrón mixto hepatocelular-colangiocarci-
noma o como la variante fibrolamelar en el seno de una fun-
ción hepática normal y de aparición a edades más tempranas.
Otras estirpes menos frecuentes son el hepatoblastoma, el
angiosarcoma, el carcinoma epidermoide y el cistoadenocar-
cinoma.
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CÁNCER DE HÍGADO Y VÍA BILIAR
Desde el punto de vista molecular, se ha identificado
sobreexpresión de oncogenes como el TGFa, N-ras y
c-myc e inactivación de p53 y Rb. La alteración de p53 se
ha relacionado con tumores más agresivos y una peor su-
pervivencia10.
Historia natural
Como ya se ha mencionado, la mayoría de estos tumores
asienta sobre hígados cirróticos, y precisamente la existen-
cia de esta enfermedad determina gran parte de la evolu-
ción de la neoplasia. La mejora en las técnicas de imagen, la
identificación de factores de riesgo y los avances en los tra-
tamientos han permitido detectar este tumor más precoz-
mente, y mejorar el pronóstico alcanzando cifras de super-
vivencia entre el 40 y el 70% a los 5 años en los estadios
iniciales.
En los últimos años, se ha establecido el término de
CHC “muy precoz” para aquellos tumores menores de 2 cm
sin invasión de ninguna estructura. Su pronóstico es todavía
más favorable con tasas de supervivencia que alcanzan a los
5 años entre el 71 y el 89%11.
En el caso del CHC avanzado sin tratamiento presenta
unas supervivencias muy heterogéneas según las característi-
cas de los pacientes y del tumor, que pueden oscilar entre un
6 y un 50% a los dos años.
Estadificación
En el CHC es necesario tener en cuenta no sólo la estadifi-
cación per se tumoral, sino las características basales del pa-
rénquima hepático subyacente. Así, los sistemas de clasifica-
ción tienen en cuenta la función del hígado y el estadio
tumoral. Uno de los más utilizados es el sistema de Okuda,
que está basado en cuatro parámetros: presencia de ascitis,
niveles de bilirrubina y albúmina en sangre y porcentaje de
ocupación hepática12 (tabla 1).
El sistema español es más complejo e incluye las variables
de los estadios de Child-Pugh que valoran la función hepáti-
ca (tabla 2) y de Okuda a la vez13 (tabla 3).
Diagnóstico
Actualmente están desarrollados programas de detección
precoz en pacientes con factores de riesgo para CHC con el
objetivo de detectar la enfermedad en fases precoces y con
posibilidades de resección.
TABLA 1
Clasificación de Okuda
Puntuación Ocupación hepática Ascitis Albúmina Bilirrubina
0 < 50% No > 3 mg/dl < 3 mg/dl
1 > 50% Sí < 3 mg/dl > 3 mg/dl
Estadio I: 0 puntos
Estadio II: 1-2 puntos
Estadio III: 3-4 puntos
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 ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II)

TABLA 2 TABLA 3
Clasificación de Child-Pugh Clasificación BCLC (Barcelona clinic liver cancer)

1 punto 2 puntos 3 puntos Estadio ECOG Tumor Okuda Child

*Bilirrubina (mg/dl) 1-1,9 2-2,9 > 2,9 A 0 Único < 5 cm I-II A-B
*Prolongación tiempo ≤ 3 nódulos de ≤ 3 cm
Protrombina 1-3 4-6 >6 B 0 Multinodular I-II A-B
*Albúmina (g/dl) > 3,5 2,8-3,4 < 2,8 C 1-2 Invasión vascular/M1 I-II A-B
*Ascitis No Moderada Severa D 3-4 Cualquiera III C
*Encefalopatía No Grado 1-2 Grado 3-4 A: precoz.
B: intermedio.
Grado A: 5-6 puntos. C: avanzado.
Grado B: 7-9 puntos. D: terminal.
Grado C: 10-15 puntos.

termedio sin ningún factor pronóstico (estadio B) y estadio

Laboratorio
avanzado (estadio C) si presenta alguno de estos factores:
Las concentraciones séricas de alfetoproteína (AFP) superio-
síntomas relacionados con el tumor, invasión vascular tumo-
res a 20 ng/ml en un paciente con una masa hepática son
ral y metástasis15.
sensibles pero poco específicas para CHC. Sin embargo, por
Estos pacientes son tributarios de tratamiento paliativo:
encima de 500 son diagnósticas de CHC y por encima de
2.000 constituyen un factor de mal pronóstico14.
Quimioembolización arterial. La quimioembolización ob-
Deben realizarse pruebas serológicas de hepatitis, así
tiene un 30-50% de respuestas objetivas y con aumento en la
como valorarse la función hepática a través de la clasificación
supervivencia de estos pacientes. El procedimiento se lleva a
de Child-Pugh.
cabo con el cateterismo de una arteria periférica, localizando
las lesiones tumorales y constatando la permeabilidad portal.
Pruebas de imagen
Tras la selección de las arterias que nutren el tumor se inyec-
La ecografía abdominal tiene una sensibilidad en torno a
ta el agente embolizante hasta obtener la obstrucción com-
71%, ya que no permite caracterizar adecuadamente las
pleta de la arteria16.
lesiones hepáticas de los pacientes con cirrosis, en los que
los nódulos de regeneración pueden confundirse con fi-
Otros tratamientos locorregionales. Incluyen la crioabla-
brosis.
ción que consiste en la introducción en el tumor de sondas
La tomografía computadorizada (TC) abdominal diná-
enfriadas en nitrógeno líquido seguido de congelación bajo
mica permite detectar lesiones tumorales basándose en la
control ecográfico; la ablación por radiofrecuencia o por mi-
hipervascularización en las diferentes fases de administra-
croondas y la inyección percutánea de etanol.
ción de contraste. Además, evalúa la extensión local y a dis-
tancia.
Quimioterapia sistémica. El CHC se ha considerado tradi-
La resonancia magnética (RM) hepática permite distin-
cionalmente como quimiorrefractario en relación con la ex-
guir el CHC de lesiones benignas como hemangiomas y nó-
presión en estos tumores del gen de resistencia a múltiples
dulos de regeneración. Además, identifica la extensión vascu-
fármacos (MDR-1). Hasta la aprobación de las dianas mole-
lar, datos de multifocalidad y la presencia de metástasis a
culares, la adriamicina era la terapia sistémica más empleada.
distancia.
Sin embargo, se obtiene con ella una tasa de respuestas del
La confirmación diagnóstica requiere la obtención de
20% en estudios con pequeño tamaño muestral17,18. El único
histología mediante citología (punción-aspiración con aguja
ensayo que obtuvo beneficio en supervivencia fue realizado
fina) o biopsia guiada a través de ecografía o TC.
en 14 pacientes frente al mejor tratamiento de soporte (10,6
semanas frente a 7,5 semanas)19.
Tratamiento
Terapias moleculares. Sorafenib es un inhibidor oral multi-
Estadio inicial quinasa que actúa a nivel de las vías RAF, VEGFR y PDGFR.
Incluye aquellos pacientes asintomáticos con CHC único En un estudio aleatorizado fase III demostró un aumento
menor de 5 cm o con menos de tres tumores, todos ellos significativo en el control de la enfermedad, supervivencia
menores de 3 cm de diámetro. Este grupo es el que se bene- libre de enfermedad y supervivencia global (de 7,9 frente a
ficia de tratamientos potencialmente curativos como la hepa- 10,7 meses) lo que llevó a la aprobación de este fármaco en
tectomía parcial en los que presentan un Child-Pugh A o la el CHC avanzado20.
hepatectomía total con trasplante hepático en los pacientes Otro inhibidor oral tirosinquinasa, sunitinib, ha obtenido
con Child-Pugh B o C. en estudios fase II un aumento de supervivencia libre de pro-
gresión y en tasa de respuestas21.
Estadio intermedio-avanzado
El 45% de los pacientes se diagnostican en este estadio. En Estadio terminal (estadio D)
el estudio de Llovet se identificaron factores pronósticos de Son tributarios únicamente de tratamiento paliativo y pre-
supervivencia que dividen estos pacientes en un estadio in- sentan una supervivencia de menos de 3 meses.

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 CÁNCER DE HÍGADO Y VÍA BILIAR

Tumores de la vía biliar La colangiografía directa es una prueba invasiva que eva-
lúa la extensión de la afectación biliar, y permite la colocación
de catéter de drenajes internos o externos de forma paliativa.
El cáncer de vesícula es un tumor maligno poco frecuente en
La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE)
nuestro medio. Representa menos de un 2% de los tumores
es eficaz para la visualización de colangiocarcinomas distales.
gastrointestinales en todo el mundo, aunque con una alta va-
Para la obtención de muestra para el diagnóstico anato-
riabilidad geográfica y con incidencias más altas en países de
mopatológico se puede realizar la ecoendoscopia, que ade-
Sudamérica y la India22. Los principales factores de riesgo
más puede ser más específica que las anteriores pruebas de
asociado son la formación de cálculos biliares, las infecciones
imagen. Con la colangiografía también se pueden obtener
crónicas de la vía biliar, la exposición ambiental a determina-
muestras para citología en los colangiocarcinomas. En algu-
das sustancias químicas como el dióxido de torio, la edad
nos casos, es necesario llegar a una laparotomía diagnóstica
avanzada y la obesidad. En el 80% de los casos diagnostica-
que además permite una completa estadificación con la de-
dos hay litiasis biliar coexistente23. Desde el punto de vista
tección de metástasis intraabdominales irresecables.
anatomopatológico, más del 80% son adenocarcinomas de
distintos subtipos: papilar, nodular y tubular. Menos frecuen-
tes son los carcinomas epidermoides y las lesiones anaplási-
cas como los carcinosarcomas, el carcinoma microcítico, los
Estadificación
linfomas o los tumores de tipo carcinoide. Molecularmente,
La clasificación utilizada es la TNM del American Join Com-
puede tener distintas alteraciones genéticas como mutacio-
mittee on Cancer (AJCC), donde T representa el tamaño tu-
nes de p53, k-ras y CDKN224.
moral de la lesión primaria, N la afectación ganglionar regio-
En cuanto al colangiocarcinoma, supone menos del 3% de
nal y M la presencia de enfermedad a distancia. La última
las neoplasias digestivas. Se han estudiado distintos factores
versión es del año 2010 (7ª edición)26.
etiopatogénicos, entre los que destacan la inflamación cróni-
Los tumores de la vía biliar perihiliares pueden ser clasi-
ca del epitelio biliar, como es el caso de la colangitis esclero-
ficados según la clasificación de Bismuth-Corlette27 en:
sante o las infecciones por determinados parásitos como Clo-
1. Tipo I: por debajo de la confluencia de los conductos
norquis sinensis y Opistorchis viverrini. Sustancias tóxicas como
hepáticos derecho e izquierdo.
las nitrosaminas, el radón o el dióxido de torio también son
2. Tipo II: en la confluencia.
factores predisponentes. Desde el punto de vista anatomopa-
3. Tipo III: afecta al hepático común.
tológico, más del 95% son adenocarcinomas con varios sub-
4. Tipo IV: multicéntrico.
tipos: acinar, ductal, trabecular, alveolar y papilar. Según la
localización tumoral se dividen en hiliares hepáticos (tam-
bién llamado tumor de Klastkin, que es el más frecuente),
intrahepáticos y distales.
Pronóstico
La única opción curativa es la resección completa. Sin em-
bargo, la mayoría de los pacientes son diagnosticados en es-
Diagnóstico tadios avanzados en los que no es posible el rescate quirúrgi-
co, y tienen una supervivencia a 5 años menor del 5%, con
Los síntomas derivados de los tumores de vía biliar suelen una mediana de 6 meses. Los factores de mal pronóstico son
ser inespecíficos, predominando el dolor en hipocondrio el estadio, la afectación vascular y linfática, el grado histoló-
derecho que suele ser continuo y, en ocasiones, acompaña- gico y el margen quirúrgico28.
do de náuseas y vómitos. También pueden estar presentes
síntomas generales como astenia, anorexia y pérdida de
peso, así como aumento del perímetro tumoral en los casos
de ascitis. En un alto porcentaje de casos puede haber co-
lestasis por obstrucción de la vía biliar con ictericia, acolia
y coluria.
Estas alteraciones pueden verse reflejadas en los análisis
de sangre con elevación de las enzimas de colestasis e hiper-
bilirrubinemia. Los marcadores tumorales CEA y Ca 19.9
pueden elevarse hasta en un 75% de los casos, aunque a veces
están altos de forma inespecífica por la presencia de colestasis.
En cuanto a las pruebas de imagen, la ecografía abdomi-
nal puede revelar una pared vesicular engrosada o, incluso,
una masa vesicular. En el caso de los colangiocarcinomas,
puede establecer el nivel de la obstrucción biliar. La sensibi-
lidad y especificidad de la TC es cercana al 90% y puede
identificar la masa y la infiltración hepática o ganglionar25.
La RM permite una valoración completa de la afectación Fig. 1. Imagen de hepatocarcinoma multicéntrico en tomografía axial computa-
vesicular, biliar, vascular, hepática y ganglionar. dorizada.

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 ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II)
Tratamiento de los tumores de la vía biliar
Debido a su presentación avanzada y a las complicaciones
que presentan, su manejo es complejo y requieren un equipo
multidisciplinar que incluya gastroenterólogos, cirujanos, ra-
diólogos intervencionistas, patólogos, radioterapeutas y on-
cólogos médicos.
Cirugía
Como ya se ha mencionado, es la única opción considerada
como curativa.
Carcinoma vesicular. Se puede realizar una colecistectomía
simple en los tumores T1. A partir de T2 habría que realizar
una colecistectomía radical con extirpación de margen hepá-
tico y resección ganglionar desde la bifurcación de los con-
ductos hepáticos hasta el colédoco. En los casos más avanza-
dos se suele asociar resección de segmentos hepáticos. A veces
es necesaria la extirpación del colédoco con reconstrucción
posterior mediante hepatoyeyunostomía en Y de Roux.
En muchas ocasiones, el cáncer vesicular es diagnostica-
do de forma casual tras la realización de una colecistectomía.
En estos casos, hay que realizar un examen de los márgenes
quirúrgicos, y si el tumor es T2 o mayor sin afectación extra-
hepática, someterse a una cirugía más radical.
Colangiocarcinoma hiliar. La resección quirúrgica debe
comprender con frecuencia una resección hepática mayor
con un adecuado drenaje biliar. Tiene una tasa de resecabili-
dad del 20-40%, con una supervivencia a 5 años del 25-40%.
Colangiocarcinoma intrahepático. El tratamiento están-
dar es la resección hepática.
Colangiocarcinoma distal. La resección suele ser en forma
de pancreatoduodenectomía (técnica de Whipple) con una
supervivencia a 5 años en torno al 40%.
Tratamiento adyuvante
Los resultados de los que se dispone sobre tratamiento com-
plementario a la resección quirúrgica son escasos y proceden
de series pequeñas con muestras poco homogéneas. En el
año 2002 se publicó un estudio en el que se obtuvo un bene-
ficio en supervivencia en pacientes intervenidos de carcino-
ma vesicular y tratados con quimioterapia tipo fluoracilo-
mitomicina tras cirugías completas29.
También cabe destacar un estudio de adyuvancia con qui-
miorradioterapia, en el que de forma retrospectiva se anali-
zaron pacientes intervenidos de cáncer de vesícula que reci-
bieron fluoracilo junto con radioterapia externa y en el que
se observó un beneficio en supervivencia30.
Quimioterapia. Clásicamente, los fármacos más utilizados
han sido 5-fluoracilo (con unas tasas de respuesta del 10%) y
gemcitabina con una supervivencia global en torno a los 8
meses31.
Actualmente, el esquema estándar en primera línea es la
asociación de gemcitabina y cisplatino tras los resultados del
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Fig. 2. Imagen de colangiocarcinoma en tomografía axial computadorizada.
ensayo aleatorizado fase III de Valle y colaboradores, en el
que se demostró un beneficio en supervivencia libre de pro-
gresión y supervivencia global (11,7 frente a 8,2 meses) con
este esquema frente a gemcitabina en monoterapia32.
Varios anticuerpos monoclonales e inhibidores de peque-
ño tamaño molecular se están desarrollando en este momen-
to en distintos ensayos fase I y II.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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