Hormona de crecimiento

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Hormona de crecimiento:
El crecimiento es algo muy complejo. El control neuroendocrino del
crecimiento es sólo una parte de este proceso. El crecimiento depende de factores
genéticos que condicionan la talla máxima de un individuo y factores ambientales
(epigenéticos), que permiten la expresión del factor genético. El factor ambiental
más importante es la alimentación, y en un segundo plano las infecciones.
Al haber un control neuroendocrino, está afectado por situaciones
complejas, como la esfera afectiva. Niños que se desarrollan en ambientes
emocionalmente inadecuados tienen problemas en su crecimiento.
La hormona del crecimiento no es la única hormona que afecta al
crecimiento, y más bien tiene efectos indirectos en el crecimiento.
Una de las complejidades del crecimiento es que no es homogéneo en
todos los órganos, con el ritmo del tiempo. La mayoría de los órganos y vísceras
tienen un crecimiento bifásico (que también sigue la talla corporal). El encéfalo y la
cabeza no sigue este tipo de crecimiento, desarrollándose en su 100% hacia los
12 años. El tejido linfoide se desarrolla mucho en edades tempranas y traspasa el
100% que tendrá a los 20 años. Los órganos reproductivos se desarrollan con la
pubertad.
Las hormonas son parte importante del crecimiento, pero en ningún caso lo
único. Diferentes hormonas son importantes en el crecimiento, no sólo la GH. Las
hormonas tiroideas son las más importantes en los primeros años de vida, y sobre
todo los primeros meses de vida. Esto decae abruptamente después de los 4
años, y es relevado por la hormona del crecimiento, hormona más importante
hasta la pubertad. En la pubertad las hormonas más importantes son las
hormonas sexuales (estrógenos en sexo femenino y testosterona en sexo
masculino), sin dejar de ser importante la GH. Aquí es cuando ocurre el estirón,
que coincide con la aparición del vello púbico y del cambio de la voz.
Las hormonas sexuales tienen una acción bifásica sobre el crecimiento.
Cuando empiezan a subir son potentes estimulantes del crecimiento óseo (sobre
todo en el pic). Pero cuando ya se alcanzan niveles de una persona madura de
longitud, las hormonas sexuales tienen la acción de cerrar las epífisis, deteniendo
el crecimiento (termina cuando la persona termina de desarrollarse sexualmente).

El crecimiento es previo en mujeres que en hombres, pero también termina

primero. La talla corporal de las mujeres es menor que la de los hombres. En la
niñez, mientras la dependencia es de hormona tiroidea y de hormona de
crecimiento, el crecimiento es similar para ambos sexos.

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Para observar el crecimiento normal de los individuos es útil observar el

nivel de la sínfisis púbica. Un niño con hipotiroidismo a los 8 años tendrá la talla de
un niño de dos años y obesidad (además de cretinismo por un déficit de hormona
tiroidea en la niñez), mientras que un niño con déficit de la hormona GH queda con
la talla de un niño de 2 años, pero con las proporciones corporales de un niño de 8
años.

GH:
Es una hormona de naturaleza polipeptídica de 191 aminoácidos, de peso
molecular de alrededor de 20 KDa. Tiene una estructura secundaria y terciaria
muy características. La hormona de crecimiento está codificada por un gen en el
brazo largo del cromosoma 17. Aquí hay un cluster (agrupación) de genes (GH-N)
relacionados con la hormona del crecimiento. Los otros cuatro genes no se
expresan. Dos de ellos crean somatomamotropina (CS-A y CS-B) y otro (GH-V)
una variante de la hormona del crecimiento. La expresión de esta última hormona
sólo ocurre en tejido placentario. Todas estas proteínas tienen 191 aminoácidos y
una alta homología. La prolactina (en el cromosoma 6) tiene una cierta homología
con la hormona del crecimiento (16%) por lo que a muy altas concentraciones
pueden tener acciones la una de la otra.
La similitud de la GH con otras hormonas tiene que ver con el nacimiento de
la adenohipófisis. Nace de la bolsa de Rathke, de donde se expresan factores de
transcripción. Muy tempranamente en el desarrollo embrionario se producen
corticotropos (células que liberan ACTH), que requieren la expresión de CUTE y
LIF para su transformación. El factor de transcripción Lhx-3 da origen a todas las
demás células secretoras de la adenohipófisis: gonadotropos, tirotropos, y una
célula progenitora de lactotropos y somatotropos. La expresión de Pit-1 permite
que se produzca esta última célula, por lo que son similares las células
productoras de prolactina y de GH.

Se plantea que aún en individuos adultos, los mamotropos pueden cambiar

a somatotropos, y viceversa. Por ejemplo en el embarazo se postula que los

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somatotropos se convertirían en mamotropos para la producción de leche, y luego

volverían a ser somatotropos.
Regulación de GH:
La hormona del crecimiento es producida por los
somatotropos, que son regulados por el hipotálamo. Hay
hormonas hipotalámicas que regulan la secreción de la
hormona del crecimiento. La somatostatina (GHIH) y la
somatoliberina o somatocrinina (GHRH) son las que
influyen en la liberación de somatotropina (GH).
Los pulsos de GH que se producen cada ciertas
horas coinciden cuando la GHRH está alta y la
somatostatina está baja. Mientras predomine GHRH la
secreción de GH estará alta, mientras que si predomina GHIH la secreción de GH
estará baja. Además la hormona del crecimiento presenta ritmos circadianos de
secreción. Hay patrones de secreción que se repiten prácticamente idénticos día
tras día. La GH se secreta en mayor cantidad en el sueño, y más específicamente
en el sueño profundo REM 3 y 4.
La somatostatina se produce en muchas partes además del hipotálamo
(páncreas) y siempre tiene una acción inhibitoria, tanto de secreciones endocrinas
como paracrinas y exocrinas. A nivel de hipófisis, la somatostatina inhibe la
tirotropina y la GH. En el tracto gastrointestinal inhibe muchos factores. En el
páncreas inhibe insulina, glucagón y somatostatina. En el tracto genitourinario
inhibe la liberación de la renina. Las acciones son sobre todo a nivel
gastrointestinal, con acción en la musculatura lisa, inhibe la absorción intestinal,
acciones pancreáticas, etc. No se conoce ninguna acción de la somatostatina que
no sea inhibitoria.
Acción de hormonas reguladoras de GH:
El principal condicionador de la secreción de GH es el cAMP como segundo
mensajero. La GHRH estimula la producción de cAMP y la somatostatina la inhibe.
La principal acción del cAMP es ingresar Ca++ a la célula para producir exocitosis
de GH. Al mismo tiempo se activan factores de transcripción que llevan a la
producción de Pit-1 (necesario para el desarrollo de la línea celular y la
mantención de la expresión de la hormona del crecimiento).
Hay otros factores que influyen en la hormona del crecimiento. El más
importante de todos es una hormona que se produce en la mucosa gástrica, la
ghrelina. Es una hormona muy importante en el control del apetito. Actúa como
ligando de receptores en el somatotropo, que al estimularse llevan a la secreción
de hormona del crecimiento, vía cAMP.
Otros factores que inducen la secreción de GH son factores metabólicos,
como los aminoácidos. El aumento de aminoácidos en el plasma produce una
estimulación de la hormona del crecimiento. Cuando aumentan algunos
aminoácidos (más potente
arginina), al cabo de minutos aumenta la hormona
de crecimiento (por inhibición de SS y estimulación de GHRH). La disminución de
la glicemia también produce un aumento en la GH plasmática.
Hay factores de variada índole que afectan la GH: señales nerviosas,
metabólicas y hormonales que controlan la secreción de hormona del crecimiento.
En la mayoría de los casos el control pasa por control hipotalámico. Los relevantes
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fisiológicamente son: neurotransmisores estimuladores (DA, serotonina,

glutamato, Ach, histamina), neurotransmisores inhibidores (NA, DA), hormonas
hipotalámicas (GHRH, LHRH, péptidos opioides estimulan; y GHIH, CRH inhiben),
hormonas periféricas (hormonas sexuales, tiroideas y glucocorticoides [en
concentración fisiológica] estimulan; e interleucina 1, IGF-1 [somatomedina],
glucocorticoides [en concentración suprafisiológica] inhiben), señales matabólicas
(hipoglicemia, ayuno y aumento de aminoácidos estimulan; hiperglicemia,
aumento de AGL circulantes y obesidad inhiben) y señales nerviosas (sueño de
ondas lentas, ejercicio físico y estrés agudo estimulan; sueño REM y estrés
crónico inhiben).
Proteína transportadora de GH:
A pesar de ser una hormona peptídica, soluble en el plasma, alrededor de
la mitad de GH circula unida a proteína plasmática. Esto le aumenta la vida media
en algunas horas. La proteína transportadora de la hormona del crecimiento
corresponde al sector extracelular del receptor de la GH. Hay enzimas que
proteolizan el receptor de la hormona del crecimiento para que se libere el sector
extracelular al plasma, y así transporte a la hormona. También podría ser
sintetizada la proteína transportadora directamente por el splicing alternativo del
receptor de GH.
Receptor de GH:
El receptor de la hormona del crecimiento es una proteína con sólo un
dominio transmembrana que al unir a la hormona del crecimiento se dimeriza.
Cuando está el dímero empieza la cascada de transducción, que consiste
básicamente en reclutar proteínas quinasa. El receptor en sí no tiene actividad
enzimática, pero como dímero tiene la capacidad de unir proteínas quinasa
específicas para tirosina, que están en el citoplasma. La proteína principal se
llama JAK-2. El complejo receptor-proteína tirosina quinasa, es responsable de
una cascada de fosforilaciones, amplificación de señal, transducción rápida, y con
distinta permanencia temporal.
Efectos metabólicos de GH:
Estos efectos son directos y son muy importantes durante toda la vida. Uno
muy importante es la estimulación de la síntesis proteica principalmente en el
músculo esquelético. También es una potente hormona lipolítica. La GH se
estimula cuando suben los aminoácidos y con la disminución de la glicemia.
Estimula en el hígado la síntesis de glucosa a partir de proteína y ácidos grasos
(gluconeogénesis).

IGF:
La mayor parte en las acciones del desarrollo de la hormona del
crecimiento no son directas. La mayoría de la actividad del crecimiento
óseo es realizada por la somatomedina (IGF
insulin-like growth factor).
La IGF es entonces el principal factor de crecimiento óseo. La
somatomedina que encontramos en el plasma se produce principalmente
en el hígado. Hay también producción local (tejido conectivo, tejido óseo).
Hay un eje hipotálamo-hipófisis-hígado. La IGF que predomina en
el plasma es la IGF-1, y en menor proporción está la IGF-2.

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Los receptores de IGF son de tipo tirosina quinasa (similar al de la insulina),

que al unir al factor de crecimiento se autofosforilan y desencadenan una cascada
de fosforilación.
La somatomedina también circula unida a proteínas plasmáticas de origen
hepático. Se conocen alrededor de 10 proteínas transportadoras de
somatomedina. Las seis más abundantes son IGFBP-1, IGFBP-2, IGFBP-3,
IGFBP-4, IGFBP-5 y IGFBP-6; siendo IGFBP-3 la más abundante. IGFBP-3 tiene
una subunidad β, y se le une otra proteína (ácido lábil) que forma la subunidad α.
Al unirse IGF-1/IGF-2 se forma el sector γ del receptor.
En la mayoría de los tejidos blanco hay en la membrana proteasas que
degradan a la proteína de unión. Entonces pareciera que la unión a la proteína
plasmática inactiva a la somatomedina, para activarse sólo cuando llega a los
tejidos cuando tiene que actuar. Aparte de haber receptores para somatomedina
en las células blanco, hay receptores para las proteínas de unión de
somatomedina (esto es un territorio desconocido).
Mecanismo de acción de IGF-1:
Una vez que se activa el receptor, hay una cascada de fosforilación, con
acciones rápidas metabólicas, y acciones a más largo plazo con transcripción
génica, y desarrollo como hipertrofia e hiperplasia de los tejidos. Produce
proliferación y crecimiento de tejido óseo y condrocitos.
Regulación de la secreción de GH y de IGF-1:
Las hormonas hipotalámicas se autoinhiben (GHRH se inhibe a sí misma y
somatostatina también). Cuando hay GH, ésta hace retroalimentación negativa
estimulando a la somatostatina e inhibiendo GHRH. Las somatomedinas estimulan
la somatostatina e inhiben a la GHRH. También inhiben la producción de GH. La
GH también se inhibe a sí misma por un efecto autocrino. Las retroalimentaciones
más importantes son las de GH y somatomedina en hipotálamo, y la otra
importante es la de la somatomedina sobre GH.
Acciones locales de IGF-1:
Son a nivel de la epífisis del hueso. Aparte de que la somatomedina
provoca el desarrollo hay un efecto local de la hormona del crecimiento. En los
precursores más inmediatos de los condrocitos hay receptores para la hormona
del crecimiento, y estimulan la diferenciación en condrocitos centrales. Los
condrocitos centrales producen de
manera endocrina somatomedina
(producción local). Esto lleva a un
reforzamiento de la acción y a mayor
proliferación.
El crecimiento de la epífisis del
hueso entonces depende del aporte de
proteínas plasmáticas, pero también de la
hormona del crecimiento. Las acciones
principales de ambas hormonas son
realizadas también por somatomedina
producida localmente.

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Déficits:
El nivel primario es la baja o nula producción de GH. Se ha visto también la
expresión de receptores de la hormona de crecimiento en tejidos blanco o las falla
en las vías de traducción. Todos sus efectos se ven disminuidos. Cuando hay
déficit de hormona del crecimiento durante el desarrollo se produce enanismo, en
el caso de haber excesiva GH hay gigantismo.
En un individuo que pierde la producción de hormona del crecimiento luego
del período de desarrollo (por un tumor por ejemplo), se produce acromegalia. Es
un trastorno tanto metabólico como óseo. Hay un engrosamiento y deformación de
los huesos. El hueso de la mandíbula se desarrolla mucho, las manos y los pies
presentan dedos con deformaciones, las vértebras producen cambios generando
jorobas. Si la GH está muy elevada producirá efectos de la prolactina, como
ginecomastia y producción de leche, aún en individuos de sexo masculino. Se
produce también hirsutismo (aumento del vello corporal).

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