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Inefetividade Terapêutica:

como o polimorfismo de fármacos pode afetar


a efetividade e a segurança dos
medicamentos?

Helaine Carneiro Capucho

Porto Alegre, 25 de setembro de 2009.


Eficácia
É a habilidade de um medicamento de trazer
a tona o efeito benéfico esperado em
indivíduos em uma população definida com
um dado problema médico, sob condições
ideais de uso.

Benefit-Risk Balance for Marketed Drugs. Report of CIOMS Working Group IV, Geneva, 1998.
Efetividade
É a medida do efeito que um
medicamento pretende ou representa
ter, sob condições de uso prescritas,
recomendadas ou indicadas em bula.

Benefit-Risk Balance for Marketed Drugs. Report of CIOMS Working Group IV, Geneva, 1998.
Quais as razões para
encontramos inefetividade
terapêutica?
Por Desvio da Qualidade:

• Concentração do fármaco abaixo do rotulado


• Dificuldades de dissolução para sólidos orais
• Medicamento genérico não bioequivalente
• Alterações com matérias-primas
• Alterações na formulação original
• Alterações no processo de produção
• Alterações na síntese do fármaco
Por erro de medicação:
• Uso de medicamentos vencidos, inclusive pelo
não consumo após aberto (colírios, xaropes...)
• Perda de potência por má armazenagem
• Indicação, dose ou via de administração incorreta
(ex: erros na leitura da prescrição)
• Preparo, misturas e diluições indevidas
• Interações medicamentosas (medicamentos,
alimentos)
• Não adesão ao tratamento
Fonte: http://g1.globo.com/Noticias/Brasil/0,,AA1535784-5598,00.html em 10 de maio de 2007
1.Hilfiker, R. Polymorphism: in the Pharmaceutical Industry, WILEY-VCH Verlag GmbH & Co, Weinheim, 2006, 433p.

A eficácia terapêutica dos fármacos está


diretamente relacionada às suas características
estruturais cristalinas (polimorfismo), ao hábito
cristalino (morfologia) e ao tamanho de partícula.

Hilfiker, R. Polymorphism: in the Pharmaceutical Industry, WILEY-VCH Verlag GmbH & Co,Weinheim, 2006, 433p
O que é polimorfismo?

• O polimorfismo foi descoberto, em 1821, pelo


químico alemão Eilhard Mitscherlich e definido
por McCrone;
• Diferentes estruturas cristalinas que uma
mesma molécula pode apresentar (FDA).
• Tal fato é decorrente das condições
empregadas na síntese e purificação da
substância, dependendo do solvente utilizado e
da temperatura de reação conforme rota
adotada pelo fabricante.
GRAFITE DIAMANTE
Onde : íon, solvente, água ou outras moléculas

Byrn, “Solid-state chemistry of drugs”, 1999.


PONTO DE
FUSÃO

RESSONÂNCIA
MAGNÉTICA MICROSCOPIA
NUCLEAR DE ELETRÔNICA
ALTA RESOLUÇÃO

DETECÇÃO DE
POLIMORFISMO

ANÁLISE DIFRAÇÃO DE
TÉRMICA RAIO X

ESPECTROSCOPIA
DE
INFRAVERMELHO

Lachman; Lieberman; Kaning, 2001.


Por que estudar
polimorfismo?
Antibióticos, antiparasitários e antifúngicos
Antibióticos Antifúngicos Antiparasitários
Ampicilina Miconazol mebendazol
Cloranfenicol palmitato Terbinafina
Eritromicina
Novobiocina
Mupirocina
Roxitromicina

Anti--hipertensivos, cardiotônicos e diuréticos


Anti

Betabloqueadores Cardiotônico Inibidores da Eca Diuréticos


Carvedilol Digoxina Captopril Clortalidona
Metoprolol Enalapril Espironolactona
Lisinopril Manitol
Antiinflamatórios

Esteroidais Não esteroidais


Betametasona Ácido mefenâmico
Betametasona 17-valerato Indometacina
Betametasona 21-acetato Nimesulide
Cortisona e cortisona acetato Piroxicam
Dexametasona acetato Tenoxicam
Fludrocortisona acetato
Metilprednisolona
Prednisolona e prednisolona acetato
Prednisona
Triancinolona
Ansiolíticos, antidepressivos e anticonvulsivantes

Ansiolíticos Antidepressivo Anticonvulsivantes


Alprazolam Maprotilina Carbamazepina
Clordiazepóxido cloridrato Fenobarbital
Lorazepam

Antiulcerosos
Antagonistas H1
Cimetidina
Ranitidina
Como isso acontece?
FÁRMACO +
FÁRMACO EXCIPIENTES
Agregação
Molécula molecular Partícula Grânulo Comprimido
Importância do Polimorfismo sólido:
Pode afetar a performance do produto:

• Problemas de processamento ou produção do princípio-ativo


ou produto
• Solubilidade
• Biodisponibilidade e Bioequivalência
• Estabilidade

Fonte: Guidance for Industry. ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism Chemistry,


Manufacturing, and Controls Information. DRAFT GUIDANCE. Center for Drug Evaluation and
Research (CDER), December 2004.
Freqüência de Polimorfismo em Fármacos

35

30

compostos
25
87% > mais de 1 forma

of Compounds
51% várias formas 20

37% hidratos de
Number
15

39% amorfos
Número
10
31% solvatos
5

0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Número deofformas
Number Solid Formssólidas

(Pat Stahly)
Propriedades do Estado Sólido
Medicamentos: mais de 80% são formas farmacêuticas sólidas

Estrutura
Molecular
Polimorfo
Estrutura
Ordenada
Solvatos
Pseudopolimorfo
Forma
Cristalina Hidratos

Estrutura
Amorfo
Desordenada
Altera propriedades físicas e químicas dos fármacos

Solubilidade Compatibilidade Fluidez do pó Dureza Densidade


Ponto de fusão Configuração do cristal Pressão de vapor
Propriedades ópticas e elétricas Transições no UV-Vis, IV e RMN

velocidade de dissolução
morfologia
estabilidade

ALTERA BIODISPONIBILIDADE E BIOEQUIVALÊNCIA

Gomes-Pinho, 1999; Lachman; Lieberman; Kaning, 2001, Araújo, 2003.


O que acontece na
intercambialidade
dos genéricos?
genéricos?
MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA MEDICAMENTO GENÉRICO (G) OU
(Inovador) SIMILAR (S)
(Síntese/Purificação/Caracterização)

Ensaios Pré-Clínicos
(animais) NÃO REQUERIDO

Ensaios Clínicos
(voluntários sadios e pacientes)
D
E F D
E F
S A
A
E R
M
S
E R • mesmo fármaco
N
V A • Farmacocinética N
V
M
A • mesma dosagem
O C
L
V
O
T
• Biodisponibilidade O
L
C
O
• mesma forma farmacêutica
T
I
M
É
C
• Eficácia Clínica V
I É
M C
N
E
N I • Efeitos adversos E N
I
T C N
T C
O O
O
 O

MESMA POSOLOGIA E INDICAÇÃO
Informações (bula): posologia para TERAPÊUTICA
determinada indicação terapêutica
ANDA = Abbreviated New Drug Application
IND = Investigational New Drug Application
NDA = New Drug Application (após comprovação da Bioequivalência)
Brasil = RDC nº 16/07(G), 17/07(S)
Brasil = Resolução RDC nº 136/03

Storpirtis, S. (LAPOLC, 2007) - modificado


Biodisponibilidade
EFEITO
pH = 1 - 3 FARMACOLÓGICO

absorção Metabolismo
disso-
hepático
lução
desintegração

Trânsito gástrico

pH = 5 - 7
Trânsito intestinal disso- Metabolismo
intestinal
lução
absorção
desintegração

fezes clearance
Bioequivalência
Bioequivalente
10

Concentração
8

Polimorfo I
6

0
0 2 4 6 8 10 12

Tempo

NÃO é Bioequivalente
10

Concentração
8

Polimorfo II 2

Membrana 0
0 2 4 6 8 10 12

Tempo
Intestinal
INTERCAMBIALIDADE

EF + BE =
ET

EF = Equivalência Farmacêutica (in vitro)


BE = Bioequivalência (in vivo)
ET = Equivalência Terapêutica
Profa. Dra. Silvia Storpirtis. (2007)
Profa. Dra. Silvia Storpirtis. (2007)
E os medicamentos
injetáveis?
Ref. - AMIDON, G. et al. - Curso Internacional de Biofarmácia (2005)
Fluxograma para Investigação de
Polimorfismo no Desenvolvimento
de Medicamentos
Segundo André Luiz Alves Brandão. Revista Racine 91.
Pesquisa Bibliográfica

Não
Polimorfismo? Iniciar desenvolvimento

Sim
Identificação e caracterização dos
polimorfos
Estabelecer critérios de
aceitação para avaliação
da segurança do produto
Propriedades Não
diferentes?
Sim
Sim
Não
Eficácia e segurança
do produto final?
Eficácia e segurança Não
do p.a. podem ser
alteradas?

Sim
Alterações no Monitorar a estabilidade
Selecionar polimorfo polimorfo são Não do polimorfo
facilmente
detectadas?
Brandão, A.L.A. Revista Racine 91.
Como a cristalização e o
polimorfismo de fármacos
podem afetar a efetividade e a
segurança dos medicamentos?
CASO:
CLORANFENICOL, PALMITATO

• A Forma “B” é mais ativa que a “A”;


• “A” é utilizada como antimicrobiano;
• Forma “C” baixa atividade;
• USP 29 – impureza – limite 10%.
CLORANFENICOL, PALMITATO

C
CASO:
CARBAMAZEPINA

• Provocou mortes no final dos anos 80;


• FDA iniciou estudos sobre o comportamento do
estado sólido do fármaco;
CASO:
CARBAMAZEPINA

• Foram identificados 4 polimorfos:

ANIDRAS (3)
FORMAS
CARBAMAZEPINA
DIHIDRATADA
CARBAMAZEPINA
POL I POL II

POL III POL IV


DRX
• A USP 29 indica como padrão a forma III.

POL III
CASO:
RITONAVIR

• 1992: Desenvolvimento – 1 forma cristalina


• 1996: Comercialização – Norvir® (Abbott)
• Faturamento anual: 250 milhões de dólares
• 1998: testes de dissolução fora das especificações
• 600 profissionais envolvidos

Dabbene; Cuffini. 2006.


Ritonavir

IV

mp 122 °C mp 125 °C mp 80 °C mp 97 °C mp 116 °C

Launch in 1996
Comercial 1996
Summer of 1998
Verano del 1998
TransForm 2002 – 6 week effort
2002 5 formas identifcad.
Plaquetas Agulhas
A B

SOLUBILIDADE DE “A” 6 VEZES MENOR


Mebendazol
Polymorph C
ACTIVE

Em mais de 900 crianças,


Polymorph B
ACTIVE o Polimorfo A teve o
mesmo efeito que o
Placebo.

Polymorph A
INACTIVE

2 10 20 30 40
2-Theta - Scale

Efficacy of single-dose mebendazole, polymorphic forms A and C in the treatment of hookworm and Trichuris infections¨P.
Charoenlarp, J. Waikagul, C. Muenoo, S. Srinophakun and S. Kitayapo. S. Asian J. Trop. Med. Public Health (1993);
24(4):712-716.
Mebendazol
Identificação por difração de Raio X

Cuffini (Argentina)
Mebendazol:: Teste de Dissolução
Mebendazol
Dissolution Dissolution Dissolution
Tablets Polymorph Test Test Test
present USP 28 Modified Modified
(% disolved SVD) (% disolved SVD) (mg ± SD
disolved)

Manufacturer 1a C 98 87 86,6 ± 1,3


100 mg

Manufacturer 3a A 97 19 18,7 ± 0,3


100 mg

Manufacturer 4a A 98 17 17,3 ± 0,5


100 mg

Manufacturer 5a A 94 15 15,0 ± 0,6


100 mg

Manufacturer 2a C 101 42 84 ± 2
200 mg

Manufacturer 6a A 102 9 18,7 ± 0,8


200 mg

Cuffini (Argentina)
Azitromicina:
screening em solventes

Solvente de Característica de Características


cristalização Cristalinidade de solvatação

Acetona cristalina AZM Dihidrato1


Tolueno
Etanol cristalina AZM
Metanol Monohidrato2
Clorofórmio amorfa AZM Anhidra2
Etanol
Azitromicina: pseudopolimorfos

amorfo

Monohidrato
Metanol
Etanol

Dihidrato

5 10 15 20 25 30 35
2 tetha

Acetona
Azitromicina: Velocidade de Dissolução

0.05
A50rpm
M50rpm
D50rpm
0.04
Concentración (mg/ml)

0.03

0.02

0.01

0.00
0 10 20 30 40 50 60
Tiempo (min)

Cuffini (Argentina)
Nevirapina: Análise de diferentes m.p.

Nevirapina A
Teste de
Nevirapina B
Tamanho médio = 35.25 µm dissolução Tamaño medio = 85.57 µm

100

90

80

70
% droga disuelta

60

50

40

30

20

10

0
0 20 40 60 80 100 120
Tiempo (minutos)

Cuffini (Argentina)
Paracetamol

Ámbito farmacéutico. Vol. 25. Núm 8 sept. 2006.


Perspectivas do
mercado brasileiro de
medicamentos
Legislação Brasileira:
RESOLUÇÃO - RDC Nº 136, DE 29 DE MAIO DE 2003

I - DAS MEDIDAS ANTECEDENTES DE REGISTRO


DE MEDICAMENTOS NOVOS
h) Informações técnicas do(s) princípio(s) ativo(s),
como segue, quando aplicável:

(...) h11) polimorfismo, descriminando as


características do polimorfo utilizado e de outros
relacionados ao princípio ativo.
Legislação Brasileira:
RESOLUÇÃO RE nº 893, de 29 de maio de 2003.

Alterações, Inclusões e Notificações Pós-Registro de


Medicamentos:
...

2.5. Alteração na rota de síntese de fármaco novo e genéricos já registrados, será exigida:
(...) 2.5.4.7. para os fármacos que apresentem polimorfismo: fornecer informações sobre os
prováveis polimorfos e, sempre que possível, a metodologia analítica para sua determinação;
...

2.6. Alteração de fabricante do fármaco similares e genéricos já registrados. Será exigida:


(...) 2.6.4.7. para os fármacos que apresentem polimorfismo: informações sobre os prováveis
polimorfismos e, sempre que possível, a metodologia analítica para sua determinação;
...

3.11. Inclusão de fabricante do fármaco àquele já informado no registro. Aplica-se a


medicamentos novos, similares e genéricos já registrados. Será exigida a documentação seguinte:

(...) 3.11.4.7. para os fármacos que apresentam polimorfismo, apresentar informações sobre
os prováveis polimorfos e, sempre que possível, a metodologia analítica para sua determinação;
Legislação Brasileira:
Resolução RDC nº 16, de 02 de março de 2007.
Registro de Medicamentos Genéricos.
...

12. Relatório de controle de qualidade das matérias-primas.


Fármacos:

(...) 12.2.6. No caso de fármacos que apresentem


polimorfismo, metodologia analítica adotada e resultados dos
testes de determinação dos prováveis polimorfos do fármaco;
Legislação Brasileira:
Resolução RDC nº 17, de 02 de março de 2007.

Registro de Medicamento Similar.


...

l.2.2.3.6) no caso de fármacos que apresentem


polimorfismo, informações, metodologia analítica
adotada e resultados dos testes de determinação dos
prováveis polimorfos do fármaco
Enquanto isso...
Monitorização Pós-
Pós-Registro

Como monitorar as inefetividades?


Fluxograma para investigação
de suspeita de inefetividade
terapêutica no HCFMRP-
HCFMRP-USP
SUSPEITA DE INEFETIVIDADE Sim
TERAPÊUTICA DO MEDICAMENTO Não
Suspeita Confirmada?
INTERDIÇÃO DO
Busca Ativa com maiores usuários do MEDICAMENTO POR
medicamento em questão TEMPO INDETERMINADO
Solicitação de troca do(s)
Os maiores usuários têm a Discussão com o lote (s) suspeito (s)
mesma suspeita? fabricante
Não Sim
Solicitação de Reanálise em
Laboratório credenciado pela
INTERDITA REBLAS
CAUTELARMENTE Resposta aos
Levantamento Bibliográfico sobre o interessados
medicamento
NOTIFICA A ANVISA
E O FABRICANTE
INVESTIGAÇÃO DOS PROCESSOS
EDUCAÇÃO Não Sim
CONTINUADA
A prescrição possui alguma interação O armazenamento e
medicamentosa que pode reduzir o efeito do transporte foram feitos
medicamento? dentro dos padrões
estabelecidos?
Não

Há alguma interação Sim


medicamento-alimento?
A via de administração
foi adequada?
Não
O medicamento preparado foi Sim
O Preparo e/ou a diluição
acondicionado em embalagem
foram feitos corretamente? Sim compatível?
Inefetividade terapêutica:
Cloridrato de bupivacaína

Falha Terapêutica de 4 a 17% dos pacientes


Falha Terapêutica de 4 a 17% dos pacientes
Fatores relacionados com a Técnica de Administração:
- Habilidade em obter LCR (aspiração)
- Posição da agulha (subaracnóide e outros)
- Movimentação da agulha durante a injeção
- Orientação do bisel (sentido cefálico)
- Calibre da agulha
- Posição do paciente (pré e pós administração)
- Área a ser anestesiada
- Vascularidade do tecido
- Número de segmentos a serem bloqueados
- Profundidade da anestesia
- Grau de relaxamento muscular necessário
- Duração da anestesia desejada
- Expectativa do efeito em um tempo determinado (ex: pico máximo e tempo de
duração)
- Volume (dose) e doses subseqüentes

Rev. Bras. Anestesiol. vol.52 no.4 Campinas July/Aug. 2002


Local anesthetic resistance in a pregnant patient with lumbosacral plexopathy. BMC Anesthesiology. V. 4, n.1 , 2004.
Epidural Anaesthesia, Visser. L, Issue 13 (2001) Article 11: Page 1 of 4. http://www.nda.ox.ac.uk/wfsa/html/u13/u1311_01.htm
Falha Terapêutica de 4 a 17% dos pacientes
Fatores relacionados com o Paciente:
- Altura
- Volume e densidade do LCR
- Variabilidade anatômica por distribuição anormal do espaço
subaracnóide/epidural;
- Mutação genética na resposta ao medicamento (resistência);
- Idade (jovens respondem mais lentamente do que idosos; não
recomendado em crianças abaixo de 12 anos);
- Funções orgânicas (pH urinário, fígado etc);
- Posição do paciente

Rev. Bras. Anestesiol. vol.52 no.4 Campinas July/Aug. 2002


Local anesthetic resistance in a pregnant patient with lumbosacral plexopathy. BMC Anesthesiology. V. 4, n.1 , 2004.
Epidural Anaesthesia, Visser. L, Issue 13 (2001) Article 11: Page 1 of 4. http://www.nda.ox.ac.uk/wfsa/html/u13/u1311_01.htm
Falha Terapêutica de 4 a 17% dos pacientes
Fatores relacionados com o medicamento:
- Dose não ajustada para a natureza do procedimento ou estado físico do paciente
- Velocidade de infusão (lenta)
- Uso de epinefrina
- Interações (indutores enzimáticos)
- Diluição incorreta / alteração do pH ajustado – 4,0 a 6,5
- Administração de produto errado (troca – erro de medicação)
- Autoclavagem do produto contendo epinefrina
- Estocagem sob luz do produto contendo epinefrina
- Estocagem entre 15–30°C
- Uso de preparações com as seguintes características: rosada, amarelado ou
precipitado
- Injeção de volume ou concentração insuficientes do anestésico
- Várias autoclavagens (formação de ésteres/amidas)
- Envelhecimento da solução
- Baricidade (densidade da solução/densidade do LCR; temperatura amb/LCR)
- pH
- Problemas de qualidade do produto
Rev. Bras. Anestesiol. vol.52 no.4 Campinas July/Aug. 2002
Local anesthetic resistance in a pregnant patient with lumbosacral plexopathy. BMC Anesthesiology. V. 4, n.1 , 2004.
Epidural Anaesthesia, Visser. L, Issue 13 (2001) Article 11: Page 1 of 4. http://www.nda.ox.ac.uk/wfsa/html/u13/u1311_01.htm
Monitorização Pós-
Pós-Registro
• Quais testes deverão ser realizados no período
pós-registro na suspeita de inefetividade?
• Qual o papel da conversão no período pós-
produção?
• Quais são as prioridades de investigação de
inefetividade?
Monitorização Pós-
Pós-Registro:
Notificações de Inefetividade Terapêutica

I. Medicamentos utilizados para tratamento de


doenças graves ou que ameaçam a vida
II. Vacinas
III. Contraceptivos
IV. Outros medicamentos com perda da eficácia,
com evidência de desvio da qualidade
V. Medicamentos injetáveis
Concluindo...
• O polimorfismo existe e não pode ser ignorado;
• Deve haver incentivo para que ele seja pesquisado;
• É importante identificar e caracterizar o
polimorfismo durante desenvolvimento do
medicamento;
• As legislações brasileiras devem contemplar os
estudos de eficácia dos diferentes polimorfos.
INSTITUIÇÕES
ANVISA
DE SAÚDE

FABRICANTES DE INDÚSTRIA
MATÉRIAS-- PRIMAS
MATÉRIAS FARMACÊUTICA
Muito
Obrigada!

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