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UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA

CENTRO UNIVERSITARIO METROPOLITANO


FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
UNIDAD DIDÁCATICA DE INMUNOLOGÍA Y MICROBIOLOGÍA MÉDICA
TERCER AÑO 2008

QUIMIOCINAS
Dr. Mario Roberto Pinto

INTRODUCCIÓN
Los factores quimiotácticos son sustancias que dirigen la migración celular a través de
un gradiente de concentración que se incrementa hacia el sitio de producción (foco
infeccioso o inflamatorio). Incluyen moléculas tan diversas como C5a fracción del
complemento, intermediarios lipídicos de inflamación como el Leucotrieno B4 (LB4), el
factor activador de las plaquetas (PAF), fragmentos de Fibrina y Colágeno y una
extensa familia de quimiocinas, las anteriores moléculas son factores quimiotácticos
endógenos y también hay de origen exógeno como los péptidos Formil-metionil,
producidos por degradación de las proteínas bacterianas.

Las quimiocinas constituyen una superfamilia de citocinas de bajo peso molecular (8-
14 KDa), se unen rápidamente una vez producidas a proteglucanos como la heparina,
están estructuralmente relacionadas, que cumplen una función muy importante al
dirigir la migración de distintas poblaciones leucocitarias a los sitios anatómicos donde
desempeñan sus funciones. No solo dirigen el tráfico leucocitario, participan además
en la organogénesis, la angiogénesis, la homeostasis de los leucocitos, especialmente
de los linfocitos T y B, y el proceso de diseminación de metástasis tumorales.

Actualmente hay aproximadamente 50 quimiocinas humanas, agrupadas en cuatro


familias en base a diferencia de estructura y función. Inicialmente tuvieron nombre de
proteínas que efectuaban una función determinada, siendo la primera en descubrirse
en los años 80 como IL-8 y la cual fue clonada en esos años, luego empezó a crecer la
familia por lo cual hubo necesidad de una nueva nomenclatura sistemática que es la
que se usa actualmente y el aminoácido Cisteína (C) que se encuentra en la
estructura básica de estas moléculas de la región N-terminal, la que caracterizará
estas cuatro familias.

Sus receptores son moléculas de membrana que tienen 7 dominios hidrofóbicos de


transmembrana, 3 asas intracelulares y 3 hidrofílicas extracelulares. La región
intracelular está unida a una proteína G que está sujeta a fosforilación regulatoria. Su
número es de 19. Por lo que varias quimiocinas pueden usarlos.

QUIMIOCINAS: MOLÉCULAS O LIGANDOS Y SUS RECEPTORES


La familia más grande de las quimiocinas son las quimiocina CC, codificadas en el
cromosoma 17, se llaman así, porque las primeras 2 de las 4 cisteínas en las
moléculas están adyacentes una a la otra. Este grupo de quimiocinas atrae células
mononucleares a los sitios de inflamación crónica. La más estudiada es la Proteína
Quimiotáctica Monocítica 1 (MCP-1), actualmente ligando de CCL-2, es una potente
agonista de monocitos, células dendríticas, células T de memoria y basófilos. Otras
quimiocinas CC incluyen la proteína inflamatoria de los macrófagos (MIP-1 ) (CCL3),
MIP-1 β (CCL4) y Rantes (CCL5). Se sabe que dímeros o incluso tetrámeros son la
forma activa de muchas quimiocinas CC.
También se ha observado que reclutan monocitos en los sitios de trauma, infecciones
bacterianas y micobacterianas, exposición a toxinas, de Isquemia.

La quimiocina CCL2, CCL7, CCL8 y CCL13, no se sabe por qué tienen una misma
función, no se ha identificado otra. El CCR2 es el único receptor conocido para CCL2
y CCL13, así como CCL8 se une a CCR2 y CCR5 y el CCL7 se une a CCR1, CCR2 y
CCR3. Sin embargo la no expresión CCL2 y CCR2 produce reclutamiento deficiente
de monocitos en los tejidos.

Sin embargo la deficiencia de CCL2 también afecta el funcionamiento de los Linfocitos


T, pues diminuye la producción de citoquina IL4, IL5 e IL6, en los linfocitos TH2,
disminuyendo la producción de anticuerpos y en los TH1 inhibe la producción de
Gamma Interferón afectando la inmunidad celular y respuesta inflamatoria.

Otra función de este grupo de quimiocinas es la homeostasis y estructuración de las


áreas de linfocitos T en los órganos linfoideos secundarios.

El CCR7 y sus ligandos CCL19 y CCL21 establecen un puente de unión entre las
inmunidades innatas y adquiridas. Los macrófagos y especialmente las células
dendríticas inmaduras al fagocitar microorganismos y/o procesar antígenos, se
estimula en ellas la expresión de receptores CCR7 en su membrana y empiezan a
migrar a los ganglios linfáticos regionales, a través de linfáticos eferentes o del torrente
sanguíneo. Las quimiocinas CCL19 y CCL21 atraen en forma unidireccional a los
macrófagos y células dendríticas que han empezado a madurar y los guían a las áreas
paracorticales, donde se lleva a cabo en forma eficiente la presentación de péptidos,
unidos al complejo mayor de Histocompatibilidad, incrementando la probabilidad de
reconocer dichos péptidos antigénicos por linfocitos T vírgenes o de memoria,
formando clones de linfocitos activados.

La pérdida de CCR7 delección genética o mutación natural de CCL19 y CCL21 que


produzcan disminución de los mismos, se produce una desorganización estructural de
las zonas de linfocitos T en los nódulos linfáticos con una deficiencia de inmunidad
celular T.

Otra de las funciones de las quimiocinas CC es la protección de la piel y el tracto


gastrointestinal contra microorganismos patógenos y en estos órganos existen
ligandos específicos que se expresan cuando los linfocitos T vírgenes reconocen
antígeno en dichos órganos y estos linfocitos quedan marcados de por vida para
regresar y reconocer como su casa (homing) estos órganos. Así el CCR4 se une
antígeno leucocitario cutáneo 1 (CLA-1) y para el aparato digestivo el CCR9 con el 4
β7 integrina. Cada órgano probablemente tenga un único “código de área” que
consiste en que los linfocitos expresen una molécula de “homing” específica del
órgano y en el endotelio de los lechos vasculares de ese órgano el receptor. Se han
encontrado estas moléculas ligando en el pulmón, articulaciones y cerebro, pero
posiblemente existan muchas más.

La segunda familia de quimiocinas consiste en las moléculas ligando CXC, pues tienen
un aminoácido (X) interpuesto entre las dos primeras cisteínas.

Están codificadas en arreglos de multigenes en el cromosoma 4. la primera de ellas


que fue descrita es la IL-8 (CXCL8) que atrae polimorfonucleares neutrófilos, a los
sitios de inflamación, activa monocitos y puede reclutarlos directamente de los lechos
vasculares. Otra importante quimiocina CXC es la CXCL16 que tiene un dominio
unido a una molécula parecida a la mucina que le sirve para unirse a células y también
es liberada solo como factor quimiotáctico soluble por liberación de la molécula en las

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células productoras por las citoquinas inflamatorias como el FNT Alfa, que tiene la
capacidad de romper estas proteínas, también juega un papel importante ya que está
presente en los macrófagos y células dendríticas durante la presentación de antígenos
a los linfocitos T, además el CXC16 tiene actividad como un receptor depurador
(eliminador de desechos) para lípidos oxidados que contienen fosfatidilserina y puede
participar en aterogénesis.

Una subfamilia de las quimiocinas CXC que tiene una molécula (motiv) compuesto por
Glutamato-leucina-arginina (ELR), cerca de la N Terminal, son quimioatrayentes de
neutrófilos y contribuyen a la reparación de las heridas. Las quimiocinas CXC ELR+,
como el CXCL8, se unen a los receptores de los neutrófilos CXCR1 y CXCR2 o a
ambos. Una función de las quimiocinas CXC ELR+ es atraer a los neutrófilos a los
sitios de inflamación e inducir degranulación y la explosión respiratoria.

Las quimiocinas afectan los fagocitos al unirse a su receptor que tiene siete dominios
de transmembrana unido a una proteína G. La unión de la quimiocina a su receptor
activa el GDP (Guanocina difosfato) a fosforilarse formando GTP, consiste la
disociación de la proteína G en 2 fracciones, la subclase G-Alfa y la G Beta-gamma.
Estas subunidades activan enzimas como la fosfolipasa C que convierte el
fosfatidilinositol 4-5 difosfato (IP2) en fosfatidilinositol 1-4-5 trifosfato (IP3) y
diacylglicerol (DAG). El IP3 estimula el influjo de iones de calcio y la DAG activa las
isoformas de proteincinasa C (PKC). Lo anterior inicia una cascada de eventos de
fosforilación que envuelven una serie de cinasas. Como la protein tripsina cinasa y
pequeñas GTP asas como el Ras y Rho, que se induce en una serie de trasducción de
señalización que afectan funciones celulares como adhesión, quimiotácticas,
degranulación y explosión respiratoria.

Las cascadas de señalización culminan con el rearreglo, cambio de forma y


movimiento celular de la actina. Estos cambios dan un nuevo enfoque a la emisión de
pseudópodos por los cambios que sufre la actina en los fagocitos, eliminando el
concepto de Gelosin.

Los mediadores de la inflamación como la IL-1 y FNT Alfa, o productos bacterianos


como los lipopolisacáridos (LPS) inducen la producción de quimiocinas CXC ELR+
orquestando las fases tempranas de la cicatrización de las heridas.

Otra de las funciones importantes de este grupo de quimiocinas, es la angiogenésis,


tanto las quimiocinas CXC ELR+, como las ELR-.

La vascularización del aparato gastrointestinal no se desarrolla adecuadamente sino


se producen cantidades adecuadas de CXC4R o su ligando CXCL12, que en un
estudio previo, la falta de uno o ambos en la vida fetal produce muerte perinatal.

El CXCR2 se expresa en el tejido endotelial cercano a las heridas e inicia la


epitelización y neovascularización de los mismos. Por estos hallazgos el bloqueo de
los receptores CXCR1 o CXCR2 es uno de los blancos de los nuevos medicamentos
para tratar los procesos inflamatorios agudos en enfermedades como artritis
reumatoidea. Así como la acción angiogénica de las quimiocinas CXC también se
estudian en el tratamiento de cáncer.

Varios quimiocinas sin el ERL como el CXCL4 y los ligando para CXCR3, antagonizan
la angiogénesis e incluso antagonizan factores angiogénicos básicos como el factor de
crecimiento endotelial y el factor de crecimiento básico de los fibroblastos. Se ha
descubierto que las quimiocinas CXC ERL+ se producen tempranamente en las
heridas y que promueven la formación del granuloma y la protección de los sitios de la

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herida atrayendo neutrófilos e induciendo la diferenciación de los fibroblastos y
angiogénesis y que las quimiocinas CXC ELR producidas tardíamente restringen la
angiogénesis y favorecen la cicatrización final de las heridas.

Las quimiocinas CXC, también participan en la organización de las zonas de linfocitos


B en los nódulos linfáticos produciendo las células dendríticas foliculares el CXCR5 y
el CXCL13 que establecen y coordinan dichas células y el área B. Después de
reconocer antígeno, los linfocitos B expresan CCR7 y se mueven a las fronteras de las
áreas B y T donde reciben la cooperación de las células T.

La tercera familia de quimiocinas es la CX3C en la que Fractalcina (CX3CL1) es el


único miembro. Es la quimiocina más grande, su porción quimiotáctica es la región
carboxi Terminal, está unida a una molécula altamente glucosilada como mucina y con
regiones de transmembrana y citoplasmática por lo que forma un receptor celular de
adhesión capaz de atrapar células en condiciones de flujo vascular normal, se expresa
en células endoteliales activadas de tejidos infectados o dañados o la presencia de
citoquina inflamatoria IL-1, FNT o LPS.
El Factor de Necrosis Tumoral Alfa actúa como una enzima convertidora capaz de
romper la CX3CL1 de la membrana celular, liberando la quimiocina como un factor
quimiotáctico soluble.

La cuarta familia de las quimiocinas solo tiene un miembro y tiene una única cisteína
en su molécula la Linfotactina (XCL1) que tiene un único receptor el XCR1, se expresa
en los linfocitos T activados y NK.

Tabla 1

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Tabla 2

Tabla 3
Figura 1

BIBLIOGRAFÍA
1. Charo IF, Ransonoff R. The many roles of chemokines and chemokine receptors in
Inflammation N. Engl. J. Med 2006: 354: 610-21.
2. Chensue. Stephen. Molecular Machinations: Chemokine Signals in Hort- Pathogen
interactions. Med. Microb. Rev. 2001 14:4 821-835.
3. Fainboin L. Geffner J. Introducción a la Inmunología 5ª. Ed. Quimiocinas
Producidas por macrófagos Pg. 70-71 2005 Ed. Médica Panamericana, S.A.
4. Goldsby R. Kindt T, Osborne B, Kuby J. Inmunología 5a. Ed. 2004. Ed. Mc Graw
Hill Interamericana.
5. Luster A.D. chemokines – chemotactic cytokines that mediated inflamation. N. Engl.
J. Med. 1998: 338: 436-45.
6. Male D. Brostoff J. Roth D. Roitt I. Inmunología 7a. Ed. 2007 Ed. Elsevier Mosby.
7. Parslow T, Sittes d, Terr a, Imboden J. Inmunología Básica y Clínica 10ª. Ed. 2002
Ed. Manual Moderno, S.A.
8. Rot A. von Andrian UH. Chemokine in innate and adaptative host defense: basic
chemokinese grammar for immune cells. Annu. Rev. Immun. 2004: 22: 891-928.

MRP
UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA
CENTRO UNIVERSITARIO METROPOLITANO
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
AREA DE INMUNOLOGÍA Y MICROBIOLOGÍA MÉDICA
TERCER AÑO 2008

GUÍA DE ESTUDIO

QUIMIOCINAS

Dr. Mario Roberto Pinto

OBJETIVOS:
Que el estudiante adquiera conocimientos sobre:
1. Las Quimiocinas: sus ligandos o moléculas y sus receptores.
2. Su importancia en la respuesta inmune innata y adquirida.

GUÍA DE ESTUDIO

1. ¿Qué son factores quimiotácticos, tipos e importancia?


2. ¿Qué son las Quimiocinas?
3. ¿Cuántas son las familias de las quimiocinas y cuáles son?
4. ¿Cuáles son las quimiocinas de la familia CC que movilizan los monocitos?
5. ¿Cuál es su importancia de las quimiocinas en la respuesta inflamatoria?
6. ¿Cuáles son las quimiocinas que organizan y dirigen los linfocitos T a las
áreas paracorticales en los ganglios linfáticos y cuáles para los B?
7. ¿Cuáles son las quimiocinas de importancia para la angiogénesis?
8. ¿Qué importancia tiene la Fractalcina y a que familia pertenece?
9. ¿Qué importancia tiene el conocimiento de las moléculas y receptores de
las quimiocinas en el diseño de futuros medicamentos en inflamación y
cáncer?

BIBLIOGRAFÍA
1. Pinto, M.R. Quimiocinas, documento mimeografiado, 6 págs.

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
1. Charo IF., Ronsonoff, T. The Many Roles of Chemokines and Chemokine
Receptors in Inflamation. N. Engl. J. Med. 2006: 354: 610-21.

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