Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
QUIMIOCINAS
Dr. Mario Roberto Pinto
INTRODUCCIÓN
Los factores quimiotácticos son sustancias que dirigen la migración celular a través de
un gradiente de concentración que se incrementa hacia el sitio de producción (foco
infeccioso o inflamatorio). Incluyen moléculas tan diversas como C5a fracción del
complemento, intermediarios lipídicos de inflamación como el Leucotrieno B4 (LB4), el
factor activador de las plaquetas (PAF), fragmentos de Fibrina y Colágeno y una
extensa familia de quimiocinas, las anteriores moléculas son factores quimiotácticos
endógenos y también hay de origen exógeno como los péptidos Formil-metionil,
producidos por degradación de las proteínas bacterianas.
Las quimiocinas constituyen una superfamilia de citocinas de bajo peso molecular (8-
14 KDa), se unen rápidamente una vez producidas a proteglucanos como la heparina,
están estructuralmente relacionadas, que cumplen una función muy importante al
dirigir la migración de distintas poblaciones leucocitarias a los sitios anatómicos donde
desempeñan sus funciones. No solo dirigen el tráfico leucocitario, participan además
en la organogénesis, la angiogénesis, la homeostasis de los leucocitos, especialmente
de los linfocitos T y B, y el proceso de diseminación de metástasis tumorales.
La quimiocina CCL2, CCL7, CCL8 y CCL13, no se sabe por qué tienen una misma
función, no se ha identificado otra. El CCR2 es el único receptor conocido para CCL2
y CCL13, así como CCL8 se une a CCR2 y CCR5 y el CCL7 se une a CCR1, CCR2 y
CCR3. Sin embargo la no expresión CCL2 y CCR2 produce reclutamiento deficiente
de monocitos en los tejidos.
El CCR7 y sus ligandos CCL19 y CCL21 establecen un puente de unión entre las
inmunidades innatas y adquiridas. Los macrófagos y especialmente las células
dendríticas inmaduras al fagocitar microorganismos y/o procesar antígenos, se
estimula en ellas la expresión de receptores CCR7 en su membrana y empiezan a
migrar a los ganglios linfáticos regionales, a través de linfáticos eferentes o del torrente
sanguíneo. Las quimiocinas CCL19 y CCL21 atraen en forma unidireccional a los
macrófagos y células dendríticas que han empezado a madurar y los guían a las áreas
paracorticales, donde se lleva a cabo en forma eficiente la presentación de péptidos,
unidos al complejo mayor de Histocompatibilidad, incrementando la probabilidad de
reconocer dichos péptidos antigénicos por linfocitos T vírgenes o de memoria,
formando clones de linfocitos activados.
La segunda familia de quimiocinas consiste en las moléculas ligando CXC, pues tienen
un aminoácido (X) interpuesto entre las dos primeras cisteínas.
2
células productoras por las citoquinas inflamatorias como el FNT Alfa, que tiene la
capacidad de romper estas proteínas, también juega un papel importante ya que está
presente en los macrófagos y células dendríticas durante la presentación de antígenos
a los linfocitos T, además el CXC16 tiene actividad como un receptor depurador
(eliminador de desechos) para lípidos oxidados que contienen fosfatidilserina y puede
participar en aterogénesis.
Una subfamilia de las quimiocinas CXC que tiene una molécula (motiv) compuesto por
Glutamato-leucina-arginina (ELR), cerca de la N Terminal, son quimioatrayentes de
neutrófilos y contribuyen a la reparación de las heridas. Las quimiocinas CXC ELR+,
como el CXCL8, se unen a los receptores de los neutrófilos CXCR1 y CXCR2 o a
ambos. Una función de las quimiocinas CXC ELR+ es atraer a los neutrófilos a los
sitios de inflamación e inducir degranulación y la explosión respiratoria.
Las quimiocinas afectan los fagocitos al unirse a su receptor que tiene siete dominios
de transmembrana unido a una proteína G. La unión de la quimiocina a su receptor
activa el GDP (Guanocina difosfato) a fosforilarse formando GTP, consiste la
disociación de la proteína G en 2 fracciones, la subclase G-Alfa y la G Beta-gamma.
Estas subunidades activan enzimas como la fosfolipasa C que convierte el
fosfatidilinositol 4-5 difosfato (IP2) en fosfatidilinositol 1-4-5 trifosfato (IP3) y
diacylglicerol (DAG). El IP3 estimula el influjo de iones de calcio y la DAG activa las
isoformas de proteincinasa C (PKC). Lo anterior inicia una cascada de eventos de
fosforilación que envuelven una serie de cinasas. Como la protein tripsina cinasa y
pequeñas GTP asas como el Ras y Rho, que se induce en una serie de trasducción de
señalización que afectan funciones celulares como adhesión, quimiotácticas,
degranulación y explosión respiratoria.
Varios quimiocinas sin el ERL como el CXCL4 y los ligando para CXCR3, antagonizan
la angiogénesis e incluso antagonizan factores angiogénicos básicos como el factor de
crecimiento endotelial y el factor de crecimiento básico de los fibroblastos. Se ha
descubierto que las quimiocinas CXC ERL+ se producen tempranamente en las
heridas y que promueven la formación del granuloma y la protección de los sitios de la
3
herida atrayendo neutrófilos e induciendo la diferenciación de los fibroblastos y
angiogénesis y que las quimiocinas CXC ELR producidas tardíamente restringen la
angiogénesis y favorecen la cicatrización final de las heridas.
La cuarta familia de las quimiocinas solo tiene un miembro y tiene una única cisteína
en su molécula la Linfotactina (XCL1) que tiene un único receptor el XCR1, se expresa
en los linfocitos T activados y NK.
Tabla 1
4
Tabla 2
Tabla 3
Figura 1
BIBLIOGRAFÍA
1. Charo IF, Ransonoff R. The many roles of chemokines and chemokine receptors in
Inflammation N. Engl. J. Med 2006: 354: 610-21.
2. Chensue. Stephen. Molecular Machinations: Chemokine Signals in Hort- Pathogen
interactions. Med. Microb. Rev. 2001 14:4 821-835.
3. Fainboin L. Geffner J. Introducción a la Inmunología 5ª. Ed. Quimiocinas
Producidas por macrófagos Pg. 70-71 2005 Ed. Médica Panamericana, S.A.
4. Goldsby R. Kindt T, Osborne B, Kuby J. Inmunología 5a. Ed. 2004. Ed. Mc Graw
Hill Interamericana.
5. Luster A.D. chemokines – chemotactic cytokines that mediated inflamation. N. Engl.
J. Med. 1998: 338: 436-45.
6. Male D. Brostoff J. Roth D. Roitt I. Inmunología 7a. Ed. 2007 Ed. Elsevier Mosby.
7. Parslow T, Sittes d, Terr a, Imboden J. Inmunología Básica y Clínica 10ª. Ed. 2002
Ed. Manual Moderno, S.A.
8. Rot A. von Andrian UH. Chemokine in innate and adaptative host defense: basic
chemokinese grammar for immune cells. Annu. Rev. Immun. 2004: 22: 891-928.
MRP
UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA
CENTRO UNIVERSITARIO METROPOLITANO
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
AREA DE INMUNOLOGÍA Y MICROBIOLOGÍA MÉDICA
TERCER AÑO 2008
GUÍA DE ESTUDIO
QUIMIOCINAS
OBJETIVOS:
Que el estudiante adquiera conocimientos sobre:
1. Las Quimiocinas: sus ligandos o moléculas y sus receptores.
2. Su importancia en la respuesta inmune innata y adquirida.
GUÍA DE ESTUDIO
BIBLIOGRAFÍA
1. Pinto, M.R. Quimiocinas, documento mimeografiado, 6 págs.
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
1. Charo IF., Ronsonoff, T. The Many Roles of Chemokines and Chemokine
Receptors in Inflamation. N. Engl. J. Med. 2006: 354: 610-21.