ACTUALIZACIÓN
PUNTOS CLAVE
Adenomas
hipofisarios:
hiperpituitarismos.
Acromegalia.
Prolactinomas.
Enfermedad
de Cushing. Otros
hiperpituitarismos
N. Sucunza Alfonsoa,c y M.J. Barahonab,c
a
Unidad de Endocrinología y Nutrición.
Hospital de Manacor. Mallorca. Illes Balears.
b
Unidad de Endocrinología y Nutrición.
Hospital Mutua de Terrassa. Terrassa. Barcelona.
c
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras
(CIBERER Unidad 747). Barcelona. España.
Hiperpituitarismos
Los adenomas hipofisarios pueden provocar sintomatología
como consecuencia de un exceso de secreción de hormonas
hipofisarias. Según la hormona secretada en exceso, los hi-
perpituitarismos se clasifican en: acromegalia, hiperprolacti-
nemia, enfermedad de Cushing (las tres entidades se desa-
rrollan más ampliamente en esta actualización), adenomas
productores de gonadotropinas y adenomas secretores de ti-
rotropina (TSH) (estos dos últimos son muy raros).
Acromegalia
Etiopatogenia y fisiopatología
La acromegalia se caracteriza por una hipersecreción per-
sistente de hormona del crecimiento (GH) secundaria, en
la mayoría de los casos (más de 90%), a un adenoma hi-
pofisario monoclonal benigno1. Es una enfermedad rara,
con una prevalencia de 40-70 casos por millón de habi-
tantes y una incidencia de 3-4 casos por millón de habitan-
tes/año1,2. La edad de presentación es más frecuentemen-
Acromegalia. Es una endocrinopatía que se
caracteriza por una hipersecreción persistente de
hormona del crecimiento secundaria, en la
mayoría de los casos, a un macroadenoma
hipofisario • La sintomatología secundaria al
exceso hormonal es insidiosa, lenta y progresiva,
y se caracteriza por un crecimiento progresivo de
las partes blandas y acras, que da lugar al
fenotipo característico de la acromegalia • Los
pacientes con acromegalia presentan un aumento
de mortalidad, siendo la causa principal la
cardiovascular • El tratamiento de elección para
la acromegalia sigue siendo la extirpación del
adenoma por vía transesfenoidal.
Prolactinomas. En mujeres la mayoría de tumores
productores de prolactina son microprolactinomas
(< 10 mm), mientras en los varones, el 60% son
macroprolactinomas (> 10 mm) • Las
manifestaciones clínicas debidas a un exceso de
prolactina son secundarias a hipogonadismo
(trastornos menstruales en mujeres, infertilidad,
disminución de la libido, disminución de la
densidad mineral ósea) y galactorrea • El
tratamiento de los prolactinomas con agonistas
dopaminérgicos está indicado en pacientes con
clínica de hiperprolactinemia (hipogonadismo) o
de compresión tumoral.
Enfermedad de Cushing. La mortalidad del
síndrome de Cushing es 4 veces superior a la de
la población general, principalmente por causa
vascular • Las manifestaciones clínicas más
frecuentes son: obesidad central, cara
redondeada, atrofia muscular y fatigabilidad,
disminución de la libido, piel fina e irregularidades
menstruales • Primero se realizará el diagnóstico
sindrómico de confirmación del síndrome de
Cushing, y posteriormente el diagnóstico
diferencial entre las diferentes causas del
síndrome • El tratamiento de elección de la
enfermedad de Cushing es la resección
transesfenoidal del tumor por un neurocirujano
experto • Si el tumor recidiva se puede utilizar la
radioterapia hipofisaria.
te entre los 30-50 años, pero puede diagnosticarse a cual-
quier edad2. Si el exceso hormonal está presente antes
del cierre de los cartílagos de crecimiento ocasiona gigan-
tismo.
Medicine. 2008;10(13):829-38 829
ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I)
El adenoma causante de la acromegalia puede secretar
GH sola o en combinación con otras hormonas hipofisa-
rias (hasta un 25% cosecretan prolactina)1. Generalmente
son macroadenomas (más de 10 mm de diámetro) intra-
selares y menos frecuentemente presentan expansión ex-
traselar. Inmunohistoquímicamente se distinguen dife-
rentes tipos de adenomas: densamente o escasamente
granulados, adenoma mixto productor de GH y prolacti-
na, adenoma monomorfo mamosomatotropo (productor
de GH y prolactina), adenoma acidófilo de células tron-
cales (stem cell) y plurihormonales. El carcinoma secretor
de GH es extremadamente raro y se caracteriza por la
presencia de metástasis extracraneales1,2. La hipersecre-
ción de GH ectópica (extrahipofisaria) sólo se ha descrito
en casos muy aislados de tumores pancreáticos o linfo-
mas1.
La GH induce la síntesis periférica del factor de cre-
cimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), que induce la
proliferación e inhibe la apoptosis celular1.
Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas son debidas al exceso de GH
y al efecto masa del tumor sobre estructuras vecinas y so-
bre el resto de hipófisis sana.
La sintomatología secundaria al exceso hormonal es
insidiosa, lenta y progresiva, lo que frecuentemente de-
mora el diagnóstico entre 7 y 10 años1-3. Los pacientes
afectos de acromegalia experimentan un crecimiento pro-
gresivo de las partes blandas y acras (como la nariz, len-
gua, labios, mandíbula, orejas, región supraciliar, manos y
pies), dando lugar al fenotipo característico de la enfer-
medad (fig. 1). A su vez, pueden presentar hiperhidrosis,
engrosamiento cutáneo, edema de partes blandas, voz
gangosa, cansancio, debilidad, artralgias, deformidades
óseas y síndrome del túnel carpiano. La acromegalia se
acompaña de gigantismo si la enfermedad se presenta en
niños o adolescentes con los cartílagos de crecimiento
abiertos. Los pacientes con acromegalia presentan un au-
mento del riesgo cardiovascular, con elevada prevalencia
Fig. 1. Facies de un pa-
ciente con acromegalia.
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de hipertensión arterial, hiperglucemia, diabetes y dislipi-
demia mixta4. En el momento del diagnóstico, el 60% de
los pacientes presenta alteraciones cardíacas1, entre las
que destacan las arritmias, valvulopatías e hipertensión
arterial; en cambio, es poco frecuente la cardiopatía is-
quémica. La apnea obstructiva del sueño, provocada por
el engrosamiento de los tejidos blandos, pólipos nasales,
macroglosia o por un efecto directo de la GH sobre el
centro respiratorio del sistema nervioso central, puede es-
tar presente hasta en el 50% de los pacientes si se busca
intencionadamente5. Actualmente existe controversia so-
bre si está incrementada la tasa total de cáncer en la acro-
megalia, en comparación con la población general1,6,7,
aunque estudios prospectivos demuestran que el riesgo de
cáncer de colon es el doble en la acromegalia que en la
población general, con una tasa de muerte mayor que
la esperada8. También se ha descrito visceromegalia y es
frecuente que presenten bocio multinodular normofun-
cionante1,2,4.
De forma secundaria a la compresión tumoral, los pa-
cientes pueden presentar cefalea, alteraciones visuales
(por compresión del quiasma óptico o más raramente por
afectación de los pares craneales III, IV y VI) y raramen-
te panhipopituitarismo1,2.
Todo esto hace que la tasa de muerte en estos pacien-
tes sea elevada, siendo la principal causa la cardiovascu-
lar4.
Síntomas de sospecha
Debemos sospechar una acromegalia ante un paciente
con un fenotipo característico y realizar una anamnesis
dirigida sobre el crecimiento de las partes blandas y acras
(cambio de tamaño del zapato, anillos, en la dentadura,
síndrome del túnel carpiano bilateral). Es característica la
macroglosia, la voz ronca y gangosa, así como la hincha-
zón de las partes blandas y que refieran roncar. No es in-
frecuente que presenten hipertensión arterial y diabetes
mellitus no insulinodependiente o intolerancia a la glu-
cosa. El estudio de fotografías retrospectivas también
ayuda a sospechar el diagnóstico y el inicio de la enfer-
medad.
Manejo diagnóstico
El diagnóstico de la acromegalia consiste en la demostra-
ción de una producción elevada y autónoma de GH, es
decir, que no se inhibe ante estímulos que frenan la se-
creción hormonal en situaciones normales. Ante una sos-
pecha clínica determinaremos la IGF-1 basal, y si esta se
encuentra elevada, valoraremos la capacidad de supresión
de la GH sérica tras una sobrecarga oral de glucosa
(SOG) con 75 g (fig. 2). El exceso y el fracaso de la su-
presión hormonal (IGF-1 elevada para edad y sexo y GH
tras SOG > 1 ng/ml) definen el diagnóstico de acromega-
lia. Tras el diagnóstico bioquímico se debe realizar un es-
tudio morfológico para identificar la lesión productora de
 ADENOMAS HIPOFISARIOS: HIPERPITUITARISMOS. ACROMEGALIA. PROLACTINOMAS. ENFERMEDAD DE CUSHING. OTROS
HIPERPITUITARISMOS

Cirugía
La extirpación transesfenoidal
del adenoma hipofisario se consi-
Sospecha clínica de acromegalia dera el tratamiento de elección
para la mayoría de pacientes con
Determinación basal IGF-1 sérico acromegalia. Consiste en la ex-
tirpación del adenoma conser-
Normal Elevado vando el resto de hipófisis sana.
(ajustado para edad y sexo) Los microadenomas y tumores
Se descarta acromegalia intraselares presentan una tasa de
activa Nueva IGF-1 basal curación elevada con la cirugía,
GH 120 min tras 75 g SOG
dependiendo siempre de la expe-
riencia del neurocirujano, por lo
IGF-1 normal IGF-1 elevada que esta sigue siendo el trata-
GH ≤ 1 ng/ml GH > 1 ng/ml miento de elección1,2. Existe con-
troversia sobre el papel de la ci-
RM hipofisaria rugía en tumores que presentan
poca probabilidad de que puedan
Normal Tumor hipofisario ser extirpados totalmente (ma-
croadenomas invasivos localmen-
Sospecha acromegalia extrahipofisaria te, con extensión extraselar, su-
praselar o lateroselar, principal-
TAC toraco-abdominal mente), siempre y cuando no se
Determinación GHRH acompañen de síntomas compre-
sivos locales graves1,2. Hay auto-
res que consideran que si la pro-
Fig. 2. Diagnóstico de la acromegalia. GH: hormona del crecimiento; GHRH: hormona liberadora de la hor- babilidad de curación con la
mona del crecimiento; IGF-1: factor de crecimiento similar a la insulina 1; RM: resonancia magnética; SOG: cirugía es baja (por ejemplo si
sobrecarga oral de glucosa; TAC: tomografía axial computarizada. existe invasión del seno caverno-
so), el tratamiento primario de
elección podría ser farmacológi-
co, omitiendo la cirugía1. La tasa
GH. Dado que el adenoma hipofisario es el causante de complicaciones quirúrgicas es de alrededor del 5-7%
de más del 90% de casos de acromegalia, la primera prue- (destacando la fístula de líquido cefalorraquídeo, diabetes
ba de imagen que se debe realizar es una resonancia mag- insípida definitiva –la transitoria postoperatoria es más
nética (RM) hipofisaria. Ante la sospecha de un tumor ec- frecuente–, hemorragia local, sinusitis y alteración de pa-
tópico secretor de hormona liberadora de la GH res craneales) y la mortalidad es inferior al 1%1,2. El por-
(GHRH), debe practicarse una tomografía axial computa- centaje de panhipopituitarismo postquirúrgico oscila en-
rizada (TAC) tóraco-abdominal y una endoscopia diges- tre el 5-21%2. La cirugía transcraneal es necesaria de
tiva, y en ocasiones una gammagrafía con un isótopo de forma muy excepcional cuando la extensión tumoral lo
somatostatina (octreoscan) o una tomografía por emisión hace inabordable por vía transesfenoidal (si existe gran ex-
de positrones (PET). tensión supraselar anterior o existe un crecimiento en “re-
loj de arena”, con cuello estrecho, que impide alcanzar la
porción superior desde el abordaje transesfenoidal).
Tratamiento
Tratamiento farmacológico
Los pacientes con acromegalia presentan una elevada
morbilidad y un aumento de la tasa de mortalidad, por lo Análogos de somatostatina. Los análogos de somatosta-
que es necesario tratar la enfermedad en todos los casos, tina (octreótido y lanreótido) son los fármacos de prime-
y cuanto antes mejor. Los objetivos del tratamiento son la ra elección en el tratamiento primario y secundario de la
normalización hormonal, el control/erradicación tumoral acromegalia. Están indicados como tratamiento primario
y el tratamiento de las complicaciones secundarias. Los (previamente al tratamiento quirúrgico y, en casos selec-
criterios de control hormonal en la actualidad son la nor- cionados, como tratamiento de primera línea) y como tra-
malización de la IGF-1 ajustada por edad y sexo, y la ca- tamiento secundario (en pacientes con persistencia de la
pacidad de supresión de GH (< 1 ng/ml) tras una SOG hipersecreción hormonal tras la cirugía o mientras que
(durante 120 minutos tras 75 g de glucosa). Para el con- la radioterapia hace efecto)1. Actualmente en España es-
trol hormonal y tumoral se dispone actualmente de tres tán disponibles dos tipos de presentación de octreótido,
armas terapéuticas: tratamiento quirúrgico del tumor, de corta (Sandostatin®, 100 μg) y de larga duración (San-
tratamiento farmacológico y radioterapia. dostatin LAR®, de 10, 20 ó 30 mg), con administración

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I)
subcutánea (cada 8-12 h) e intramuscular (cada 4 sema-
nas), respectivamente, y dos preparaciones de larga dura-
ción de lanreótido, intramuscular (Somatulina®, 30 mg
cada dos semanas) y subcutáneo (Somatulina Autogel®,
cada 1-2 meses, en función de la dosis de 60, 90 ó 120 mg).
Los análogos de somatostatina suprimen la producción
hipofisaria de GH, disminuyendo la síntesis periférica de
IGF-1. Mejoran los síntomas secundarios a la enferme-
dad, incluyendo la cefalea, edema de partes blandas, ar-
tralgias, síndrome del túnel carpiano, ronquidos, hiperhi-
drosis y fatiga1,2. También mejoran el perfil metabólico
(resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia e hiperten-
sión) y las funciones respiratoria y cardíaca. A su vez, di-
ferentes estudios han demostrado una disminución del ta-
maño del tumor en pacientes tratados con análogos de
somatostatina. Los efectos secundarios más frecuentes
son el dolor en la zona de inyección, dolor abdominal,
diarrea, mala absorción (que suelen mejorar tras las pri-
meras inyecciones) y litiasis biliar, que tiende a aparecer
en tratamientos más prolongados.
Agonistas dopaminérgicos. Los fármacos agonistas do-
paminérgicos (bromocriptina y cabergolina) pueden ad-
ministrarse combinadamente a los análogos de soma-
tostatina, aumentando la supresión hormonal en un
10-20%1.
Pegvisomant. El pegvisomant es un análogo sintético de
GH que actúa como antagonista del receptor de GH y
que también ha demostrado ser efectivo en el tratamien-
to de la acromegalia9. El efecto sobre la reducción de la
IGF-1 en pacientes tratados con pegvisomant es dosis de-
pendiente, y alcanza tasas de normalización de IGF-1
hasta en un 89% de los pacientes9. Al actuar periférica-
mente sobre los receptores de GH, la producción de GH
hipofisaria no sólo no se inhibe, sino que aumenta al dis-
minuir el feedback negativo de la IGF-1 sobre la hipófisis.
Su administración es subcutánea, diaria, y actualmente
está indicado en monoterapia en pacientes en los que per-
siste la hipersecreción hormonal tras la cirugía y que son
resistentes al tratamiento con análogos de somatostatina.
Tras su inicio debe monitorizarse la función hepática pe-
riódicamente, así como los restos del tumor hipofisario
para detectar posibles crecimientos de los mismos. El tra-
tamiento combinado de pegvisomant con análogos de so-
matostatina tiene un efecto aditivo reduciendo los valores
de IGF-1, pero todavía no está aprobado en nuestro país,
reservándose su uso para ensayos clínicos controlados.
Radioterapia
Hoy en día la radioterapia está reservada para pacientes
con persistencia de la hipersecreción hormonal tras la ci-
rugía y resistentes o intolerantes a los análogos de soma-
tostatina1. Actualmente la radioterapia esterotáxica frac-
cionada con gamma knife es preferible a la radioterapia
convencional por su capacidad de actuación selectiva so-
bre los restos tumorales, minimizando la radiación sobre
la hipófisis sana y los tejidos adyacentes1. Tras la radiote-
rapia, los valores de GH e IGF-1 disminuyen lentamente
832 Medicine. 2008;10(13):829-38
y pueden tardar más de 15 años en normalizarse. Aproxi-
madamente la mitad de los pacientes presenta hipopitui-
tarismo a los 10 años del tratamiento1, y obliga a investi-
garlo periódicamente tras la irradiación.
Prolactinomas
El adenoma de células lactotropas (o prolactinoma) es
el tumor hipofisario secretor más frecuente, representa el
60% de los tumores funcionantes y constituye el 40% de
los adenomas hipofisarios del adulto10. La incidencia es
mayor en las mujeres que en los varones; su presentación
habitual es entre los 20-50 años. Son tumores benignos
que constituyen una causa importante de hipogonadismo
e infertilidad. Como se describe en el protocolo corres-
pondiente de esta unidad temática, no hay que confundir
prolactinoma con hiperprolactinemia, que puede obede-
cer a múltiples causas.
Clasificación
El 90% de los prolactinomas es menor de 10 mm de diá-
metro (microprolactinomas) e intraselares. En las mujeres
de entre 20 y 40 años, más del 90% de los tumores son
microprolactinomas, en cambio en los varones el 60%
son macroadenomas (más de 10 mm de diámetro), proba-
blemente por el retraso del diagnóstico debido a la falta
de sintomatología, por la demora de la consulta médica
por parte del paciente o por una mayor tasa de creci-
miento11,12. Los prolactinomas derivan de la expansión
monoclonal de una célula que ha experimentado una mu-
tación. Son benignos y esporádicos aunque muy raramen-
te son malignos y metastatizantes, y en ocasiones forman
parte de una neoplasia endocrina múltiple tipo 1. Son tu-
mores muy estables en cuanto a crecimiento, más del
90% de microprolactinomas no crecen y no progresan a
macroprolactinomas, lo que sugiere un comportamiento
biológico diferente entre los microprolactinomas y los
macroprolactinomas. La secreción de prolactina de estos
tumores se caracteriza por su eficiencia (tumores muy pe-
queños pueden producir hiperprolactinemia significativa)
y por su proporcionalidad (existe una correlación positiva
entre la concentración sérica de prolactina y el tamaño del
tumor en la mayoría de casos). Tumores menores de 1 cm
presentan prolactinemias < 200 ng/ml, tumores de 1-2 cm
entre 200-1.000 ng/ml y tumores mayores de 2 cm >
1.000 ng/ml13 (para la mayoría de laboratorios clínicos, las
concentraciones séricas normales de prolactina son me-
nores de 25 ng/ml en mujeres y de 20 ng/ml en varones).
Sin embargo, en la práctica clínica podemos encontrar tu-
mores mayores de 2 cm con hiperprolactinemia leve o
moderada (< 150-200 ng/ml). La mayoría de estos casos
son tumores no funcionantes que por compresión del ta-
llo hipofisario disminuyen la secreción de dopamina, lo
que aumenta la producción y secreción de prolactina. Más
raramente son tumores productores de prolactina pobre-
mente diferenciados.
ADENOMAS HIPOFISARIOS: HIPERPITUITARISMOS. ACROMEGALIA. PROLACTINOMAS. ENFERMEDAD DE CUSHING. OTROS
HIPERPITUITARISMOS

TABLA 1 efectivo y en ocasiones curativo. No en todos los casos

Manifestaciones clínicas de los prolactinomas
está indicado el tratamiento. Las indicaciones de trata-
Manifestaciones clínicas de la hiperprolactinemia miento de los prolactinomas son: todos los macroprolac-
En mujeres tinomas y los microprolactinomas que presenten signos o
Alteraciones menstruales (amenorrea/oligomenorrea) síntomas de hipogonadismo. Es decir, quedarían exentos
Galactorrea de tratamiento, pero no de seguimiento, microprolactino-
Infertilidad mas sin clínica (reglas y fertilidad normales y libido con-
Disminución de la libido servada), o microprolactinomas en mujeres posmeno-
Osteopenia/osteoporosis páusicas10,13. El tratamiento hormonal sustitutivo con es-
En varones trógenos y progestágenos en mujeres que no desean ges-
Hipogonadismo: impotencia, disminución de la libido, disminución tación es otra alternativa, ya que se ha demostrado que no
de la capacidad sexual
Infertilidad
aumentan sustancialmente ni los valores de prolactina ni
Disminución de la densidad mineral ósea
el tamaño del tumor10,11. Los objetivos del tratamiento
Ginecomastia son minimizar o revertir los signos y síntomas clínicos,
Galactorrea normalizar los valores hormonales, así como controlar el
tumor.
Manifestaciones clínicas del tumor hipofisario
Cefalea
Tratamiento farmacológico. Agonistas dopaminérgicos
Alteraciones visuales
El tratamiento médico conservador con agonistas dopa-
Parálisis del III y VI par craneal
Déficit de otras hormonas hipofisarias (hipopituitarismo)
minérgicos es el tratamiento de primera línea de los ade-
nomas hipofisarios productores de prolactina. La secre-
ción hipofisaria de prolactina está bajo un control
Manifestaciones clínicas inhibitorio hipotalámico mediado básicamente por la do-
pamina10. Actualmente en España disponemos de 4 fár-
Las manifestaciones clínicas de los prolactinomas son debi- macos agonistas dopaminérgicos indicados en el trata-
das al exceso de prolactina sérica y al efecto masa tumoral13. miento de los prolactinomas: bromocriptina, cabergolina,
La hiperprolactinemia provoca una interrupción de la quinagolida y lisurida, de los cuales los dos primeros son
secreción pulsátil de hormona liberadora de gonadotropi- los más utilizados. Son fármacos generalmente bien tole-
nas (GnRH), con inhibición del eje hipotálamo-hipofisa- rados, muy eficaces para disminuir los valores de prolac-
rio-gonadal, lo que provoca hipogonadismo e infertilidad tina, restituir la función gonadal y, a su vez, disminuir rá-
(tabla 1). En mujeres y varones, el exceso de prolactina es pida y eficazmente el tamaño tumoral (fig. 3).
una causa frecuente de infertilidad en la práctica clínica La bromocriptina (Parlodel®) ha sido utilizada en el
habitual. La galactorrea puede ser espontánea o a la ex- tratamiento de los prolactinomas desde hace más de 25
presión mamaria y es más frecuente en las mujeres. años10 y es el fármaco del que más experiencia se dispone.
El efecto masa del adenoma puede provocar cefalea así Debe iniciarse con dosis de 1,25-2,5 mg diarios, preferi-
como alteraciones visuales, entre
las que destacan la hemianopsia o
cuadrantanopsia bitemporal por
compresión del quiasma óptico.
Más raramente, si comprime el
seno cavernoso puede provocar
parálisis de pares craneales, sobre
todo del III y VI par. El efecto
masa sobre el resto de hipófisis
sana o sobre el tallo hipofisario
puede provocar déficit hormona-
les (hipopituitarismos). En varo-
nes, dado que el tamaño tumoral
suele ser mayor que en las muje-
res, los síntomas compresivos e
hipopituitarismo están presentes
con más frecuencia.

Actitudes terapéuticas
Los prolactinomas son los únicos
tumores hipofisarios con un tra- Fig. 3. Resonancia magnética de un macroprolactinoma antes (izquierda) y tres meses después (derecha) de tra-
tamiento médico (no quirúrgico) tamiento con bromocriptina, en que se observa una gran disminución del tamaño del adenoma.

Medicine. 2008;10(13):829-38 833

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I)

blemente antes de acostarse y en

medio de las comidas (para evitar
la hipotensión ortostática), e in-
crementar la dosis hasta la nor- Prolactinomas
malización hormonal, que se
consigue hasta en un 70-80% de
Microprolactinomas (< 10 mm) Macroprolactinomas (> 10 mm)
los casos con una dosis media de
13
7-15 mg/d . En más de un 50%
Tratar si: Tratar siempre
de pacientes el tumor se reduce Repercusión clínica
hasta en un 40%. Deseo gestacional
Osteopenia/osteoporosis
La cabergolina (Dostinex®) es
mejor tolerada y algo más eficaz
que la bromocriptina, consigue el No Agonistas dopaminérgicos*
control hormonal hasta en un
90% y reduce el tamaño tumoral Control periódico: Ajuste dosis
hasta un 50% en la mitad de los Prolactina 6-12 m
RM 6-12 m
pacientes tratados10,13. Posee un
Normoprolactina Intolerancia/resistencia
efecto más prolongado; se puede
administrar una o dos veces a la
Continuar tratamiento Cambio de agonista
semana. La dosis media requeri- con la mímina
da es 1 mg semanal, repartida en dosis eficaz
Intolerancia/resistencia
una o dos tomas, preferiblemente
por la noche. Hoy en día, la ca- Valorar retirar el tratamiento
en microadenomas con Valorar cirugía transesfenoidal
bergolina es el tratamiento de normoprolactinemina durante
elección dadas su eficacia, como- 1-2 años y desaparición del
tumor en la RM
didad y buena tolerancia13.
La quinagolida (Norprolac®)
es otro fármaco agonista dopami-
nérgico con eficacia y seguridad Fig. 4. Tratamiento y seguimiento de los prolactinomas. *Valorar tratamiento hormonal sustitutivo (estróge-
equiparables a los de la cabergo- nos + progestágenos) en mujeres con microadenomas y síntomas de hipogonadismo sin deseo gestacional.
RM: resonancia magnética.
lina. Su administración es diaria,
a una dosis media de 25-100 μg.
Los principales efectos secun-
darios de estos fármacos son náuseas, hipotensión postu- Radioterapia
ral y obnubilación. Menos frecuentemente provocan vó- En la actualidad es muy poco utilizada y sólo se aconseja
mitos, vértigos y congestión nasal. Para evitar estos como tratamiento coadyuvante en tumores invasivos10,13.
efectos secundarios se recomienda usar la mínima dosis El tratamiento y el seguimiento clínico de los prolacti-
capaz de normalizar los valores hormonales y revertir los nomas quedan reflejados en la figura 4.
síntomas y signos clínicos.
Prolactinomas y embarazo
Tratamiento quirúrgico Una de las indicaciones de tratamiento de los prolactino-
La cirugía transesfenoidal en pacientes con prolactinomas mas es la infertilidad. La tasa de embarazos en mujeres
está reservada para cuando existe12: con hiperprolactinemias es muy baja, pero el uso de ago-
1. Resistencia al tratamiento con agonistas dopami- nistas dopaminérgicos desemboca en un alto porcentaje
nérgicos: hiperprolactinemia mantenida y/o ausencia de de gestaciones en mujeres con prolactinomas, en cuanto
reducción o aumento del tamaño tumoral. se normaliza la prolactina circulante. No se ha demostra-
2. Intolerancia o incumplimiento del tratamiento far- do un aumento de la tasa de complicaciones del embara-
macológico. zo ni de malformaciones fetales en mujeres tratadas con
3. Accidentes hemorrágicos con traducción clínica bromocriptina en el momento de la concepción, ni du-
(apoplejía hipofisaria). rante todo el embarazo. Tampoco se han descrito efectos
Dado que los agonistas dopaminérgicos disminuyen adversos con cabergolina ni con quinagolida, pero la ex-
rápidamente el tamaño tumoral, el tratamiento quirúrgi- periencia es más limitada, por lo que la bromocriptina es
co se considera un tratamiento de segunda línea, incluso el fármaco de elección en mujeres con deseo gestacional.
en macroadenomas con síntomas neurológicos compresi- Dado que la probabilidad de aumento de tamaño de los
vos. microprolactinomas durante la gestación es mínima, en el
Tras la cirugía, un 80-90% de pacientes con micro- caso de microprolactinomas el tratamiento se suspende
prolactinomas y menos del 50% con macroprolactinomas una vez se confirma la gestación. Sin embargo, durante la
normalizan la prolactina, siendo las tasas de recurrencia gestación los macroprolactinomas sí pueden experimen-
del 20-30%13. tar un aumento rápido de tamaño, por lo que se aconseja

834 Medicine. 2008;10(13):829-38

 ADENOMAS HIPOFISARIOS: HIPERPITUITARISMOS. ACROMEGALIA. PROLACTINOMAS. ENFERMEDAD DE CUSHING. OTROS
Fig. 5. Manifestaciones clínicas del síndrome de Cushing: obesidad de distribu-
ción central y estrías rojo-vinosas.
que la bromocriptina sea mantenida durante todo el em-
barazo y es recomendable la valoración del campo visual
periódicamente hasta el parto. No tiene utilidad determi-
nar la prolactina durante la gestación, ya que siempre es-
tará fisiológicamente aumentada y no se correlaciona con
el tamaño tumoral10,13.
Enfermedad de Cushing
Manifestaciones clínicas
La enfermedad de Cushing es una entidad rara, con una
prevalencia de 40 casos/millón de habitantes y con una mor-
talidad 4 veces superior a la de la población general, prin-
cipalmente de causa vascular14. Es más frecuente en el
sexo femenino. Consiste en una producción endógena ex-
cesiva de cortisol como consecuencia de un tumor hipofi-
sario. Las características clínicas más frecuentes de la en-
fermedad de Cushing son (fig. 5): obesidad central o
aumento de peso (95%), plétora facial (90%), cara redon-
deada (90%), disminución de la libido (90%), piel fina
(85%), retraso de crecimiento en niños (70-80%), irregu-
laridades menstruales (80%), hipertensión (75%), hirsu-
tismo (75%), depresión/labilidad emocional (70%),
hematomas (65%), intolerancia a la glucosa (60%), debi-
HIPERPITUITARISMOS
lidad (60%), osteopenia o fractura (50%) y nefrolitiasis
(50%)15. Es importante remarcar que estos pacientes
comparten algunas de las manifestaciones clínicas con los
pacientes con síndrome metabólico, por lo que en algunos
pacientes con dicho síndrome puede ser necesario realizar
un despistaje para descartar enfermedad de Cushing, es-
pecialmente en individuos jóvenes y resistentes al trata-
miento convencional.
Diagnóstico y diagnóstico diferencial
Diagnóstico de hipercortisolismo
Ante la sospecha clínica, en primer lugar se tendrá que
confirmar la presencia de hipercortisolismo15-17. Para ello,
se utilizan principalmente tres herramientas diagnósticas:
Prueba de frenación con 1 mg de dexametasona. Uti-
lizado frecuentemente como prueba de cribado, consiste
en la administración de 1 mg de dexametasona a las 23:00 h,
con determinación del cortisol plasmático a las 8:00 h. Para
evitar falsos negativos se ha recomendado la utilización
como punto de corte del cortisol plasmático < 50 mmol/l
(1,8 μg/dl), por encima del cual la prueba resultaría com-
patible con el diagnóstico de síndrome de Cushing.
Determinación del cortisol plasmático a mediano-
che/cortisol en saliva nocturno. La determinación de
cortisol en saliva nocturno es una alternativa al cortisol
plasmático a medianoche, con una sensibilidad similar, y
que permite al paciente la recogida de las muestras en el
propio domicilio. Un cortisol salival nocturno elevado
(los valores de normalidad deben ser validados para cada
laboratorio) o una determinación a medianoche de corti-
sol plasmático > 50 mmol/l es una de las primeras altera-
ciones bioquímicas en el síndrome de Cushing de cual-
quier causa, ya que se pierde el normal ritmo circadiano
de cortisol.
Cortisol libre urinario elevado. Tiene una sensibilidad
baja; requiere al menos tres recogidas de orina de 24 ho-
ras. Si las tres determinaciones resultan normales, el diag-
nóstico de síndrome de Cushing es improbable.
Diagnóstico etiológico diferencial
Una vez se ha confirmado el diagnóstico de síndrome de
Cushing, el siguiente paso es realizar el diagnóstico etio-
lógico diferencial16-19. Primero se determinará el nivel de
hormona corticotropa (ACTH) plasmática; si no está su-
primida se tendrá que hacer el diagnóstico entre las cau-
sas de síndrome de Cushing ACTH-dependiente. Se ha
de tener en cuenta que en el 85% de los casos el origen
de la enfermedad es un adenoma hipofisario productor de
ACTH y sólo en el 15% restante un tumor con produc-
ción ectópica de ACTH. De todas formas, la diferencia-
ción entre ambas entidades no siempre es fácil (tabla 2):
Presentación clínica. Los pacientes con secreción ectópi-
ca de ACTH muchas veces presentan una progresión rápi-
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I)
TABLA 2
Diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing
Adrenal Hipofisario Ectópico
ACTH Baja Normal/alta Normal/muy alta
Prueba de CRH No respuesta Respuesta Respuesta “rara”
Dexametasona 8 mg No supresión Supresión Supresión “rara”
TAC/RM adrenal Masa Normal/hiperplasia Normal/hiperplasia
RM hipofisaria Normal Tumor (60%) Normal
CSPI No aplicable Gradiente No gradiente
(central/periferia) (central/periferia)
ACTH: hormona corticotropa; CRH: hormona liberadora de corticotropina; CSPI:
cateterismo de los senos petrosos inferiores; RM: resonancia magnética; TAC:
tomografía axial computarizada.
da, con un tiempo de evolución corto, pocos cambios físicos
y predominio de otros síntomas como debilidad muscular,
atrofia y pigmentación cutáneas (relacionadas con cifras
muy elevadas de ACTH), hipopotasemia y osteoporosis.
Esta presentación clínica es habitual en los carcinomas pul-
monares de células pequeñas, pero no en los tumores carci-
noides, que suelen tener un curso clínico más lento.
Prueba de supresión con dosis altas de dexametaso-
na. Los adenomas hipofisarios conservan cierta capacidad
de inhibición en respuesta a dosis elevadas de glucocorti-
coides, a diferencia de los tumores ectópicos, cuya secre-
ción suele ser completamente autónoma. Se considera
que existe frenación si el cortisol post-8 mg/día durante
48 horas de dexametasona se frena más de un 50% con
respecto al valor basal (lo que iría a favor de un origen
hipofisario). El principal problema es que existen pacien-
tes con tumores hipofisarios que no suprimen y pacientes
con tumores ectópicos, sobre todo carcinoides, que res-
ponden como si fueran hipofisarios.
Prueba de estimulación con hormona liberadora de
corticotropina. La administración de hormona liberadora
de corticotropina (CRH) provoca un aumento en la secre-
ción de ACTH y cortisol en los adenomas hipofisarios, y
normalmente no en los casos de secreción ectópica. La com-
binación de la prueba de CRH con la prueba de dexametasona a
dosis elevadas proporciona la mayor fiabilidad diagnóstica que se
puede conseguir con métodos no invasivos. El problema es que
la CRH no se comercializa en España en este momento y
sólo se puede conseguir con una solicitud al Ministerio de
Sanidad y Consumo, que sólo suele autorizarlo si se utiliza
en un cateterismo de senos petrosos inferiores (CSPI).
Resonancia magnética hipofisaria. El hallazgo de un
adenoma hipofisario en las imágenes de RM, junto con
pruebas dinámicas compatibles, pueden confirmar el ori-
gen hipofisario del síndrome de Cushing. Sin embargo, el
10% de la población sana (y también los portadores de un
tumor ectópico) tiene un incidentaloma hipofisario. Ade-
más, sólo el 60% de los pacientes con enfermedad de
Cushing tiene un adenoma visible en la RM.
Cateterismo de senos petrosos inferiores. Es una téc-
nica difícil y que se asocia con un riesgo de trombosis y
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ACTH (pmol/l)
–15’ 0’ 3’ 6’ 10’
Seno petroso derecho 9 29 134 120 189
Seno petroso izquierdo 139 42 356 410 266
Periférico 6 7 13 19 13
Fig. 6. Visualización de los senos petrosos inferiores derecho e izquierdo tras in-
yección de contraste, durante una cateterización de los senos petrosos inferio-
res para establecer el diagnóstico diferencial de un síndrome de Cushing hor-
mona corticotropa (ACTH) dependiente. Los resultados (en la tabla que forma
parte de la figura) demuestran una secreción hipofisaria (tanto en situación ba-
sal como tras la administración de hormona liberadora de corticotropina por vía
endovenosa), con claro predominio izquierdo, que facilitará al neurocirujano ex-
perimentado buscar el pequeño adenoma en la hipófisis.
daño neurológico, pero la determinación de la concentra-
ción de ACTH en ambos senos petrosos, que recogen el
drenaje venoso de la hipófisis, y su comparación con la
concentración en sangre periférica, proporcionan mucha
información. Un gradiente de ACTH central/periférica >
2 en situación basal y > 3 tras estimular con CRH exclu-
ye la posibilidad de un tumor ectópico con una seguridad
de prácticamente el 100% (fig. 6).
Actitudes terapéuticas
El principal objetivo en el tratamiento de la enfermedad
de Cushing será corregir lo antes posible el hipercortiso-
lismo. También se tendrá que tratar individualmente cada
una de las manifestaciones clínicas asociadas, como hiper-
tensión o diabetes.
Tratamiento médico para reducir el cortisol
Se dispone principalmente de la metopirona, ketoconazol
y mitotane (se utilizan principalmente los dos primeros),
que inhiben la síntesis de cortisol en la glándula suprarre-
nal. Estos fármacos normalmente no son efectivos como
único tratamiento a largo plazo, y en general se utilizan
para reducir la hipercortisolemia antes de la cirugía, y en
el postoperatorio para controlar aquellos pacientes no cu-
rados. Los efectos secundarios son alteraciones gastroin-
testinales, y con ketoconazol, alteraciones hepáticas. En
ocasiones es necesario utilizar los dos fármacos en combi-
nación15.
 ADENOMAS HIPOFISARIOS: HIPERPITUITARISMOS. ACROMEGALIA. PROLACTINOMAS. ENFERMEDAD DE CUSHING. OTROS
HIPERPITUITARISMOS
Fig. 7. Paciente con enfermedad de Cushing antes (izquierda) y 6 meses después de la adenomectomía transesfenoidal que curó el hipercortisolismo (derecha).
Tratamiento quirúrgico
La resección del adenoma por vía transesfenoidal por un
neurocirujano experto es el tratamiento de elección en la
gran mayoría de pacientes con enfermedad de Cushing.
Sin embargo, incluso en los mejores centros, sólo el 50-
60% de los pacientes permanece en remisión a largo pla-
zo20,21 (fig. 7). En el postoperatorio inmediato los pacien-
tes que están hipocortisolémicos requieren tratamiento
con glucocorticoides, hasta que el eje recupera la plena
actividad, normalmente a los 6-18 meses tras la cirugía.
Radioterapia hipofisaria
La persistencia del hipercortisolismo tras la cirugía tran-
sesfenoidal puede tratarse con radioterapia. La convencio-
nal fraccionada es un modo eficaz de tratamiento, pero se
asocia con hipopituitarismo a largo plazo22 y la respuesta
favorable puede ser tardía (al cabo de varios años disminu-
yen los niveles circulantes de cortisol y puede reducirse la
dosis del tratamiento médico). La radiocirugía estereotáxi-
ca es una forma alternativa de radioterapia en la cual se ad-
ministra una única dosis de radioterapia altamente focali-
zada; probablemente tiene un efecto más rápido en reducir
el cortisol circulante, pero faltan estudios a largo plazo.
Es importante remarcar que a pesar de la remisión de
los pacientes con enfermedad de Cushing, se ha compro-
bado que puede persistir riesgo cardiovascular elevado
hasta 5 años después de la curación23. Por tanto, en estos
pacientes es aconsejable un control y tratamiento agresi-
vo de los factores de riesgo cardiovascular, a pesar de la
remisión del hipercortisolismo.
Otros hiperpituitarismos
Los adenomas productores de gonadotropinas es típico
que produzcan pequeñas cantidades de gonadotropinas
intactas (habitualmente hormona estimuladora folicular
[FSH]), así como subunidades ␣ no combinadas y LH␤ y
FSH␤. La diferencia con otros tumores funcionantes es la
ausencia de sintomatología clínica. La cirugía está indica-
da si existe efecto masa o hipopituitarismo, mientras que
los adenomas pequeños asintomáticos pueden controlarse
realizando regularmente RM y campimetrías.
Los adenomas productores de TSH son raros, pero
cuando aparecen son a menudo grandes e invaden local-
mente. Los pacientes presentan bocio e hipertiroidismo
secundario, con efecto de masa intraselar. El diagnóstico
se basa en los niveles elevados de T4 libre en contexto de
una secreción de TSH inapropiadamente normal o eleva-
da, con hallazgo de adenoma hipofisario en la RM. Está
indicada la intervención quirúrgica del adenoma, y en
ocasiones, con el fin de reducir los niveles elevados de hor-
mona tiroidea, puede estar indicada la ablación del tiroi-
des o la utilización de antitiroideos24. Estos adenomas
también responden a los análogos de somatostatina, tal
como se describe para la acromegalia.
Medicine. 2008;10(13):829-38 837
ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I)

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