Distrofii celulare

Adaptarea celulară:
Adaptarea celulelor la stress:
– Poate fi fiziologică (proces normal) sau patologică (proces anormal)
– Adaptarea patologică are rolul de a preveni leziunea celulară

Patru tipuri de procese adaptative ce pot fi fiziologice sau patologice:

1. Hipertrofia
2. Hiperplazia
3. Atrofia
4. Metaplazia

Hipertrofia:
– Creşterea mărimii unui organ/ţesut datorită↑ dimensiunilor celulelor,favorizată de ↑ sintezei de proteine
şi prin ↑ nr. organitelor intracelulare
– Ex.:
 sportivi →H-trofia f m striate
 HVS la H-tensivi

Hiperplazia
– ↑ mărimii unui organ/ţesut datorită↑ nr. de celule
– Ex.: proliferarea glandulară la glandele mamare în timpul sarcinii
– Obs! Uneori se asociază cu H-trofia
– Ex.: mărirea uterului în timpul sarcinii este determinată atât de H-trofia cât şi de H-plazia fibrelor
musculare netede

Atrofia
– ↓ mărimii unui organ/ţesut ca urmare a diminuării masei celulelor preexistente
– cauze:
 Inutilizare
 Deprivare nutriţională/O2
 ↓stimulării endocrine
 Vârsta înaintată
 Denervare/lipsa stimulării nervilor muşchilor periferici prin afectarea neuronilor motori
– Evidenţiată prin prezenţa granulelor autofagice, a vacuolelor citoplasmatice ce conţin detritus provenit
de la organitele degradate

Metaplazia
– Înlocuirea unui ţesut matur cu un alt ţesut matur
– Ex.:
– Metaplazia scuamoasă:
 Înlocuirea epiteliului cilindric de la jonctiunea scuamo-cilindrică a colului uterin cu epiteliu scuamos
 La nivelul epiteliului respirator bronşic
 Înlocuirea epiteliului tranziţional al vezicii urinare cu epiteliu scuamos
– Este asociată cu iritaţii cronice şi inflamaţii, dar şi cu deficitul de vitamină A
– Metaplazia columnară a mucoasei esofagiene (esofag Barrett)
– Metaplazia osoasă: formarea de os la nivelul leziunilor tisulare
– Metaplazia cartilaginoasă (mai rar întâlnită)
– Metaplazia mieloidă (hematopoeza extramedulară): ţesut hematopoetic în alte locuri decât maduva
osoasă – ficat, splină

1
1. Leziuni Ireversibile:
– Moarte celulară
– Necroză
– Apoptoză

2. Reversibile
– Modificari structurale
– Tumefiere celulară
– Steatoză – acumulare de lipide
– Tumefiere mitocondrială
– Fragmentarea reticulului endoplasmic
– ”Membrane blebs”
– Fragmentări citoscheletale

Leziuni celulare:

Etiologie:
– Genetică (defecte genice sau cromozomiale)
– Dobândită:
 Ischemie/hipoxie
 Agenţi fizici
 Agenţi chimici, medicamente
 Infecţii
 Reacţii imune
 Dezechilibre nutriţionale
– Răspunsul la agresiune
– Tipul agresiunii
– Durată
– Severitatea

Consecinţele depind de:

– Tipul celular
– Statusul preexistent
– Răspunsul adaptativ

Etiologia leziunilor celulare → Hipoxia/ischemia:

– Determinată prin mai multe mecanisme:
 Obstrucţia fluxului sanguin arterial
 Anemie
 ”Otrăvire” cu CO →scade capacitatea hematiilor de a transporta O₂ prin afectarea chimică a
hemoglobinei
 Diminuarea perfuziei ţesuturilor datorată insuficienţei cardiace (IC), hipotensiunii şi socului
 Sânge slab oxigenat, secundar unei afecţiuni pulmonare
– În funcţie de severitatea hipoxiei celulele se adaptează, ”suferă” /mor
– Răspunsul la hipoxie
– Variazăîn funcţie de tipul ţesutului/celulei, de tipul agresiunii, de duratăşi de severitate
– Ex. moartea celulară datorată hipoxiei:
- 3-5 min pt neuroni
- 1-2 ore pt celulele miocardului
- mai multe ore pentru muşchiul striat

2
Etiologia leziunilor celulare:

Agenţi fizici:
– Traumatisme mecanice (accidente rutiere)
– Traumatisme termice (temperaturi extreme – arsuri, degerături)
– Electricitate
– Schimbări bruşte ale presiunii atmosferice
– Radiaţii (ultraviolete, ionizante)

Agenţi chimici, medicamente:

– Administrarea terapeutică a unor medicamente
– Substanţe chimice precum glucoza, sarea în concentraţii ↑ (H-tonice) pot cauza leziuni celulare
direct sau prin perturbarea homeostaziei electrolitice a celulelor
– Arsenic, mercur, cianuri
– Poluanţii, insecticidele, pesticidele;
– Oxigenul în concentraţii ↑ este toxic
– Alcoolul, narcoticele

Agenţi infecţioşi şi imunologici:

– Infecţioşi:
 Bacterii, virusuri, fungi, paraziţi
– Reacţii imunologice:
 Reacţie de hipersensibilitate;
 Şoc anafilactic (la o proteină straină/un medicament)
 Boli autoimune – reacţia la Ag proprii

Dezechilibrul nutritional:
– Deficitul/excesul unor substanţe nutritive constituie cauza majoră a unor leziuni celulare
– Deficit protein-caloric →malnutriţia protein-calorică
– Exces nutriţional cu rol în apariţia obezităţii, aterosclerozei (ASC), bolilor cardiace, hipertensiunii
arteriale

Alterări subcelulareîn leziunile celulare:

– Cuprind modificări la nivelul citoscheletului, lizozomilor, RE, mitocondriilor
– Citoscheletul conţine: microtubuli, filamente de actinăşi miozină, variate clase de filamente
intermediare; proteine contractile nepolimerizate şi nefilamentoase
– Deficitele funcţionale ale citoscheletului:
 Afectează chemotaxia şi fagocitoza; ex. un defect al polimerizarii microtubulilor în sidromul
Chediak-Higashi →↓fuziunea lizozomilor cu fagozomii în leucocite →↓fagocitoza bacteriilor
 Inhibă mobilitatea spermatozoizilor→sterilitate
 Imobilizarea cililor epiteliului respirator→sdr. cililor imobili
– Alterări subcelulare în leziunile celulare
– Lizozomii: conţin enzime hidrolitice; deficitul anumitor enzime→acumulare anormală a substatului în
lizozomi
– RE neted: utilizarea îndelungată a barbituricelor→hipertrofia RE al hepatocitelor
– Mitocondriile:
 Megamitocondria în hepatocitele alcoolicilor şi la cei cu deficit nutriţional
 Modificări ale numărului mitocondriilor: ↓ în atrofii şi ↑ în hipertrofii
 Oncocitomul localizat la nivelul glandelor salivare, tiroidei şi rinichilor este constituit din celule
care au mitocondrii mari
 Miopatiile mitocondriale – boli metabolice moştenite ale muşchilor striaţi ce se asociază cu
mitocondrii cu criste anormale

3
Leziunile reversibile includ:
– Modificări hidropice (tumefiere celulară; degenerescenţă vacuolară)
– Steatoza
– Distrofia hialină
– Distrofia mucoidă

Morfologia leziunilor celulare şi extracelulare reversibile:

– Leziunile celulare şi extracelulare reversibile s-au numit iniţial degenerescenţe, ulterior distrofii.
– Distrofiile sunt procese patologice determinate de tulburări ale metabolismului general sau local, ce
interesează anumite substanţe sau grupe de substanţe chimice.
– Substanţele ce se pot acumula în urma dezechilibrelor metabolice sunt reprezentate de:
 Constituenţi celulari normali: apa, proteine, lipide
 Substanţe anormale: exogene (minerale) sau produşi ai unui
 Metabolism anormal
 Pigmenţi sau produşi infecţioşi

I. Distrofii protidice:
– Distrofia hidropică (vacuolară)
– Distrofia hialină
– Amiloidoza
– Distrofia fibrinoidă
– Distrofia prin acumulare de mucoproteine
– Distrofia prin precipitare de uraţi (guta)
– Distrofii pigmentare (pigmenţi de origine proteică)

II. Distrofii lipidice:

– Distrofii ale TG: steatoze (hepaticăşi extrahepatică) şi distrofii ale ţesutului adipos (lipomatoze)
– Distrofii ale colesterolului (ASC, H-colesterolemia esențială, depozitele localizate de colesterol)
– Distrofia lipidelor complexe:
 Boala Gaucher
 Boala Niemann-Pick
 Leucodistrofia metacromatică
 Boala Fabry
 Boala Tay-Sachs
 Distrofia prin acumulare de lipofuscină

III. Distrofii glucidice:

– Tulburări ale metabolismului glucidic:
 Diabetul zaharat (DZ)
 Glicogenozele:
 Boala von Gierke
 Boala Pompe
 Boala Forbes
– Tulburări ale dinamicii mucopolizaharidelor (MPZ)
 Degenerescenţă mucoidă
 Mucoviscidoza
– Mucopolizaharidoze generalizate:
 Boala Hurler
 Sdr. Hunter
– Alte alterări ale MPZ:
 Mixedem
 Corpii amilacei

4
  Corpii Lafore

Distrofii protidice:

Distrofia vacuolară (hidropică):

– Leziune celulară reversibilă
– Apare când celula nu mai poate menţine homeostazia fluidelor şi a ionilor
– Reprezintă prima manifestare celulară vizibilă microscopic pe care o produc toate agresiunile (fizice,
chimice, mecanice, biologice…)
– Greu de apreciat în M.O.; poate fi evidentă macroscopic la nivelul întregului organ→↑ în greutate,
paloare, ↑ consistenţei
– Distrofia vacuolară (hidropică)

Microscopic:
– Mărirea de volum a celulelor este de multe ori evidenţiată indirect prin compresia sinusoidelor hepatice;
la nivel renal se poate observa compresia reţelei capilare din corticala renală
– Dacă celulele continuă să acumuleze apă →vacuole citoplasmaticece reprezintă segmente destinse ale
RE

Distrofia vacuolară renală:

Macroscopic:
– Rinichi ↑ în volum şi greutate
– Capsulă subţire, destinsă, sub tensiune → decapsulare uşoară
– Consistenţa ↓, friabilitate ↑
– Culoare palidă a ţesutului
– Pe secţiune are un aspect tulbure, umed, cu aspect de carne fiartă
– Distrofia vacuolară renală

Microscopic:
– Afectare predominantă a tubilor contorţi proximali, distali şi a ansei Henle
– Celulele balonizate (mari) având în citoplasmă vacuole mici
– Vacuolele conţin un lichid apos, citoplasma se retrage sub formă de bride în jurul spaţiilor optic vide,
negative la coloraţiile speciale pentru grăsimi (Sudan III)şi glicogen (PAS)

Distrofia hialină
– Termenul de hialin se referă la aspectul histologic, omogen, sticlos, colorat roz, în coloraţia H.E.,
prezent în ţesuturi sau celule
– Poate fi intra- sau extracelular
– Patologic, această modificare tinctorială, este produsă de o varietate de modificări care nu reprezintă un
pattern specific de acumulare

Macroscopic:
– Culoare albicioasă, translucid, sticlos (când se depune pe suprafaţa organelor→aspect glazurat al
acestora)
– Depozite de hialin pe capsula splenică
– Depozite intracelulare de hialin
– Acumularea intracelulară de proteine:
 Granulele hialine (corpii hialini) din celulele epiteliale ale tubilor renali care apar datorită pinocitozei
proteinelor din filtratul glomerular
 Corpii Russell
 Corpusculii Mallory
 Incluzii eozinofile hepatocitare în deficitul de alfa 1-antitripsină

5
  Condiloame

În rinichi:
– La pacienţii cu pierderi proteice glomerulare (sindrom nefrotic)→ granule de hialin în celulele
tubulare renale(M.O.)
– Acumularea de material proteinaceu, prin pinocitoză, în celulele tubilor contorţi proximali datorită
trecerii de proteine (albumină ± hemoglobină, mioglobină) din glomeruli în filtratul glomerular
– Vezicula de pinocitoză fuzionează cu lizozomul formând un fagolizozom secundar

Corpii Russell:
– Acumulări rotunde de proteine monoclonale care se aflăîn interiorul RE, frecvent Ig,în plasmocite
– Reticulul endoplasmic al plasmocitelor angajate în sinteza activă a Ig poate 6evein uriaş la periferie
producând incluzii mari, omogene, eozinofile
– Aceste incluzii sunt localizate în cisternele dilatate ale RE.

Corpii Mallory:
– Acumulări proteinacee intracitoplasmaticehepatocitare (filamente intermediare de keratină + ubiquitină),
eozinofile
– Apar în afecţiunile hepatice determinate de consumul cronic de alcool→ “hialin alcoolic”

Hialin extracelular:
– Fiziologic: Hialin în ovar (corpi albicans)
– Patologic:
a) Keloid
b) Hialinizarea arteriolelor renale în HTA şi DZ
c) În leiomioamele uterine
d) Glomeruli hialinizaţi în GNC
e) Amiloidul
– Grup heterogen de proteine fibrilare patogene care se acumuleazăîn ţesuturi şi organe, fie datorită unui
exces de sinteză, fie datorită unei rezistenţe la catabolism.
– Toate aceste proteine au abilitatea de a se agrega în structuri insolubile
– Se depoziteazăextracelular, iar când se acumulează determină atrofia parenchimului din jur.
– În funcţie de ţesuturile unde se depune şi de gradul de afectare al acestora, amiloidul poate fi
asimptomatic sau poate ameninţa viaţa
– Este format din fibrile proteice (95%) + o glicoproteina= componenta P (5%)

Amiloidoza:

a. Sistemică (generalizată):
 Amiloidoza primară
 Amiloidoza secundară /reactivă
 Amiloidoza asociată hemodializei
 Forme ereditare (febra familialămediteraneană, polineuropatii amiloide familiale)

b. Localizată(depunere de amiloid într-un singur organ):

 Depozite nodulare (în plămâni, laringe, piele, limbă, periorbital, vezică urinară)
 Amiloid “endocrin”: carcinom medular tiroidian (prin catabolismul hormonilor polipeptidici
 Amiloidoza vârstinicilor (decadele a 8-aşi a 9-a) – cu toate că amiloidoza este sistemică,
predominant este afectat cordul (cardiomiopatie restrictivă sau aritmii)

Clasificare:
– Primară (light chain amyloidosis-AL derivă din plasmocite monoclonale şi conţine Ig anormale):
afectare renală, cardiacă, hepatică, a sistemului nervos şi a tractului GI; ex: mielomul multiplu
6
– Secundară unor infecţii cronice sau boli inflamatorii (AA- proteina sintetizată de ficat):artrita
reumatoidă, osteomielita, ileita granulomatoasă
– Ereditară: febra familialămediteraneană, boala AR caracterizată prin accese febrile însoţite de
inflamaţia seroaselor (peritoneu, pleură, sinoviale); polineuropatia amiloidă
– Localizată: limitată la un organ – cord, farige, laringe, baza limbii, creier; cardiomiopatia senilă,
amiloidoza cerebrală senilă la cei cu Alzheimer;
Amiloidoza cerebrală senilă - Alzheimer

Amiloidoza renală
– Afecţiune renală produsă prin depunerea extracelulară de amiloid – substanţă proteinacee extracelulară,
amorfă, eozinofilăîn coloraţia H.E.
– Prin acumulare progresivă → compresie asupra celulelor → atrofia acestora datorită presiunii pe care o
exercită asupra lor.

Macroscopic:
– Rinichi normal ca mărime şi culoare sau
– Mărit de volum, cenuşiu-gălbui, lucios, dur (ferm), cu aspect de ceară
– În cazurile avansate poate fi mic (rinichi amiloid retractat) datorităîngustării vaselor prin depunerile de
amiloid în pereţii arteriali şi arteriolari.
– Badijonarea suprafeţelor de secţiune cu iod→coloraţie galbenă care devine albastră-violacee după
aplicarea de acid sulfuric

Microscopic:
– Depozite glomerulare de amiloid:
 Inițial, îngroșarea matricei mezangiale
 lărgirea neregulată a m.b. a capilarelor glomerulare
 îngustarea şi distorsiunea ghemului vascular glomerular
 în final, înlocuirea completă de către amiloid a glomerulului
– Afectarea interstiţiului peritubular (depozitele încep în membrana bazalătubularăşi se extind în
interstiţiu)
– Afectarea vaselor de sânge (îngroşarea pereţilor arterelor şi arteriolelor, cu îngustarea lumenului
acestora →ischemie →atrofie tubularăşi fibroză interstiţială)

 Amiloidoza renală (roşu de Congo)

 Amiloidoza cardiacă – roşu de Congo
 Amiloidoza hepatică –macro şi micro (H.E.)

Amiloidoza splenică:
– Poate să fie inaparentă macro sau poate exista slenomegalie moderată sau marcată
– Două moduri de depunere a amiloidului:
– Forma nodulară:în care depozitele de amiloid sunt limitate la foliculul splenic→aspect de splină sagou=
tapioca / făină granulară obţ din tulpina palmierului de Indonezia
– Forma difuză: în care sunt afectaţi pereţii sinusurilor splenice şi ţesutul conjunctiv din pulpa roşie; prin
confluarea zonelor afectate →splina lardacee (slăninoasă, palidă /splina şuncă
– Pancreas normal/Amiloidoza pancreatică (H.E.)
– Diagnostic
– Biopsie de ţesut adipos, renală (când există manifestări renale), rectală, gingivală (în afectarea sistemică)

Macroscopic:
– Badijonarea suprafețelor de secţiune cu iod→coloraţie galbenă care devine albastră-violacee după
aplicarea de acid sulfuric

7
 – Organul afectat este mărit de volum, cenuşiu-gălbui, lucios, dur, cu aspect de ceară
– Aspectul macroscopic diferăîn funcţie de organul afectat

Microscopic:
– în coloraţia H.E. apare eozinofil, amorf, extracelular;
– Se colorează cu coloraţii speciale:
 Roşu de Congo → amiloidul este colorat roşu-roz (culoarea somonului)
 La examinarea în lumina polarizată: amiloidul colorat cu Roşu de Congo este birefringent
 Se colorează metacromatic cu metil violet sau violet de genţiană
 Colorat cu tioflavină T şi S, are o fluorescenţă secundarăîn lumina ultravioletă
 Tricrom Masson - albastru

Distrofii lipidice:

Steatoza
Definiţie: depozitare de lipide în ţesuturi care nu deţin un rol fiziologic în stocarea acestor substanţe.
Afectează:
– Ficatul (steatoza hepatică),
– Cordul,
– Muşchii,
– Rinichii (steatoza extrahepatică)
Steatoza constăîn acumularea de trigliceride în celulele parenchimatoase

Steatoza hepatică– etiologie:

– Consum de alcool
– Inaniţie şi malnutriţie
– Intoxicaţie cu fosfor, tetraclorură de carbon
– Hipoxie
– Diabet zaharat
– Obezitate
– Hepatotoxice
– Stări toxico–septice
– Graviditate (rar)

Mecanismele acumulării TG în ficat:

– ↑ aportului alimentar de lipide
– mobilizare ↑ a lipidelor de la nivelul ţes. adipos (“toxemia gravidică” nu mai mănâncăîn ultimul
trimestru de sarcină /după naştere → mobilizare masivă de AGL din depozite → acumulare în
hepatocite)
– ↓ oxidarea AGL (consumul excesiv de alcool alterează funcţia mitocondrială)
– ↑ esterificarea AGL→TG (consum de alcool→ ↑α-glicerofosfat)
– ↑ sintezei de AG de către hepatocite
– excreţie insuficientă de lipoproteine
– ↓ sinteza de apoproteine (”otrăvirea” cu fosfor şi CCl4)
– Obs! La alcoolici, la apariţia steatozei contribuie primele 6 mecanisme; în cazul inaniţiei/malnutriţiei la
mobilizarea AGL din ţesutul adipos se adaugaă şi lipsa de lipoproteine

Macroscopic:
– Iniţial aspectul M-scopic nu este modificat
– Acumulare progresivă de lipide →
– Ficatul este mare (3 - 6 kg)
– Culoare galbenă-strălucitoare
– Consistenţa scăzută (friabil)
8
– Capsula Glisson este destinsă, parenchimul proemină pe suprafaţa de secţiune

Microscopic:
– În coloraţia de rutină, HE, acumulările citoplasmatice de apă, TG şi glicogen apar ca vacuole
intracitoplasmatice
– Pentru identificarea tipului de acumulare utilizăm coloraţii speciale: PAS pentru glicogen, Sudan IV,
Scharlach Roth, Oil Red, acid osmic pentru TG
– Dacă rezultatul este negativ →acumulare de apă / lichid sărac în proteine
– Obs! Pentru a identifica lipidele este necesar să efectuăm secţiuni la gheaţă din preparatul proaspăt
– Preparatele fixate în formol şi incluse în parafină sunt introduse în solvenţi şi astfel,în col H.E. vacuolele
lipidice apar ca spaţii optic vide
– Acumulări lipidice colorate în portocaliu cu Sudan III
– Microscopic:
– Depunerea de TG în hepatocite are loc diferenţiat în funcţie de etiologie:
– Alcoolism → steatoză centrolobulară
– Congestia cronică / stază → steatoză mediolobulară
– Malnutriţie → steatoză periportală
– Hepatocitele afectate sunt mărite şi conţin o picatură sudanofilă care împinge nucleul la periferie
– Când vacuolele au dimensiuni:
 Mici →steatoză microveziculară
 Mari → steatoză macroveziculară

Steatoza extrahepatică:
a) Steatoza miocardică – lipidele apar ca mici vezicule în muşchiul cardiac, difuz şi în focare
– În forma difuză miocardul apare palid-gălbui şi devine friabil; etiologie: hipoxie severă; miocardita
difterică
– În steatoza focală sunt afectate în special fibrele miocardice subendocardice şi mm. papilari;
macroscopic se descrie un aspect tigrat datorită alternanţei dintre zonele afectate (de culoare
gălbuie)şi zonele brun-roşcate ale miocardului neafectat
b) Steatoza cardiacă
c) Steatoza renală:

Macroscopic:
– Rinichii sunt măriţi de volum,
– Palizi-gălbui

Microscopic:
– Cea mai afectată este citoplasma celulelor tubilor proximali;
– În afectarea severă sunt afectaţi tubii distali şi colectori→vacuole mici intracitoplasmatice
– Ocazional lipidele ajung în lumenul tubilor şi apoi în urină
– Etiologie: substanţe chimice otrăvitoare, anoxie, reabsorbţia excesivă a lipoproteinelor în boli renal cu
permeabilitate glomerulară anormală

Infiltraţia grasă:
– Formă de acumulare lipidică cu mecanism diferit faţă de acumulările intracitoplasmatice
– Este întâlnită la nivelul inimii şi pancreasului unde celulele adipoase adulte apar în stroma ţesutului
conjunctiv determinând modificări minime ale funcţiei cardiace, respectiv pancreatice

Boala Gaucher
– Boală genetică cu transmitere AR datorată deficitului de glucocerebrozidază (β- glucozidază),
caracterizată prin acumularea de glucocerebrozide în lizozomii macrofagelor
– Simptomatologie:
 Organomegalie (hepato-splenomegalie)
9
  Anemie
 Afectare osoasăşi neurologică
– Diagnostic:biochimic din sângele periferic, măduva osoasă

Clasificare:
– După simptomatologie şi evoluţie→3 tipuri:
1. Tipul 1: cel mai frecvent; nu afectează sistemul nervos (forma cronică nonneuropată – 99% cazuri)
acumulare de glucocerebrozide în ficat, splină, măduva osoasă; domină afectarea splenicăşi
scheletală); dg. la adolescenţi/adulţi tineri; supravieţuire scurtă de la diagnostic
2. Tipul 2: neuropatic acut – debut la 6 luni; leziuni progresive ale sistemului nervos; hepato-
splenomegalie prezentă, dar tablou dominat de afectarea SNC, cu deces la vârstă tânără;
supravieţuire 2-4 ani
3. Tipul 3: neuropatic subacut - manifestări hematologice şi neurologice mai uşoare decât la tipul 2;
supravieţuire < 30 ani; se manifestă din adolescenţă

Mecanismul acumulării:
– Glucocerebrozidele se formează din catabolismul glicolipidelor, ce derivă din membrana leucocitelor şi
eritrocitelor senescente;
– Modificările patologice apar prin defectul de stocare şi prin activarea macrofagelor cu secreţie
consecutivă de IL1, IL6 şi TNF
– Defect enzimatic (glucocerebrozidaza)→ acumulare de glucocerebrozide în lizozomii macrofagelor→
modificarea acestor celule → celule Gaucher
– Cel mai frecvent, celulele Gaucher se acumuleazăîn splină, ficat, măduva osoasă, dar şi în plămâni,
limfoganglioni, piele, rinichi,inimă, sistem nervos
– Clinic:
 Splenomegalie
 Afectarea splinei şi a măduvei osoase →anemie, trombocitopenie şi leucopenie
 Hepatomegalie
 Dureri osoase

Macroscopic:
– Hepatomegalie
– Splenomegalie (6-10 x mai mare)
– Adenopatii
– Liză osoasă

Microscopic:
– Celula Gaucher: 20-80 µm, cu citoplasmă abundentă, fibrilară, eozinofilă,cu aspect de “hârtie creponată”
sau de “mătase şifonată” şi nucleul rotund-oval, palid, cu nucleoli uniformi, orientaţi la periferie
– Foliculi limfoizi înconjuraţi de celulele Gaucher acumulate în sinusurile splenice

Boala Niemann-Pick
– Boală genetică cu transmitere AR datorată deficitului de sfingomielinază, caracterizată prin acumularea
de sfingomielinăşi esteri de colesterolîn lizozomii macrofagelor
– Afectează: creierul, ficatul, plămânii, măduva osoasă
– Clinic:
 Hepatomegalie
 Splenomegalie: 6X>N
 Afectare neurologică

Clasificare:
– Tipul A:apare la copilul mic; rar supravieţuieşte >18 luni: icter, hepatomegalie;afectare severă
neurologică
10
 – Tipul B:apare după vârsta de10 ani, hepato-spleno-megalie, fără afectare cerebrală
– Tipurile C şi D sunt caracterizate printr-un defect care întrerupe transportul colesterolului între celulele
creierului

Macroscopic:
– Organe palide
– Splina mărită de 6 -10X
– Creierul ↓ în greutate şi devine mai ferm
– Boala Tay-Sachs
– Boala genetică; transmitere AR; stocare lizozomală cauzată de incapacitatea de a catabolizagangliozide,
prin deficit al hexozaminidazei
– Cea mai frecv.gangliozidoză (deficitul subunităţii-α a hexozaminidazei)

Morfologie:
– Gangliozidele se acumulează în lizozomii neuronilor şi ai macrofagelor
– Afectarea neuronilor SNC, SN autonom şi retinei – aspecte clinice dominante;
– Clinic: tulburări psihice şi amauroză (orbire) de unde şi denumirea de idioţie amaurotică
– Boala Tay-Sachs
– neuronii sunt balonizaţi, cu vacuole citoplasmatice reprezentând lizozomi destinşi, plini cu
gangliozide;
– Coloraţiile Sudan şi Red Oil sunt pozitive;
– În timp, neuronii se distrug, microgliile proliferează, cu acumularea de lipide complexe în fagocitele de
la nivelul substanţei cerebrale;

Distrofii glucidice
Glicogenoze: defect ereditar la nivelul uneia din enzimele implicate în sinteza / degradarea secvenţială a
glicogenului;funcţ.de distribuţia în ţesuturi şi organe a enzimei respective, acumularea de glicogen în aceste
afectţiuni poate fi limitată doar la anumite ţesuturi, poate fi mai răspândită, totuşi neafectând toate ţesuturile,
sau poate avea distribuţie sistemică.

Metabolismul glicogenului:
– Glicogenul = formă de stocare a glucozei;
– Sinteza glicogenului începe cu transformarea glucozei în glucozo-6-fosfat sub acţ. Hexokinazei /
glucokinazei;
– Fosfoglucomutaza transformă apoi g-6-p în g-1-p, convertit apoi în uridin-difosfat; lanţul polimeric
creşte în continuare prin adăugarea de molecule de glucoză sub acţ.glicogensintetazei;
– Degradarea sub acţ.unor fosforilaze distincte, din ficat şi muşchi, conduc la resturi de lanţuri de
oligozaharide până la dextrină
– La nivel lizozomal glicogenul e degradat de maltaza acidă.
– Glicogenoze =>Există aprox.10 grupe de glicogenoze în funcţie de enzima afectată.

Clasificare: în 3 subgrupe majore:

a. Formele hepatice:
– Ficatul are rol cheie în metabolismul glicogenului.
– Defect enzimatic moştenit →afectarea degradării glicogenului → acumularea hepatică de glicogen şi ↓
conc.sg.a glucozei (hipoglicemie).
– Ex.: - tipul I/ boala von Gierke – deficit de glucozo-6-fosfatază; →acumulare de glicogen în organele
parechimatoase, în special ficat şi rinichi →tabloul clinic dominat de hepatomegalie şi hipoglicemie;
micro: depozite de glicogen în ficat, rinichi, muşchi, mucoasa tractului digestiv, SN
b. Formele miopatice:
– În mm.scheletici, spre deosebire de ficat, glicogenul e folosit ca sursă de energie. Atp e generat prin
glicoliză cu formare de lactat; un deficit enzimatic determină acumularea de glicogen cu slăbiciune
musculară consecutivă ca urmare a producţiei de energie inadecvată.
11
– Ex.: deficit de fosforilaze musculare – tipul v/Boala Mcardle; acumulare de glicogen în miocite→
clinic:miopatie
– Fosfofructokinază – tipul vii de glicogenoză; tabloul clinic – crampe musculare după exerciţii fizice şi
niv.lactat sang.ridicat după efort ca urmare a blocării glicolizei.

c. Formele variate:
– Au acumulare de glicogen la nivelul multor organe şi deces timpuriu (glicogenoza generalizată)
– Ex.: - tipul II/boala Pompe – defect enzimatic lizozomal al maltazei acide, prezintă acumulare de
glicogen în toate organele, predominant în miocard, mușchi netezi şi striaţi; clinic cardiomegalie
masivăşi insuficinţă cardiacă severă
– Glicogenoza de tip I/ boala von Gierke – deficit de glucozo-6-fosfatază

Diabetul zaharat:
– Grup de modificări metabolice având cauză comună – hiperglicemia, ea însăşi rezultatăîn urma unui
defect de secreţie insulinică, defect de activitate insulinică sauambele.
– Diabetul zaharat (DZ) este un grup de afecţiuni metabolice caracterizate prin hiperglicemie, asociată cu
tulburări ale metabolismelor lipidelor şi proteinelor, care se datorează unei deficienţe în acţiunea
insulinei la nivelul ţesuturilor ţintă.
– Hiperglicemia şi disfuncţiile metabolice pot fi asociate cu leziuni secundare sistemice în multiple organe
(rinichi, ochi, nervi, vase).
– Glucoza serică normală = 70-120 mg/dl.
– Dg.de DZ e stabilit printr-unul din criteriile:
 Simptome sugestive (poliurie, polidipsie, scădere ponderală inexplicabilă), la care se adaugă o
valoare a glucozei „random” ≥ 200 mg/dL (≥ 11.1 mmol/L) sau
 Valoarea glicemiei bazale ≥126 mg/dL (≥ 6.99 mmol/L) sau
 Valoarea glicemiei ≥ 200 mg/dL la 2h după administrarea a 75g glucoză (în cadrul testului de
toleranţă la glucoză)
 Rezultatele cu test rapid la glucoză < 100 mg/dl şi TTGO > 140 mg/dl = euglicemici.
 Rezultatele cu test rapid la glucoză 100-126 mg/dl şi TTGO 140-200 mg/dl = stare prediabetică.

Homeostazia glucozei:
– 3 mecanisme principale implicate:
 Producţia de glucoză în ficat;
 Preluarea glucozei şi utilizarea ei în ţesuturile periferice (mai alesmm.scheletici);
 Acţiunea insulinei şi a altor hormoni reglatori, inclusiv glucagonul, asupra concentraţiei de
glucoză şi metabolizării ei.
– Cel mai important stimul pt secreţia de insulină este însăşi glucoza (canale membranare K+ depende;
canale membranare Ca+ dependente)
– Insulina = cel mai puternic hormon anabolizant, cu efecte sistemice multiple şi stimulatoare de creştere;
principala funcţie metabolică fiind transportul glucozei în anumite celule din organism, unde reprezintă o
importantă sursă de energie: ţesutul muscular striat (inclusiv cel.miocardice), adipocitele – împreună
reprezentând 2/3 din greutatea corpului, (creierul – independent insulinic);
– Efectele anabolice: creşterea sintezei şi reducerea degradării glicogenului, lipidelor şi proteinelor;
stimulează creşterea şi diferenţierea.

Diabetul zaharat de tip 1:

– Diabetul insulino-dependent, cu debut juvenil este prezent la 5-10% din pacienţii diabetici.
– Patogeneza: constă în distrucţia autoimună mediată celular, a celulelor insulare beta-pancreatice şi
are ca rezultat, de obicei,deficienţa absolută a secreţiei de insulină.
– Markerii distrucţiei imune sunt: autoanticorpii anti-celule insulare pancreatice, autoanticorpii anti-
insulină, autoanticorpi GAD65 (glutamic acid decarboxilaza) etc. Unul sau >autoanticorpi sunt
prezenţi la 85-90% din indivizi, când hiperglicemia este pentru prima oară detectată.

12
– Există şi o susceptibilitate genetică pentru această afecţiune, identificată cel mai adesea prin prezenţa
unor mutaţii în structura mai multor gene, dintre care cele mai cunoscute sunt cele aparţinând
sistemului HLA, de care depinde reglarea răspunsului imun al organismului.
– Instalarea clinică a bolii este zgomotoasă şi are o evoluţie rapidă, astfel încât sub vârsta de 20 ani, 2/3
din pacienţi sunt diagnosticaţi în cetoacidoză inaugurală, jumătate din aceştia fiind cetoacidoze diabetice
severe.
Pacienţii cu DZ tip 1 sunt predispuşi şi pentru alte afecţiuni autoimune: boala Graves, tiroidita
Hashimoto, boala Addison, anemia pernicioasă, hepatita autoimună etc.

Diabetul zaharat de tip 2:

– Non-insulino-dependent, diabetul cu debut la vârsta adultă, este prezent la ~90-95% din pacienţii
diabetici.
– Patogeneza: prezenţa rezistenţei periferice la insulină şi a deficienţei, de obicei relative, a secreţiei de
insulină.
– Deşi ereditatea este mai bine exprimată în tipul 2 de diabet, baza sa genetică este mai puţin cunoscută
decât în tipul 1 de diabet.
– Riscul dezvoltării acestei forme de diabet creşte cu: vârsta, prezenţaobezităţii şi lipsa activităţii
fizice. Apare mai frecvent la femei cu diabet gestaţional în antecedente şi la pacienţi cunoscuţi cu
hipertensiune sau dislipidemie.
– Această formă de diabet frecvent scapă nediagnosticată câţiva ani, pentru că hiperglicemia se dezvoltă
gradual şi în stadii precoce, adesea nu este suficient de severă pentru a determina apariţia simptomelor
clasice de diabet. Totuşi, aceşti pacienţi au risc crescut de dezvoltare a complicaţiilor macrovasculare şi
microvasculare. De aceea este important screeningul pentru DZ la indivizii cu risc crescut pentru diabet
zaharat și pre-diabet.
– Hemoglobina glicozilată -HbA1c
– Determinarea HbA1c constituie un test de evaluare şi monitorizare pe termen lung al controlului
glicemic la pacienţii cu diabet zaharat.
– Are rol predictiv în ceea ce priveşte riscul complicaţiilor diabetului: cetoacidoza, nefropatia, retinopatia.
– Poate evalua abordarea terapeutică cea mai eficientă: antidiabetice orale, insulină, transplant de celule β.
– HbA1c ar trebui efectuată de rutină la toţi pacientii cu diabet, atât în momentul diagnosticului cât şi ca
parte a monitorizării continue.
– Valoarea HbA1c de 5,7-6,4% →risc crescut pentru diabet
– 2010 se include HbA1cîn criteriile de diagnostic ale diabetului la o valoare cut-off de 6,5%

Aspecte morfologice pancreatice:

– Modificări inconstante şi cu valoare diagnostică redusă;
– Reducerea nr. Şi dimensiunilor insulelor (predominant în dz tip i)
– Infiltrate leucocitare în insule (insulită) compuse din limfocite t, cu distribuţie neuniformă (predominant
în tipul i); mai pot exista infiltrate eozinofilice, mai ales la copii
– Reducerea masei celulelor insulare în dz tip ii
– Depozite de amiloid pericapilare, în stadiile avansate cu obliterarea insulelor; de asemenea, există
fibroză; (leziuni similare pot apărea la vârstnicii nediabetici !)
– O ↑ a nr. Şi dimensiunilor insulelor e caracteristică pt.nou-născuţii din mame diabetice (o hiperplazie ca
răspuns la hipoglicemia mamei)
– DZ:Insule şi acini pancreatici
– Amiloidoza pancreatică- insulă cu amiloid – pacient cu DZ

Complicaţiile DZ:
– Nefropatia diabetică
– Micro-şi macroangiopatia diabetică
– Retinopatia diabetică
– Neuropatia diabetică

13
– Nefropatia diabetică
– insuficienţa renală – a doua cauză importantă de deces la diabetici;
– Leziuni glomerulare:
 Îngroşarea difuză a MB a capilarelor (la 2-5 ani de la debutul bolii, continuă, progresivă, odată cu
mărirea mezangiului şi îngroşarea MB tubulare);
 Scleroza difuză mezangială (devreme în cursul bolii, depozite PAS pozitive la niv.matrixului, odată
cu evoluția bolii putând fi nodulare; se corelează bine cu severitatea deteriorării fcț.renale cu
proteinuria crescută) şi
 Glomeruloscleroza intercapilară nodulară (Kimmelstiel-Wilson) = boala Kimmelstiel-
Wilson(noduli matriceali ovoizi/sferici, lamelari, situaţi în periferia glomerulilor; PAS pozitivi;
adiacent capilarelor periferice dilatate sau cu microanevrisme; cu timpul, lez.evoluează înglobând
capilarele şi obliterând glomerulul; lez.hialinizante arteriolare (aa aferente şi eferente); rezultă – lez.
renale ischemice, atrofie tubulară severă şi fibroză interstiţială;
– Leziuni vasculare: ATS şi arterioloscleroză hialinizantă, a arteriolelor aferente şi eferente
– Pielonefrită, inclusiv papilită necrozantă – inflamație acută / cronică renală ce începe în interstiţiu şi se
extinde la tubi; papilita necrotizantă / necroza papilară – formă specială, mai frecventă la diabetici.
– Nefropatia diabetică
– Nefropatia diabetică
– Glomerul normal
– Glomeruloscleroză intercapilară
– DZ – hialinoza arteriolară
– Glomeruloscleroza intercapilară nodulară Kimmelstiel-Wilson
– Hialinizare glomerulară
– Colorația Gomori – impregnare argentică
– Papilita necrozantă
– Complicaţie gravă a PNA la diabetici care poate să determine IRA
– Macroangiopatia diabetică

Boala macrovasculară diabetică:

– Disfuncţie endotelială, predispune la ATS şi alte morbidităţi cardio-vasculare frecvent întâlnite în DZ ca
o consecinţă a hiperglicemiei persistente şi rezistenţei insulinice la nivelul compartimentului vascular;
– ATS accelerată afectează aorta şi arterele mari – apare la vârste mai tinere, cu modificări severe;
– IMA – prin ATS aa. coronare; e cea mai comună cauză de deces la diabetici; riscul crescut
cardiovascular fiind prezent şi în stadiul de prediabet;
– Gangrena membrelor inferioare – este de aprox. 100 ori mai frecventă la diabetici
– Microangiopatia diabetică
– Una dintre cele mai caracteristice modificări - îngroşarea difuză a mb.bazale – la niv.capilarelor - pielii,
mm.scheletici, retinei, glomerulilor renali, medularei renale; şi – la nivelul structurilor nonvasculare -
tubii renali, capsulei Bowman, nn.periferici, placenta;
– În ciuda îngroşării MB, capilarele diabetice sunt mai permeabile decât cele normale pt. Proteinele
plasmatice.

Complicaţii oculare diabetice:

– Retinopatia diabetică apare la 60% din bolnavii cu diabet zaharat după o evoluţie de 15-20 de ani a
bolii.
– La examenul fundului de ochi apar fie ”pete albicioase” pe retină (exudate dure, focale, care au drept
corespondenţă clinică scotoamele sau pierderile punctiforme de câmp vizual), fie microanevrisme cu
microhemoragii retiniene şi microtromboze anevrismale.
– La nivelul vaselor se poate depune hialin (în cadrul procesului dearterioloscleroză) cu obstrucţie
secundarăşi eventuală tromboză; leziunile cristalinului determină opacifierea treptatăapar reţele de
capilare de neoformaţie asemeni unei pânze “retinitis proliferans”. Aceste capilare se rup uşor, apar
hemoragii “în pânză”, urmate de reparația lor (proliferări fibroblastice) şi formarea de aderenţe fibroase
cu dezlipiri parcelare de retină (foarte greu de tratat la un diabetic), urmate de cecitate.
14
 – Concomitent, leziuni ale nervului II →cecitate
– Retinopatia diabetică
– Neuropatia diabetică - afectează mai ales nervii periferici somatici (predilecţie pentru nervii membrelor
superioare) şi vegetativi (neuropatie vegetativă: tulburări în motricitatea vezicii urinare “vezica
autonomă”, a mobilităţii gastro-intestinale, şi în dinamica sexuală).
– La nivelul SNC, apar complicaţii microangiopatice şi de ateromatoză, ↑ incidenţa accidentelor vasculare
cerebrale.
– Gangrena diabetică

Mucopolizaharidoze (MPS): grup de sdr. strâns corelate între ele, determinate de defecte genetice ale
enzimelor lizozomale implicate în degradarea mucopolizaharidelor (glicozaminoglicani).
– Chimic, MPZ = lanţuri lungi de complexe de carbohidraţi, legate de proteine pt. A forma proteoglicani;
– Abundente în matricea ţes. conj.
– Ex.de glicozaminoglicani ce se acumulează în mucopolizaharidoze: dermatan suflat, heparan sulfat,
keratan sulfat, condroitinsulfat;
– Enzimele ce degradează aceste molecule desprind zaharurile terminale de pe lanţurile polizaharidice
dispuse de-a lungul polipeptidelor sau a unui miez proteic;
– Absenţa enzimei, determ.acumularea acestor lanţuri în lizozomii diverselor ţesuturi din organism
– Variante de MPZsunt de la I – VII, toate transmise AR cu excepția sdr. Hunter (X-linkat); există
diferenţieri clinice şi în cadrul subgrupelor, în funcţ.de mutaţiile alelice ale aceluiaşi locus genetic.
– Acumularea MPZ la niv. Fagocitelor mononucleare, celulelor endoteliale, celulelor mm netede ale
intimei şi fibroblastelor de la niv. Întregului corp;
– Localizări comune – splină, ficat, MO, limfoganglioni, vase sanguine, cord.

Clinic: - boli progresive;

 Trăsături faciale înăsprite, cu opacifiere corneană; articulaţii moi/laxe, deformări osoase; retard mental;
excreţie urinară de MPZ.
 Sdr.Hurler/tipul I – deficit de α-iduronidază; acumulare de heparansulfat si dermatansulfat în
organele parenchimatoase şi în vasele sanguine; una din cele mai severe forme; copii de 6-24 luni cu
hepato-splenomegalie, statură mică, retard mental, deformarea feţei (“cap în burlan”), leziuni osoase şi
articulare; moartea survine până în 10 ani prin complicaţii cardio-vasculare
 Sindromul se numeşte gargoilism (de la lat. gargulio=gâtlej)
 Sdr.Hunter
 Sdr.Hunter/tipul II – X-linkat;
 deficit de idurodinat-sulfatazăfără afectare corneană, cu evol. clinică mai uşoară; retard mental,
deficienţe de creştere, hepato-splenomegalie, surditate.
 Hepatosplenomegalie, deformări scheletale, lez.valvulare, depozite arteriale subendoteliale în
aa.coronare (pot fi responsabile de ischemie miocardică, cu insuf.cardiacă şi IM); lez.cerebrale.
 Microscopic: celulele afectate sunt mărite, citoplasmă clară (vacuolizată), “celule balonizate”, aceste
balonizări sunt lizozomi măriţi prin acumulare de material fin granular, PASpozitiv, de MPZ; modificări
lizozomale similare se găsesc în neuronii pacienţilor cu afectare neurologică; unii lizozomi neuronali
sunt înlocuiţi de corpi lamelari “zebra”, asemănători celor din boala Niemann-Pick.

Acumulări intracelulare de pigmenţi:

– Lipofuscină
– Melanină
– Hemosiderină
– Bilirubină
– Porfirină
– Pigmenţii
– Substanţe colorate
 Unii sunt constituenţi normali ai celulelor (melanina); OBS! Chiar şi pigmenţii care sunt prezenţi în mod
normal în anumite circumstanţe se pot acumula în exces determinând perturbări ale funcţiilor celulare
15
 Alţii sunt anormali şi se acumuleazăîn celule numai în circumstanțe speciale

Clasificare:
a. Pigmenţii exogeni:
 Praful de cărbune este un poluant al vieții urbane. În urma inhalării este preluat de macrofagele
din alveole şi apoi, pe cale limfatică ajunge în limfoganglionii (lgg) traheobronşici. Acumularea
de pigment “înnegreşte” ţesutul pulmonar şi lgg afectaţi→antracoza, care nu interferează cu
funcţia respiratorie normală, nici nu predispune la infecţii
 La mineri şi la cei care locuiesc în zone foarte poluate agregatele de praf de cărbune induc o
reacţie fibroblastică sau chiar emfizem
 Tatuajul este o formă localizată, exogenă de pigmentare a pielii. Pigmentul inoculat este
fagocitat de macrofagele din derm, în care vor rămâne toată viaţa.

b. Pigmenţi endogeni:
1. Lipofuscina:
– Apare ca un pigment galben-brun, granular, intracitoplasmatic, frecvent perinuclear;
– denumirea derivă din latinescul fuscus= brun
– Denumit și “pigment de uzură”
– Este intâlnit în celulele care suferă modificări regresive (atrofia asociată cu vârsta înaintatăşi leziuni
cronice)
– Această formă de pigmentare este mai des întâlnită la nivelul ficatului şi cordului persoanelor vârstnice,
fiind însoţită de micşorarea organului, fiind denumită “atrofie brună”
– Se acumuleazăşi în muşchii striaţi la nivelul membrelor paralizate/imobilizate
– Nu lezează celula sau funcţia acesteia

2. Melanina:
– melas=negru
– Pigment brun-negricios; Nu derivă din hemoglobină
– Pigment brun-negricios sintetizat din tirozină,în melanocite; tirozinaza catalizează oxidarea
tirozinei→dihidroxifenilalanina care ulterior se polimerizează (în aparatul Golgi) şi se cuplează cu o
proteină pt. a forma melanina.
– În timpul vieţii intrauterine melanocitelemigrează de la nivelul crestei neuraleşi populează epidermul
şi mucoasele
– Melanina este întâlnităîn melanocitele ce se află dispersate în stratul bazal al epidermului (1 melanocit la
8-10 celule bazale), în leptomeningele de la baza creierului, în tractul uveal al globului ocular (iris,
coroidă, corp ciliar), în locus coeruleus din punte, în mucoase
– Melanocitele care sintetizează melanină sunt situate în epiderm; ele “injectează” pigmentul prin
procesele dendritice (care formează o punte între celulele epiteliale şi melanocite) în keratinocitele din
jur
– Proces similar întâlnim în pigmentarea celulelor din teaca epitelială a foliculilor piloşi
– Melanina
– Ocazional este prezentăîn suprarenală, ovar, vezică urinară, substanţa neagră din creier
– Melanina şi melanocitele sunt importante deoarece fară pigmentarea melanică a pielii am fi expuşi la
arsuri solare şi am avea un risc ↑ de a dezvolta o tumoră malignă; de aceea melanina este considerată ca
o “manta” ce absoarbe lumina (are funcţie de protecţie)
– Rasa neagră nu are un număr mai mare de melanocite, ci o cantitate↑ de melanină
– Deficitul generalizat: albinism (lipsa totală a tirozinazei →tirozina nu se poate transforma în
dihidroxifenilalaninănecesară sintezei melaninei; bolnavii au părul alb, pielea este albă, iris decolorat, au
fotofobie severă, iar expunerea la soare duce invariabil la apariţia de cancere cutanate); tegumentul
prezintăîn stratul bazal melanocite, dar ele nu sunt încărcate cu melanină
– Deficit localizat:
a) Vitiligo: clinic leziunile sunt asimptomatice, simetrice, bine demarcate, alb-sidefii,înconjurate de
zone hiperpigmentate, cu contur în harta geograficăşi talie variabilă
16
 b) Lepra:(zone depigmentate, pe teritoriile nervilor periferici cu leziuni de nevrită) etc.
– Excesul generalizat:
 bronzarea după expunerea la soare;
 după intoxicația cronică cu arsenic (în cavitatea bucală, la nivelul gingiei cu arsenic apar pete
închise) sau melanoza arsenicală a trunchiului (de culoare cafeniu- închis);
 boala Addison se însoţeste de hiperpigmentare prin pierderea mecanismului de control prin feed-
back, cu secreţie excesivă de ACTH (un fragment al moleculei de ACTH este identic chimic cu
MSH).
– Excesul localizat:
 Efelide (pistrui),cele mai obişnuite leziuni pigmentate la copiii tip caucazian. Pistruii sunt mici:
macule de 1-10 mm, roşu-închis-maronii care apar după expunerea la soare; microscopic se
constată↑cantităţii de pigment în stratul bazal, numărul de melanocite fiind normal.
 Cloasma este o“mască de sarcină” prin hiperpigmentare la nivelul obrajilor, tâmplelor, frunţii,
bilateral; lumina soarelui accentuează pigmentarea; frecvent cloasma se remite spontan după
naştere.
 Lentigo este o hiperplazie benignă a melanocitelor ce apare la orice vârstă, mai frecvent la sugar
şi copii; patogeneza este necunoscută; leziunea apare pe mucoase, piele, ca macule ovale de 5-10
mm, brun-închis.
– Caracteristic este întâlnităîn melanocite şi în tumorile ce au ca punct de plecare melanocitele (nevi,
melanom)

3. Pigmenţii derivati din hemoglobină:

– Se formeazăîn urma hemolizei eritrocitelor şi a degradării hemoglobinei
– Fiziologici:
 Feritina
 Hemosiderina
 Bilirubina
– Patologici:
 Hematoidina
 Hematina (hemomelanina; hematina clorhidrica; pigmentul din formol)
 Porfirina

Hemosiderina:
– Hemosiderina, formată din agregate de feritinăapare la M.O. ca un pigment granular, brun-gălbui în
special în macrofagele măduvei osoase, splinei şi ficatului unde are loc înlocuirea hematiilor senescente
– Hemosiderina se coloreazăîn albastru cu coloraţia Perls / Albastru de Prusia
– Oricare ar fi cauzele care determină supraîncărcarea cu Fe, hemosiderina este depozitatăîn organe şi
ţesuturi →hemosideroză

Hemocromatoza:
– Primară (ereditară)
– Secundară (↑absorbţiei intestinale a Fe/ transfuzii prelungite)
– Ficatul reprezintă principalul loc unde se stocheză Fe
– Depăşirea capacităţii fiziologice → afectare hepatică→fibroză şi ciroză
– Fe este sechestrat sub formă de feritinăşi de hemosiderină
– Clinic:
 La triada clasică:
 Hepatomegalie→cirozăpigmentatămicronodulară (în toate cazurile)
 Diabet zaharat (75-80% din cazuri); în stadii avansate prin depozitarea Fe în celulele β
pancreatice
 Pigmentare cutanată(75-80% din cazuri) de unde şi denumirea de “diabet bronzat”.
 Insuficienţa cardiacă

17
 – Obs! Acumularea de Fe este 50-60g, suficientă pentru a fi sesizată de detectorul de metale de pe
aeroport.

Hemocromatoza ereditară:
– Autosomal recesivă - absorbţia unei cantităţi ↑ de Fe cu depozitarea acestuia în ficat şi în alte ţesuturi
– Asocierea cu HLA-A3 şi mai rar cu HLA-B7 şi B14
– Gena pe braţul lung al cromozomului 6
– Una dintre cele mai frecvente boli genetice;
1. ≈ 5% la nord-europeni ;
2. 10% sunt heterozigoţi,
3. 1 din 250 - 400 sunt homozigoţi

Microscopic:
– Fe este depozitat în hepatocite, în jurul polului biliar
– Hepatocitele sunt pline cu un material granular, brun
– Coloraţia Albastru de Prusia evidenţiază granulele de hemosiderină din hepatocite şi uneori din celulele
Kupffer
– Hepatocitele periportale sunt predominant afectate şi progresiv celelalte zone
– Progresia bolii→fibroza periportală ce se extinde spre/ în parenchimul adiacent→septuri fibroase
neregulate
a) Stadiul 1:
 Stocarea fierului iniţial ca feritină, apoi ca hemosiderinăîn hepatocitele, din zona acinară 1
(periportală) spre zona acinară 3 (centrolobulară)
 Siderozomi de-a lungul polului biliar al hepatocitelor
b) Stadiul 2:
 Începe fibroza portală
 Macrofage încărcate cu Fe
 Stressul oxidativ declanşat de Fe →sinteza de TGF-β1→activarea celulelor stelate→ Fibroza
c) Stadiul 3:
 Noduli cirotici
 Hemosiderina în toate zonele, în ţesutul conjunctiv al spaţiului port şi în ductele biliare
 Focare de Fe liber (IFF) pot fi prezente: insule de hepatocite care pot fi displazice
 Cantitatea Fe hepatic
– Estimare bazată pe aspectul histologic :
 Grade de la 0 la 4
 Permite evaluarea distribuţiei şi a stadiului fibrozei
 calcularea indexului fierului hepatic (hepatic iron index = hii)
 Gradarea fe hepatic
– 0 = granule absente / f. puţin vizibile
– 1 = granule care nu sunt vizibile la lupă, dar se văd la HPF în regiunea periportală
– 2 = granule vizible la lupăîn regiunea periportală
– 3 = granule uşor vizibile la lupă, ocupând aproape tot acinul, cu oarecare diminuare în zona 3
– 4 = culoare bleu vizibilăîn toate zonele, la toate obiectivele MO

Bilirubina:
– Este pigmentul care se găseşte în mod normal în bilă
– Derivă din degradarea Hb, dar nu conţine Fe
– În condiţii normale provine:
 85% din degradarea eritrocitelor îmbătrânite
 15% din degradarea mioglobinei, citocromilor, enzimelor de tipul catalazelor, peroxidazelor,
citocromoxidazelor
– Bilirubina este transportată la ficat sub forma unui complex solubil bilirubină- albumină

18
 – La nivel hepatic are loc conjugarea bilirubinei cu acidul glucuronic, sub acţiunea glucuronil -
transferazei→ bilirubina conjugată (bilirubin-monoglucuronid, care predominăîn ficat, şi bilirubin-
diglucuronid, care predominăîn lichidul biliar).
– Bilirubina conjugată este transportatăîn canaliculele biliare, de unde este deversată împreună cu bila în
căile biliare şi apoi în intestin, unde suferă o serie de reduceri succesive cu formare de urobilinogen şi
stercobilinogen. Stercobilinogenul şi o mică parte din urobilinogen sunt eliminate prin fecale; cea mai
mare parte a urobilinogenului este reabsorbită intestinal, ajunge prin circulaţia portală la ficat (circuitul
entero-hepatic), fiind reexcretată prin bilă
– Pigmenţi endogeni-bilirubina
– Nivelurile bilirubinei serice cresc atunci când producţia depăşeşte metabolismul şi excreţia acesteia.
– Clinic hiperbilirubinemia apare ca icter – pigmentarea galbenă a tegumentului şi sclerelor, care se
instalează la valori ale bilirubinei de 2–2.5 mg/dL (n <1-1,2mg/dL)
– Iniţial se coloreazăîn galben sclerele, la ↑ mai mari tegumentele devin şi ele galbene
– Tulburările metabolismului bilirubinei
 Producţie crescută de pigment (hemoliză, transfuzii masive →icter prehepatic
 Preluare (captare) hepatică scazută;sdr.gilbert
 Conjugare hepatică inadecvată (↓);sdr. Crigler najjar
 Excreţie redusă de pigment conjugat din ficat si bilă
– Sindrom Dubin Johnson, sindrom Rotor = icter intrahepatic
 Flux biliar diminuat=colestaza
 Flux extrahepatic biliar ↓=icter posthepatic

a. Icterul prehepatic (hemolitic):

– Etiologie:
 Anemie hemolitică – scurtarea duratei de viaţă a eritrocitelor
 Transfuzii masive de sânge- – eritrocitele transfuzate au o durată scurtă de viaţă
 Absorbţia hematoamelor cu dimensiuni mari

b. Icterul intrahepatic (parenchimatos):

– Cauzat de un defect specific al captării bilirubinei în celulele hepatice (sindrom Gilbert), al conjugării
(sindrom Crigler-Najjar) sau al excreţiei bilirubinei în canaliculele biliare (sindrom Dubin-Johnson;
sindrom Rotor)

c. Icterul subhepatic (obstructiv):

– Cauzat de încetinirea fluxului biliar (staza biliară)
– Apare în obstrucțiile căilor biliare prin calculi, tumori, infecții parazitare, malformații sau prin
compresiunea dată de prezența unor tumori: carcinom de cap de pancreas/ papilă duodenală /ampula
Vater
– Clinic: pigmentarea verzuie a organelor și țesuturilor, inclusiv a sclerelor și tegumentului

Pigmentul de formol:
– Pigment brun-negricios format în ţesuturile fixate în formalină acidă (formol)

Porfirina:
– Pigment normal prezent în hemoglobină, mioglobinăşi citocromi
– Nu conţine Fe, în razele UV dă o luminiscenţă roşie;
– Măreşte sensibilitatea pielii la lumină
– Congenitală sau dobândită (în intoxicaţii cu fungicide şi pesticide)
– Porfiria→ metabolism anormal al porfirinei datorită unui deficit genetic ce are loc la nivelul unei enzime
cu rol în sinteza hemului
– Porfiria se poate asocia cu ↑ nivelului de porfirine în urinăşi sânge şi depozitarea lor în ţesuturi
– Clinic: hipersensibilitate cutanată, eritem, anemie hemolitică, porfirinurie

19
Porfiria:
– Două subtipuri:
1. Porfiria eritropoietică:
 Porfiria eritropoietică congenitală→ urină roșie datorită prezenţei uroporfirinei; pielea copiilor
este foarte sensibilă la expunerea la soare
 Protoporfiria eritropoieticăasociată cu exces de protoporfirină, dar fără porfirinurie
2. Porfiria hepatică: defect de sinteză al hemului în ficat; include:
 Porfiria intermitentă acutăcu afectare abdominală, neurologicăşi psihică, dar fără
fotosensibilitate; prin urină se elimină porfobilinogen şi acid delta aminolevulinic
 Porfiria cutanată tardivă
 Porfiria mixtă

– Porfiria cutanată tardivă:

 Vezicule cu conţinut sero-citrin localizate pe ariile cutanate fotoexpuse: feţele dorsale ale mâinilor,
antebraţe, faţă, ceafă
 Remisiunea acestor leziuni, care uneori pot avea şi un conţinut sero-sanguinolent, se soldează cu
cicatrici atrofice sau cu macule hiperpigmentare şi microchisturi epidermice.
 Scleroza cutanată: datorată efectului fototoxic al porfirinelor ce realizează plăci albe sau gălbui
indurate
 Fragilitatea pielii: care se decolează la traumatisme minore
hipertricoza facială este evidentăpe pomeţii obrajilor şi în regiunile temporale (tâmple)
 Modificări de elastoză solară care determină aspectul îmbătrânit al feţei acestor pacienţi

Boala Wilson: (degenerescenţa hepato-lenticulară)

– Boala AR ce implică metabolismului Cu→acumularea Cu în mai multe ţesuturi, predominant în ficat,
creier, ochi
– Acumularea progresivă se caracterizează prin triada:
 Ciroza hepatică
 Degenerare bilaterală a ganglionilor bazali cerebrali
 Inelul Kayser-Fleischer (apare ca o zonă pigmentată, brun-verzuie la periferia corneei)
– Întâlnită la copii şi adulţi tineri (5-30 ani)
– Manifestările clinice iniţiale: icter, hepatomegalie; tardiv apar modificări neuropsihice şi inelul Kayser-
Fleischer
– Ciroza hepatică – complicaţie a bolii Wilson; Inelul Kayser-Fleischer

Necroza:
– Modificările ce se evidenţiazăîn zonele de necroză sunt rezultatul denaturării proteinelor intracelulare şi
digestiei enzimatice a celulelor moarte.
– Celula moartă nu îşi menţine integritatea membranară iar conţinutul intracelular părăseşte celula
→inflamaţie în ţesutul din jur
– Enzimele care digeră celulele necrotice derivă atât din lizozomii celulelor moarte cât şi din cei ai
leucocitelor atrase în cadrul reacţiei inflamatorii
– Digestia conţinutului celular şi răspunsul gazdei poate dura câteva ore până să se dezvolte.
– Ex: infarct miocardic ce determinămoartea subităa pacientului →datorită pierderii integrităţii
membranei plasmatice, acț enzimelor specifice cardiace, iar proteinele sunt rapid eliberate din muşchiul
cardiac necrozat şi pot fi identificate în sânge la 2 ore de la infarct. În schimb, modificările histologice în
necroza miocardică devin evidenţiabile la 4-12 ore de la infarct.

Tipuri de necroză:
– De coagulare
– De lichefacţie (de colicvaţie)
– De cazeificare (cazeoasă)
– Necroza ţesutului adipos
20
– Gangrenoasă
– Fibrinoidă

1. Necroza de coagulare:
– Frecvent este rezultatul întreruperii bruşte a circulaţiei sângelui într-un organ
– Prezervarea arhitecturii tisulare (cel puţin pentru câteva zile)
– ↑ eozinofilia citoplasmatică a celulelor moarte (datorită denaturării proteinelor şi pierderii ARN-ului
citoplasmatic
– Modificări nucleare:
 Picnoza – cromatina aglomerată asociată cu ↑ bazofiliei
 Karyorrhexis – fragmentarea cromatinei
 Karyoliza – decolorarea şi fragmentarea cromatinei
 Dispariţia nucleilor (la 1-2 zile de la Karyoliza)

2. Necroza de lichefacţie:
– Caracterizată prin digestia enzimatică a celulelor moarte (enzime lizozomale ale celulelor moarte şi ale
leucocitelor)→ ţesutul afectat este transformat într-o masă vâscoasă
– Evidenţiată prin înmuierea şi lichefacţia ţesutului afectat
– Întâlnităîn infecţiile bacteriene, ocazional fungice, în care microbii stimulează acumularea leucocitelor şi
eliberarea enzimelor acestora
– Materialul necrotic este cremos, gălbui (puroi) constituit din ţesut lichefiat, detritus celular, PMN prin
mecanism heterolitic
– Caracteristică modificărilor ischemice cerebrale (prin afectarea celulelor gliale)

3. Necroza gangrenoasă:
– Nu este un tip specific de moarte celulară, dar acest termen este frecvent folosit în practica medicală.
– Întâlnită mai ales la nivelul membrelor inferioare care în urma ischemiei au suferit necroză (de
coagulare) ce a afectat mai multe planuri tisulare (gangrena uscată)
– Când pe o astfel de modificare se suprapune o infecţie bacteriană se produce necroză de lichefacţie sub
acţiunea enzimelor bacteriilor şi leucocitelor ce sunt atrase în focarul inflamator (gangrena umedă).
– Gangrena gazoasă( miozita clostridiană - agent etiologic Clostridium perfrigens)

4. Necroza de cazeificare:
– Combină caracteristicile necrozei de coagulare cu a celei de lichefacţie
– Macroscopic: aspect brânzos (paracazeinatul de calciu-brânza dulce)
– Microscopic: aspect eozinofil, amorf, fin granular; la periferie reacţie inflamatorie
– Întâlnităîn cadrul tuberculozei
– Necroza ţesutului adipos
– Nu este un tip specific de necroză
– Posttraumatică(în organe cu cantitate mare de ţesut adipos – ex. gl. mamară)/enzimatică
– Consecinţă a pancreatitei acute, a unor traumatisme la nivelul glandei mamare
– În inflamaţiile pancreasului, enzimele pancreatice activate părăsesc acinii şi ductele pancreatice şi
difuzeazăîn ţesutul inflamat şi digeră parenchimul (lichefiază membranele celulare ale adipocitelor)
– Lipazele activate scindează trigliceridele prezente în adipocite → glicerol şi acizi grași
– Acizii graşi liberi + calciu → săruri de Ca → saponificarea grăsimilor (aspect macroscopic de pete albe)
– Erodarea vaselor →hemoragie
– Microscopic: “umbre de adipocite”, depozite de calciu înconjurate de reacţie inflamatorie.

5. Necroza fibrinoidă:
– Tip special de necrozăîntâlnităîn reacţii imune ce afectează vasele sanguine (complexele Ag-Ac se depun
în pereţii vaselor)
– Depozitele de complexe Ag-Ac împreună cu fibrina au un aspect amorf, roz-strălucitor în col. H.E.

21
– Întâlnităîn HT malignă, în vasculite

Exemple clinice de necroză:

– Infarctul miocardic, gangrena uscată (necroză de coagulare)
– Abces cerebral (necroză de lichefacţie)
– Tuberculoza (necroză de cazeificare)
– Pancreatita acută, traumatismele glandei mamare (necroza ţesutului adipos)
– Hipertensiunea malignă, vasculită (necroză fibrinoidă a vaselor sanguine)

Apoptoza:
– Poate să aparăîn procese fiziologice (embriogeneză, piele, intestin) sau ca rezultat al unei agresiuni
– Este ireversibilă
– Afecteazăo singură celulăspre deosebire de necroză care afectează mase tisulare
– Întâlnităîn procese patologice (tumori, infecții virale…)
– Control genic: p53 şi bcl2
– Biochimie: activarea caspazelor; legături proteice anormale; clivarea nucleozomilor; modificări lipidice
la nivelul membranei celulare
– Căi de semnalizare: TNF (tumour necrosis factor); hormoni; căldura; radiaţii; hipoxie
– Morfologie: celula devine mai mică, citoplasma densă, organitele fiind stâns “împachetate”,
condensarea cromatinei, aceasta se agregăîn mase dense cu forme şi mărimi diferite, la periferie, sub
membrana nucleară. Membrana plasmatică rămâne intactă până la sfârşitul ultimei etape când devine
permeabilă.
– Corpii apoptotici sunt rapid înlăturaţi prin fagocitozăşi degradaţi sub acţiunea enzimelor lizozomale; de
aceea în jurul lor nu apare reacţie inflamatorie.
– La M.O., în col. H.E., celula apoptotică apare ca o masă rotund-ovală, cu citoplasma intens eozinofilă, cu
fragmente de cromatină nucleară densă.

22