BIOLOGÍA CELULAR

Módulo 2: Receptores acoplados a proteínas G y producción de AMP cíclico como segundo

mensajero.
Contenidos o temas que se abordan del módulo del curso:

I. Receptores asociados a proteína G.

a) Estructura de las proteínas G.
b) Papel del GTP en la activación de las proteínas G.
c) Proteína G estimulante e inhibitoria.
d) Adnilciclasa y procesos regulados por AMPc.

Objetivos conceptuales:

 Distinguir entre hormonas esteroides y polipeptídicas, y explicar sus mecanismos de acción.

 Describir los receptores acoplados a proteína G.
 Explicar la activación corriente abajo de las cascadas de señalización celular por las proteínas
G heterotriméricas con el GTP.
 Discutir la generación de segundos mensajeros y su papel en la amplificación de las señales
hormonales en la generación de respuestas biológicas específicas.
 Discutir la particularmente el papel del AMP cíclico como segundo mensajero y explicar cómo
activan a las proteínas cinasas.

Escenario o problema:

Hace unos años, decidí ser voluntario en el programa de salud de la Organización Mundial de la
Salud, por lo que estuve 3 meses ayudando en el hospital de campo de un poblado situado en una
región tropical de la India. La población vive en la pobreza, en donde la falta de transportación dificulta
la obtención de alimentos, agua y suministros médicos. Asimismo, las condiciones sanitarias en las
que vive esta población son deficientes, carecen de suministro de agua potable y no hay un sistema
de drenaje, por lo que el agua puede contaminarse muy fácilmente.

Recuerdo que después de algunos días de fuertes lluvias, varias personas solicitaron ser atendidas en
el hospital, ya que padecían de dolor abdominal, anorexia, náusea, vómito, diarrea profusa y acuosa y,
en algunos casos, presentaban hipotensión postural. La mayoría de las personas afectadas eran de
edad avanzada y niños. De hecho, una niña de 2 años llegó muy débil y en condiciones de
deshidratación, falleciendo de diarrea severa antes de que pudiera ser atendida por el personal
médico. Al día siguiente, el hospital estaba repleto de personas que presentaban éstos mismos
síntomas.

El médico a cargo, sospechó que nos enfrentábamos ante una epidemia de cólera, una forma de
gastroenteritis causada por una toxina bacteriana, por lo que procedió de inmediato al suministro de
suero vía intravenosa y a la administración de tetraciclina oral, observándose la mejoría de los
pacientes conforme los días transcurrieron.

Me pareció interesante investigar cual es la entidad que produce la toxina del cólera y, adicionalmente,
revisar los mecanismos celulares que son afectados por su presencia y que son los responsables de
producir los síntomas característicos de la enfermedad.
Definición del problema:

El cólera es una enfermedad diarréica epidémica que se caracteriza por evacuaciones acuosas
profusas, vómitos y calambres musculares. Es causada por la infección con la bacteria Gram-
negativa Vibrio cholerae, que produce la toxina del cólera (TC) y, que en su forma más severa, afecta
al intestino ocasionando la pérdida intensa de líquidos que, si no es tratada a tiempo, conduce a una
deshidratación que puede ocasionar la muerte en menos de 24 horas.

Según la OMS, aproximadamente el 75% de las personas infectadas con V. cholerae son
asintomáticas, a pesar de que el bacilo está presente en sus heces fecales durante 7 a 14 días
después de la infección y regresa al medio ambiente, donde pueden infectar a otras personas. El 80%
de las personas que presentan síntomas son de leves a moderados, el otro 20% padece diarrea
acuosa aguda con deshidratación grave. Sin tratamiento, la infección severa tiene una tasa de
mortalidad de 30 a 50%, siendo las más afectadas personas inmunocomprometidas, así como
también niños y ancianos.

La toxina del cólera (TC), así como las enterotoxinas producidas por ciertas cepas de E. coli, son
capaces de activar la vía de señalización del AMP cíclico (Fig. 1).
La TC se compone de una subunidad catalítica A y cinco subunidades B. Estas últimas unen a la
toxina a la superficie de la células epiteliales intestinales interactuando con un gangliósido GM1,
funcionando así como subunidades de penetración de membrana que inyectan la subunidad catalítica
al interior de la célula, donde estimulan la secreción de fluidos mediante la activación de la formación
de AMP cíclico (Fig. 2). La subunidad catalítica A cataliza la transferencia de ADP-ribosa del NAD a
una arginina en la subunidad α de Gs. Esta ADP-ribosilación inhibe la capacidad de Gs para hidrolizar
GTP, lo que significa que esta proteína G está bloqueada en su configuración activa (Gs), que de
forma continua, activa a la adenilciclasa en ausencia de estimulación hormonal. El incremento
resultante de la concentración de AMP cíclico intracelular activa a la proteína cinasa A (PKA), la cual
fosforila en este caso a dos canales iónicos: el co-transportador que lleva Cl−al interior de la célula, y
el canal regulador de la conductancia transmembranal de fibrosis quística (CFTR), que permite que el
Cl− pase hacia el lumen. La activación de PKA produce la pérdida de electrolitos, ya que se inhibe la
absorción de NaCl y promueve la excreción de Cl− y HCO3-, produciendo un reflujo neto hacia el
lumen intestinal con la consiguiente diarrea acuosa característica de la infección por esta bacteria.

Fig. 1. Vía de señalización del AMP cíclico.

Fig. 2. El Polipéptido Vasoactivo
Intestinal (VIP) utiliza la vía de
señalización del AMP cíclico para
controlar el co- transportador que lleva
Cl− al interior de la célula y el canal
regulador de conductancia
transmembranal de fibrosis quística
(CFTR) que permite que este pase hacia el lumen.

Palabras clave:
Diarrea profusa y acuosa
Hipotensión postural
Vibrio cholerae

Preguntas para estimular la discusión:

1. ¿Cómo origina la bacteria Vibrio cholerae los problemas clínicos asociados con el cólera?
2. ¿Qué tipo de receptores de membrana se ven implicados en esta enfermedad?
3. ¿Qué es un gangliósido y cómo se relaciona con la estructura de la membrana?
4. ¿Cuál es el papel de la proteínas fijadoras de GTP heterotriméricas en la enfermedad?
5. ¿Qué tipos de procesos de transducción de señal en la membrana pueden verse regulados de
forma inadecuada en el cólera?
6. Investigue qué otras bacterias comparten este mecanismo de acción toxigénico.
7. ¿Cuáles son los electrolitos involucrados en el aumento de la presión osmótica en el intestino, que
provocan la diarrea acuosa?
8. ¿Por qué se utiliza suero (soluciones salinas de hidratación) y no agua?
9. ¿A qué se debe la hipotensión del paciente?

Sugerencias para el profesor sobre el manejo del escenario con el grupo:

Se sugiere cuestionar a los alumnos sobre el caso-problema con el fin de fomentar la búsqueda de la
información necesaria para dilucidar el caso planteado.

Bibliografía consultada:
1. Karp, G. (6ª Ed). (2010). Biología Celular y Molecular. México, D. F., McGraw-Hill
Interamericana Editores.
2. Lodish, H., Berk, A., Matsudaira, P., Kaiser, C. A., Krieger, M., Scott, M. P., Zipursky, S.
L., y Darnell, J. (5ª Ed.) (2005)). Biología Celular y Molecular. Madrid, España. Médica
Panamericana.
3. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs107/es/index.html.
4. http://www.biochemj.org/csb/
Tiempos sugeridos (en base a sesión de 50 min.)
Apertura de caso problema: media sesión (30 min).
Discusión en sesión tutorial: dos sesiones (50 min/sesión).
Presentación de conclusiones en sesión plenaria: media sesión (30 minutos).