1978 ANALES DEQUIMICA ACCION DEL NITRATO DE PLATA SOBRE LACTONAS SESQUITERPENICAS CLORADAS POR A. G, GONZALEZ, J. BERMEJO, G. M. MASSANET y J.M. AMARO Departamento de Quimica Organica y Bioquimica de la Universidad de La Laguna. Instituto de Productos Naturales Orgénicos del C.S.1.C. Tenerife Recibido el 19 de mayo de 1978 RESUMEN.—En ol tratamiento de tres sustancias derivadas de la clorohyssopifolina A (III, 1V y V) con gel de silice impregnada de nitrato de plata, se obtuvieron cuatro lactonas sesquiterpénicas epoxidadas (VI, VIL, VIII y IX), nuevas en la Bibliogratia cuyat estructuras se determinaron por _métodos espectroscopicos, SUMMARY.—Four new epoxidated sesquiterpene lactones (VI, Vi, VIN and 1X) were formed when three derivatives of chlorohyssopifolin A (Il, IV and V) were treated with silica gel impregnated with silver nitrate. The structures of these new compounds were established by spectroscopic methods, NOTA 1443 INTRODUCCION Se sabe desde hace tiempo que las halohidrinas pueden conducir a diversos productos (epéxidos, aldehidos, ceto- nas, etc.) en presencia de bases 0 de iones metélicos (1) En particular, ciertes esteroides tratados con una solucion de NO3Aq en etanol dan aldehidos con contraccién de ciclo (1) (2). Del mismo modo las trans-halohidrinas trat das con CO3Agz sobre celita conducen a epéxidos (3). En conexién con lo anterior, nosotros hemos transfor- mado la clorohyssopifolina A (I) (4) en la clorohyssopifo- lina C (U1) pasando la primera a través de una columna de gel de silice impregnada en NO3Ag. Esto nos hizo pensar en una excelente via para la conversién de clorhidrinas naturales en epdxidos, puesto que se ha demostrado que la presencia de anillos oxirdnicos incrementa la actividad antitumoral que poseen estos productos (5). Para este fin se trataron las sustancias III, IV y V (obtenidas en el tratamiento de la clorohyssopifolina A con el par zinc: cobre) por gel de silice impregnada en NO3Ag, obtenién- dose cuatro lactonas sesquiterpénicas epoxidadas, nuevas en Ia bibliogratia a las que hemos denominado lactonas A (vii, B (VIN), C (VIN) y D (IX), cuyas estructuras fueron determinadas por métodos espectroscépicos. (Esquema 1) Hemos creido més conveniente hacer el estudio de los productos atendiendo a sus relaciones estructurales y no por su orden de elucién cromatogréfica aetna Lactona A De las Ultimas fracciones de la cromatogratia de gel de silice (ver parte experimental) se separé un producto cristalino de P.F. = 165-168°, [ap = + 42,5° cuyo ensayo de halégeno resulté positive.1444 NOTA En su espectro I.R. se observan bandas de absorcién a 3.480 {hidréxilos), 1.760 (ylactona), 1.730 (éster) y 1,620 em! (dobles enlaces). Su espectro RMN difiere del de la clorohyssopifolina C en que las sefiales atribuibles al metileno lacténico son sustituidas por un doblete centra- do a 1,25 6 J =9 Hz) de intensidad tres protones, asigna: bles, a un metilo @ al carbonilo lacténico. De lo anterior se deduce que la lactona A es la 11-<-metil-clorohyssopifoli- na C, Esto Giltimo, se confirmé quimicamente al obtener la lactona A por reduccién con NaBH de la clorohyssopi- folina C Lactona B En las fracciones 31 a 53, se aislé un producto aceitoso que se purificé en capa gruesa no pudiendo cristalizarse. El ensayo de halégenos result6 negativo. Su espectro I.R. es similar al producto anterior, en cambio en el espectro RMN se observan dos seftales a 5,20 y 5,08 5 correspondientes @ un metileno exociclico aisla do; un doble doblete 2 3,25 y 3,05 5 (J=6Hz) y otra sefial andloga a la anterior a 2,75 y 2,55 5 (J = 6 Hz) atribuibles a protones sobre epéxidos, en Ca y en el éster respectivamente; en la regién de los metilos aparece un singlete a 1,57 5 asignable a un metilo sobre un oxigeno epoxidico y un doblete a 1,25 5 correspondiente al metilo lacténico. En el espectro de masas no se observa el i6n molecular, ‘en cambio aparece un pico a m/e = 262 (M" — 102) debido a la ruptura del éster (CH Os), asi como una sefial a m/e = 57 (pico base), que responde al fragmento del éster. De las consideraciones anteriores proponemos para la lactona B la estructura VIL Lactonas C y D En las primeras fracciones de la cromatografia se obtu- vo un aceite, formado por una mezcla de productos que ‘no pudimos separar. El espectro de masas de dicha mezcla presenta, sin embargo, un ién molecular a m/e = 348 (M"), que nos hace suponer que ambos productos poseen la misma formula empirica (C15 H240¢); un pico muy signi- ficativo a m/e = 262 (M’ ~ 86) (CsH,Qz) y otro a m/e = 246 (MI ~ 102) (C3H60s) correspondientes a dos tipos de ruptura con pérdida del grupo acido, junto a otras dos sefiales a m/e =69 y 57 debidas a los fragmentos fey respectivamente. Esto nos sugiere que el dcido que esterifica a una de las sustaricias, sea el a-metil-acrilico y a la otra el a-metil-2,3 epoxipro- Panoico. Un estudio comparativo entre los espectros de RMN de distintas proporciones de la mezcla y los espec- tros de los productos anteriores nos hace suponer que la estructura de la lactona C es VIII y la de la lactona D es IX. A. G. GONZALEZ, J. BERMEJO, G. M. MASSANET Y J. M. AMARO vou. 74 PARTE EXPERIMENTAL Los P.F. estén sin corregir. Los espectros 1.R. se hicieron en C1sCH en un etpectrofatémetro PE y los de RMN en CisCD con ‘TMS como petrén interne usando un instrumento PE de 90 MHz. La poticién de las sefales se dan en unidades 5; , significa singlete; 4, doblete; t,triplate: m, multiplet, etc. Obtencién de la clorohyssopifolina Ca partir de la A ‘50 mg de iclorohyssopifolina A, disueltos en ecetona, fueron pesados a través de una columna de gel de silice impregnada en NO3Ag (208), obteniéndose un producto cuyos espectros ILA. ¥ R.M.N, resultaron ser idénticos a los de la clorohyssopitolina C. Tratamiento de la clorohyssopifolina A con el par zinc- cobre 1,0 gr de clorohyssopifolina A se disolvié en etanot (200 ml), 48 le afadi6 par zine-cobre (25 ors) y la mezcla se roflujo durante 24 horae. Transcurrido este tiempo se filtré a través de celita y se eiiminé el disolvente, dando un aceite (400 mg) cuyo comporta- rmionto en capa fina revelé la prosencia de varias sustancias. El aceite anterior se percol6 a través de una columna de gel de ice impregnada en NO3Ag (208), usando como eluyente Be/AcEt al 408, Al evaporar el disolvente quedé un residvo (300 mg) euya cape fina nos indicaba que los productos iniciales se hhabfan transformado, Por cramatogratia en columna de gel de silice (eluyente BelAcEt al 50%) ee separaron cuatro productos como se expone cen La tabla siguiente. clones Productos 24.90 Lactona C+ lactona D 31-53 Lactona 8 62-80 Lactona A Lactona A De las fracciones 62:80 se aislé un producto (30 mal, que cristalizado on acetona-éter de petréleo fi6 su P.F. 165-168; (elo = #28" 160 on Gycwt: un. v.00, 1.720 y Seale tae So ne et 'sbs, Sool 18 ci te tes et 3.90308 (at le 26 He, Ce « fe 51,8 (5, 3H, Cr7—Meb; 1.25 (d, 3H, J =9 He, Cri-Me). Espectro de masas: MT = 402 (ausente}; m/e: 386 (5), 368 (2,5), 360 (5), 263 (15), 262 (20), 246 (10), 232 (5), 229 (6), 217 (18), 175 (10), 173 (20), 159 (20), 150 (25), 131 (25), 105 (20), 95 (40), 93 (60), 91 (50), 83 (30), 81 (35), 79 (40), 71 150), 69 (65), 67 (40), 59 (50), 57 (100%), 85 (90). Anélivie.Calculade para Cy Ha50Cl: C, 87,1; H, 6,25: Cl, 8,88. Encontrado: C, 67,8; H, 6,40; Ci, 8,708, Reduccién de la clorohyssopifolina C con NaBHs 50mg de clorohyssopifolina C, se disolvieron en metanol (40 cel y se le afadieron 300 mg de NaBH, agitando la mezcla a °C durante 10 minutos. Transeurrido este tiempo se llevé a sequedad para eliminar el metanol y $8 acidified con CIM al 5%. Soguidamente se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo en extractor continuo durante ocho horas, s¢ secd sobre SO4Naz anhidro y se evapor6 a vacfo para dar un aceite (40 mg), que ‘después de cromatagrafiado, cristalizd en AcEt-éter de petréieo la Tactona A.1978 ACCION DEL NITRATO DE PLATA SOBRE LACTONAS Lactona B Esta sustancia (36 mgr) se separé en forma de aceite, no che pudiendo cristalizarse. LR. max. 1,630 cnr! RLM.N. 6,08, 6,20 (dd, 1H clu, J =1,5 Hz, Cro (CHa); 4,85, 4,35 (c, 1H, J=9 Hz, Cel; 3,25, 3,05 (od, 1H H 3.580, 3.500; 1,760, 1.730, chu, J=8 He, bop 2,78, 2,85 (dd, 1H clu, J=6 Ay Hz, Sn @euy 11,87 (6, 3H, Cy7-Mel y 1,25 (d, 3H, J Ha, Cy 1-Me). Espectro de masas: M"= 364 (ausentel; m/e: 280 (10), 262' (50), 244 (10), 232 (20), 217 (25), 175 (20), 159 (50), 161 (40), 122 (30), 105 (40), 95 (30), 93 (30), 91 (60), 77 (35), 69 (30), 67 (1008), 55 (45) Lactonas Cy D Del conjunto de las fracciones 24-30 se obtuvo un aceite (50.mgs) que resuit6 ser una mezcla de dos productos. Varios Intentos de separacién por cromatografia en columna y capa sgruesa fueron indtiles. El espectro R.M.N.: (mezcla equimolecular aproximadamente); 4,15, 5,65 (dd, 1H c/u, J=2 Hz, ~ClMe] = CHp); 5,38 (4, 2H, J 1,5 Hz, Cg =CHp); 6,05, 5,18 (dd, 2H clu, J=1,5 Hz, Cio = CHa); 3,25, 3,08-(dd, 1H clu, J =8 Hz,CaSoeus 2,85, 2,85 (dd, 1H clu, J He ewkopy 1185 6, IH, Ciy-Mols 1.87 (6, 3H, CiyMol; 1.25 (4, 6H, 1 =9 He, Cy 1-Me). Espectro de masas: M‘: 348 (15); m/e: 262 (20), 246 {is)22@ (eh, 217 (8) 200 (10), 199 (10), 179 (20), 169 20), 15 (6), 186 (20), 149 (20), 151 (20), 122 (20), 108 (28), 84 (35), 83 (30), 71 (20), 69 (100%), 57 (50), 55 (35), 44 (65). NoTA 1445 BIBLIOGRAFIA 1. NACE, R. H. y CROSBY, G. Az J. Org. Chem, 33, 834 (1968) 2, FETIZON, Mz GOLFIER, M. y LOUIS, J. M.: Tetrahedron Letters, 22, 1931 (1973) 3, FETIZON, M.; GOLFIER, M.; MONTANFIER, M. T. y RENS, 4s Tetrahedron, 31, 981 (1975). 4, GONZALEZ, G. A; BERMEJO, J.; BRETON, J. Li MASSA- NET, G. M; DOMINGUEZ, B. y AMARO, J. M.;J.C.S. Perkin 1, 1663 (1976) 5. Resultados pendientes de publica