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SEMINARIO

VIII

METABOLISMO DE LAS
LIPROTEÍNAS
Quilomicrones, VLDH, LDH y HDL: Alteraciones – Tipos de
Hipolipoproteínas y de Hiperlipoproteinemias, Drogas Hipolipémicas

Curso: BIOQUIMICA - I

Profesora: Dra. GUTIERREZ RAMOS, Miriam

Grupo N° 02:

 Ortíz Luján, Mario Janfranco






Día y fecha: Martes – 01/ 07/2014

Trujillo –Perú
BIOQUIMICA I 1
METABOLISMO DE LAS LIPROTEÍNAS

INTRODUCCIÓN

La energía disponible de los ácidos grasos ha de ser distribuida a través del cuerpo desde el
lugar de su absorción, biosíntesis o almacenamiento, a los tejidos funcionales que consumen
esta energía. Este transporte está estrechamente integrado con el transporte de otros lípidos,
especialmente el colesterol, y está íntimamente involucrado en los procesos patológicos que
conducen a la ateroesclerosis (1).

El cuerpo humano utiliza tres tipos de sustancias como vehículos para transportar la energía
contenida en los lípidos: 1) quilomicrones y otras lipoproteínas plasmáticas, en los que los
triacilgliceroles son transportados en gotículas de lípidos recubiertos por proteína,
conteniendo ambos otros lípidos; 2) ácidos grasos unidos a la albúmina sérica; y 3) los
denominados cuerpos cetónicos, acetoacetato y β-hidro-xibutirato. Estos tres vehículos se
utilizan en proporciones variables para transportar la energía en el torrente circulatorio por
tres rutas. Una es el transporte como quilomicrones de los triacilgliceroles de la dieta a través
del cuerpo, desde el intestino y después de la absorción. Otra es el transporte de energía
contenida en los lípidos modificados o sintetizados en el hígado y distribuidos, bien al tejido
adiposo para su almacenamiento, bien a otros tejidos para su utilización. Este segundo
proceso incluye los "cuerpos cetónicos" y lipoproteínas plasmáticas que no sean
quilomicrones, Finalmente, hay el transporte de energía liberada de los depósitos del tejido
adiposo al resto del cuerpo en forma de ácidos grasos ligados a la albúmina sérica (1).

Las proporciones de energía transportadas por cualquiera de los modos esbozados


anteriormente varían considerablemente según el estado metabólico y fisiológico. En todo
momento, la mayor cantidad de lípido contenida en la sangre es en forma de triacilglicerol
presentes en las diversas lipoproteínas, No obstante, los ácidos grasos ligados a la albúmina se
utilizan y reemplazan muy rápidamente, por lo que la energía total transportada de este modo
en un periodo de tiempo determinado puede ser muy significativa (1).

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BIOQUIMICA I 2
METABOLISMO DE LAS LIPROTEÍNAS

METABOLISMO DE LAS LIPROTEÍNAS


Generalidades :

Las lipoproteínas están constituidas por proteínas y lípidos. Se sintetizan en el hígado y su


función principal es la de transportar lípidos por la sangre. Las lipoproteínas se clasifican en
cinco tipos atendiendo a su densidad Las células las reconocen mediante receptores
específicos de membrana. Su metabolismo es bastante complejo ya que sufren numerosas
transformaciones en los tejidos, incluida la sangre, y su eliminación o reutilización depende
del tipo de lipoproteína.

Las lipoproteínas plasmáticas son complejos macromoleculares esféricos de lípidos y


proteínas específicas (apolipoproteínas o apoproteínas). Las partículas de lipoproteínas son
quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de baja densidad
(LDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL). Difieren en su composición de lípidos y
proteínas, su tamaño y su densidad. Las lipoproteínas tienen como funciones conservar
solubles sus lípidos componentes mientras los transportan en el plasma, así como proveer un
mecanismo eficiente para transportar su contenido lípido hacia los tejidos y desde ellos. En
el hombre el sistema de transporte es menos perfecto que en otros animales, por lo que
experimenta depósito gradual de lípidos en los tejidos, en particular colesterol. Esto puede
convertirse en riesgo potencial para la vida si el depósito de lípidos contribuye a la
formación de placa hasta el punto en que estreche la luz de los vasos sanguíneos
(ateroesclerosis) (2) (4).

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BIOQUIMICA I 3
METABOLISMO DE LAS LIPROTEÍNAS

1) Quilomicrones: Son partículas visibles al microscopio. Tienen un diámetro de 75-


1200 nm y densidad menor de 0.95, por lo que tienden a formar un sobrenadante en el
plasma al dejarlo en reposo. Están constituidos en un 80% por triglicéridos, la mayor
parte de origen dietario (1) (3).
2) Lipoproteínas de muy baja densidad o VLDL: Tienen un diámetro de 15-80 nm,
una densidad entre 0.950 y 1.019. Su componente lipídico fundamental son los
triglicéridos (52%), de origen endógeno, aunque contienen un 22% de colesterol libre
y esterificado (1) (3).
3) Lipoproteínas de baja densidad o LDL: Tienen un diámetro de 18 - 25 nm y una
densidad entre 1.019 y 1.063. Están constituidas fundamentalmente por colesterol en
alrededor de un 47% (1) (3).
4) Lipoproteínas de alta densidad o HDL: Tienen un diámetro de 7,5 a 20 nm, una
densidad entre 1.063 y 1.210. Contienen un 19% de colesterol (1) (3).

Composición de las Lipoproteínas

Las lipoproteínas están compuestas por un centro lípido neutro (que contiene triacilglicerol y
esteres de colesterilo) rodeado por una cubierta de apolipoproteínas antipáticas, fosfolípidos y
colesterol no esterificado, Los compuestos antipáticos están orientados de modo que sus
porciones polares están expuestas sobre la superficie de la lipoproteína, lo que vuelve a la
partícula soluble en agua. El triacilglícerol y el colesterol transportados por las lipoproteínas
se obtienen de la dieta (fuente exógena) o de la síntesis de novo (origen endógeno) (2).

Lípidos: Colesterol libre y esterificado, triglicéridos y fosfolípidos (3).

Apolipoproteínas (Apo): Se describen 19 proteínas, de las cuales a sólo en 10 se les reconoce


su composición, función y metabolismo (3).

Apo A: Son varias subclases, las Apo A1, A2 y otras. Se sintetizan en hígado e intestino. Se
transfieren activamente hacia y desde las HDL, VLDL y quilomicrones. Sus principales
funciones son activar la lecitin colesterol acyl transferasa (LCAT), que esterifica el colesterol
libre en las HDL y a nivel periférico, translocar el colesterol libre desde el interior de la célula
a la membrana, activando receptores Apo A1 con intervención de los transportadores de
colesterol ABCA1 Su catabolismo se realiza en el hígado, riñón y tejidos extrahepáticos (3).

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Apo B: Tienen dos formas, la B 48 sintetizada a nivel intestinal y la B100, a nivel hepático.
La B 48 es componente de los quilomicrones y la B100 de las VLDL, IDL (lipoproteínas de
densidad intermedia o remanentes de VLDL) y LDL. Participan en la regulación de la síntesis
de VLDL y del transporte a receptores específicos. Su catabolismo es principalmente hepático
(3).

Apo C: Se sintetizan a nivel hepático. Existen tres subclases C1, C2 y C3. Existe una
transferencia activa intravascular entre HDL, VLDL y quilomicrones. La Apo C2 estimula el
sistema lipasa lipoproteico y la C3 lo inhibe. La Apo C1 estimula la LCAT (3).

Apo E: Se sintetizan principalmente a nivel hepático. Existen tres isoformas E2, E3 y E4. Al
igual que para Apo C hay transferencia intravascular entre HDL, VLDL y quilomicrones, su
función es sectorizar las lipoproteínas hacia los receptores hepáticos y periféricos Apo E
afines (3).

CUADRO 1: APOLIPOPROTEINAS EN HUMANOS

Apolipoproteína Concentración Sérica (mg/dL) Origen Función

A1 90-130 Intestino - Hígado Activa LCAT


Capta Lípidos

A2 30-500 Intestino - Hígado Capta Lípidos

B100 80-100 Hígado Transporte VLDL, IDL, LDL

B48 <5 Intestino Transporte quilomicrones


C1 4,7 Hígado Activa LCAT
C2 3-8 Hígado Activa Lipasa Lipoproteica

C3 8-15 Hígado Inhibe Lipasa Lipoproteica

E2 3-8 Hígado Transporte direccional


E3 (a receptor) de remanentes de
E4 quilomicrones e IDL

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Receptores de Lipoproteínas

Existen receptores hepáticos y periféricos. Los receptores hepáticos son Apo E afines:
receptor de remanentes de quilomicrones (B48: E); el LDL related protein (LRP); el receptor
compartido de los remanentes de VLDL (IDL) y LDL (B100: E) y el receptor scavenger de
HDL2 (SR-B1) (3).

A nivel celular, existen receptores de LDL (B100) y de HDL (A1), de remanentes de


quilomicrones y de VLDL y los scavenger SR-A para LDL alteradas (acetiladas, oxidadas o
glicosiladas) presentes en los macrófagos y los SR-B1 (3).

Sistemas Enzimáticos

Las principales enzimas son la lipasa lipoproteica periférica, la lipasa lipoproteica hepática,
la lecitin colesterol acyl transferasa y la proteína transportadora de colesterol éster (3).

La lipasa lipoproteica periférica,


es sintetizada en las células,
translocada a la superficie de la
pared vascular y liberada por la
heparina. Es activada por la Apo
C2 e inhibida por la Apo C3 y es
sensible a la insulina. Es
responsable de la catabolización
de quilomicrones y VLDL (3) (4).

La lipasa lipoproteica hepática, está regulada por la síntesis de colesterol a nivel hepático, es
responsable del catabolismo de los remanentes de quilomicrones y de VLDL y de las HDL2
(3) (4).

La lecitin colesterol acyl transferasa (LCAT), esterifica el colesterol libre en las HDL,
transfieriendo ácidos grasos desde los fosfolípidos al colesterol libre. Es estimulada por la
Apo A1 y Apo C1 (3).

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La proteína transportadora de colesterol éster (CEPT) es responsable del transporte de


colesterol éster desde las HDL a VLDL, IDL y LDL y de triglicéridos desde las VLDL a HDL
y LDL (3).

Metabolismo de los Quilomicrones

DEFINICION Y CARACTERISTICAS:

Los quilomicrones son lipoproteínas sintetizadas en el epitelio del intestino caracterizadas por
poseer baja densidad (inferior a 0,94) y gran diámetro. Son grandes partículas esféricas que
recogen desde el intestino delgado los triglicéridos, los fosfolípidos y el colesterol ingeridos
en la dieta llevándolos hacia los tejidos a través del sistema linfático.
Los lípidos ingeridos en la dieta, para ser aprovechados, deben ser hidrolizados y sus
productos absorbidos. Una vez en el interior de la célula epitelial intestinal, los ácidos grasos
se reesterifican a otros productos de la digestión de los lípidos para formar nuevas grasas
neutras, nuevos esteres de colesterol, fosfolípidos y otras moléculas lipidias. Estas nuevas
moléculas, ya en el interior de la célula intestinal, requieren ahora ser transportadas hacia los
diferentes tejidos del organismo que puedan aprovecharlas, y para garantizar su transportación
se necesita solubilizarlas en el medio acuoso y polar de la sangre. Para eso, estas moléculas
lipídicas serán ensambladas en la célula intestinal con apolipoproteinas para formar los
quilomicrones.

 se sintetizan en el intestino y su función es la de transportar los TG y el colesterol de


la dieta hacia el hígado.
 No aparecen en el plasma en luego de un ayuno de 12 a 14 horas en condiciones
normales.
 Su persistencia en la circulación determina el aspecto turbio y/o lechoso del suero.

METABOLISMO:
Los quilomicrones se sintetizan en los enterocitos a partir de lípidos procedentes de los
alimentos ingeridos (Figura 48.1). Su función es la incorporación de estos lípidos al ser vivo.
Los lípidos que contienen son fundamentalmente triglicéridos y. en menor cantidad,
colesterol.

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En la luz del intestino delgado, la grasa de


los alimentos se emulsiona con la bilis, y se
forman micelas que favorecen la acción
hidrolítica de las enzimas pancreáticas. Los
lípidos hidrolizados se difunden al interior
del enterocito, donde se reesterifican y
forman junto con las proteínas sintetizadas
in .si tú, los llamados quilomicrones
nacientes.

Los quilomicrones nacientes poseen las


apolipoproteínas A-I, B-48, y proba-
blemente también la A-1V. Su
apolipoproteína característica, la B-48, está
codificada por el mismo gen que la
apolipoproteína B-100 de la VLDL; pero en
el enterocito se sintetiza sólo el 48% del
extremo amino terminal de la proteína; la
apolipoproteína B-48 carece de los dominios de unión a los receptores celulares de la
apolipoproteína B. Los quilomicrones nacientes pasan de los enterocitos a la linfa y a través
del conducto torácico alcanzan la circulación sistémica, donde incorporan las
apolipoproteínas C (C-II y C-III) y E de las HDL. La apolipoproteína C-II incorporada actúa
como coenzima de la enzima lipoproteína-lipasa (EC 3.1.1.34) que, situada en el endotelio
capilar, hidroliza los triglicéridos contenidos en los quilomicrones; los ácidos grasos
liberados ingresan en los tejidos (adiposo, muscular. etc.), donde pueden ser utilizados como
sustrato energético directamente o bien reesteríficarse y almacenarse in situ. Al disminuir el
contenido lipidico interno de los quilomicrones, éstos ceden el exceso de componentes de su
superficie (colesterol no esterificado. fosfolípidos y apolipoproteínas A y C) a las HDL o di-
rectamente al plasma, dando lugar en este último caso a partículas de HDL nacientes. Es
probable que simultáneamente se dé una transferencia de ésteres de colesterol desde las HDL
a los quilomicrones, mediada por una proteina específica, la proteina transferidora de lípidos
I.5

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De estos procesos resultan los llamados quilomicrones residuales, muy ricos en colesterol
esterificado y apolipoproteína E, que serán eliminados de la circulación sistémica por el
hígado, mediante receptores hepáticos específicos de la apolipoproteína E de estos
quilomicrones residuales. La apolipoproteína E se puede unir a sus receptores por no
encontrarse en los quilomicrones residuales las apolipoproteínas C.

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Los quilomicrones se elaboran (ensamblan) en las células de la mucosa intestinal y


transportan elementos obtenidos de la dieta consistentes en triacilglicerol, colesterol,
vitaminas liposolubles y esteres de colesterilo (además de lípidos adicionales elaborados
dentro de esas células) hacia los tejidos periféricos (2).

Se forman en el intestino. Contienen Apo A1 y A2 y la Apo B48. Su componente lipídico son


los triglicéridos y el colesterol de la dieta (1/3 del colesterol que se absorbe) y por el
colesterol proveniente de la bilis (2/3 restantes). Se absorben por vía linfática y en circulación
reciben Apo C y E desde las HDL. En la pared vascular de los tejidos (especialmente adiposo
y muscular) son hidrolizados por la lipasa lipoproteica periférica, liberando ácidos grasos y
glicerol. Estos son captados a nivel tisular, originándose partículas denominadas remanentes
de quilomicrones, con un contenido proporcional menor de triglicéridos. Estos transfieren
Apo C y entregan Apo A1 a las HDL y son captados por los receptores hepáticos B48: E, en
donde continúan su catabolismo por acción de la lipasa lipoproteica hepática (3) (4).

1. Síntesis de apolipoproteínas: la síntesis de apolipoproteína B-48 (apo B-48) se inicia


en el retículo endoplásmico rugoso (RER) se glucosila conforme pasa por el RE y el
aparato de Golgi. [Nota; la apo B-48 es exclusiva de los quilomicrones. Se ha
denominado así porque constituye el N-terminal, 48% de la proteína codificada por el
gen Apo B. La Apo B-100, que se sintetiza en el hígado y se encuentra en las VLDL y
las LDL, representa una proteína totalmente codificada por el gen Apo B. La edición

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METABOLISMO DE LAS LIPROTEÍNAS

postranscripcional desde una citosina hasta un Uracilo en el mRNA de la Apo B-100


intestinal crea un codón sin sentido que permite la traducción de únicamente 48% del
mRNA.] (2)
2. Ensamblaje de los quilomicrones: las enzimas que participan en la síntesis de
triacilglicerol, colesterol y fosfolipidos se encuentran localizadas en el RE liso (REL).
El ensamblaje de apolipoproteínas y lípidos en los quilomicrones requiere proteína de
transferencia del triacilglicerol, que monta Apo B-48 en los lípidos. Esto ocurre
durante la transición desde el RE hacia el aparato de Golgi, sitio en el que las
partículas se empacan dentro de vesículas secretorias. Éstas se fusionan con la
membrana plasmática y descargan las lipoproteínas, que acto seguido ingresan en el
sistema linfático y, por último, se incorporan en la sangre (2).
3. Modificación de las partículas de quilomicrones nacientes: la partícula
descargada por la célula de la mucosa intestinal se denomina quilomicrón "Naciente"
porque es incompleto desde el punto de vista funcional. Cuando llega al plasma
experimenta modificación con rapidez, y recibe Apo E (a la que reconocen los
receptores hepáticos) y apolipoproteínas C. Entre estas últimas se encuentra la Apo
C2, que es necesaria para la activación de la lipasa de lipoproteínas, enzima que
degrada al triacilglicerol contenido en el quilomicrón. Las fuentes de estas
apolipoproteínas son las HDL circulantes (2).
4. Degradación del triacilglicerol por la lipasa de lipoproteínas: la lipasa de
lipoproteínas es una enzima extracelular que se encuentra anclada por el sulfato de
heparán a las paredes de los capilares de casi todos los tejidos, pero de manera
predominante en los del tejido adiposo y los músculos cardiaco y esquelético. El
hígado del adulto carece de esta enzima. [Nota: se encuentra una lipasa hepática
sobre la superficie de las células endoteliales del hígado, Sin embargo, esta enzima no
ataca en grado importante a los quilomicrones o al triacilglicerol de las VLDL, sino
que más bien ayuda al metabolismo de las HDL.] La lipasa de lipoproteínas, activada
por la Apo C2 contenida en las partículas de lipoproteínas circulantes, hidroliza al
triacilglicerol que se encuentra en estas partículas para que se produzcan ácidos
grasos y glicerol. Los ácidos grasos se almacenan (por el tejido adiposo) o se
consumen para obtener energía (por el músculo). Si las células no los captan de
inmediato, la albúmina sérica transporta a los ácidos grasos de cadena larga hasta que

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METABOLISMO DE LAS LIPROTEÍNAS

ocurre su captación. El hígado utiliza al glicerol, por ejemplo, para la síntesis de


lípidos, la glucólisis y la gluconeogénesis. [Nota: las personas con deficiencia de
lipasa de lipoproteínas o Apo C2 (hiperlipoproteinemia del tipo 1, o deficiencia
familiar de lipasa de lipoproteínas) manifiestan una acumulación impresionante de
quilomicrones en el plasma (hipertriacilglicerolemia).](2)
5. Regulación de la actividad de lipasa de lipoproteínas: la síntesis y la transferencia
de lipasa de lipoproteínas hacia la superficie luminal del capilar es estimulada por la
insulina (lo que significa estado alimentado o de alimentación). Más aún, los
isómeros de la lipasa de lipoproteínas tienen Km diferentes para el triacilglicerol
(reminiscencias de la historia de hexocinasa y glucocinasa). Por ejemplo, la enzima
adiposa tiene una gran Km que permite la remoción de ácidos grasos de las partículas
circulantes de lipoproteínas y su almacenamiento como triacilgliceroles cuando se
encuentran elevadas las concentraciones de lipoproteínas plasmáticas. A la inversa, la
lipasa de lipoproteínas del músculo cardiaco tiene una Km pequeña que permite al
corazón acceso sostenido al combustible circulante, incluso cuando las
concentraciones plasmáticas de lipoproteínas son bajas (2).
6. Formación de remanentes de quilomicrones: conforme el quilomicrón circula y la
lipasa de lipoproteínas degrada más de 90% del triacilglicerol contenido en su
interior, el tamaño de esta partícula disminuye y su densidad aumenta. Además, las
apolipoproteínas C (pero no la Apo E) retornan a las HDL. El hígado, cuyas
membranas contienen receptores de lipoproteínas que reconocen a la Apo E, retira
rápidamente de la circulación a la partícula restante llamada "remanente". Los
remanentes de quilomicrones se fijan a estos receptores y desde allí los hepatocitos
los introducen en su interior por endocitosis. A continuación, la vesícula ingerida de
esta forma se fusiona con un lisosoma, en el que se degradan de manera hidrolítica
apolipoproteínas, ésteres de colesterilo y otros componentes del remanente, lo que
resulta en liberación de aminoácidos, colesterol libre y ácidos grasos. El receptor se
somete a recirculación (2).

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METABOLISMO DE LAS LIPROTEÍNAS

Metabolismo De Las Lipoproteínas De Muy Baja Densidad

Las VLDL se elaboran en el hígado. Están compuestas sobre todo por triacilglicerol, y su
función consiste en transportar éste lípido desde el hígado hasta los tejidos periféricos. En éste
sitio La lipasa de lipoproteínas lo degrada, así como ocurre en el caso de los quilomicrones. /
ocurre “hígado graso” (esteatosis hepatica) en situaciones en las que hay un desequilibrio
entre la síntesis de triacilglicerol y la secreción de VLDL hepáticas. Estos trastornos consisten
en obesidad, diabetes mellitus incontrolada e ingestión crónica de etanol (2).

 El hígado secreta VLDL directamente hacia la sangre como partículas nacientes de


estos compuestos que contienen apolipoproteína B-100. Deben obtener apo C-II y apo
E de las HDL circulantes. Como sucede con los quilomicrones, la apo C-II se requiere
para la activación de la lipasa de lipoproteínas (2).

 Conforme las VLDL pasan por la circulación, la lipasa de lipoproteínas degrada el


triacilglicerol que contienen, lo que determina que las lipoproteínas disminuyan de
tamaño y se vuelvan más densas. Los componentes de superficie. Entre ellos las
apoproteínas C y E, vuelven a las HDL, pero las partículas retienen apo B-100. Por
último, los triacilgliceroles se transfieren desde las VLDL hacia las HDL en una
reacción de intercambio que transfiere, de manera concomitante, ésteres de colesterilo
desde las HDL hacia las VLDL. Este intercambio corre por cuenta de la proteína de
transferencia de ésteres de colesterilo (2).

 Con estas modificaciones las VLDL se convierten en el plasma en LDL. Durante esta
transición aparece una partícula de tamaño intermedio llamada lipoproteína de
densidad intermedia (IDL) o remanente de VLDL. Las IDL también pueden ser
captadas por las células por endocitosis mediada por un receptor que emplea apo E
como ligando.[la apolipoproteina E suele encontrarse en tres formas: E2, E3 y E4. La
apo E2 se fija muy mal a los receptores. Los pacientes que son homocigotos para esta
forma de apo E experimentan deficiencia de la depuración de remanentes de
quilomicrones y partículas de IDL; estos individuos experimentan

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METABOLISMO DE LAS LIPROTEÍNAS

hiperlipoproteinemia familiar del tipo III, con hipercolesterolemia y ateroesclerosis


prematura.](2).

Metabolismo De Las Lipoproteínas De Baja Densidad

Las partículas de LDL contienen mucho menos triacilglicerol que sus VLDL predecesoras y
tienen una concentración elevada de colesterol y esteres de colesterilo.

 Endocitosis mediada por receptor: La función primaria de las partículas de LDL es


brindar colesterol a los tejidos periféricos (o devolverlo al hígado). Lo hacen al
efectuar fijación de LDL a los receptores membranosos de estas de la superficie
celular que reconocen a la apoliproteina B-100(pero no a la apo B-48). Como estos
receptores de LDL también pueden fijar apo E, se conocen como receptores de apo B-
100 Y APO E. Para la captación y degradacion celulares de los remanentes de
quilomicrones e IDL por el higado se emplea un mecanismo semejante de endocitosis
mediada por receptores (2).

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METABOLISMO DE LAS LIPROTEÍNAS

 Los receptores de LDL son glucoproteinas con carga negativa que se apiñan en fositas
situadas en las membranas celulares. El lado intracelular de la fosita está cubierto por
la proteína clatrina, que estabiliza su forma.
 Después de la fijación, el complejo de LDL y receptor ingresa en la célula por
endocitosis. La deficiencia de receptores de LDL funcionales produce una elevación
importante de LDL en el plasma y por lo tanto también de colesterol plasmático. Los
pacientes con estas deficiencias experimentan hiperlipidemia del tipo II y
ateroesclerosis prematura. La hormona tiroidea T3 tiene un efecto positivo sobre la
fijación de LDL a su receptor. Como consecuencia, el hipotiroidismo es una causa
frecuente de hipercolesterolemia.
 La vesícula que contiene a la LDL pierde rápidamente su cubierta de clatrina y se
fusiona con otras vesículas semejantes, con lo que se forman otras de mayor tamaño
llamadas endosomas.
 El pH de la endosoma disminuye(a causa de la actividad de bombeo de protones de la
ATP-asa endosómica), lo que permite separar las LDL de sus receptores. A
continuación los receptores emigran hacia un lado del endosoma, en tanto que las LDL
se conservan libres de dentro de la luz de la vesícula.
 Los receptores pueden recircular, en tanto que los residuos de lipoproteínas que hay en
la vesícula se transfieren a lisosomas y son degradados por las enzimas hidrolíticas
contenidas en ellos, con descarga de colesterol libre, aminoácidos, ácidos grasos y
fosfolípidos. Estos compuestos pueden reutilizarse en la célula (2).
 Efecto del colesterol captado por endocitosis sobre la homeostasis del colesterol
celular: Los remanentes de quilomicrones, IDL y el colesterol derivado de las LDL
afectan el contenido celular de colesterol de diferentes maneras. En primer lugar, el
colesterol elevado inhibe a la reductasa de HMG-CoA, y como resultado disminuye la
síntesis de nuevo colesterol. En segundo lugar, la síntesis de nueva proteína receptora
de LDL se reduce como consecuencia de la expresión disminuida del gen receptor de
LDL, lo que limita el ingreso ulterior de colesterol de LDL en las células.[en la
regulación del gen del receptor de LDL participa un elemento de reacción hormonal .].
En tercer lugar, si no se requiere de inmediato el colesterol para alguna finalidad
estructural o sintética, la aciltransferasa de acil-CoA y colesterol (ACAT) lo esterifica.
La ACAT transfiere un ácido graso desde un derivado de la catil-coA grasa al

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BIOQUIMICA I 15
METABOLISMO DE LAS LIPROTEÍNAS

colesterol, lo que produce un éster de colesterilo que puede almacenarse en la celula.


La actividad de ACAT se incrementa cuando está aumentando el colesterol
intracelular (2).
 Captación de LDL químicamente modificadas por los receptores basureros de los
macrófagos: además de la vía altamente específica y mediada regulada por receptores
para la captación de LDL que se ha descrito, los macrófagos poseen niveles elevados
de actividad de receptores basureros. Estos receptores conocidos como receptores
basureros de clase A, se pueden fijar a una gran variedad de ligandos y mediar la
endocitosis de LDL químicamente modificadas. Las modificaciones químicas que
convierten a las LDL en circulantes en ligandos que pueden ser reconocidos por los
receptores SR-A incluyen la oxidación de los componentes lípidos y apolipoproteinas
B. a diferencia del receptor de LDL, el receptor basurero no se inhibe (regulación a la
baja) como reacción al aumento al colesterol intracelular. Se acumulan esteres de
colesterilo en los macrófagos y estos se transforman en células “espumosas”, las
cuales participan en la formación de la placa de ateroesclerotica (2).

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BIOQUIMICA I 16
METABOLISMO DE LAS LIPROTEÍNAS

Metabolismo De Las Lipoproteínas De Alta Densidad

Las HDL constituyen una familia heterogénea de lipoproteínas que experimentan un


metabolismo complejo que aún no acaba de dilucidarse. La partículas de HDL se secretan
directamente hacia la sangre desde el hígado y el intestino. Estas HDL efectúan diversas
funciones, entre ellas las siguientes:

 Son un reservorio de apolipoproteinas: las partículas de HDL son reservorios


circulantes de apo C-II (Apolipoproteína que se transfiere a la VLDL y los
quilomicrones, y que es una activadora de la lipasa de lipoproteínas) y apo E
(Apolipoproteína requerida para la endocitosis mediada por receptor de IDL y
remanentes de quilomicrones).
 Captan colesterol sin esterificar: las HDL nacientes son partículas discoideas que
contienes fosfolípidos (sobre todo fosfatidilcolina) y Apolipoproteína A; C, E. se
convierten rápidamente en partículas esféricas conforme acumulan colesterol.
 Esterifican colesterol: cuando una HDL capta colesterol, este se esterifica de
inmediato por acción de la enzima plasmática aciltransferasa de fosfatidilcolina y
colesterol (PCAT, también conocida como LCAT, sigla en la que la “L” significa
lecitina). Es el hígado el que sintetiza a esta enzima. La Prat se fija a la HDL naciente
es activada por la apo A_1. la PCAT transfiere el ácido graso del carbono 2 de la
fosfatidilcolina - que se fija en la albúmina-. Conforme la HDL naciente acumula
esteres de colesterilo, se clasifica primero como HDL3 y finalmente acaba por
convertirse en una partícula redonda de tipo micelar, HDL2.
 Realizan transporte inverso de colesterol: un componente clave de la homeostasis
del colesterol es la transferencia selectiva de este desde las células periféricas hacia las
HDL y desde estas últimas hacia el hígado para la síntesis de ácidos biliares o para su
eliminación por la bilis, y hacia las células esteroidogenicas para la síntesis de
hormonas. Esta es, en parte, la base de la relación inversa que se observa entre la
concentración plasmática de HDL y la ateroesclerosis, y la explicación de la
designación de las HDL como buenas transportadoras de colesterol. El transporte
inverso del colesterol consiste en la salida de este desde las células periféricas hacia
las HDL, esterificación del colesterol por la PCAT, fijación de la HDL rica en esteres

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BIOQUIMICA I 17
METABOLISMO DE LAS LIPROTEÍNAS

de colesterilo(HDL2) en el hígado y las células esteroidogenicas, transferencia


selectiva de los esteres de colesterilo hacia estas celulas y descarga de las HDL que
han perdido los lípidos( HDL3. se considera que el proceso es mediado por un receptor
de la superficie celular(receptor basurero de la clase B, SR-B1) que fija a HDL(2).

HIPOLIPOPROTEINEMIA

Conjunto de defectos hereditarios, del metabolismo lipídico que provocan diversos síndromes
complejos y que se distinguen por su rareza. Entre estos se encuentran el transporte anormal
de triglicéridos en sangre, los niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad, los niveles
elevados de lipoproteínas de baja densidad y el depósito anormal de líquidos en el organismo,
en especial en los riñones y el hígado. En algunos de estos síndromes se producen alteraciones
oculares, intestinales y neurológicas. Los tipos de Hiperlipoproteinemias conocidos, son la
abetalipoproteinemia, el síndrome de Bassen-Kornzweig, la hipobetalipoproteinemia, el
déficit de lecitin-colesterol acetiltransferasa y la enfermedad de Tangier (5).

La hipolipoproteinemia, o bajos valores de grasas en sangre, raramente constituyen un


problema, pero puede indicar la presencia de otras enfermedades. Por ejemplo, los valores del
colesterol pueden ser bajos en alguien con un tiroides hiperactivo, anemia, desnutrición o
cáncer, o cuya absorción de alimentos en el aparato digestivo es defectuosa (malabsorción).
Por consiguiente, los médicos pueden ponerse en alerta cuando los valores del colesterol total
descienden por debajo de 120 mg/dl (5).

Algunos trastornos hereditarios hacen descender los valores de grasas lo suficiente como para
tener graves consecuencias. Las personas con hipobetali-poproteinemia tienen
concentraciones muy bajas de colesterol LDL pero, por lo general, no tienen síntomas y no
requieren ningún tratamiento (5).

Sin embargo, las personas con abetalipoproteine-mia no tienen colesterol LDL y no pueden
fabricar quilomicrones, lo que resulta en malabsorción de las grasas y de las vitaminas
liposolubles, movimientos anormales del intestino, deposiciones grasas (esteatorrea), glóbulos
rojos de formas aberrantes y ceguera provocada por retinitis pigmentaria. Aunque la
abetalipoproteinemia no se puede curar, la ingestión de dosis masivas de vitamina E y
vitamina A puede retardar o disminuir las lesiones del sistema nervioso. Las personas que

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BIOQUIMICA I 18
METABOLISMO DE LAS LIPROTEÍNAS

sufren la enfermedad de Tangier tienen valores extremadamente bajos de colesterol HDL, lo


que produce alteraciones del funcionamiento nervioso y agrandamiento de los ganglios
linfáticos, amígdalas, hígado y bazo (5).

HIPERLIPOPROTEINEMIA

Se refiere a niveles anormales de una o más lipoproteínas en sangre. Al diagnosticar una


hiperlipoproteinemia es difícil de definir un nivel normal de colesterol total (CT) en el
plasma. El CT plasmático óptimo para un adulto de edad media sin arteriopatia coronaria
(AC) es probablemente 200mg/dl (5,18mmol/l). El diagnostico se basa en la detección, en
ayunas de niveles elevados de triglicérido y/o colesterol por enciman del percentil 95
correspondiente a la edad y el sexo del paciente. La electroforesis de lipoproteínas sobre gel
de azarosa ayuda a determinar la clase de lipoproteínas afectadas.

La hiperlipoproteinemia puede ser secundaria a otros trastornos que debe descartarse por
ejemplo aumentan los triglicéridos en la obesidad, la diabetes, la nefrosis grave, la ingestión
de alcohol, la administración de estrógenos, anticonceptivos, B- bloqueantes y tiazidas, el
hipotiroidismo, el lupus eritematoso sistémico, etc.

Puede ser primaria, en cuyo caso debe llevarse a cabo una detección selectiva para identificar
otros miembros de la familia (a menudo asintomático) con hiperlipoproteinemia, este aumento
se debe a las alteraciones en la síntesis y el metabolismo de los diversos componentes tanto
lipiditos como proteicos que tienen una base genética y familiar.

También se le puede clasificar de acuerdo a las concentraciones de colesterol y triglicéridos


(fenotipica). Hay distintos tipos:

 Tipo I: Acumulo de quilomicrones, aumentos de TG, colesterol normal o ligeramente


elevado (hipertrigliceridemia o hipelipemia mixta).
 Tipo IIa: Acumulo de LDL, aumento de colesterol y TG normales
(hipercolesterolemia).
 Tipo IIb: Acumulo de LDL y VLDL, aumento del colesterol y TG (hiperlipemia
mixta).
 Tipo III: Acumulo de LDL, aumento de colesterol y TG (hiperlipemia mixta).

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BIOQUIMICA I 19
METABOLISMO DE LAS LIPROTEÍNAS

 Tipo IV: Acumulo de VLDL, aumento de TG, colesterol normal o ligeramente


elevado (hipertrigliceridemia o hiperlipemia mixta).
 TIPO V: Acumulo de quilomicrones y VLDL, aumento de TG y colesterol
ligeramente elevado (hipelipemia mixta).

Hiperlipoproteinemia Tipo I

(Hipertrigliceridemia exógena; lipemia familiar inducida por grasas; hiperquilomicronemia).


Deficiencia congénita relativamente rara de actividad de la lipoproteinlipasa o de la proteína
Apo CII activadora de la lipasa, que causa una incapacidad para eliminar o “aclarar” de la
sangre los quilomicrones y los triglicéridos-VLDL.

Esta enfermedad se manifiesta en niños y adultos jóvenes por dolores abdominales del tipo de
la pancreatitis, depósitos cutáneos populosos de grasa de color amarillo rosado (xantomas
eruptivos), especialmente sobre los puntos de presión y las superficies extensoras, lipemia
retinalis y hepatoesplenomegalia. Los síntomas y signos se exacerban en el aumento de grasa
en la dieta, que se acumula en la circulación en forma de quilomicrones.

Hiperlipoproteinemia Tipo II

(Hipercolesterolemia familiar)

Es un trastorno hereditario que provoca una arteriosclerosis acelerada y muerte temprana por
lo general de infarto de miocardio, las personas tiene valores elevados de colesterol LDL. Los
depósitos de grasa forman abultamientos (xantomas) en los tendones y la piel. El tratamiento
se orienta a evitar los factores de riesgo tales como el tabaco y la obesidad, además de reducir
los valores de colesterol en sangre con fármacos, seguir una dieta que contenga pocas o
ninguna grasa, especialmente grasas saturadas y colesterol, y hacer ejercicio.

Hiperlipoproteinemia Tipo III

Trastorno hereditario poco frecuente que conduce a elevados valores de colesterol VLDL y
triglicéridos. En los varones, los cúmulos grasos aparece en la piel en la etapa adulto
temprano; en mujeres, estos aparecen de 10 a 15 años mas tarde. La arteriosclerosis obstruye
con frecuencia las arterias y disminuye el flujo de sangre a las piernas en las personas de
mediana edad. El tratamiento supone alcanzar y obtener un peso ideal del cuerpo e ingerir

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BIOQUIMICA I 20
METABOLISMO DE LAS LIPROTEÍNAS

menos colesterol y grasas saturadas. Generalmente se necesitan fármacos que reduzcan los
lípidos.

Hiperlipoproteinemia Tipo IV

Trastorno frecuente que afecta a varios miembros de una misma familia, provoca valores altos
de triglicéridos, puede aumentar el riesgo de desarrollar arteriosclerosis. Las personas suelen
tener a menudo sobrepeso y diabetes leve. Resulta beneficioso reducir peso, controlar la
diabetes y evitar el consumo de alcohol. También es beneficiosa la administración de un
fármaco que reduzca los valores de lípidos.

Hiperlipoproteinemia Tipo V

Trastorno poco frecuente en el organismo, no puede metabolizar y eliminar suficientemente el


exceso de triglicéridos. Siendo en algunas ocasiones hereditario, este trastorno puede en otras
ser provocado por el abuso de alcohol, una diabetes mal controlada, insuficiencia renal o la
ingestión de alimentos después de un periodo de inanición. Cuando es heredado, el trastorno
habitualmente se manifiesta por primera vez en la etapa adulta temprana. Las personas con
hiperlipoproteinemia tipo 5 pueden tener un gran número de depósitos grasos (xantomas) en
la piel, un aumento en el tamaño del hígado y del bazo y el dolor abdominal. Son frecuentes
una diabetes leve y altas concentraciones de ácido úrico. Muchas personas tienen sobrepeso.
La principal complicación es la pancreatitis, que suele producirse a menudo por ingerir grasas,
y puede resultar mortal. El tratamiento consiste en evitar las grasas en la dieta, adelgazar y no
beber alcohol. Pueden ser útiles los fármacos que reducen los lípidos.

DROGAS HIPOLIPEMICAS

HIPOLIPEMIAS:

Pueden afectar a la lipoproteína HDLc, y aunque los valores altos de las mismas son
protectores de cardiopatía isquémica, niveles bajos no implican el mismo riesgo. Otro grupo
está formado por alteraciones combinadas, como bloqueos en el trasporte intestinal de lípidos
o alteraciones en la síntesis del colesterol, que se caracterizan por presentar sintomatología
neurológica. En la tabla V encontramos las características más frecuentes de estas entidades.

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BIOQUIMICA I 21
METABOLISMO DE LAS LIPROTEÍNAS

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO:

Se realizará siempre en unidades especializadas.


Se considerará solo en niños mayores de diez años en los que, tras terapia dietética de 6-12 meses,
mantienen valores de:
 LDLc ≥ 190 mg/dL, o
 LDLc ≥ 160 mg/dL + antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular precoz, o
 LDLc ≥ 160 mg/dL + 2 FR que no han podido corregirse.
El objetivo del tratamiento es obtener valores de LDLc < de 130 mg/dL.
En niños menores de diez años, solo se valorará en las formas primarias monogénicas con valores de
colesterol muy elevados. (a)

FARMACOS RECOMENDADOS:

a) Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa:


 Simvastatina.
 Lovastatina.
 Pravastatina.

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BIOQUIMICA I 22
METABOLISMO DE LAS LIPROTEÍNAS

 Atrovastatina.
b) Derivados del ácido fenoxiisobutírico:
 Clorfibrato.
 Gemfibrozil.
 Benzafibrato.
c) Resinas de intercambio iónico:
 Colestiramina.
 Colestipol.
d) Antioxidantes:
 Probucol.
e) Acido nicotínico (niacina).(b)

INHIBIDORES DE LA HMG-CoA REDUCTASA (simvastatina, lovastatina, perivastatina,


atarovastatina).

DERIVADOS DEL AC. FENOXIISOBUTÍRICO (clorfibrato, gemfibrozil, benzafibrato).

RESINAS DE INTERCAMBIO ANIÓNICO (colestiramina y colestipol).

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BIOQUIMICA I 23
METABOLISMO DE LAS LIPROTEÍNAS

ANTIOXIDANTES (probucol)

AC. NICOTÍNICO (NIACINA)

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BIOQUIMICA I 24
METABOLISMO DE LAS LIPROTEÍNAS

CUADROS DE RESUMEN

LOVASTATINA, PRAVASTATINA, SIMVASTATINA,


DROGAS DISPONIBLES FLUVASTATINA, ATORVASTATINA,
ROSUVASTATINA
Inhiben la enzima reductasa de la HMG CoA, responsable de la
síntesis de colesterol celular, lo que reduce el colesterol
Mecanismo de acción
intracelular e incrementa la expresión de receptores hepáticos
para LDL, favoreciendo el aclaramiento plasmático de LDL
Reduce LDL entre 18 y 55%
Efectos en lípidos y
Incrementa HDL entre 5 y 15%
lipoproteínas (2-6,11)
Reduce triglicéridos entre 7 y 30%

Indicación mayor Para reducir LDL


Enfermedad hepática crónica o activa
Contraindicaciones
Uso concomitante con ciclosporina, macrólidos, varios agentes
 Absoluta
entifungicos e inhibidodres de la citocromo P-450 (fibratos y
 Relativa
ácido nicotínico deben usarse con precaución)
Eficacia Reduce el riesgo de CI y stroke

Seguridad Efectos colaterales mínimos en los ensayos clínicos


Efectos colaterales y
Miopatía, incrementan las transaminasas hepáticas
adversos mayores
Lovastatina 20 mg (después de la comida nocturna)
Pravastatina 20 mg (al acostarse)
Simvastatina 20 mg (al acostarse)
Dosis inicial
Fluvastatina 20 mg (al acostarse)
Atorvastatina 10 mg (al acostarse)
Rosuvastatina 10 mg (al acostarse)
Lovastatina 80 mg
Pravastatina 40 mg
Simvastatina 80 mg
Dosis máxima (dosis única)
Fluvastatina 80 mg
Atorvastatina 80 mg
Rosuvastatina 40 mg

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BIOQUIMICA I 25
METABOLISMO DE LAS LIPROTEÍNAS

Lovastatina tabletas 10, 20, 40 mg


Pravastatina tabletas 10, 20, 40 mg
Simvastatina tabletas 5, 10, 20, 40, 80 mg
Preparaciones disponibles
Fluvastatina capsulas 20, 40 mg, tabletas XL 80mg
Atorvastatina tabletas 10, 20, 40, 80 mg
Rosuvastatina tabletas 10, 20, 40 mg

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BIOQUIMICA I 26
METABOLISMO DE LAS LIPROTEÍNAS

DROGAS DISPONIBLES COLESTIRAMINA, COLESTIPOL, COLESEVELAM


Se unen a los ácidos biliares en el intestino incrementando la
excreción de estos y reduciendo su recirculación enterohepática.
Esto promueve la síntesis hepática de colesterol para la
Mecanismo de acción formación de ácidos biliares. Consecuentemente disminuye el
contenido de colesterol del hepatocito lo que aumenta la
expresión de receptores hepático para LDL y el aclaramiento de
LDL y remanentes de VLDL del plasma.
Reduce LDL entre 15 y 30%
Efectos en lípidos y Incrementa HDL entre 3 y 5%
lipoproteínas No efecto o incremento de triglicéridos (excepto con el
colesevelam)
Indicación mayor Para reducir LDL
Contraindicaciones Disbetalipoproteinemia familiar
 Absoluta Triglicéridos >400 mg/dL
 Relativa Triglicéridos >200 mg/dL

Eficacia Evidencia por ensayos clínicos: reduce el riesgo de CI


La evidencia por ensayos clínicos demuestra la ausencia de
Seguridad toxicidad sistémica
Es común los efectos colaterales gastrointestinales
Molestias gastrointestinales altas y bajas.
Efectos colaterales y
Disminuye la absorción de otras drogas y de vitaminas
adversos mayores
liposolubles
Dosis inicial (debe
Colestiramina 4-16 g
administrarse 1 h antes o 4-6
Colestipol 5-20 g
horas después de cualquier
Colesevelam 2.6-3.8 g
otro medicamento)
Dosis máxima (debe
Colestiramina 24 g
administrarse 1 h antes o 4-6
Colestipol 30 g
horas después de cualquier
Colesevelam 4.4 g
otro medicamento)
Colestiramina sobres de 4 g
Preparaciones disponibles Colestipol sobres de 5 g
Colesevelam tabletas de 625 g

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BIOQUIMICA I 27
METABOLISMO DE LAS LIPROTEÍNAS

ACIDO NICOTÍNICO CRISTALINO


ACIDO NICOTÍNICO DE LIBERACIÓN SOSTENIDA
DROGAS DISPONIBLES
ACIDO NICOTÍNICO DE LIBERACIÓN EXTENDIDA
(NIASPAN)
Inhibe la síntesis y secreción de VLDL al reducir la
movilización de ácidos grasos hacia el hígado. Se reduce la
Mecanismo de acción formación de LDL al disminuir la VLDL circulante. La HDL
aumenta como consecuencia del incremento de la producción de
Apo A-I.
Reduce LDL entre 5 y 25%
Efectos en lípidos y
Incrementa HDL entre 15 y 35%
lipoproteínas
Reduce triglicéridos entre 20 y 50%

Indicación mayor Hipercolesterolemias e hipertrigliceridemias


Contraindicaciones Enfermedades crónicas del hígado
 Absoluta Gota severa
 Relativa Hiperuricemia y en diabetes mellitus tipo 2 en altas dosis

Eficacia La evidencia en ensayos clínicos, reducen el riesgo de CI


Los efectos colaterales serios a largo plazo son raros.
Seguridad En la forma de liberación sostenida puede ser más común la
hepatotoxicidad servera.
Flushing, hiperglucemia, hiperuricemia o gota, gastritis,
Efectos colaterales y
hepatotoxicidad especialmente en la forma de liberación
adversos mayores
sostenida
Acido nicotínico cristalino 1.5-3 g
Dosis inicial Acido nicotínico de liberación sostenida 1-2 g
Acido nicotínico de liberación extendida (Niaspan) 1-2 g

Acido nicotínico cristalino 4.5 g


Dosis máxima Acido nicotínico de liberación sostenida 2 g
Acido nicotínico de liberación extendida (Niaspan) 2 g
Multiples preparaciones por varios laboratorios en las formas
Preparaciones disponibles cristalina y de liberación sostenida. La preparación de la forma
de liberación extendida es una droga por prescripción

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BIOQUIMICA I 28
METABOLISMO DE LAS LIPROTEÍNAS

DROGAS DISPONIBLES GEMFIBROZIL, FENOFIBRATO, BEZAFIBRATO,


ETOFIBRATO
Mecanismo de acción Los fibratos activan el factor de transcripción PPARα en hígado,
tejido adiposo y otros tejidos. El PPARα actúa sobre el promotor
del gen de Apo CIII y de Apo A-I, la proteína transportadora de
ácidos grasos, la oxidación de los ácidos grasos y posiblemente
la lipasa lipoproteica. Esto produce incremento del catabolismo
de lipoproteínas ricas en triglicéridos y de la oxidación de ácidos
grasos, con incremento en la síntesis de HDL
Efectos en lípidos y Reduce LDL entre 5 y 20% (en personas no
lipoproteínas hipertrigliceridémicos); puede ser mayor en personas
hipertrigliceridémicas
Incrementa HDL entre 10 y 35% (puede ser mayor en
hipertrigliceridemias severas)
Reduce triglicéridos entre 20 y 50%
Indicación mayor Hipertrigliceridemia
Dislipidemias aterogénicas

Contraindicaciones En la insuficiencia renal y hepática severas

Eficacia Los ensayos clínicos indican una reducción moderada del riesgo
de CI
Seguridad No ocurren efectos colaterales serios a largo plazo. Estudios
recientes sugieren un incremento en la mortalidad no por CI

Efectos colaterales y Dispepsias, molestias del tractus gastrointestinal superior,


adversos mayores cálculos biliares, miopatía
Dosis inicial Gemfibrozil 600 mg 2 veces al día
Fenofibrato 200 mg diarios
Bezafibrato
Etofibrato

Dosis máxima Gemfibrozil 1200 mg


Fenofibrato 200 mg
Bezafibrato
Etofibrato

Preparaciones disponibles Gemfibrozil


Fenofibrato
Bezafibrato
Etofibrato

Estudios de intervención Helsinki Heart Study, VA-HIT, BIP, LOCAT, BECAIT, DAIS

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BIOQUIMICA I 29
METABOLISMO DE LAS LIPROTEÍNAS

DROGAS DISPONIBLES EZETIMIBE

Mecanismo de acción Inhibe la proteína de membrana Niemann Pick C1L1, situada a


nivel del borde en cepillo del enterocito, la que forma parte del
mecanismo de transporte intestinal de colesterol, así queda
inhibida la entrada de colesterol a la célula. (12,13)(26,27,38)
Efectos en lípidos y Reduce LDL 20%
lipoproteínas (28) Incrementa HDL 3.5%
Reduce triglicéridos en 5%

Indicación mayor (29) Hipercolesterolemias, en particular asociado a estatinas o en


quienes no toleran las estatinas
Contraindicaciones Nose conocen hasta el momento

Eficacia Su asociación con estatinas tiene un efecto aditivo lo que


permite alcanzar la LDL deseada en pacientes que no lo lograron
con estatinas solamente.
Seguridad Excelente tolerabilidad durante los tratamientos. No interactúa
sobre citocromo P450 y no inerfiere con otros fármacos.

Efectos colaterales y La farmacovigilancia del producto ha recogido algunos efectos


adversos mayores hepáticos y musculares. Por ser un fármaco de reciente uso, es
necesario mayor tiempo de observación.
Dosis inicial 10 mg diarios

Dosis máxima 10 mg diarios

Preparaciones disponibles Tabletas de 10 mg

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BIOQUIMICA I 30
METABOLISMO DE LAS LIPROTEÍNAS

DROGAS DISPONIBLES PPG Ó ATEROMIXOL

Mecanismo de acción Aumenta el aclaramiento plasmático para LDL por


incrementod de sus receptores, como consecuencia de la
inhibición de la síntesis del colesterol en un paso previo a la
formación del mevalonato y posterior a la producción del
acetato.
Efectos en lípidos y Reduce colesterol en
lipoproteínas
Indicación mayor Hipercolesterolemias

Contraindicaciones No se conocen

Eficacia Se señalan otros efectos adicionales: antiagregante


plaquetario, disminuye la susceptibilidad a la oxidación de
las LDL y a la proliferación de las células musculares lisas.
No se han realizado estudios de intervención para reducir
mortalidad por CI
Seguridad No se conocen efectos colaterales de importancia

Efectos colaterales y Alergia en personas susceptibles


adversos mayores
Dosis inicial 5 mg diarios

Dosis máxima 20 mg diarios

Preparaciones disponibles Tabletas de 5, 10 y 20 mg

Estudios de intervención

HMG- CoA reductasa Entre los principales drogas hipolepemicas tenemos a las que
inhiben a la enzima HMG- CoA reductasa en la que hablaremos continuación (6).

Al considerar el esquema general de biosíntesis de esteroides, se indicó el papel esencial


que desempeña el colesterol como precursor biogenético de hormonas sexuales, aldosterona,
cortisol, los ácidos biliares y la vitamina D. por otra parte aunque el colesterol es un
componente esencial de la membrana celular, sus niveles elevados en
plasma(hipercolesterolemia) están directamente relacionados con la incidencia de patologías
cardiovasculares, una de las más frecuentes es la hiperlipoproteinemia, en la que en la que el
colesterol está asociado a proteínas de baja densidad (LDL), responsables de la formación
de depósitos denominados ateromas(en vasos sanguíneos), estos depósitos están
interrelacionados con el desarrollo de la arteriosclerosis y, en última instancia con la
aparición de trastornos coronarios. Aunque más de la mitad de colesterol circundante

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BIOQUIMICA I 31
METABOLISMO DE LAS LIPROTEÍNAS

proviene de la dieta y en consecuencia sus niveles plasmáticos guardan relación con esta, es
por ello que se han desarrollado fármacos capaces de inhibir su biosíntesis, lo que
representa un complemento y eficaz en la prevención de muchas patologías
cardiovasculares (6).

La biosíntesis de colesterol es un proceso complejo que requiere más de veinte etapas a


partir de acetilCoA. De entre ellas la etapa determinante del HMG-CoA en Ac.mevalonico
en la que interviene la enzima HMG-CoA reductasa la cual es inhibida por los fármacos
son dos principalmente: Las Estatinas, Fibratos y Gemfibrozilo (6).

1.-ESTATINAS

Las estatinas son los medicamentos más eficaces para reducir el colesterol. Según diversas
investigaciones científicas, éstas pueden reducir el nivel de colesterol LDL (el colesterol
“malo”) en 20–45 por ciento. Las estatinas también pueden reducir los niveles de triglicéridos
y elevar el colesterol HDL (el colesterol “bueno”) (6).

Estos fármacos son inhibidores competitivos reversibles de la enzima HMG-CoA reductasa


y por lo general estas son muy selectivas frente a esta enzima y no interfieren en ningún otro
punto con la biosíntesis de colesterol (6).

Aunque a primera vista, no parece evidente la relación estructural entre las estatinas y el
HMG-CoA, no ocurre así si se considera al metabolismo procedente de la hidrólisis de la
lactona presente en aquellas. Así pues, las estatinas naturales pueden considerarse pro
fármacos que, por hidrólisis metabólica, conducen aun análogo del estado de transición de la
reacción enzimática (6).

En el diseño de las estatinas se considera esencial el mantenimiento de la porción de beta-


hidroxi-gama-lactona o del correspondiente dihidroxiacido resultante de la hidrólisis. Así, la
la provastina es el metabolito activo de la compactita, mientras que la simvastina es un
análogo no natural de la lovastatina que difiere de esta por la presencia de un grupo metílico
adicional en la cadena lateral de butirilo (6).

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BIOQUIMICA I 32
METABOLISMO DE LAS LIPROTEÍNAS

Acciones farmacológicas y mecanismo de acción

El hígado es el sitio principal de síntesis de lipoproteínas y del catabolismo de las LDL; más
de tres cuartas partes del depósito total de colesterol es de origen endógeno y de él se
producen en el hígado dos tercios, a partir de la HMG-CoA que se convierte en ácido
mevalónico por acción de la enzima HMG-CoA-reductasa. Esta reacción constituye el paso
limitante en la síntesis de colesterol (6). Por la analogía de la lovastatina y sus congéneres con
la HMG-CoA, se convierten en eficaces inhibidores competitivos y reversibles de la enzima.
En consecuencia, reducen la biosíntesis intracelular hepática del colesterol y disminuyen su
depósito celular.

Puesto que la cantidad de colesterol intracelular guarda una relación inversa con la velocidad
de síntesis de los receptores celulares para las LDL, la reducción de la concentración
intracelular de colesterol provocada por estos inhibidores ocasiona la estimulación de la
síntesis de receptores de LDL y su expresión en la superficie de las células hepáticas. Estos
receptores cumplen la función de captar en las células hepáticas no sólo a las LDL sino
también a sus precursores, las VLDL y sus remanentes VLDL cuya hidrólisis producen las
LDL. Cuantas más VLDL y sus remanentes sean captados, menor número de LDL se
formará; por lo tanto, el aumento de receptores LDL inducido por los inhibidores de la HMG-
CoA reductasa no sólo reduce la síntesis hepática de colesterol y su disponibilidad para
incorporarse a las LDL sino que, por un mecanismo indirecto, aumenta el catabolismo de las
VLDL y sus remanentes, y reduce por consiguiente el número de moléculas que deberían
convertirse en LDL. La acción sobre las VLDL explica, a su vez, la reducción de menor grado
y más inconstante que las estatinas producen en los triglicéridos (6).

Actualmente, hay seis variedades de estatinas que tienen la aprobación de la Food and Drug
Administration:

 atorvastatina (Lipitor)
 fluvastatina (Lescol)
 lovastatina (Mevacor)
 pravastatina (Pravachol)
 rosuvastatina (Crestor)
 simvastatina (Zocor)

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BIOQUIMICA I 33
METABOLISMO DE LAS LIPROTEÍNAS

MECANISMO DE REACCION:

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BIOQUIMICA I 34
METABOLISMO DE LAS LIPROTEÍNAS

2.-FIBRATOS:

Los fibratos son derivados de los Ac. Arilcarboxilicos que se emplean terapéuticamente
como hipocolesterolemicos, aunque su perfil farmacológico es bastante más amplio. El
primer representante de esta v familia es el clorofibrato. Un pro fármaco del ácido
clofibrico, que es la especie activa aunque escasamente absorbible por vía oral (6).

El Ac. Clofibrico presenta un perfil farmacológico complejo. Una parte de sus acciones
derivan de la inhibición de la enzima HMG-CoA reductasa aunque también es importante
la movilización de colesterol es de los tejidos extra hepáticos hacia la bilis y las heces da
lugar a sí mismo a un aumento del catabolismo de las lipoproteínas del tipo VLDL aunque
no parece alterar sustancialmente ni la síntesis ni la liberación a nivel hepático. El ácido
clofibrico presenta numerosos efectos secundarios algunos con potencial utilidad terapéutica
como la inhibición de la agregación plaquetaria resultante del bloqueo de la biosíntesis de
prostaglandinas (6).

3.-GEMFIBROZILO

Desde un punto de vista estructural, pude considerarse un fibrato de segunda generación. Su


acción farmacológica más notable es la reacción de los niveles plasmáticos de colesterol,
triglicéridos y lipoproteínas (7).

En algunos aspectos es más eficaz que el clofibrato y comparable a otros fitratos de reciente
introducción como el bezafibrato y analogos. En la actualidad, es uno de los fármacos
hipolipemiantes mas prescritos tras las estatinas (7).

 RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO


Colestiramina, colestipol y colesevelam.

Características químicas: resinas catiónicas formadas por polímeros, capaces de


intercambiar el cloruro con otros productos ácidos, como los ácidos y las sales biliares. Son
insolubles (8).

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BIOQUIMICA I 35
METABOLISMO DE LAS LIPROTEÍNAS

Acciones farmacológicas y mecanismo de acción: aumentan la eliminación de sales biliares,


formadas a partir de colesterol. Descienden las LDL del plasma y aumenta su catabolismo en
los tejidos (8).

Características farmacocinéticas: no se absorben en el tubo digestivo.

Reacciones adversas: propiedades organolépticas no agradables, flatulencia, náuseas,


estreñimiento o diarrea; cuadros carenciales de vitaminas (8).

Interacciones: reducen la absorción de las resinas; empeoran la absorción de compuestos


lipídicos; compuestos ácidos: ácido fólico, anticoagulantes orales; digoxinA (8).

 PROBUCOL
Acciones farmacológicas: reduce los niveles de colesterol sin afectar los triglicéridos.
Disminuye tanto las LDL como las HDL. Inhibe la oxidación de las lipoproteínas, lo que
disminuye su aterogenicidad.

Características farmacocinéticas: se absorbe de forma lenta e incompleta en el tracto


gastrointestinal. Se acumula en grasa. Se elimina por bilis, heces y orina.

Reacciones adversas: molestias gastrointestinales, eosinofilia, aumento del intervalo QT en


el ECG, cefalea, mareo e incrementos pasajeros de transaminasas y fosfatasa alcalina (8).

 ACIDO NICOTÍNICO
Nicotinato de xantinol, nicotinato de inositol, acipimox.

Acciones farmacológicas: el ácido nicotínico a dosis elevadas reduce los triglicéridos del
plasma y el Colesterol de las VLDL y las LDL; eleva el colesterol de las HDL; disminuye la
producción y la secreción hepáticas de VLDL y la producción de LDL.

Características farmacocinéticas: absorción buena vía oral. Se elimina por orina en forma
libre y metabolizada.

Reacciones adversas: vasodilatación cutánea, prurito, erupciones cutáneas, sequedad de


boca, pigmentación de la piel; náuseas y molestias gastrointestinales; alteraciones hepáticas
(8).

Universidad Nacional de Trujillo – Facultad de Farmacia y Bioquímica


BIOQUIMICA I 36
METABOLISMO DE LAS LIPROTEÍNAS

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1. DEVLIN T: Bioquímica. 4ª ed. Ed. Reverté. España. 2004. Pp.: 710-712, 864-865,
1108-1110, 747-750.
2. TEIJÓN J.: Fundamentos de Bioquímica Metabólica. 2º ed. Editorial TÉBAR.
2006. Madrid. Pp.: 145-147-
3. CHAMPE, P.: BIOQUÍMICA. 3ªed.Ed. MC GRAW HILL. 2006. México. Pp.: 259-
269
4. Metabolismo de las Lipoproteínas [En Línea] [18/08/2007] URL:
http://escuela.med.puc.cl/paginas/cursos/tercero/IntegradoTercero/ApFisiopSist/nutrici
on/NutricionPDF/Metabolismo.pdf
5. FUENTES A.: BIOQUÍMICA CLÍNICA Y PATOLOGÍA MOLECULAR. 2º, ed. Ed.
REVERTÉ. España. 2006: Pp.: 679 – 695.

6. Lipoproteínas [En Línea] [18/08/2007] URL:


http://minnie.uab.es/~veteri/21207/bioquimica2/bioq_2_t10_lipoprot.pdf
7. MSD. Alteraciones del Colesterol y Otras Grasas [En Línea] 2005 [20/08/2007]
URL:http://www.msd.es/publicaciones/mmerck_hogar/seccion_12/seccion_12_139.ht
ml
8. DELGADO C.: Introducción a la química terapéutica. Ed.2ª ed. Díaz de Santos S.A.,
, PP: 377 – 382
9. http://www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=3033200
10. Wikimedia Foundation. Estatina. [En Línea] 2007 [20/08/2007] URL:
http://es.wikipedia.org/wiki/Estatina

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