Estudios recientes de las relaciones estructura-actividad de 1,4-benzodiazepinas

Abstracto

Se han discutido estudios de la relación de la estructura-actividad de 1,4-benzodiazepinas, especialmente con

sus efectos como antiansiedad y anticonvulsivos. Las benzodiazepinas actualmente disponibles están
asociadas con varios efectos secundarios. En la actualidad, el propósito de estos estudios es minimizar los
efectos secundarios con estos medicamentos. Es posible una pequeña alteración en el anillo de benceno,
mientras que la modificación se puede realizar en el anillo de diazepina. Puede adoptar diferentes
conformaciones y en algunos casos algunos anillos aromáticos y heterocíclicos se han fusionado con esta parte
para ver el efecto de estos bloqueadores de conformación sobre la actividad farmacológica. Los estudios de
estructura-actividad también están vinculados a estudios de modelado molecular. Esto es importante al
agregar cierta información para la interacción de estos fármacos con los receptores y cómo se puede mejorar
esta interacción.

Introduccion

Las benzodiazepinas (BDZ) son los compuestos heterocíclicos bicíclicos en los que el anillo de benceno se
fusiona con el anillo de diazepina de siete miembros que contiene dos átomos de nitrógeno. Existen diferentes
tipos de BDZ, como 1,2-benzodiazepinas, 1,3-benzodiazepinas, 1,4-benzodiazepinas, 1,5-benzodiazepinas,
2,3-benzodiazepinas. Las 1,4-BDZ poseen propiedades ansiolíticas, anticonvulsivas y relajantes musculares.
Son ampliamente utilizados como un tratamiento de la ansiedad, el insomnio, la epilepsia, el alcohol con
acento, para la anestesia y alrededor de 500 millones de personas han sido tratadas con BDZ [1]. Hay dos tipos
de receptores BDZ, receptores BDZ centrales y receptores BDZ periféricos. Las funciones fisiológicas de los
receptores BDZ periféricos son diferentes de los receptores BDZ centrales [2]. Las BDZ producen su efecto
uniéndose a los receptores BDZ centrales que se localizan en el poste y las membranas presinápticas [3]. Su
unión a receptores de ácido γ aminobutírico (GABAA) aumenta la conductancia de iones cloruro al inducir
algunos cambios conformacionales y causa la inhibición del potencial de acción [4]. Las BDZ mejoran el efecto
del neurotransmisor GABA en sus receptores.

El uso de BDZ se ha incrementado en los últimos 15 y 20 años y ahora están ampliamente recetados. Los
efectos secundarios asociados con el uso de estos fármacos causan problemas como somnolencia, tolerancia,
adicción y potencial de abstinencia [5]. El descubrimiento de ligandos selectivos para los receptores BDZ
centrales, que tienen la actividad ansiolítica sin producir estos efectos secundarios, es importante. El
acoplamiento de las BDZ con los receptores GABA determina el análisis de unión del fármaco con los
receptores BDZ [6]. El objetivo principal de esto es el descubrimiento de productos con un espectro de
actividades reducido.

En este trabajo se han resumido algunos estudios de modificación de estructuras llevados a cabo en diferentes
posiciones de las 1,4-BDZ en las últimas dos décadas. Los estudios se centraron especialmente en sus efectos
ansiolíticos, anticonvulsivos y relajantes musculares.

Química y actividad biológica

El descubrimiento de las BDZ se remonta a 1950 y el primer agente que se introdujo en el mercado fue
clordiazepóxido. Diazepam, el segundo miembro de esta serie fue más activo [7]. La introducción del
sustituyente es muy importante en las BDZ, especialmente en la posición 7. La potencia de estos compuestos
también aumenta al agregar los sustituyentes en el anillo B y C [8]. Los Triazolo BDZ que contienen anillo de
triazol fusionado con núcleo de diazepina son los agentes más potentes en esta clase [9,10] (Figura 1).
El furano y el tiofeno son los bioisósteros del anillo de fenilo [11]. Las BDZ sustituidas con 5-tienilo y 5-furilo
se sintetizaron y evaluaron en cuanto a su afinidad en los receptores BDZ para obtener información sobre la
unión del bolsillo lipófilo y su efecto sobre la actividad biológica. Las BDZ de 5- (2'-tienilo) mostraron una alta
afinidad por los receptores de las BDZ que desplazaban al flunitrazepam de la membrana cortical de la rata
con gran afinidad y que eran anticonvulsivantes y relajantes musculares. Cuando se sustituyó un átomo de
bromo en la posición 4 ', el compuesto fue menos activo. El 5- (3'-tienilo) y el 5- (2'-furilo) fueron menos
potentes. El fenilo 2'-halo sustituido fue más potente que el 2'-tienilo y el 2'-furfurilo [12] (Figura 2).

Las BDZ de Azirino son más lipófilas que las BDZ. Algunos compuestos azirino estaban activos como
anticonvulsivantes pero no pudieron desplazar al flumazenil. La actividad se evaluó como inhibidor de la unión
de flumazenil a los receptores cerebrales. La menor actividad puede estar relacionada con impedimento
estérico del núcleo de azirina para que el grupo fenilo no pueda adoptar la conformación adecuada para la
unión o puede ser debido a la menor penetración en el sistema nervioso central (SNC) cruzando la barrera
hematoencefálica [13] ( Figura 3)
11-aril-5H-imidazo [2,1-c] [1,4] benzodiazepinas y sus derivados 10,11 dihidro se prepararon para investigar
el efecto del anillo aromático adicional en las BDZ. El compuesto más activo fue con el anillo 11 (2'-tienilo)
como se determinó por su potencia para desplazar el flumazenilo del sitio de unión en el cerebro de la rata.
Cuando el anillo de diazepina se reduce entre las posiciones 10-11, la actividad de los compuestos disminuye
porque el compuesto reducido mostró menos afinidad por los receptores GABA centrales como se determina
por el ensayo de unión del radioligando [14] (Figura 4).

Las 4-cloro-pirimido [4,5-b] [1,4] benzodiazepinas se sintetizaron mediante un nuevo método. El compuesto
de partida era la 4,6-dicloro-5-nitropirimidina, aminas y diferentes ácidos carboxílicos. Por este método, el
compuesto final se obtuvo con un buen rendimiento. Aunque estos compuestos no fueron evaluados por su
actividad tranquilizante, pero contienen un núcleo 1,4-BDZs y pueden ser un candidato interesante para la
actividad anti-ansiedad y anticonvulsivante [15] (Figura 5).
El sistema de anillo de triazol de alprazolam fue modificado por algún anillo aromático tal como piridina, 4-
florofenilo, 6-metoxi-2-naftilo, 2-bromo-5-metoxifenilo. Algunos de estos compuestos mostraron una
actividad anticonvulsiva excelente en comparación con el diazepam. Estos compuestos también necesitan una
evaluación adicional para aclarar su perfil terapéutico [16] (Figura 6).

Se sintetizaron cuatro series diferentes de 5-aril-imidazo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina y se evaluaron por su
afinidad central (flumazenil) y periférica (PK11195) por los receptores BDZ (PBR). Se encontró que todos los
compuestos eran inactivos en los receptores BDZ centrales. Para los receptores periféricos, el compuesto 1c
y 2 b-c eran activos. 1c, un miembro de derivados de carboxamida metilada era altamente activo lo que indica
que el grupo metilo en la posición 10 aumenta la actividad. La introducción de cloro en la posición 7 aumenta
significativamente la actividad en comparación con los análogos no sustituidos, lo que indica que podría
interactuar con el núcleo lipófilo de PBR. En los derivados oxidados, la actividad se asocia con la presencia de
insaturación entre las posiciones 10-11 [17] (Figura 7).
 a b c d e f
R Cl Cl Cl H H H
R1 H H Cl H H Cl
R2 H Cl H H Cl H

Otro enfoque de fusión del anillo heterocíclico con el núcleo BDZs fue la síntesis de 1 - [(p-sustituido) fenilo] -
3a - [(o-y p-sustituido) -fenilo] -5-cloro-9-metiltio-10, 3a-dihidro- [1,2,4] -oxadiazolo [2,3-b] [1,4]
benzodiazepinas. Estos compuestos se preparan por reacción de 2-metiltio-5 - [(o-p-sustituido) -fenil] -3H-7-
cloro- [1,4] benzodiazepina con el óxido de benzonitrilo cloruro de amoilo y la mezcla resultante se purificó
por cromatografía en columna. Estos compuestos también mostraron la posibilidad de una actividad
anticonvulsiva contra la ansiedad [18] (Figura 8).

Se llevó a cabo la síntesis de 8-fluoro-6- (4-nitrofenil) y 8-fluoro-6- (3-nitrofenil) -4H-imidazo [1,5-a] [1,4]
benzodiazepin-3-carboxilatos de etilo y se evaluó su capacidad para inhibir la unión de flunitrazepam en los
receptores BDZs cerebrales bovinos y humanos (CBR). El segundo compuesto fue más activo como ansiolítico
cuando se probó en animales y tampoco mostró efectos secundarios de las BDZ. El resultado de atraque de
este compuesto con el receptor GABA mostró que el grupo nitro está involucrado en el enlace de hidrógeno
con el Thr193 de los receptores [19] (Figura 9).
Se prepararon derivados de 3-arilamina de 1,4-benzodiazepina-2-ona por reacción de 1-metoxicarbonil metil-
7-bromo-5-fenil-1,2-dihidro-3H-1,4-benzoidazepinas-2-ona con las anilinas sustituidas. Estos compuestos se
prepararon sobre la base de estudios de relación de actividad de estructura cuantitativa (QSAR). La afinidad
de los compuestos para los receptores BDZ centrales y periféricos se determinó mediante el método de radio
ligando mediante la capacidad de los compuestos investigados para desplazar competitivamente al
antagonista del receptor de BDZ centrales de radioligando (Flumazenil) y antagonistas de los receptores BDZ
periféricos (Pk 11195) de sus sitios de unión en receptores BDZ . La nitroanilina sustituida por orto fue más
activa que en para y en meta en la nitroanilina y el grupo nitro fue determinante de la actividad biológica [20]
(Figura 10).

La introducción de anilina sustituida (por enlace de imina) en la posición 2 de las BDZ mostró una
neurotoxicidad aumentada particularmente cuando la anilina está sustituida en la posición para con átomo
de halógeno, la más activa en esta serie estaba compuesta con átomo de flúor. La actividad biológica se
determinó mediante el modelo animal de la barra de rotación y el modelo animal de potenciación del etanol
[21] (Figura 11).
La introducción de bencilideno en la posición 3 del anillo de diazepina también produjo los compuestos
potentes, especialmente cuando el bencilideno está sustituido en la posición para con el átomo atractor de
electrones y lipófilo, tal como halógenos. Los compuestos se evaluaron para determinar la actividad
antiansiedad a través de un aparato elevado de laberinto [22] (Figura 12).

El grupo aromático derivado de sales de diazonio se unió en la posición 3 y se evaluó su actividad

anticonvulsiva. Los compuestos mostraron una buena actividad anticonvulsiva cuando el anillo aromático se
sustituyó con grupos cloro, flúor y nitro como se determinó mediante el modelo de electrochoque máximo y
la inhibición de las convulsiones inducidas por pentilentetrazol. Este grupo parece estar afectando la
conformación del anillo de diazepina que es significativo para unirse con los receptores GABA [23] (Figura 13).

El alcoxi se unió en la posición 3 y los compuestos resultantes se separaron en dos enantiómeros por
cromatografía quiral. La actividad del enantiómero S se encontró mayor que el enantiómero R para los
receptores de benzodiazepina cerebral (CBR) y los receptores de benzodiazepina periféricos (PBR) de la rata.
La selectividad de los compuestos para el CBR fue mayor que el PBR [24] (Figura 14).

El residuo pirrol basado en azúcar se conectó a las BDZ y se evaluó su afinidad por el receptor GABAA como
un inhibidor de la unión de [3H] Flunitrazepam. Diferentes estudios de variación de estructura mostraron que
la metilación de N y el sustituyente de halógeno son importantes para la unión al receptor GABAA. El anillo de
pirrol adopta una conformación rígida alrededor de las BDZ y en algunos casos aumenta la unión de estos
compuestos. Las BDZ de pirrol basadas en fructosa D y L tienen una capacidad de unión diferente. Las
actividades biológicas de estos compuestos fueron inferiores al ligando de los receptores GABA tradicionales,
pero agregaron cierta información con respecto a las conformaciones de las BDZ mientras se unían a los
receptores [25] (Figura 15).

3-sustituido 6-fenil-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] -benzodiazepina son el compuesto que contiene el sustituyente
en la posición 3 tal como ésteres, amidas y nitrilos. El compuesto activo en esta serie estaba teniendo el éster
en esta posición según lo determinado por su actividad para desplazar a Flumazenil de sus sitios de unión.
Tras la evaluación in vivo, este compuesto mostró un efecto destacado sin los efectos secundarios. Los
estudios de dinámica molecular del complejo de BDZ con los receptores mostraron que la unión es estable y
los grupos más pequeños estaban activos en esta posición mientras que los grupos de mayor volumen
mostraban menos unión. El anillo de imidazo adicional en estos derivados está involucrado en las
interacciones π - π, mientras que el anillo de fenilo aumenta las interacciones hidrofóbicas [26] (Figura 16).
Conclusión

Muchos de los compuestos en la serie de 1,4-BDZ se han sintetizado con los sustituyentes en casi todas las
posiciones. El anillo de diazepina parece ser el más flexible para las diversas modificaciones estructurales. Muy
poca alteración es posible en el anillo de benceno. En la actualidad, los estudios de relaciones de actividad de
estructura de BDZ también están asociados con los estudios de modelado molecular y de acoplamiento. La
separación enantiomérica y los estudios QSAR de los fármacos también son objeto de investigación. Esta
información ayuda a una comprensión más clara de las propiedades fisicoquímicas de estos fármacos y su
interacción con los receptores a nivel molecular. Los resultados de estas técnicas han comenzado a aparecer
ya que algunos compuestos nuevos exhibieron su actividad ansiolítica sin producir efectos indeseables.
Entonces, en el futuro, es posible obtener algunas BDZ que estén activas en los receptores diana y sin los
efectos secundarios asociados con las BDZ actualmente disponibles.