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Tiotropio en el asma: regreso al futuro del

tratamiento anticolinérgico
Abstracto
El asma es una de las enfermedades crónicas más comunes en todo el mundo; sin embargo,
a pesar de los avances en la comprensión de los mecanismos pato-fisiológicos y los avances
en el desarrollo de nuevas opciones terapéuticas y estrategias, la enfermedad permanece
incontrolada en una proporción no trivial de sujetos. Por lo tanto, los médicos recomiendan
firmemente la necesidad de nuevas moléculas para tratar las anormalidades biológicas y
funcionales subyacentes y para controlar los síntomas. En este escenario, las guías más
recientes de GINA han incluido el uso de bromuro de tiotropio en las formas más graves y
no controladas de la enfermedad, además del tratamiento con corticosteroides inhalados
más agentes beta adrenérgicos de acción prolongada. De hecho, se ha acumulado una gran
cantidad de evidencia para apoyar el uso de bromuro de tiotropio en el asma. El presente
documento de revisión proporciona una revisión sistemática de vanguardia de los hallazgos
sobre la eficacia y la seguridad del tiotropio en la población de asma pediátrica y de
adultos. Con este objetivo, se realizaron búsquedas electrónicas en las bases de datos
científicas más comunes desde la fecha de inicio hasta marzo de 2017. La evidencia sólida
y de alta calidad mostró que el tiotropio es efectivo y seguro tanto en adultos como en niños
/ adolescentes. También se sugirieron marcadores predictivos de respuesta y se informaron
análisis de costo-beneficio. El efecto del broncodilatador de tiotropio parece no estar
relacionado únicamente con la reducción del tono del músculo liso. Sin embargo, las
observaciones sobre las propiedades antiinflamatorias o la reducción en la producción de
moco, a pesar de ser altamente interesantes, solo se han demostrado en estudios in vitro y
modelos animales.

Palabras clave
Anticolinérgico Antimuscarinic asma broncodilatación control Endotype Exacerbación Fenotipo tio
tropio

Fondo
El asma es un importante problema de salud en todo el mundo, con una prevalencia global
de aproximadamente 300 millones, y una estimación del aumento de las cifras de hasta 400
millones de personas en todo el mundo en 2025 [ 1 ]. El asma se caracteriza por la
inflamación de las vías respiratorias, la obstrucción reversible de las vías respiratorias y la
hiperreactividad de las vías respiratorias que conduce a síntomas respiratorios que varían en
términos de frecuencia y gravedad. A pesar del tratamiento según las pautas de manejo
[ 2 ], una gran proporción de pacientes experimenta formas incontroladas de la enfermedad
[ 3 ], lo que representa una necesidad médica no cubierta relevante. De hecho, el asma no
controlada es responsable del deterioro de la calidad de vida, el aumento del número de
visitas a la sala de emergencia y las hospitalizaciones y el uso desproporcionado de los
recursos de atención médica [ 4]
La variabilidad observada en la respuesta clínica a las terapias actualmente disponibles se
ha relacionado con fenotipos y endotipos distintivos del asma [ 5 , 6 , 7 , 8 ]. Sin embargo,
la evidencia de un control deficiente de los síntomas a pesar de tratamientos nuevos y más
específicos [ 9 ] ha llevado a explorar nuevas estrategias de tratamiento. En este sentido, los
fármacos anticolinérgicos se consideran una opción terapéutica alternativa a los
broncodilatadores para los agonistas beta-2 para el asma. Los fármacos beta-2 adrenérgicos
son la base del tratamiento del asma y son el tratamiento más comúnmente adoptado para
prevenir y revertir la obstrucción bronquial [ 10].], sin embargo, la alta heterogeneidad en
las respuestas individuales, la aparición de tolerancia y los efectos secundarios se han
reportado con su uso [ 11 , 12 , 13 ]. Se sabe que la antigua medicina ayurvédica ya
usaba Datura stramonium (una planta con efectos anticolinérgicos) para el tratamiento del
asma. Posteriormente, el descubrimiento de la atropina, un potente inhibidor competitivo de
la acetilcolina en los receptores muscarínicos posganglionares y, lo que es más importante,
la demostración de la importancia del sistema nervioso parasimpático en la
broncoconstricción, renovó el interés sobre el valor potencial de los agentes
antimuscarínicos en el asma [ 10] De hecho, la inervación vagal actualmente se considera el
principal determinante del tono de las vías respiratorias y representa el componente
reversible de la obstrucción del flujo de aire [ 14 ]. Una liberación regulada de acetilcolina
(ACh) causa un aumento del tono bronquial, hiperreactividad bronquial y
broncoconstricción refleja, lo que conduce al estrechamiento de las vías respiratorias. La
broncoconstricción está regulada principalmente por cinco receptores muscarínicos
(M R ); M 1 , M 2 y M 3 se expresan en el pulmón y en el árbol bronquial. M 1R se distribuyen
principalmente en el tejido pulmonar periférico y en las paredes alveolares dentro de los
ganglios parasimpáticos y regulan la transmisión colinérgica. M 2Rse encuentran en nervios
posganglionares donde sirven como autoreceptores, en células de músculo liso (SM) y en
fibroblastos. M 3R se expresan predominantemente en células SM y median la contracción
SM inducida por ACh. En las vías respiratorias centrales, la contracción de SM está
mediada por la inervación vagal, mientras que en las vías aéreas periféricas la función de
M 3R está mediada por ACh liberada en respuesta a estímulos inflamatorios. M 3Rtambién se
puede encontrar en las glándulas submucosas donde son responsables de la secreción de
moco. Entre las moléculas anticolinérgicas de acción corta, el bromuro de ipratropio y el
bromuro de oxitropio han sido adoptados durante mucho tiempo como calmantes del
asma. Además, se ha acumulado una gran cantidad de evidencia en los últimos años para
respaldar el uso del bromuro de tiotropio antimuscarínico de acción prolongada en el asma
[ 15 , 16 ], y su uso ahora es recomendado por directrices internacionales (GINA 2016) para
el tratamiento crónico de pacientes adultos con asma más grave y frecuentemente
exacerbada [ 2], además de corticosteroides inhalados (ICS) en combinación con agonistas
beta-2 de acción prolongada (LABA). También se ha sugerido que el tiotropio ejerce sus
efectos beneficiosos a través de mecanismos distintos de la reducción del tono colinérgico
de las vías respiratorias, algunos de los cuales aún deben confirmarse en humanos [ 17 ].

El presente documento tiene como objetivo proporcionar una revisión sistemática del
estado de la técnica de eficacia y seguridad de tiotropio en el asma. En este ámbito, los
principales hallazgos sobre el papel del tiotropio en poblaciones asmáticas pediátricas y
adultas se seleccionaron de manera rigurosa e imparcial, y se informaron a la luz de las
recomendaciones actuales de tratamiento farmacológico para el asma.
Métodos
Se realizaron búsquedas electrónicas en MEDLINE, Web of Science, la Biblioteca
Cochrane y las bases de datos Scopus. Los registros se buscaron utilizando las palabras
clave "asma" Y "tiotropio" desde la fecha de inicio hasta marzo de 2017. Tras la
eliminación de duplicados, los autores seleccionaron de forma independiente trabajos de
posible interés sobre la base de títulos y resúmenes para una evaluación de texto completo y
llegó a un acuerdo en casos de falta de consenso. Los estudios originales de cualquier
diseño (excepto los informes de casos únicos debido a baja calidad), publicados en inglés,
realizados en humanos y que abordan principalmente la eficacia y / o la seguridad del
tiotropio en el asma se consideraron elegibles para su inclusión en la presente
revisión. Además, las listas de referencias de los manuscritos incluidos, las revisiones
recientes y los libros de texto se buscaron a mano para obtener citas relevantes adicionales.

Resultados
La estrategia de búsqueda produjo 1864 artículos (MEDLINE 211, Web of Science 420, Cochrane
Library 229 y Scopus 1004). Entre estos, 30 estudios cumplieron los criterios para ser incluidos en
la revisión y se informan a continuación según su objetivo principal (es decir, eficacia o
seguridad). En cuanto a la eficacia, también se hicieron distinciones adicionales según la población
de estudio objetivo (es decir, adultos o niños / adolescentes), el tipo de efectos investigados
(broncodilatador o no broncodilatador) y los hallazgos sobre marcadores predictivos de respuesta y
costo-beneficio (Fig. 1 ).
Figura 1

Organigrama de la estrategia de búsqueda. * Incluye 5 estudios sobre predictores de


respuesta y 1 estudio sobre costo-efectividad
Efectos broncodilatadores en adultos
Una prueba de concepto doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, estudio cruzado
con el objetivo de evaluar los efectos de reducir a la mitad la dosis de ICS agregando
salmeterol, o salmeterol más tiotropio se llevó a cabo en 2007 [ 18] Dieciocho asmáticos
severos no fumadores se presentaron durante 4 semanas con HFA-fluticasona propionato
1000 mcg al día, y luego se aleatorizaron a 4 semanas de (a) HFA-fluticasona propionato
500 mcg dos veces al día + salmeterol 100 mcg dos veces al día + HFA-tiotropium
bromuro 18 mcg una vez al día; o (b) fluticasona propionato 500 mcg dos veces al día +
salmeterol 100 mcg dos veces al día + placebo apareado. Se realizó espirometría y
pletismografía corporal. La adición de salmeterol a la mitad de la dosis de fluticasona
condujo a una mejora significativa frente a la línea de base en el flujo espiratorio máximo
(PEF) y la resistencia de las vías respiratorias (RAW). La combinación salmeterol /
tiotropio produjo mejorías similares en PEF y RAW, pero también mejoró
significativamente el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) en 0.17 l
(IC 0.01-0.32 l), FVC 0.24 l (IC 0.05-0.
Para evaluar si había alguna diferencia entre el efecto protector de ipratropio, oxitropio y
tiotropio contra la broncoconstricción inducida por metacolina, se seleccionaron 44
pacientes con asma intermitente y un FEV1 PD20 <200 mcg [ 19].] Al inicio del estudio,
tenían un FEV1% promedio pronosticado de 98.8 ± 8.5 y un promedio de FEV1 PD15 de
111.8 ± 61.0 mcg. Después de 72 h, todos los pacientes se sometieron a una segunda prueba
de metacolina con ipratropio (40 μg por MDI, n = 14), oxitropio (200 μg por MDI, n = 14)
o tiotropio (18 μg por Handihaler; n = 16) 60 min antes de la prueba. El aumento del
FEV1% fue significativamente mayor en los grupos oxitropio (6.7 ± 4.8%) y tiotropio (6.1
± 2.5%) en comparación con el grupo de ipratropio (3.8 ± 1.9%). Además, después de
oxitropio y tiotropio, el PD15 (1628 ± 955.7 y 1595.5 ± 990 μg, respectivamente) fue
significativamente mayor en comparación con el siguiente ipratropio (532.2 ± 434.8 μg).

En un ensayo tridimensional doble ciego, cruzado y simulado, que involucró a 210


pacientes con asma inadecuadamente controlada, la adición de tiotropio a ICS, en
comparación con una duplicación de la dosis del ICS (comparación de superioridad
primaria) o la adición de el LABA salmeterol (comparación de no inferioridad secundaria)
se evaluó [ 20]] El uso de tiotropio resultó superior en el resultado primario, en
comparación con una duplicación de la dosis de ICS, evaluada mediante la medición de
PEF, con una diferencia media de 25,8 l / min (p <0,001) y en la mayoría de los resultados
secundarios (es decir, noche PEF, la proporción de días de control del asma, FEV1 antes de
broncodilatación y puntajes diarios de síntomas). La adición de tiotropio tampoco fue
inferior a la adición de salmeterol para todos los resultados evaluados y aumentó el FEV1
prebroncodilatador más que el salmeterol, con una diferencia de 0,11 l (p = 0,003).

Kerstjens et al. buscó comparar a través de un estudio aleatorizado, doble ciego, cruzado
con tres períodos de tratamiento de 8 semanas, la eficacia y seguridad de 2 dosis de
tiotropio (5 y 10 mcg al día) administradas a través del inhalador Respimat en comparación
con placebo como terapia complementaria en pacientes con asma severa no controlada, a
pesar del tratamiento de mantenimiento con al menos una dosis alta de ICS más un LABA
[ 21]] El punto final primario fue el FEV1 máximo al final de cada período de
tratamiento. En los 107 pacientes adultos inscritos, el pico de FEV1 fue significativamente
mayor con 5 mcg (diferencia: 139 ml, 95% CI 96-181 ml) y 10 mcg (diferencia: 170 ml,
95% CI 128-213 ml) de tiotropio que con placebo (ambos p <0,0001). No se observó una
diferencia significativa entre las dosis activas. A través de FEV1 y las mediciones diarias
de PEF domiciliario al final del intervalo de dosificación también fueron mayores con
tiotropio en ambas dosis. Los eventos adversos (AE) se equilibraron en todos los grupos a
excepción de la boca seca, que fue más común en tiotropio 10 mcg.

En dos ensayos controlados aleatorios replicados que incluyeron 912 pacientes con asma
que recibían ICS y LABA, los autores compararon el efecto sobre la función pulmonar y las
exacerbaciones de la adición de tiotropio (una dosis total de 5 μg) o placebo, ambos
administrados por una niebla suave inhalador una vez al día durante 48 semanas
[ 22] Todos los pacientes eran sintomáticos, tenían un FEV1 posbroncodilatador ≤ 80% de
lo predicho y un historial de al menos una exacerbación grave en el año anterior. A las 24
semanas, el cambio medio (± SE) en el FEV1 de pico desde la línea base fue
significativamente mayor con tiotropio que con placebo en los dos ensayos: una diferencia
de 86 ± 34 ml en el ensayo 1 (p = 0,01) y 154 ± 32 ml en el ensayo 2 (p <0.001). La FEV1
mínima también mejoró significativamente en ambos ensayos con tiotropio, en
comparación con el placebo. Además, la adición de tiotropio aumentó el tiempo hasta la
primera exacerbación grave (282 días frente a 226 días), con una reducción global del 21%
en el riesgo de una exacerbación grave (razón de riesgo, 0,79; p = 0,03). AE fue similar en
los dos grupos y no se produjeron muertes.

Los efectos de una dosis única de tiotropio sobre la función pulmonar se investigaron en 18
pacientes asmáticos graves con y sin cambios enfisematosos a pesar de los tratamientos
máximos recomendados con altas dosis de ICS y LABA inhalado a través de un estudio
cruzado doble ciego, controlado con placebo [ 23].] El resultado primario de eficacia fue el
cambio relativo en el FEV1 desde el inicio hasta los 60 minutos. Posteriormente, los
pacientes fueron tratados con tiotropio inhalado una vez al día durante 12 semanas de
manera abierta, y se evaluaron la función pulmonar y los síntomas. Al inicio del estudio, los
pacientes con enfisema tenían un FEV1% promedio pronosticado de 55.9% antes del
tiotropio y 56.8% antes del placebo, mientras que en los que no tenían enfisema, 77.4 y
77.6% respectivamente. En el primer grupo, el aumento del FEV1 basal fue 12.6% más alto
después del tiotropio que el placebo, mientras que en el segundo la mejora fue 5.4% más
alta después del tiotropio que el placebo. La administración crónica de tiotropio también
dio como resultado una mejor función y síntomas pulmonares, particularmente en
asmáticos con enfisema.

Para investigar más a fondo la eficacia y la seguridad de tres dosis diferentes de tiotropio
Respimat como complemento de ICS en pacientes sintomáticos con asma persistente
moderada, se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, cruzado
de cuatro vías [ 24] Los pacientes fueron aleatorizados a Tiotropium Respimat 5, 2.5, 1.25
μg o placebo, una vez al día por la noche. Cada tratamiento se administró durante 4
semanas, sin lavado entre los períodos de tratamiento. Los criterios de elegibilidad
incluyeron el FEV1 60-90% del puntaje del Cuestionario de control del asma (ACQ-7)
predicho y siete preguntas ≥ 1.5. Se requirió que los pacientes continuaran el tratamiento de
mantenimiento con ICS a dosis medias estables durante al menos 4 semanas antes y durante
el período de tratamiento. Los LABA no fueron permitidos durante la fase de
tratamiento. La variable principal de eficacia fue el pico de FEV1 medido dentro de las 3 h
posteriores a la dosificación (pico de FEV1 0-3 h) al final de cada período de 4 semanas,
analizado como respuesta (cambio desde el inicio). En total, 149 pacientes fueron
aleatorizados y 141 completaron el estudio. Se observaron mejorías estadísticamente
significativas en la respuesta máxima de FEV1 0-3 h con cada dosis de Respimat de
tiotropio frente a placebo (todas p <0,0001) siendo las más grandes con 5 μg de tiotropio
(188 ml). Las respuestas del área FEV1 y FEV1 bajo la curva (AUC) también fueron
significativamente mayores con cada dosis de tiotropio que con placebo (todas p
<0,0001). La ocurrencia de AE fue comparable entre el placebo y todos los grupos de
Respimat tiotropio.

Los registros médicos de adultos con asma a los que se les prescribió tiotropio se
obtuvieron de la base de datos de investigación de cuidados del paciente óptima del Reino
Unido para el período 2001-2013 [ 25].] Se compararon dos resultados primarios en el año
previo (basal) y el año posterior a la adición (resultado) de tiotropio: exacerbaciones (es
decir, asistencia al departamento de emergencia hospitalaria relacionada con el asma,
ingreso hospitalario o curso agudo de corticosteroides orales) y eventos respiratorios
agudos (es decir, exacerbación o prescripción antibiótica con consulta respiratoria
baja). Los resultados secundarios incluyeron pruebas de función pulmonar y uso de
agonistas β2 de acción corta (SABA). Comparando el inicio y los años de resultados de los
2042 pacientes del estudio, el porcentaje de pacientes que tenían al menos una exacerbación
disminuyó del 37 al 27% (p = 0,001) y el porcentaje de aquellos con al menos un evento
respiratorio agudo disminuyó del 58 al 47% ( p = 0.001).

Investigar si el régimen de dosificación de tiotropio, administrado a través del inhalador


Respimat SoftMist, afectó la eficacia y la seguridad del broncodilatador a las 24 h en
pacientes asmáticos sintomáticos a pesar de la dosis media de ICS, un estudio aleatorizado,
doble ciego, controlado con placebo, cruzado con 4 Se realizaron períodos de tratamiento
de tiotropio de 5 semanas (una vez al día) y 2.5 mcg (dos veces al día) [ 26]] La variable
principal de eficacia fue el AUC de FEV1 de 0 a 24 h (0-24 h) al final de cada período de
tratamiento. Los criterios de valoración secundarios incluyeron el pico FEV1 0-24 h, el
FEV1, el PEF matutino y vespertino y las evaluaciones farmacocinéticas. Noventa y cuatro
pacientes fueron aleatorizados y 89 (94,7%) completaron el estudio. Se logró una
broncodilatación significativa y comparable durante un período de 24 h con ambos
regímenes de dosificación de tiotropio. La respuesta AUC 0-24 h del FEV1 (media ± SE)
fue significativamente mayor con ambos regímenes de dosificación de tiotropio (una vez al
día 5 mcg: 158 ± 24 ml; dos veces al día 2.5 mcg; 149 ± 24 ml; ambos p <0.01) cuando se
compararon con placebo Las mejorías en el pico de FEV1 0-24 h, a través del FEV1 y antes
de la dosis am / pm PEF con ambos regímenes de dosificación versus placebo también
fueron estadísticamente significativas, sin diferencias entre los regímenes de tratamiento
con tiotropio.

El estudio de Rajanandh y compañeros de trabajo tuvo como objetivo comparar la eficacia


y la seguridad de 6 meses de formoterol (12 mcg), montelukast (10 mg), doxofilina (400
mg) o tiotropio (18 mcg) en combinación con una dosis baja de budesonida (400 mcg) en
pacientes con asma persistente de leve a moderada [ 27 ]. Los resultados incluyeron el
FEV1, los puntajes del cuestionario respiratorio de Saint George (SGRQ), los puntajes de
los síntomas del asma (durante el día y la noche), la evaluación de la tolerabilidad y el uso
de medicamentos de rescate. Un total de 297 pacientes completaron el estudio. En los 4
grupos, se observaron mejoras significativas en todas las medidas de resultado, y el
tratamiento con formoterol tuvo mejoras mayores y más tempranas que los otros 3
medicamentos complementarios. Ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a AE.

Se realizaron dos ensayos de 24 semanas, replicados, aleatorizados, doble ciego,


controlados con placebo, de grupos paralelos, comparativos activos en 233 sitios en 14
países [ 28].] Los pacientes elegibles tenían entre 18 y 75 años con asma sintomática y un
FEV1 prebroncodilatador del 60-90% del predicho a pesar del uso de dosis medias de ICS
y nunca habían fumado o eran ex fumadores durante ≥ 1 año con ≤ 10 paquete-años. . Los
pacientes fueron asignados aleatoriamente (1: 1: 1: 1), con números pseudoaleatorios
generados por computadora, para recibir tiotropio una vez al día 2,5 o 5 μg, salmeterol dos
veces al día 50 μg o placebo, mientras se mantenía ICS. Los puntos finales coprimarios
preespecificados, evaluados en la semana 24, fueron la respuesta pico de FEV1, medida
dentro de las primeras 3 h después de la administración nocturna; a través de la respuesta
FEV1; y tasa de respuesta evaluada según el ACQ-7. Entre los 2103 pacientes incluidos,
519 fueron asignados aleatoriamente a tiotropio 5 μg, 520 a tiotropio 2,5 μg grupo, 541 a
salmeterol y 523 a placebo. Un total de 1972 pacientes (94%) completaron el estudio. Las
respuestas pico y mínimo de FEV1 fueron significativamente mayores con tiotropio y
salmeterol que con placebo y fueron similares en ambos estudios. Con los datos
combinados, la diferencia frente a placebo en el FEV1 máximo fue de 185 ml (IC del 95%
146-223) en el grupo de 5 μg de tiotropio, 223 ml (IC del 95% 185-262) en el grupo de 2,5
μg de tiotropio y 196 ml (95 % CI 158-234) en el grupo salmeterol (todos p <0,0001); la
diferencia en el VEF1 fue 146 ml (IC 95% 105-188), 180 ml (IC 95% 138-221) y 114 ml
(IC 95% 73-155) respectivamente (todos p <0,0001). Hubo más respondedores ACQ-7 en
los grupos de tiotropio 5 μg (OR 1.32, IC 95% 1.02-1.71; p = 0.035) y 2.5 μg (1.33, 1.03-
1.72; p = 0.031), y el grupo de salmeterol (1.46, 1.13-1.89; p = 0.0039), que en el grupo
placebo. Cuarenta y ocho pacientes tuvieron EA grave sin diferencia entre los cuatro brazos
(tiotropio 5 μg n = 11,

El objetivo principal del estudio realizado por Paggiaro et al. evaluó la eficacia de
tiotropium Respimat una vez al día, en comparación con placebo, como terapia
complementaria a ICS de dosis baja a media en adultos con asma sintomática [ 29].] Se
realizó un ensayo de fase III, doble ciego, controlado con placebo. Los adultos con asma
sintomática (n = 464) que recibieron 200-400 mcg de budesonida o dosis equivalentes y un
FEV1 prebroncodilatador del 60-90% de los valores normales previstos se asignaron al azar
a 12 semanas de tratamiento con tiotropio una vez al día Respimat 5, 2.5 mcg, o placebo,
como terapia complementaria. El punto final primario fue la respuesta máxima FEV1 (0-3
h). Después de 12 semanas, ambas dosis de tiotropio fueron superiores al placebo
(diferencia de medias ajustada de placebo: 5 mcg = 128 ml, 2.5 mcg = 159 ml (ambas p
<0.001). Ambas dosis de tiotropio también fueron superiores al placebo con respecto a la
dosis secundaria puntos finales (es decir, a través del FEV1, área FEV1 bajo la curva,
mañana y tarde PEF). Por último, AE fueron comparables en todos los grupos de
tratamiento.

Un estudio cruzado de fase II, aleatorizado, doble ciego, cruzado, que compara dos
regímenes de dosificación diarios de tiotropio durante 4 semanas, una vez al día 5 mcg
(dosificación nocturna) o dos veces al día 2.5 mcg (dosis de mañana y tarde), como agregar
- a la terapia de mantenimiento con ICS (400-800 mcg budesonida o equivalente) como
medicamento controlador, se realizó para confirmar la eficacia del broncodilatador de 24
horas y el perfil farmacocinético de Respimat tiotropio en adultos con asma sintomática
[ 30]] No hubo lavado entre los períodos de tratamiento. Se observó un aumento en el área
bajo la curva del perfil FEV1 de 24 h desde el inicio después de tiotropium una vez al día 5
mcg (217 ml) y dos veces al día 2.5 mcg (219 ml), sin diferencia entre los dos
regímenes. En un subconjunto de la población de estudio, la exposición al tiotropio total,
expresada como área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo durante 24 h,
fue comparable entre los regímenes de dosificación. Se observaron niveles inesperados de
tiotropio en plasma en dos pacientes, posiblemente debido a la contaminación.
El objetivo del análisis retrospectivo realizado por Abadoglu y Berkto fue evaluar la
efectividad del tiotropio como terapia complementaria al tratamiento estándar con dosis
altas de ICS / LABA en el control del asma y la función pulmonar en pacientes con asma
grave mal controlada [ 31] De los 633 asmáticos, se evaluaron 64 (10,1%) pacientes que
recibieron un complemento de tiotropio al menos durante 3 meses. Se compararon el
número de exacerbaciones, las visitas al departamento de emergencias, las
hospitalizaciones y las funciones pulmonares de los pacientes que pertenecen a 12 meses
antes de comenzar el tratamiento complementario con los de 12 meses después de
comenzar el tratamiento complementario. La duración media del tratamiento
complementario con tiotropio fue de 8,3 ± 0,5 meses. El tiotropio mejoró el control del
asma en el 42.2% de los pacientes y disminuyó el número de visitas al departamento de
emergencias y hospitalizaciones en 46.9 y 50.0% de ellos, respectivamente. Mientras que al
inicio del estudio, el FEV1 y la capacidad vital forzada (CVF) fueron 57.5 ± 1.9 y 74.3 ±
15.6% respectivamente, después de 12 meses de tiotropio complementario estas tasas
aumentaron a 65.5 ± 1.9 y 82.5 ± 15.1%.

Un estudio reciente dirigido a evaluar el efecto del tiotropio en la geometría de las vías
respiratorias y la inflamación en pacientes con asma que fueron sintomáticos a pesar del
tratamiento con ICS / LABA [ 32] Un total de 53 pacientes con asma sintomática, que
recibieron ICS-LABA y que tenían un FEV1 prebroncodilatador del 60-90% del valor
predicho se asignaron al azar a la adición de 5 mcg de tiotropium una vez al día (n = 25) o
sin adición -on (n = 28) a la terapia de mantenimiento durante 48 semanas. Se midieron la
tomografía computarizada cuantitativa, FeNO y la función pulmonar. En comparación con
la terapia de mantenimiento, la adición de tiotropio disminuyó significativamente el área de
la pared de la vía aérea (WA) y el grosor de la pared (T) corregido para el área de superficie
corporal (BSA) y mejoró la obstrucción del flujo de aire. Los cambios en WA / BSA y T /
BSA se correlacionaron significativamente con el cambio en el FEV1 predicho (r = - 0.87,
p <0.001, yr = - 0.82, p <0.001, respectivamente). No se observó diferencia significativa en
el cambio de FeNO entre los dos grupos de tratamiento.

Finalmente, se investigaron los efectos de una dosis única inhalada de tiotropio en la


función pulmonar a través de un estudio doble ciego, controlado con placebo, cruzado en 9
fumadores asmáticos y en 9 que nunca han fumado, todos tratados con ICS y otros
controladores del asma. [ 33 ]. La función pulmonar se midió al inicio y a 1, 3 y 24 h
después de la inhalación de 18 mcg de tiotropio o placebo. El resultado primario fue un
cambio en el FEV1 desde el inicio. El uso de tiotropio mejoró la función pulmonar y los
síntomas tanto en fumadores actuales como en asmáticos no fumadores.

Efectos broncodilatadores en niños y adolescentes


En una serie de casos de 71 pacientes pediátricos, el tiotropio demostró ser beneficioso en 3
subgrupos distintos: como terapia adicional para los asmáticos en la medicación de
mantenimiento máxima, como una alternativa a las dosis altas de ICS en pacientes que
experimentan efectos secundarios significativos, y en sujetos con tos crónica productiva
como síntoma predominante [ 34 ]. Curiosamente, casi la mitad de los pacientes que
iniciaron tiotropio pudieron disminuir la dosis de ICS o detener el uso de LABA.
La eficacia y seguridad de tres dosis de tiotropio (5, 2.5 y 1.25 μg), administradas una vez
al día a través del inhalador Respimat SoftMist, fueron investigadas en comparación con el
placebo en 139 adolescentes asmáticos, sintomáticos a pesar del tratamiento con ICS
[ 35 ]. El cambio en el pico de FEV1 dentro de las 3 horas posteriores a la dosis desde el
inicio (pico de FEV1 0-3 h) se eligió como punto final primario de eficacia y resultó
significativamente mejor en sujetos a los que se les administró tiotropio 5 μg. La incidencia
global de EA, para la mayoría de leve a moderada, se equilibró entre los grupos de
tratamiento, sin observaciones dependientes de la dosis.

En un ensayo similar de Fase II, doble ciego, controlado con placebo, cruzado incompleto,
de rango de dosis, los niños de 6-11 años con asma sintomática fueron aleatorizados para
recibir tiotropio Respimat 5, 2.5, 1.25 μg o placebo una vez al día, complemento ICS de
dosis media con o sin un modificador de leucotrieno, durante un período de tratamiento de
12 semanas [ 36 ]. Para el punto final primario (pico FEV1 0-3 h), las respuestas medias
ajustadas con tiotropio Respimat 5 μg (272 ml), 2.5 μg (290 ml) y 1.25 μg (261 ml) fueron
significativamente mayores que con placebo (185 ml; p = 0,0002, p <0,0001 yp = 0,0011,
respectivamente). Además, la seguridad y la tolerabilidad de todas las dosis de tiotropio
fueron comparables con las del placebo, sin efectos secundarios graves y sin eventos que
conduzcan a la interrupción.

Ochenta niños con asma persistente moderada recién diagnosticada fueron asignados
aleatoriamente a aerosoles de propionato de fluticasona o aerosol de propionato de
fluticasona más tiotropio durante 12 semanas [ 37 ]. La función pulmonar mejoró
significativamente en ambos grupos a las 4, 8 y 12 semanas en comparación con el valor
inicial (p <0,01) y el grupo control (p <0,05). No hubo diferencias significativas en la
incidencia de asma grave entre los dos grupos (36.3 y 26.8%, respectivamente). En
comparación con el grupo de control, el número de días y la frecuencia de uso de SABA,
así como los despertares nocturnos se redujeron significativamente en el grupo de
tiotropio. No hubo EA severo en ninguno de los grupos de estudio.

Hamelmann y sus coautores trataron de evaluar la eficacia y la seguridad de Respimat


tiotropio una vez al día en un ensayo de fase III en pacientes adolescentes con asma
sintomática moderada [ 38].] En este estudio de 48 semanas, doble ciego, controlado con
placebo, de grupos paralelos, 398 pacientes de 12-17 años fueron aleatorizados para recibir
5 o 2.5 mcg de tiotropio una vez al día o placebo, administrados a través del dispositivo
Respimat todas las noches, como tratamiento complementario a la terapia de fondo ICS con
o sin un antagonista del receptor de leucotrienos; La terapia con LABA no fue permitida
durante el ensayo. La mejoría en el pico FEV1 0-3 h a las 24 semanas (punto final
primario) fue estadísticamente significativa con ambas dosis de tiotropio en comparación
con el placebo: 5 mcg de tiotropio, 174 ml (IC 95% 76-272 ml); 2,5 mcg de tiotropio, 134
ml (95% CI 34-234 ml). También se observaron mejoras significativas en el FEV1 valle en
la semana 24 (punto final secundario) con la dosis de 5 mcg solamente. Se observaron
tendencias para mejorar el control del asma y la calidad de vida relacionada con la salud
durante el período de tratamiento de 48 semanas. La incidencia global de EA, más leve o
moderada en intensidad, fue comparable en los 3 grupos de tratamiento.
Los mismos autores reclutaron a 392 adolescentes, de entre 12 y 17 años, con asma
sintomática grave en un ensayo de fase III, doble ciego, de grupos paralelos, para recibir
tiotropio una vez al día 5, 2,5 μg o placebo, como complemento de ICS. más otras terapias
de control durante 12 semanas [ 39 ]. Los criterios de valoración primarios y secundarios
secundarios cambiaron desde el inicio (respuesta) en el pico FEV1 0-3 hy en el FEV1
después de 12 semanas de tratamiento. Tiotropio 5 y 2.5 μg proporcionaron mejoras
numéricas en el pico de FEV1 0-3 h (90 ml, p = 0,104; 111 ml, p = 0,046, respectivamente)
y la mínima respuesta de FEV1, así como en el control del asma se observaron con ambas
dosis de tiotropio, comparado con placebo La seguridad y la tolerabilidad del tiotropio
fueron similares a las del placebo.

Un ensayo de 12 semanas, fase III, doble ciego, controlado con placebo, de grupos
paralelos, buscó evaluar la eficacia y seguridad del tiotropio Respimat como complemento
de la terapia de fondo en niños con asma sintomática severa. Los participantes de 6-11 años
(n = 401) fueron aleatorizados para recibir tiotropium una vez al día Respimat 5 mcg (2
inhalaciones de 2.5 mcg) o 2.5 mcg (2 inhalaciones de 1.25 mcg), o placebo [ 40 ]. En
comparación con el placebo, el tiotropio de 5 mcg, pero no el de 2.5 mcg, mejoró
significativamente el punto final primario (pico FEV1 0-3 h) y el punto final secundario
clave (FEV1 mínimo). La seguridad y la tolerabilidad del tiotropio fueron comparables con
las del placebo.

Predictores de respuesta
Un total de 138 asmáticos graves con función pulmonar reducida a pesar del tratamiento
recomendado por la guía fueron asignados aleatoriamente a 18 mcg adicionales de tiotropio
una vez al día y los parámetros de la función pulmonar se midieron cada 4 semanas
[ 41 ]. Los respondedores se definieron como aquellos con una mejoría de ≥ 15% o 200 ml
en el FEV1 que se mantuvo durante al menos 8 semanas sucesivas. Polimorfismos de un
solo nucleótido (SNP) en CHRM1-3 (codificación de los receptores muscarínicos M 1 -
M 3), así como en el receptor beta-2 adrenérgico (ADRB2) se registraron en 80 de los 138
asmáticos. Cuarenta y seis de los 138 asmáticos (33.3%) respondieron al tratamiento con
tiotropio. Los análisis de regresión logística (ajustados por edad, sexo y estado de
tabaquismo) mostraron que ADRB2 Arg16Gly se asoció significativamente con una
respuesta positiva al tiotropio.

La eficacia y seguridad de tiotropio en comparación con salmeterol y placebo en ADRB2


Arg16Arg pacientes adultos con asma no controlada por ICS solo se evaluó en un ensayo
doble ciego, doble dummy, controlado con placebo [ 42] Después de un período de
preinclusión de 4 semanas con 50 mcg de salmeterol dos veces al día, 388 pacientes
asmáticos fueron aleatorizados 1: 1: 1 a 16 semanas de tratamiento con 5 mcg de Respimat
tiotropio administrado una vez al día, 50 mcg de salmeterol administrado dos veces al día a
través de un inhalador de dosis medida o placebo. Los regímenes de ICS se mantuvieron
durante todo el ensayo. Los cambios en el PEF semanal desde la última semana del período
inicial hasta la última semana de tratamiento (punto final primario) fueron de 3.9 ± 4.87 l /
min (n = 128) para tiotropio y - 3.2 ± 4.64 l / min (n = 134) para el salmeterol, ambos
significativamente superiores al placebo (- 24.6 ± 4.84 l / min, n = 125). El tiotropio
tampoco fue inferior al salmeterol. AE fue comparable en todos los tratamientos.

Más recientemente, un ensayo clínico aleatorizado de múltiples sitios, de etiqueta abierta,


de grupos paralelos, tuvo como objetivo comparar la efectividad y la seguridad del tiotropio
frente al LABA, cuando se utilizó con ICS en adultos negros con asma y determinar si la
variación alélica en el locus Arg16Gly del El gen ADRB2 se asoció con la respuesta al
tratamiento [ 43 ]. De hecho, se informó que las poblaciones negras pueden verse
desproporcionadamente afectadas por los riesgos de los ABAP [ 44].] Pacientes elegibles
para, o recibiendo, la terapia de combinación del paso 3-4 según las directrices del Instituto
Nacional del Corazón, el Pulmón y la Sangre (NHLBI), se les administró ICS más tiotropio
una vez al día (n = 532) o dos veces al día LABA (n = 538) y fueron seguidos por hasta 18
meses. Los pacientes se sometieron al genotipo al inicio del estudio y luego asistieron a las
visitas de estudio a los 1, 6, 12 y 18 meses, y también completaron los cuestionarios
mensuales. El resultado primario fue el momento de la exacerbación del asma. Los
resultados secundarios incluyeron los resultados informados por los pacientes (cuestionario
sobre la calidad de vida del asma, ACQ, índice de utilidad de los síntomas del asma y
cuestionario sobre días sin síntomas del asma), FEV1, uso de medicamentos de rescate,
deterioro del asma y EA. No hubo diferencias entre LABA + ICS vs tiotropium + ICS en el
tiempo hasta la primera exacerbación, cambio en el FEV1 a los 12 y 18 meses, Puntuación
ACQ y otros resultados informados por el paciente a los 18 meses. Los alelos Arg16Gly
ADRB2 no se asociaron con diferencias en los efectos de tiotropio + ICS frente a LABA +
ICS.

Con el objetivo de describir las respuestas individuales y diferenciales de los pacientes


asmáticos al salmeterol y al tiotropio cuando se agregan a ICS, así como a los predictores
de una respuesta clínica positiva, datos de la prueba doble ciego, cruzada de 3 vías "NHLBI
Asthma Clinical Research Network's Tiotropium El bromuro como una alternativa al
aumento de la inhalación de glucocorticoides en pacientes con controles inadecuados en
una dosis más baja de inhalación de corticoesteroides "se analizaron [ 45] Aunque
aproximadamente el mismo número de pacientes mostró una respuesta diferencial al
salmeterol y tiotropio en términos de PEF matutino (n = 90 yn = 78, respectivamente) y
días de control del asma (n = 49 yn = 53, respectivamente), más mostraron un diferencial
respuesta a tiotropio para FEV1 (n = 104) que salmeterol (n = 62). Una respuesta aguda a
SABA (es decir, albuterol) predijo significativamente una respuesta clínica positiva a
tiotropio para FEV1 y PEF matutino, al igual que una disminución de FEV1 / FVC. El tono
colinérgico más alto también fue un predictor, mientras que la etnia, el sexo, la atopia, el
nivel de IgE, el recuento de eosinófilos en el esputo, la fracción de óxido nítrico exhalado,
la duración del asma y el índice de masa corporal no lo fueron.

Además, para determinar si la eficacia de la terapia complementaria de tiotropio depende de


las características basales de los pacientes, se realizaron dos ensayos aleatorizados, doble
ciego, de grupos paralelos, gemelos de tiotropio una vez al día Respimat 5 mcg añadido a
ICS más LABA en paralelo en pacientes con asma sintomática grave [ 46] Se realizaron
análisis de subgrupos exploratorios para determinar si los resultados estaban influenciados
por las características iniciales. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir tiotropio (n
= 456) o placebo (n = 456). El tiotropio mejoró la función pulmonar, redujo el riesgo de
exacerbaciones asmáticas y empeoramiento del asma, y mejoró el control de los síntomas
del asma, independientemente de las características basales, como género, edad, índice de
masa corporal, duración de la enfermedad, edad de inicio del asma, FEV1% predicho y
reversibilidad.

Efectos no broncodilatadores
Aunque se ha recomendado durante mucho tiempo el uso de tiotropio en el asma para
ejercer su actividad en el tono de las vías respiratorias, se han demostrado mecanismos
alternativos en estudios in vitro y en modelos animales para explicar la eficacia de
LAMA. De hecho, dado que las diferentes células involucradas en la cascada inflamatoria
expresan receptores muscarínicos, es plausible hipotetizar que el tiotropio puede actuar al
interferir (o modular) la función de estas células. Estos efectos secundarios del tiotropio
podrían corroborar el efecto broncodilatador de la droga. Dada la relevancia potencial de
estos hallazgos para los pacientes asmáticos, además de la evidencia recuperada a través de
la estrategia de búsqueda, los principales datos sobre los efectos no broncodilatadores del
tiotropio se resumen a continuación.

La afluencia de eosinófilos y neutrófilos en las vías respiratorias de los asmáticos está en


parte modulada por la activación de M 3R [ 47 ]. Se ha encontrado que el tiotropio causa una
reducción en la deposición de eosinófilos en las vías respiratorias [ 48 ], al actuar
directamente sobre M 3R presente en los eosinófilos o mediante el bloqueo de la liberación
de ACh no neuronal de los macrófagos y las células epiteliales. Bühling y coautores
mostraron in vitro una actividad supresora de tiotropio en la producción mediada por ACh
de mediadores quimiotácticos derivados de macrófagos [ 49 ]. El reclutamiento eosinofílico
también se vio afectado por la administración concomitante de tiotropio y budesonida o
ciclesonida en modelos animales [ 50 , 51].] Conjuntamente con olodaterol, el tiotropio
mostró un efecto protector sinérgico contra la hipersensibilidad inducida por alérgenos en
modelos de asma de cobaya, inhibiendo las fases asmáticas temprana y tardía [ 52 ].

Aún más importante, M 3R parece mediar el engrosamiento del músculo liso de las vías
respiratorias y la deposición de la matriz extracelular. Profita et al. demostraron una
expresión aumentada de M 1R y M 3R en fibroblastos de EPOC y sujetos fumadores en
comparación con aquellos de sujetos sanos [ 53 ]. Después de la exposición a ACh, la
proliferación de fibroblastos aumentó, y este fenómeno fue regulado negativamente por
tiotropium y mediado por M R , quinasa regulada por señal extracelular (ERK) 1/2 y factor
nuclear (NF) kappaB. La proliferación de fibroblastos inducida por ACh demostró ser
inhibida por el tiotropio de forma dosis-respuesta [ 54]] El efecto antirremodelante del
tiotropio también se confirmó mediante estudios en modelos animales. En ratones, los
modelos de asma crónica tiotropio disminuyeron significativamente el engrosamiento del
músculo liso y la deposición de colágeno peribronquial, con una reducción paralela de las
citocinas mediadas por Th2, como IL5 e IL13 [ 55 ].

Un mecanismo adicional a través del cual un fármaco anticolinérgico puede ejercer sus
efectos beneficiosos en las enfermedades crónicas de las vías respiratorias es mediante la
modulación de la producción de moco. MUC5AC es reconocido como el gen de mucina
más común cuya expresión aumenta notablemente en el asma y está mediada por M 3Ren
células caliciformes [ 56 ]. Se descubrió que la producción de MUC5AC de células
caliciformes en ratones se inhibía mediante selectividad de M 3R con tiotropio [ 57 ]. El
efecto del tiotropio en la producción de moco no se acompaña de modificación de las
propiedades reológicas del moco.

Finalmente, dado que la tos es un síntoma importante del asma, y se ha descrito una
variante del asma para la tos en la práctica clínica, se ha explorado el efecto de los LAMA
en el reflejo de la tos. Birrell y sus colegas demostraron que el tiotropio, pero no el
glicopirronio, podía modular el reflejo de la tos a través del receptor vaniloide de potencial
transitorio tipo 1 (TRPV1) con mecanismos que no se habían entendido completamente, y
quizás no relacionados con la actividad anticolinérgica intrínseca [ 58]. A este respecto,
Mutolo y sus colaboradores demostraron recientemente que el efecto beneficioso del
tiotropio en la tos implica canales iónicos sensibles a los ácidos y mecanoreceptores [ 59 ].

Rentabilidad
La rentabilidad del tratamiento con tiotropio como complemento de la atención habitual en
pacientes con asma que no se controlan a pesar del tratamiento con combinación ICS /
LABA se evaluó desde la perspectiva del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido
(NHS). Un análisis modelado de Markov de dos ensayos clínicos, desarrollados para
determinar los niveles de control del asma y exacerbaciones, encontró que el complemento
de tiotropium proporcionó un incremento de 0.19 QALYs y £ 5389 en un horizonte
vitalicio, lo que resulta en una relación costo-efectividad incremental de £ 28,383 por
QALY ganado [ 60 , 61 ].

La seguridad
Los pacientes con asma sintomática (n = 285), a pesar del tratamiento con ICS-LABA,
fueron aleatorizados a tiotropium una vez al día (5 y 2,5 μg) Respimat durante 1 año en un
estudio doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos para evaluar su perfil de
seguridad a largo plazo [ 62]] Los puntos finales secundarios incluyeron FEV1, respuesta
de PEF y puntaje de ACQ-7. En la semana 52, las tasas de EA con tiotropio 5, 2.5 μg y
placebo fueron 88.6, 86.8 y 89.5%, respectivamente. La mayoría de los casos reportados de
AE fueron faringitis, nasofaringitis, asma, bronquitis y gastroenteritis. En el tiotropio 5, 2,5
μg y grupos de placebo, 8,8, 5,3 y 5,3% de los pacientes informaron EA relacionada con el
fármaco; 3.5, 3.5 y 15.8% informaron EA grave. En la semana 52, las respuestas FEV1 y
PEF medias ajustadas fueron significativamente más altas con tiotropio 5 μg (pero no 2.5
μg) versus placebo. Las tasas de respondedores de ACQ-7 fueron más altas con tiotropio 5
y 2.5 μg versus placebo en la semana 24. Los autores concluyeron que el perfil de
seguridad de Respimat de tiotropio a largo plazo fue comparable con el de placebo,
Discusión
Los hallazgos recogidos apoyan firmemente un efecto beneficioso significativo del
tiotropio en varios parámetros de la función pulmonar en las poblaciones de asma tanto de
adultos como de niños. La evidencia obtenida es de alta calidad con el respaldo de estudios
con un diseño robusto (es decir, ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego), realizados en
muestras grandes y publicados en revistas científicas mejor calificadas. La mayoría de los
datos abordaron la función del tiotropio administrado por el inhalador de niebla suave
Respimat, que muestra los mejores resultados para la dosis diaria de 5 mcg. A pesar de que
solo un ensayo ha sido diseñado y potenciado para la seguridad como resultado primario (lo
que provocó más investigaciones ad-hoc), el fármaco ha demostrado consistentemente un
perfil inofensivo en comparación con el placebo u otros tratamientos activos. Se ha
demostrado que Tiotropim es eficaz independientemente de las características demográficas
de los pacientes (es decir, sexo, edad, índice de masa corporal, duración de la enfermedad,
edad al inicio del asma). Los estudios que informaron las puntuaciones del Cuestionario de
calidad de vida para el asma (AQLQ) fracasaron sustancialmente al mostrar un beneficio
significativo y clínicamente relevante de tiotropio sobre los LABA / ICS solos, a pesar de
que el efecto estimó el tiotropio complementario [63 ]. Existen datos contradictorios con
respecto a un posible papel de los polimorfismos de un solo nucleótido ADRB2 en la
predicción de una respuesta positiva al fármaco. Este aspecto podría ser de alta relevancia
clínica y merecería una evaluación más profunda. La eficacia y seguridad de los LABA
inhalados en pacientes asmáticos con el genotipo Arg16Arg de ADRB2 han sido
cuestionados, y el uso de agentes antimuscarínicos puede proponerse como una estrategia
de tratamiento alternativa en pacientes cuyos síntomas no están controlados por ICS.

En conclusión, el reciente posicionamiento del tiotropio como tratamiento adicional en


algunas formas de asma es el resultado de una creciente evidencia de su eficacia. El efecto
anticolinérgico proporciona un fundamento para el tratamiento apropiado del aumento del
tono broncomotor, que es primordial en las enfermedades crónicas de las vías
respiratorias. La renovada atención al papel de LAMA en el asma ha llevado a la
exploración de nuevas vías. Es plausible plantear la hipótesis de que el efecto potente del
tiotropio se deba atribuir a mecanismos distintos a la mera reducción del tono del músculo
liso. Las observaciones de las propiedades antiinflamatorias o la reducción en la producción
de moco son interesantes, pero en la actualidad se han demostrado en estudios in vitro y en
modelos animales, y abogan por más investigaciones específicamente diseñadas. Si la
eficacia del tiotropio es un efecto de clase o, como lo sugieren varios estudios, aún no se ha
determinado un aspecto peculiar de la droga. La investigación desarrollada y los estudios en
curso / futuros sobre la demostración de la eficacia y seguridad del tiotropio en el asma
representan una contribución extremadamente valiosa para su manejo óptimo.
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