Farmaco – Aula 1 ISIS (19/04)

Químioterapicos sao fármacos seletivamente toxicos a agentes infecciosos incluindo aqueles tb toxicos a celulas que perderam
sua diferenciacao ou neoplasicas.

Seletividade quando se pensa em fármaco que atua contra o microorganismo é mto diferente daquela que atua numa celula
cancerosa. Primeiro o MICRO é procarioto, tem caract fisiologico totalmente diferente do ser humano. Portanto, nas bacterias
consegue se encontrar seletividade para se atuar. E químioterapicos já é bastante dificil a seletividade, ja que é uma celula que
perdeu sua diferenciação (alta atividade proliferativa).

Como podemos atuar para que o farmáco atue especificamente no invasor e nao no hospedeiro? Quais caract podemos explorar
para criar farmacos direcionados apenas a ele?

Temos que ter conhecimento amplo do inimigo (neste caso bact).

A bacteria possui uma cápsula (por exemplo. Micobácteria) constituido de ácido micolico, algumas fimbrias, algumas fimbrias.
Tem parede celular, e membrana celular (mto parecida com a nossa), ainda na membrana celular tem enzimas que produzem
enzimas necessarias para sobrevivencia (prod de energia), ribossomos dispersos para produçao de ptn, plasmideos, e presenca de
DNA disperso no citosol (ja que nao possui nucleo). Nossas mitocondrias, acredita se que seja bacterias que tenham passado por
simbiose, pois tem caract mto semelhante a bact, tanto é que tem até DNA propria. As enzimas tb são aderidas as cristas da
membrana da mitocondria.

Bacterias negativas e positivas: no gram utiliza se o corante, o qual imerge as bacterias, e depois de passar o lugol tem a
descoloração com o solvente, este corante adentra nas celulas, e no caso das gram negativas ele se adere a lipideos. Entao o
solvente dissolve a camada lipididicaa e com ela vai embora o corante.

A gram positiva segura o corante, ela possui a membrana plastamatica, possui camada espessa com parede celular const de
peptideoglicanos (q sao grandes formaçoes de polimerizacoes de ac. N acetil muranico e N. Acetil aminoglicosideo). Esta parede é
bastante espessa nas Gram positivas pq a pressao oncotica no interior chega a ser de 20 atm. Ela possui ainda presença de acido
lipotecoico e acido tecoico na superficie dessa parede celular que confere alta polaridade e carga negativa – o que é interessante
para uso de farmaco de polaridade positiva facilitando a atuacao do farmaco. Possui ptn de membrana.
Já a gram negativa, a parede celular é bastante fina de peptideoglicana, pq a pressao atm no interior da celular é baixa (cerca de
5atm), portanto nao precisa de parede mto espessa. Lembrando q tem membrana citoplasmatica, fosfolipideos, peptideoglicano.

Com o uso do solvente perde a coloracao pq o corante fica na camada que é constituida de lipopolissacarideo (lipideos e
acucares) q é inclusive a camada de LPS q confere a antigenicidade da bacteria. Ela possui purinas, ptn nas suas membranas.
Entao o uso do alcool cetona acaba dissolvendo esta membrana externa, perdendo consequentemente este corante. Ela possui
purinas, poros q facilitam entrada de agua e outras solucoes hidrofilicas (caract boa para explorar em farmacos antimicrobianos).

Podemos ainda explorar algumas reacoes bioquimicas diferenciadas que ocorrem nas bacterias, que são 3 (TRES) : de classe I, de
classe II e classe III.

Classe I, produz ATP a partir de glicose, frutose. Faz uso destes substratos para prod de ATP. Este atp é usado para as reacoes de
classe II que criarao: nucleotideos, peptideos, moleculas mais simples, sendo o produto empregados para reacoes de classe III
para a prod de ptn, enzimas, DNA e RNA. Existe bateria metabolica que podera ser explorada para levar a bacteria a morte. No
entatno, as reacoes de classe I elas são MUITO parecidas com a nossa. Como dito, a mitocondria da bact talvez tenha sido a nossa
mitocrondria. Mta coisa é compartilhada. Portatno, classe I não tem seletividade.

Nas reacoes de classe II,sao os prod da classe I q sao utilizados para sintese de pequenas moleculas ( aminoacidos, nucleotideos,
entre outros). Nesta ja póde se atuar ja q existe vias que podem ser exploradas por ser diferentes das nossas. Principal via que
pode atuar é a via do folato.

As reacoes de classe III, sao prod da classe II (prod de sintese proteica, RNA, DNA e peptideoglicana – o qual nossas celulas nao
produzem). Portanto, atuar sobre a parede celular da bacteria é algo bastante seletivo.

Nas reacoes de classe II, a principal via a ser atuada é a via do folato que leva a formacao do acido fólico. A presenca do folato é
fundamental para formacao do tubo neural no feto (os medicos passam as maes este suplemento de sintese de folato). Nos nao
sintetizamos folato! Nos adquirimos o acido fólico a partir da dieta. Temos transportadores especificos nos enterocitos q fazem a
captura do acido folico para a sintese de nucleotideos (extrem importante). As bacterias não (elas nem tem os transportadores)
por isso elas tem sintetizar o proprio folato. Dessa maneira esta via é boa.

Como se forma o folato nas bacterias???

Via do folato

Ácido paramino benzóico (PABA) associado a uma molecula de pteridina que vai por meio da açao de uma dihidropteroato
sintetase - que por sua vez utiliza o substrato (PABA E pteridina) para sintese do folato. Esta via é especifica das bacterias. O folato
por açao da dihidrofolato redutase ela gerará o tetrahidrofolato e consequentemente diversos outros produtos q passam por
outras acoes enzimaticas para assim chegar a sintese de nucleosideos, timidina, purinas e metionina a partir do PABA + pteridina.
Nós humanos tb utilizamos folato a partir de dihidrofolato, porem mto dos medicamentos possuem maior afinidade pela
dihidrofolato redutase bacteriana do que a humana.

Exemplo: metotrexato (quimioterapico para o cancer) tb atua nesta via para diminuir a sintese desta substancia e parada da acao
mitotica. Entretanto o metrotrexato nao atua em bacteria, ele nao tem nenhuma afinidade pela dihidrofolato redutase
bacteriana.

As sulfonamidas são os primeiros antibioticos que atuavam nessa via, e funcionaram muito bem, porem com o uso constante as
bact foram ficando resistentes. Ainda temos a trimetroprima que tem atividade na sintese do folato tb, e tb atua na mesma via de
reacoes classe II do folato. A acao da trimetroprima sob a dihidrofolato redutase é mto mais especifica para a bacteriana do q
para a humana. Por isso é excelente medicamento.
Reaçoes de Classe III

Temos a membrana plasmatica bacteriana mto parecida com a nossa, com caract hidrofobica, meio interno com alta pressao
atmosferica (com caract hidrofilica), e o peptideoglicano é jogado para fora para ser polimerizado fora da bacteria. Portanto a
sintese ocorre no meio interno: sintetizamos um bloco de peptideo (pq fora quase nao tem atividade enzimatica), portanto é
prod uma subst hidrofilica (ja que o meio citoplasmatico é hidrofilico) , pegar este bloco passar por meio hidrofobico, para chegar
no meio hidrofilico de novo e ser anexado junto ao restante da parede bacteriana. A bacteria possui uma série de passos que
podem ser explorados para que ela jogue e forma a parede bacteriana na parte externa da bactéria.

Ácido n-acetil muranico (um dos componentes da parede de peptideoglicano) ela da inicio a formacao do bloco, ao ser ligada a
um uridildifosfato. E recebe por atividade enzimatica dois residuos de alanina na porçãao terminal deste peptideo. Para passar do
lado hidrofilico para o lado hidrofobico, ela recebe acao de uma lipoproteina imensa (55 Carbonos, praticamente um lipideo
ligado a um fosfato, é um complexo lipidico) que consegue atravesssar a membrana de um lado para outro desde q receba
energia suficiente para isso, e este complexo sera fosforilada. Esta uridildifosfato ela alcança o complexo lipidico, fosforila – cede
um fosfato para o complexo q se ativa, e entao a uridildifosfato vira um uridinamonofosfato q solta e deixa ligado o acido ligado
n-acetil muranico ao complexo lipidico. Entao agora com 2 fosfatos, tem energia suficiente para passar para o outro lado da
membrana. E ainda recebe a glicosamina glicana ligada a um acido n-acetil muranico, e agora precisa jogar para fora (do
hidrofobico para o hidrofilico). Para gerar esta energia necessária: por acao enzimatica há a perda de uma alanina gerando
energia suficiente do bloco se tornar hidrofilico (solta o completo lipidico difosfato) e ir para fora. Para o complexo ser ativado de
novo ele tem que perder um novo fosfato. É uma via ciclica da bacteria.

Os antibioticos podem atuar:

Cicloserina é analogo estrutural da d-alanina, portanto tem semelhanca estrututal mas nao tem atividade fisiologica por isso ela
pode interferir na adesao das duas alaninas no peptideo formado e ai nao forma – impede a construcao do bloco!

A vancomicina, na membrana celular, ela interfere na liberacao da d-alanina q geraria energia suficiente para liberar o bloco para
meio externo para que sofresse a acao da transpeptidase e a ligacao no bloco ja pre-formado.

A bacitracina interfere na fosforilacao do complexo lipidico, que estara impedido de ser fosforilado pela uridina difosfato. Entao
impede se o carreador de fazer o “passeio” livre na membrana plasmática.

Os antibioticos b-lactamicos, q possuem o anel b-lactamico q inibe a acao enzimatica da transpeptidade bacteriana, e assim não
há o “cimento” q forma a parede ( q forma o bloco)
Reações de classe III

Síntese Proteíca

Inicialmente há a transcrição genica, há a DNA girase que abre o DNA fazendo com que genes especificos sejam expressos para a
produção de um RNAm. Este RNAm no ser humano sairia do núcleo e iria para o citoplasma, mas na bacteria nao pois o
cromossomo ja esta disperso no citoplasma. O RNA entra na formacao genica para sintese da proteina especifica para cada
codon, para cada aminoacido. Para começar a sintese proteica a partir do RNAm que ja foi codificado, ha a polimerizacao de um
ribossomo. O ribossomo eucarioto é diferente do eucarioto. A propria unidade ribossomica das bacterias é diferenciada da nossa.
As subunidades do ribossomo bacteriano é constituido de subunidade 30s e 50s, enquanto ser humano é 40s e 60s.

RNA faz a iniciacao. A síntese apos a formacao do ribossomo (q é em volta do RNAm), há os 3 espaçosinhos. Há o RNA
transportador trazendo o aminoacido, entra, transloca, e ai ocorre transpeptidação e liberacao do RNAtransportador, e assim
formação da ptn.

Para alongamento da ptn, há a entrada do segundo aminoacido com RNAt, e ai transpeptidação para sitio anterior e transloca, há
nova entrada de novo aminoacido, transloca... há terminação para espaços específicos para a parada da síntese proteíca.

Os antibioticos podem atuar?

Tetraciclinas: compete com RNAt para a entrada no ribossomo. Consegue impedir q o RNAt trazendo o novo aminoacido se
aloque na unidade A do ribossomo para depositar seu novo aminoacido, como se bloqueasse a entrada.

Clorafenicol: impede a transpeptidação (interfere no sítio onde ha a passagem do bloco de aminoacido)

Eritromicina, espectinomicina e o ácido fúsico: impede a translocação do RNA para o próximo codon (como se colocasse no trilho
de trem um macaco hidraulico que fizesse o trilho do trem se separa)

Aminoglicosídeos, gentamicina: causa anomalia na ligacao codon-anticodon e erro de leitura.

São substancias que se ligam a sítios dentro do ribossomo que levam a interferencia na sintese proteíca.

Síntese de ácidos núcleicos (RNA e DNA)

Poucos sao os que atuam na síntese de ácido núcleico, pois as vezes atuam na nossa sintese, mas alguns ainda são. São mais
empregados na quimioterapia do cancer.

Fluoquinolonas: inibem a DNA-girase (que tem funcao de impedir que o DNA se rompa durante a mitose – exemplo do novelo de
lá que embola) e a Topoisomerase IV (maior ação sobre a GRAM +) para que haja a transcrição genica. Ela interfere na sintese de
novo DNA durante a mitose. Então o DNA irá se romper sem a DNA- girase. A fluorquinolona age sobre a DNA-girase fazendo q
nao haja este processo de superenovelamento e então o DNA se rompe na hora da mitose (morte).

POLIMICINAS: Ainda, há alguns antibioticos que podem atuar especificamente na membrana celular bacteriana. Apesar da grande
similaridade da membrana plasmatico do eucarioto e do procarioto (alta polaridade das membranas plasm bac gram positivas),
ainda é possível o uso de alguns antibioticos. Peptideos cationicos tem certa seletividade para certas bactérias, atua de forma
detergente sobre fosfolipedes da membrana, consegue se aderir a parede bacteriana, permitindo que acao sob a membrana
plasmatica ocorra. Causa a lise da bacteria.

FARMÀCOS ANTIBACTERIANOS

Histórico:

Yersinia Pestis: Peste Negra dizimou 1/3 da população.

-Alexander Fleming em 1928: que visualizou o bolor na placa de Petri (notou o fungo). Ai colocou o exsudato do fungo (Da
penicilina = devido ser do Penicilium) em contato com as bactérias e ai notou que impedia a formação de bactérias.

-Howards Florey em 1941: Dediciu usar o extrato do fungo, em um policial (que já tava com septicimia) e ele melhorou. Mas a qtd
de penicilina era pouca e por isto ia se reciclando da urina.

-2° Guerra Mundial = + de 300k soldados foram salvos com a penicilina.

Atividade BACTERIOSTATICA (1) x ATIVIDADE BACTERICIDA (2)

(1) Parada do crescimento da colonia de bacteria. Porem ela nao morre, só que ela tem a dependencia do sistema imune.
Qndo for fazer uso do antibiotico de atividade bacteriostatica é importante sistema imune estar íntegro
(2) Lise célula bacteriana ou impedir/interferir a síntese mitótica

Antibioticos que agem - INTERFERÊNCIA NA SÌNTESE ou AÇÂO DO FOLATO

1) Sulfonamidas (sulfametoxazol, sulfonamidina e sulfadiazina): prob é a resistencia, o uso prolongado fez a selecao de
cepas q encontravam outros meios para a sintese do folato.

Foram descobertas por Domagn (1930) – é um produto sintético. Foi produzido a partir do PROCTOSIL (que em vitro não
acontecia nada qndo colocado em cultura de bacterias, entretanto em roedor doente, ele se curava). Porque em vitro e in vivo
era diferente?? Devido a BIOTRANSFORMAÇÃO, pois o PROCTOSIL é uma pró droga, pois o metabolito era o sulfonamida, e entaõ
ela comecou a ser sintetizada ao inves do PROCTOSIL.

a) Mecanismo de ação:A Sulfonamida é um analogo do PABA e compete pela enzima dihidropteroato sintetase, que tem
atividade bacteriostatica pois impede a sintese de folato. Por ele se asemelhar ao PABA, ao inves do PABA se ligar a
pteridina, e quem fará isso será a sulfonamida, e quando ela encontra a dihidropetorato sintetase ela se liga de forma
antagonica. Levará a morte da bacteria, mas nao imediata por isso é bacteriostatica.
b) Farmacocinetica: Absorção oral, com excessão da sulfadiazina. Muitas sao usadas de forma tópica (principalmente
cremes vaginais) e é pouco absorvida. O Cmax ocorre em 4horas. Atuam em meios ácidos (em exsudatos inflamatorios
atinge bem o local, exsudato é a liberacao do plasma para o intersticio mas sem a presenca de morte celular, ele atua no
local que tem o processo infeccioso – e é meio ótimo para a sulfa atuar). Já em locais que há debris celular não funciona,
pois elas vao pegar das cel que morreram o folato (pois no proprio pus há o folato para ser capturado – que é o produto
que elas precisam).

Atravessa barreira= em mulher gravida pode ter efeito fetal e meningite serve.

A biotransformacao é hepatica e a excressao é renal. Na presença de pus não serve.

c) Efeitos adversos: processos alergicos (hipersensibilidade), nauseas/vomitos, cefaleia, precipitação de metabolitos

acetilados (pode levar a nefrite), hepatite e metaHg com presenca de cianose (mto raro).

2) Trimetoprima: semelhante com a pteridina, portanto ela se liga ao PABA (antagoniza a segunda enzima da via – a da
antagoniza a ação da dihidrofolato redutase) . Age na segunda via (após o folato ser sintetizado), ou seja atua na via
seguinte das sulfonamidas. Ela é sozinha é bacteriostática.
Em conjunto temos, sulfanomidas (bacteriostatica) + a trimetroprima (bacteriostática), teremos ação bactericida. Isto é um
processo de SINERGISMO!

Efeitos:

Adiçao de efeito: qndo temos um local, um único receptor, sub a e subst b que irao competir entre si para agir no mesmo
receptor (um terá atividade de potencia 2 e outro de potencia 3).

Sisnergismo: é quando atuam na mesma via para um efeito comum, só que um tem um efeito de 2 e outro tem efeito de 3, e o
resultado é 10.

Efeito de potenciação: é quando uma substancia tem efeito O (zero) sobre uma via, mas faz que outra substancia que tem efeito
2, passe a ter efeito 20. Onde ocorre isto? Com certeza não é no local que tem efeito farmacodinamico e sim efeito
farmacocinético. É qndo uma subtancia que nao atua naquela via, ela faz com que outra substancia que atua naquela via, atue
mto mais porque ou pq ela compete com a ptn (se liga a ptn fazendo com a q asubstancia fique mais biodisponivel) ou entao na
fase de biotransformação – a substancia tera mais afinidade a ser biotransformada do que a outra. Uma será biotransformada e
outra não.

A trimetropina é mto utilizada com sulfonamida devido ao efeito bactericida, atuam de efeito sinergico, quebrando o problema da
resistencia (no caso das sulfonamidas).

Tem ótima absorção oral, mto bem distribuida (passa pelo liquido cefaloraquidiano = portanto é ótimo para meningite). Por ser
base fraca pode ser rapidamente excretada em urina com pH ácido. Portanto em caso de intoxicação, pode acidificar urina para ser
excretada rapidamente. E se quiser efeito mais duradouro, alcaliniza a urina.

IMPORTANTE: Substancias que tenham carater q alcalinizam a urina podem levar a efeito prolongado da trimetropima podendo
até levar intoxicação (embora seja seletiva, é certa afinidade).

C) efeitos adv: nauseas, vomitos, rashes cutaneos (sinonimo de reacoes de hipersensibilidade), alterações no hemograma

d) toxicidade: pode dar deficiencia de folato no paciente, pode dar anemia megaloblastica devido a def de folato (pode driblar com
reposicao de acido folinico)
3) Penicilina: atua na parede bacteriana (portanto reacao de classe III). Sao os antib beta lactamicos

a) Mecanismo de acao: possuem anel b-lactamico que é imprescindivel para a a acao das transpeptidação bacteriana. Elas
inibem a transpeptidacao cruzada do peptideoglinaca na parede celular (impede o bloco se ligue ao bloco pre formado).
Portanto se inibe a formacao do peptideoglicano, a celular lisa já que não consegue suportar a pressoa osmotica do seu
interior. BACTERICIDA.
b) Tipos de penicilina: penicilinas naturais, as benzilpenicilina, penicilina G, benzoxidometilpenicilina, penicilina V.
a. Temos ainda as resistentes as betalactamases (o uso maciço causou esta resistencia bacteriana – levou a producao
de enzimas q quebram o anel beta lactamico da penicilina). As resistentes a betalactamases são flucoxasalina e
termocilina (ambas semi sinteticas). Além disso, há as de amplo espectro q tem maior amplitude de ação: ampicilina
e amoxilina (ambas tb sao resistentes a betalactamases).
b. Há antimicrobiano de 1 geracao, 2 geracao, cada um com alteracoes moleculares devido as resistencias. A
resistencia pode ocorrer por: plasmideos ou mutacoes pontuais dentro da propria celular.
Ainda temos a de espectro extendido (carbepenicilina): atua sob a p. Aeroginosa (principal q acomete pacientes
hospitalizados). São aquelas resistentes ao tratamento por antibiotico.
c) Farmacocinetica: pobre absorcao do TGI. A maioria é por via IM. As vezes fazem uso de oleo para que a liberacao seja
ainda mais lenta.
Cita um exemplo: Tem pessoas que sofrem de Artrite Reumatoide, o qual começa com dor de garganta, onde o
Streptococus possui epitopes semelhantes ao do coracao, entao a resposta imune é tb contra as valvas do coração. E a
persistencia do Strptococus, faz que haja maior ataque ao coração. Dor nas articulações, e também no coração, pode dar
insuficiencia cardiaca. Para tratar usa se uma dose de penicilina ao dia durante meses.
Nao sao lipossoluveis, nao passam barreira, nao é aconselhavel para meningite. Tem boa distribuicao nos liquidos
corporais, atua em articulacao, para tratamento de doenas respiratórias: alcanca pleura, bile, saliva e leite (na questao do
leite, se passar para a mae lactente pode ocasionar efeito na criança já q é excretado no leite).
Possui t meia vida curta, e a excreção é por via renal.
d) Efeito adverso: hipersensibilidade, super infecção qndo usado de forma oral (como amoxilina, ampilicina... podem levar a
destruição da flora,e a colonizacao de bacterias super resistentes, levando a super infeccao). Cerca de 30% da população
responde de forma alergencia a ampilicina, na vdd a um peniciloide gerado na biotransformacao da ampicilina e pode
dar choque anafilatico.
OBS> Medicos deviam pedir um antibiograma antes. Ruim pois o uso terapeutico inadequado (mtos medicos ja passam o
de amplo espectro) o que causou a resistencia bacteriana). Chegara uma hora que a fluoquinolonas que eram pra ser a
última escolha... A penilicina passa na urina mas ngm usa! Medico ja entra com canhao para matar a barata. (USO
INDISCRIMINADO)

4) Cefalosporinas e Cefamicinas

Antibioticos b-lactamicos q tb inferem na sintese do peptideoglicano.

a) Mecanismo de acao semelhante da penicilina (tb possue o anel beta lactamico), sao tb bactericidas.

Sao fungos produtores de cefalosporos e estreptomices respectivamente (?)

Primeira geração: cefalexina, cefadrina, e cefadroxina

Segunda geracao: cefaclor, cetrodroxina, cefotaxima, cefodaxina.

Estas sínteses, mudanças de geração é decorrente da ação de resistencia. A partir da segunda geracao são semi-sinteticos. As beta
lactamases atuam na transpetidase das bacterias, entao nao deixa q ocorrre a transpetidacao do novo bloco.

b) farmacocinetica: hidrossoluvel, algumas sao VO, a maioria é IV, sao de ampla distribuicao. Algumas passam barreiras.

C) Hipersensibilidade (nao tanto qto a penicilina, mas ocorre em 10% do pacientes, nefrotoxidade e intolerancia ao alcool – efeito
antrabuse : dissofuran (tratamento para pessoas que queiram parar de beber) interfere na via de biotransformacao do alcool,
fazendo que tenha maior concentracao de acetoaldeido na circulacao e assim o individuo terá ressaca (q vem o mal estar, vomito)
e entao associa o consumo do alcool ao efeito negativo do alcool (este é o efeito antrabuse). O antibiotico nao corta o efeito, na
vdd pode ter o efeito ANTRABUSE = Entao o paciente pode ter este efeito atrabuse acelerado (efeito hepatico) e até morrer
(entra em disturbio metabolico por causa da alta prod de corpos cetonicos).

Outros beta lactamicos:

carbapenens (imipenem): Há os de amplo espectro.

Aztreonam – são Monolactamicos (resistente a maioria das beta lactamases): efetivo apenas para aerobicos gram negativos
(pseudomonas spp).

Ainda, não é um beta lactamico mas tb atua na parede celular (na sintese de peptideoglicano) = a vancomicina, que é um
glicopeptideo, que interfere na liberacao do bloco ja que interfere na despolimerazacao da d-alanina terminal do bloco de
peptideoglicano. É antibiotico de RESERVA, é usada para MRSA (multi resistant staphilococus aureus – q é o que mais aparece) e
gram +.

TETRACICLINAS (tetraciclina, oxitetraciclina, doxiclicina, e mixociclina)

Excelente antibiotico, de largo espectro.

A) mecanismo de ação: compete com o RNAt para a entrada no sitio do ribosso, e tem efeito bacteristatico, e entao interfere na
sintese de proteina, portanto a bacteria morrera mais tarde. Nao é o ideal para administrar em pessoas imunosuprimidas.

b) farmacocinetica: Via ORAL ou parenteral. Importante pensar q qndo for por VO se está sendo administrado Ca, FE, Mg e Al, por
isso se fala para tomar em jejum, pois se forma complexo com Ca e impede que seja absrovida (ñ pode tomar com leite). Efeitos
adversos estao ligados a esta atividade de se ligar a ions metalicos no organismo do individuo. Com excessao da doxiclicina, e
mixociclina, demais devem ser em jejum.

Excressao renal e biliar.

C) efeitos adversos: ligados a atividade quelante : alterações osseas e dentárias sao comuns (criancas tem maior predisposicao a
formacao de caries devido a deficiencia da formacao da dentina). Disturbios gastrointestinais = pode dar nauseas e vomitos
devido a alta concentracao de ions quelados no TGI q pode dar alteracoes osmoticas na luz levando a diarreia. Nauseas e tonturas
no caso da aminociclina. Uso prolongado pode dar APLASIA de MEDULA = pois a propria atividade mitótica é totalmente
dependente de Ca, entao pode interferir na atividade mitotica de celulas da medula ossea.

Crianças, mulheres lactentes NÂO devem ser tratadas com TETRACICLINAS.

AFENICOIS

CLORANFENICOL ( tb interferem na sintese proteica.)

Excelente

A) mecanismo de ação: inibe sintese proteica, por se ligar a subunidade 50s do ribossoma bacteriano. É bacteriostático. Passa pelo
líquido cefaloraquidiano (portanto bastante eficaz para meningite).

b) Via oral, ampla distribuição. Cmax de 2h. T Meia vida curta (tanto é que tem que tomar 3x ao dia, portanto a biotransformacao
no adulto é boa). Biotransformação hepática e excreção renal.

c) reacoes: hipersensibilidade, aplasia medular: levando principalmente a pancitopenia que é a diminuição de todas celulas
figurativas do sangue. Ocorre de forma idiosintatica = chance de desenvolver é baixa. Em recem nascidos mto cuidado, pois
depende de biotransformação hepática e como bebe nao tem enzimas suficientes (pouco numerosas e pouco eficientes),
portanto o uso pode levar a sindrome do bebe cinzento (que apresenta vomitos, diarreia, pois os metabolicos – a nao
biotransformacao, traz o efeito negativo). O mecanismo exato de como acontece ainda nao é conhecido.

Aminoglicosideos( tb interferem na sintese proteica.)

Gentaminicina, tobramicina, streptomicina, amicacina, kamamicina, metilmicina e neomicina

-Promovem acao bactericida a depender da dose (em alta dose). Em baixa dose é bacteriostatico). Em anaerobico nao tem efeito
nenhum, depende de O2 para ter acao (confirmar)

-Bloqueia a fase inicial da translocacao do RNAm na sintese proteica. Para ter efeito na bacteria, eles necessitam ser
transportador pelo transportador de Oxigenio (e apenas bacterias aerobicas possuem tal transportador). Portanto não é efetivo
para bacterias anaerobicas.
b)farmacocinetica: polications altamente polares (logo, nao sao absorvidos por VO). Cmax de 30minutos. Nao cruza barreira (nao
serve para meningite) e qto a placenta ainda nao se sabe (por isso melhor evitar mulher gravida!). T meia vida = 2 a 3h, eliminacao
renal. Qto maior o T meia vida, maior é a necessidade de uso.

c) efeito adverso: pode ficar surdo (otoxicidade q pode ser irreversivel) e nefrotoxicidade dose dependente (q é reversivel, e é
devido ao proprio produto de biotransformacao). Ja para otoxicidade nao se sabe o mecanismo de acao. Ainda pode ocorrer uma
rara paralisia, q é dependente de calcio, ja q os aminoglicosideos podem fazer a diminuicao do Ca intracelular para a liberacao de
acetilcolina na juncao neuromuscular (ha os receptores nicotinicos). O processo de exocitose . Qndo há o impulso nervoso, as
vesículas (cheias de acetilcolina) tendem a ir para regiao de fenda, se unir a membrana plasmatica para a liberacao da acetil
colina. O influxo de calcio causa a despolimerazacao de uma actina que vai se encurtando q assim libera a acetilcolina na fenda.
Os aminoglicosideos interferem no Ca intracelular e nao há fusao das vesiculas contendo a acetilcolina para a fenda sinatica, e
conseq o individuo fica paralisado. Ela interfere no influxo de Ca.

Macrolideos (eritromicina, claritromicia, azitromicina)

Tem t meia vida longa= uso uma vez ao dia.

A) farmacodinamica: Interfere na trasnlocacao, ao ligar se a subunidade 50s. Pode ser bacteriostatco ou bactericida. Tem efeito
antagonico sob o cloranfenicol e clindamicina.

b)farmacocinética: amplamente distribuida. Nao atravessa barreira (s/ efeito placentário, nem na meninge). Não é bom para
tratamento de infeccoes em articulações. Acumula se em fagossomos e fagócitos (macrófagos), o que é bom pois apos o
macrofagos fagocitarem bacteria é no lisossomo q sera destruido (e há mtas bacterias q vivem no interior do macrofago, na
regiao do proprio lisossomo, entao isto é ótimo para tentar destruir).

Biotransformacao é hepatica. A claritromicina é ativada pela p450. E a excreção é renal e biliar.

FLUOROQUINOLONAS (sao excelentes, de amplo espectro)

Ciprofloxacina, levofloxacino, norfloxacino, e noxifloxacina.

a) Inibem a DNA girase e a topoisomerase 4 bacteriana, interferindo no supernovelamento e impedindo a transcrição e a

replicação bacteriana. Portanto é bactericida.

b) bem absorvida por VO. Não pode administras com Al ou Mg pois tem reducao da biodisponibilidade da quinolonas, reduz a
absorção). Excrecao é mts vezes renal de forma integra, portanto é ótima para tratamento de cistite. Ampla distribuição em rins,
prostata, pulmoes. Concetra-se em fagócitos (então é bom para bactérias resistentes a ação litica de macrofagos no interior de
lisossoma. Não ultrapassa barreira, então não dá para meningite. Biotransformacao é hepatica, e excreção é renal (principalmente
a levofloxacina e ciprofloxacino excretada de forma integra = bom para tratar cistite)

c) efeitos adversos: alteração do TGI, rashes cutaneas, cefaleias. Há relatos de alteração de no SNC (estado de euforia) quando
concomitantemente com teofilina, exemplo individuos e também com alguns antiinflmatorios (AINES) pode dar efeito acentuado.

AGENTES MICOBACTERIANOS

Micobacterium tuberculosis, micobacterium leprae. Mcobacteirum bovis, mycobacterium aves. Possuem como caract presenca
de capsula na face externa da parede celular (capsula rica em ácido micolico) que dá resistencia a agentes antibacterianos, ficam
resistente a ação litica de enzimas lisossomais de macrofagos – vivem especificamente na celular que esta ali para destrui-la
(dentro do macrofago)

Micobacteium tuberculosis: dá a tuberculosis, e a Micobacterium leprae dá a lepra. Possuem como caracteristica comum o
caráter cronico. O individuo acaba manifestando apos meses e as vezes só identifica acidentalmente por raio x do peito e vê a
presença de granulomas no pulmao (e nao com exame elisa). Os granulomas são formados a partir dos macrofagos que
fagocitaram a micobacteria, e eles nao morrem, acabam é destruindo os macrofagos, e ai traz mais macrofagos ao local, e ai vai
acumulando macrofagos.

O índivio morre pelo granuloma formado que toma conta do pulmao. Ja a hanseniase (do leprae) leva a desensibilizacao de
neuronios sensitivos) e entao o individuo para de sentir dor, entao ele se machuca e nao sente, e entao leva a perda de dedos...
Sao microorganismos q sobrevivem no interior de macrofagos e entao altamente resistentes a ação das maiorias dos antibioticos q
nao entram dentro do macrofago.

Controle da tuberculose: em 1940, com a estreptomicina e posteriormente com a isomiazida (1960), rifampicina e o etambutol,
acreditou-se que o tratamente da doença estava sob controle. Porem com a existencia do HIV (portanto imunsupresssao dos
pacientes) levou a aumento da virulencia e a resistencia. OMS estima que 1/3 da populacao esta infectada e que apenas 10% vai
desenvolver a doença.

Farmácos de 1ºlinha para tuberculose: isoniazida, rifampicina, etambutol e pirazinamida. Mais eficazes, mais especificos. Diminuir
a ocorrencia de resistencia.

Farmacos de 2ºlinha: estreptomicina, ciclosserina, cloritromicina e ciprofloxacino.

Tratamento: devido a resistencia do tratamento, a OMS estabeleceu alguns protocolos afim de nao gerar a resistencia. Tanto é
que ela é de notificação obrigatória. O tratamento varia de 2 a 4 meses, podendo se prolongar caso a tuberculose promova
comprometimento osseo, articular ou de meninge.

Isoniazida: pró-droga biotransformado por enzimas (catalase) para ter atividade biologico. Pró-farmaco na bactéria, e nao devido
ao organismo humano. Ela é biotransformada pela propria bacteria na forma ativa. As catalases da bacteria biotransformam a
isoamizida no seu metabolito tóxico.

a) mecanismo de ação: É bactericida, com atividade inibitoria sob a sintese de acido nicolicos na parede bacteriana do
micobacterium. Seus metabólitos tem ação sob o ácido micólico, o que é específico para este tipo de bactéria.

Rápida absorção. Atravessa barreira (dá para meninge) Bom acesso a lesoes caseosas (dentro dos granulomas tem mta morte
celular, e ai forma como se fosse pus solidificado, e ela consegue adentrar- diferentemente das sulfonamidas q nao penetram).

c)farmacocinética: Biotransformacao hepatica bimodal = individuos q sao acetiladores rapidos ou lentos. Existe variabilidade
genetica que alguns acetilam farmaco rapido e outros forma mais lenta. Individuo que tem rapida acetilacao tera biodisponibiliade
menor, enquanto o que tem acetilacao lenta tera biodisponibilidade maior, por isso é importante em relacao aos efeitos adversos.
Excreção renal.

d)Efeitos adversos: acomete apenas 5% dos pacientes, é dose dependente. Erupcoeções cutaneas, febre, reações hematologicas,
hepatite, artrite, neurite periférica (trata se com piridoxina em associação com vitamina b6) – portanto neste ultimo caso, pode
diminuir potencial toxico com esta administração.

Rifampicina (de 1° linha – portanto é de primeira escolha)

a) entra no fagocito/macrofágo e impede formação de RNAm. Já que inibe RNA polimerase da micobacteria, entao nao forma o
RNA – e consequentemente impede a sintese proteica, portanto é BACTERICIDA. Apesar de impedir sintese proteica, é
bactericida.

b) absorção por VO (importante ja que se toma por meses). Cmax de 2 a 4h. É amplamente distribuido (principalmente para o
SNC). Formação de metabolito ativo (passa por ciclo de biotransformacao hepático com deacetilacao). Excreção renal e fecal.

c) efeitos adversos são raros, febre, nausea, vomito, algumas dermatites. Hepatopatas melhor nao usar. É um indutor enzimático=
interfere nas maior sintese de CIPs que vao biotransformar varfarina, GLC, estrogenicos, e outros medicamentos. Estrogenios, no
casos dos anticoncepcionais, no caso do aumento do aumento da biotransformaçãor reduz a acao anticonceptiva, entao
engravidam!

Etambutol

a) inibe a atividade da arabinosil transferase (enzima particular das micobacterias – é portanto especifica) na síntese da parede de
micobactérias. bacteriostatico.
B) Absorcão por VO. Amplamente distribuido, passa no LCR (liq. cefalo raquidiano). Parcialmente biotransformador e a excreção é
renal.

C) efeito adverso: são raros, pode acontecer na questao dose dependente como a neurite optica (é reversivel)

Pirazinamida: Análoga da nicotiamida

a) Mecanismo de ação: Bacteriostatico em PH ácido (e é o local ideal para ação de fagossomos). Tem melhor atividade qndo esta
no interior dos macrofagos e nos lisossomas. Atua inibindo a sintase 1 que forma os acidos graxos bacterianos. Repare que estes
medicamentos para a tuberculose, tem mecanismo de acao diferente dos antibioticos convencionais.

B) hepatotóxico. Absorção por VO, ampla distribuição. Passa pela meninge (todos os q sao contra tuberculose, importante para
aquelas tuberculoses q alcançam o SNC). Pode levar o desenvolvimento da gota, ja q há inibe expressao de uratos. Há a formacao de
mto urato do metabolismo da ureia. (?)

HANSENÌASE

Também é doença cronica (mto antiga). Caracteristica é que o período de incubação dura de 2 a 7 anos. Perde se a sensibilidade a
dor (por exemplo a temperatura). Nao é doença caracteristicas de climas tropicais.

O tratamento depende da forma, há uma que é tubeloide com formação de granulomas, o tratamento pode ser com 6 meses
com dapsona e rifampicina. E a lepra lepramatosa que atinge mucosas, tratamento pode ser de até dois anos, ainda adicionado da
cocadeina (?)

Dapsona (análogo do PABA)

a) antagoniza o efeito do PABA, inteferindo na sintese de folato do micobacterium. Não se sabe exatamente como ela atua, sabe
apenas o efeito.

Boa absorção oral, ampla distribuicao ciclo hepatica, excreção urinaria.

C)efeitos adversos: metahemoglobenemia (q pode ser grave devido a cronicidade do tratamente, e deve ser mto bem
acompanhada),

Clofazinina (é um corante)

a)mecanismo de ação: ngm sabe ao certo como atua. Interfere na síntese de Dna, e ainda tem efeito antiinflamatória.

b)farmacocinética: Boa absorção VO, acumula se em fagocitos mononucleares/macrofagos, meia vida pode atingir 6 semanas (o
que é mto bom!).

c) o problema: individuo fica colorido! Colocaracao da pele e urina fica avermelhada. Ficam lesoes azuladas, pode causar nauseas,
tontura e cefaleia.

Segunda Aula – ISIS

Antivirais e quimioterapicos do cancer

Vírus

O que são? Foram descobertos no final do 1800. Havia contaminação de algumas plantas por alguma coisa que não sabiam o que
era. Sabiam da existencia, mas nao sabia o que era. Ai com o advento da microscopia eletronica conseguiram visualizar.

O principal caract são para parasitas obrigatórias, eles necessitam de uma célula hospedeira para poder fazer sintese proteica pois
eles nao possuem maquinária metábolica. Ninguem sabe se ele vive fora do hospedeiro, sabe se que ele se mantem no ambiente,
e no contato com o hospedeiro ele se reativa e começa a replicar. Existe vírus que fica no ambiente por anos (sem ter o contato
com o hospedeiro).
Eles possuem algumas ptn, e enzimas, que os virus carreiam com si, mas não para a síntese de molécula ou produção de ATP (isto
apenas a partícula viral). Quando no ambiente eles são denominados de vírions. Eles possuem uma capa ou envelope proteica
(capsideo que pode ser simplesmente proteinas decorrentes da propria sintese de sua confeccao, ou em alguns casos os vírus
carreiam com si parte da membrana plasmatica que ele infectou – quando o vírus vai sair ele leva consigo parte da membrana
plasmática o que dá ao vírus algumas caracteristicas propria e o sistema imune não reconhece devido ser fosfolipedios).

O material genetico presente no vírus é ou RNA ou DNA. O RNA vírus pode ser um retrovírus. O que é retrovirus? O próprio RNA
que está inserido na celula do hospedeiro acaba funcionando como uma fita de RNAm para a síntese proteíca. No caso do
retrovírus não, o material genético dele é um RNA, ele insere este RNA no interior da célula do hospedeiro (onde há
transpeptases reversas que fazem a síntese de uma fita de DNA – que passa entao a ser incorporada dentro do núcleo da célula),
e é exatamente o que o DNA vírus fazem – por exemplo vírus da varíola e da herpes . Os DNA vírus eles inserem o material
genético dentro da célula do hospedeiro, este DNA viral adentra no núcleo e se insere no material genético do hospedeiro e
corrompe o DNA do hospedeiro, fazendo que haja sintese de um RNAm viral para entao sintese das proprias proteínas virais.

Alguns vírus possuem revestimento glicoproteico e fosfolipidico decorrente de sua saída da celula, carreando consigo parte da
membrana plasmatica que faz com que ele engane o sistema imune considerando a sua patogenia (se torna mais patogenico, já
que o sistema imune nao tem como responder a este tipo de vírus – o arsenal é bastante limitado).

Ela mostra o jeito de um vírus. Ele possui envelope (pode ser lipidico), glicoproteinas (que confere a antigenicidade muitas vezes),
um capsidio interno, DNA ou RNA. Lembrando que tem várias formas de vírus.

Replicação VIRAL: para que ocorra a replicação viral a primeira coisa que precisa ocorrer é que o vírus encontre na célula o
ligante. O vírus da AIDS por exemplo, porque ele só atua sobre os linfócitos? Porque ele nao atua sobre macrofagos? Porque o
vírus da raiva só se liga a neuronios? Porque o vírus tem mais facilidade de causar o efeito em um orgao em detrimento de outro?
Porque ele possui receptores. No caso da AIDS, o vírus da AIDS encontra na celula do linfócito um receptor de membrana da
própria celula a qual este vírus tem um ligante, ele se liga fazendo com que o linfócito faça uma pinocitose do vírus e a entrada
deste material genético no interior do linfócito. Portanto para que tenha a replicação, a primeira coisa que deve ter é o
reconhecimento de partículas (de receptores/ de moléculas na membrana plasmatica que sera infectada para que ele se ligue e
ocorra a pinocitose). Por isso que muitos vírus são espécie especifica, a maioria sao especie especifico pois eles nao encontram
receptores em todos lugares. Exemplo: cachorro não fica gripado embora fique com voce, pois ele nao tem receptores para o
vírus da gripe.

Interação de células dos hospedeiros através de receptores por ligantes presentes na partícula viral.

O DNA vírus: como já dito, ele tem como caracteristica inserir na celula do hospedeiro um DNA viral o qual entra no nucleo e
corrompe e começa a fazer parte do DNA do hospedeiro. Isto faz inclusive a doença ser latente, como por exemplo: a herpes
labial (teremos sempre pois o DNA viral já esta no nosso genoma), que nem a Hepatite B (que inclusive é mais dificil de tratar do
que a Hepatite C – tem dificil tratamento, tem cura embora nao tenha vacina). Já para a hepatite B, teria que destruir todas
celulas do figado que estao corrompidas pelo DNA viral .

RNA vírus: enzimas virais sintetizam o RNAm viral a partir do proprio RNA que ele tem, isto no proprio citoplasma. Portanto nao
há necessidade da insercao do material de fita. O rna virus diferente do retrovirus, ele nao precisa fazer fita de DNA para que esta
seja inserida no Dna do hospedeiro para fazer a sintese proteica. Ele possui algumas enzimas que já transcrevem uma fita de
RNAm a partir do proprio RNA deste vírus para a síntese proteíca. Ou muitas vezes o próprio RNA do vírus já é o proprio RNAm
viral. Não ocorre inserção de material genetico no núcleo da celula (com excessao do orthomyxoviridae).

O retrovírus, o proprio virus carreia consigo uma enzima chamada transcriptase reversa viral, que fará a partir do RNA viral uma
copia de DNA e este será inserido no núcleo do hospedeiro para que ocorra a leitura dos seus genes e síntese proteíca (sintese de
proteinas virais). Vírus que enserem seu DNA no DNA do hospedeiro, na maior parte das vezes se torna latente (exemplo herpes e
hepatite b)

INTERAÇÂO VÌRUS HOSPEDEIRO

Como nosso sistema imune sabe que temos um virus (ele nao mora dentro da célula)? Nosso sistema imune é capaz de destruir
celulas infectadas por vírus? Quais são as celulas do sistema imune sao capazes de reconhecer celulas virais e fazer com que eleas
entrem em apoptose? Linfócitos TCD 8 (tambem chamados de TCD tóxicos) e o NK (natural killers), que atraves de perfurinas e
granzimas são capazes de levar esta celula infectada a morte.

Como o organismo consegue distinguir uma celular infectada de uma nao infectada? Imunologia. As celulas começam a
apresentar proteinas virais em sua superficie.
O sistema imune reconhece o que é proprio e o que não é próprio.

A célula possui um maquinaria que pica em pequenos pedaços as proteinas presentes na celula (uma amostragem por meio da
obiquitina que quebra proteinas produzidas endogenamente e quebra em pedacinhos por meio de um proteossoma (que quebra
as proteinas), e TAP1 e TAP2 (2 enzimas/proteinas transportadoras) que se ligaram a estas prtn quebradas e irao levar para dentro
do retículo endoplasmatico liso, e no RE libera este pedacinho que encontrara o MHC do tipo 1 – que está presente em todas
células nucleares, e assim está apresentando o antígeno.

Todas nossas celulas nucleares apresenteam epítopo próprios (superficie do MHC tipo 1 para que o sistema imune reconheça
como sendo próprio). Em casos de infeccção viral ou cancer (celula passa a expressar proteinas mutantes), quando o vírus faz o
primeiro contato para inserir o material genético dentro da celular (ele vai no nucleo e passa a sintetizar RNAm para a síntese
proteica).

O linfocito t citotoxico encontra um epítope MHC tipo 1, somente a ligação do MHC a algumas co-moleculas estimulatorias com
seu TCR é capaz de levar a ativação das celulas t citotoxicas se ativem, e leva a liberação de perfurinas para a producao de furos
(producao de alguns granulos contendo perfurina que é capaz de fazer poros na celula infectada, e entao finalmente há as
granzimas que entram no interior da celular e atuam sob a mitocondria fazendo com que haja a liberaçao do citocromo C e
ativação das caspases que levarao a apoptose.

Outra forma de ativação é por meio do PAS ZERO, que tem várias formas de fazer com que a celula entre em apoptose. Qndo tem
a ativacao do Linfocito t, outro mecanismo que ele faz é que quando ocorre a ativaçao, ele passa a expressar um ligante para este
PAS (que é um receptor de membrana). E quando ele se liga a este PAS há a ativação direta das caspases sem a necessidade de
liberar citocromo c da mitocondria e fazer toda a ativação da via das caspases.

O NK tem atividade muito semelhante.

Só que: da mesma forma que o sistema imune é capaz de destruir, os vírus são capazes de escapar do sistema imune. Ele usa a
propria membrana plasmatica como envelope em sua constituição (o vírus do HIV por exemplo que carreia consigo a membrana
plasmatica dificultando o reconhecimento antigenico.

Porque o sistema imune não reconhece o cancer? Ele atua em primeiro momento por isso que é muito comum infiltração
linfocítica, e quanto maior a infiltração = melhor o prognóstico. O sistema imune acaba selecionando as células neoplásicas.

Macrofagos podem sim produzir citocinas que tem atividade lítica (tumor necrose factor)

VARIAÇÂO ANTIGENICA

Influenza vírus. Qual o problema de vacionar pessoas contra gripe? Cada dia o vírus tem um jeito = tem variabilidade genética, ele
se muta.

Síntese e liberação de receptores soluveis para interferon: qndo você passa por processo infeccioso viral as celulas passam a
produzir uma serie de interferon. O interferon ativa linfocitos e NK, leva a morte de celulas virais ou cancerosas. O material
genético do vírus é capaz de fazer com que a celula do hospedeiro produza receptores para interferon. Portanto, o interferon é
jogado no meio, para que ao inves do interferon se ligar as celulas alvo que sao os NK, eles se ligarao aos receptores que estão
soluveis, reduzindo a chance de ter a ativação do NK e a morte das células

Bloqueio de ativação das vias das caspazes: a celula infectada pelo vírus é capaz de produzir proteinas ou que bloqueiam a
ativação das caspazes ou ainda interfere na transcrição genica de genes especificos pro-apoptoticos fazendo com que nao
morram. Tanto é que vírus são capazes de ativar a protooncogenese e oncogeneses ja que se insere no material genético e toma
conta.

Diminui atividade de TAP = que é a proteína que tem dentro de todas celulas que é capaz de pegar aquele pedaço de proteina
para ser incorporado no MHC classe 1 para representar que está infectado por um vírus. Por incrivel que pareça, muitas células
cancerosas acabam também sintetizando substancias que diminuem a resposta imunologico (há por exemplo, cel cancerosas que
produzem L10 - e L10 é citocina imunosupressora, ou ainda produz fatores de crescimento para que tenha diferenciação de
linfocitos T em T regulatórios (que imunosuprime). CANCER E VÍRUS TEM VIDA PROPRIA – DIBLA O SISTEMA IMUNE E AS VEZES
ATÉ OS FARMACOS.

Vírus da AIDS

Tenta sempre utilizar alvos específicos para a atividade terapeutica – seletividade. No vírus da AIDS, qndo ele encontra a célula,
encontra receptores especificos que é o CD4, e ainda oncoreceptor, entao ele se liga, se adere e libera o material genetico para a
celula (como ele é RNA vírus - retrovirus, ele joga seu RNA virus dentro da celula, ele mesmo possui transcriptase reversa viral e
faz uma copia de DNA (nós humanos nao temos transcriptase reversa), entao este novo DNA que esta fora do núcleo precisa ser
inserido dentro do núcleo, e entao ele usa a enzima integrase (que tb é dele) e esta integrase leva o DNA para dentro do núcleo e
o insere dentro do DNA do hospedeiro, pervetendo para a sintese de novos RNA genomicos que serão incorporados em outros
vírus que serão sintetizados e ainda um RNA mensageiro viral (que servira para continuar produzindo proteinas que serao
inseridas tb dentro do novo vírus, que são as transcriptase reversa e as integrase) para que assim possa infectar outras celulas e
continuar seu ciclo.

Assim temos noçao da seletividade dos locais para se atuar sob os vírus.

O que explorar?

Inibidores da transcriptase reversa (presente em retrovírus) – AZT (zidovudine) é o mais conhecido.

A zidovudine parece um antimetabolico, é um analogo estrutural do nucleosídeo timidina. Entao vai interferir em síntese de DNA.
Ela passa a ser metabolizada pelas vias: passa pela mesma via da sintese de timidina, e recebe fosfato – é fosforilada em
trifosfato de zidovudina, e compete com o trifosfato de trimidina (da nossa propria sintese). A transcriptase reversa (nós humanos
nao temos transcriptase reversa) sintetiza DNA viral e precisa da timidina, entao ela acaba inserindo a zidovudina no DNA pela
transcriptase reversa levando a parada da síntese. Qndo tiver a RNA polimerase para fazer a síntese, ele para no momento que
encontra a zidovudina e não há a síntese.

Coqueteis = efeito de potenciação, já que cada um age sob uma via, e assim leva a reducao da dose de AZT , e assim reduzindo a
toxicidade.

Farmacocinetica: VO, 2 vezes ao dia. Pode ser dada por VI.

A zidovudina passa o CNC, o indivio pode ter demencia. Inclusive o AZT é usado pois reduz a atividade do vírus no CNC. Entao
alcança o liquido encefalo raquidiano. Biotransformação hepatica. Excreção renal. Em mulheres gravidas infectadas ele diminui a
transmissao vertical em 20% (capaz de inibir a transmissão ao feto).

Reações adversas: atua sobre a alfa DNA polimerase mitocondrial. Entao acredita se que muito dos efeito adverso pode ser
decorrente da ação da zivodudina na propria mitocondria da celula do hospedeiro. Pode promover: alterações gastricas, nauseas,
vomitos, dor abdominal, alterações no hemograma e pode induzir acidose lática. Não é tóxico ao bebe.

Inibidores Não Nucleosídicos da Transcriptase Reversa:

Nao enganam a transcriptase reversa. Atuam em sítios proximos ao sítio catalitico da enzima, e assim inativa a enzima. Sao os
medicamentos:
- a nepiparina (boa biodisponibiliade oral, distribuição ampla, ajuda a evitar a transmissao vertical mae e feto, atua no liquido
encefalo raquidiano).

- efavirenz : tb via oral, meia vida plasmatica longa (administração apenas uma vez ao dia – SID (single), BID (2x ao dia) TID (3x ao
dia), pouca penetração no liquido encefalo raquidiano, meia vida plasmatica de 50h, teratogenico – repare que nao passa barreira
hematoencefalica mas pode acometer o desevolvimento fetal. Não é boa alternativa para evitar a transmissão mae e feto.

Inibidores da protease:

Temos as enzimas virais (que clivam em lugar especifico as ptn recem sintetizadas para que sejam utilizadas pelos proprios vírus –
para a producao do envelope, do capsideo, ou mesmo uma nova protease, são entao enzimas com atividades liticas sobre as
proprias ptn virais recem sintetizadas para a sintese de novas ptn virais.

- retonavir: revolucionou pois entrou como associação poderosa de outro sítio de ativação fazendo atuação sinergia.

- ritonavir: membro mais importante.

Obs> os nomes cobrados são apenas os do mais importante. Indinavir e danuravir nao se pede.

Mecanismo de ação:

Se liga seletivamente a protease viral, e inibe esta enzima. Atividade bem especifica e seletiva para esta enzima.

Cada fármaco tera um caract em sua farmacocinetica, mas todos promovem algumas alterações gastricas (nauseas, vomitos, mal
estar), alterações no hemograma e ainda delirio (efeitos centrais). Mas que são tratadas de forma sintomatica.

Inibidores da DNA polimerase viral:

Aciclovir – o qual não é utilizado para o vírus da AIDS, mas como normalmente a pessoa tem também a herpes zorster, entao
normalmente faz uso, mas nao é para AIDS.

Ele é um antimetabolico, é analogo da guanosina, ele é convertido em aciclovir monofosfato pela timidina quinase viral, é
portanto especifico para uma quinase do vírus. Portanto, não adianta a prevenção, pois ele só funciona quando há a atividade
vírus, já que é a enzima do vírus que faz com que exista a conversão do aciclovir em aciclovir monofosfato por esta propria
timidina quinase viral. Ela é convertida por quinase no hospedeiro fazendo a trifosfato e este enfim inativa a DNA polimerase
durante a replicação/sintese.

O aciclovir trifosfato é incorporado no DNA e ele inativa a DNA polimerase (interrompe a cadeia nucleotidica). Também é
conhecido como zoovirax.

Temos DNA polimerase, entrentanto o aciclovir tem mais seletividade pelo DNA polimerase do herpes virus do que pela a do
hospedeiro.

Farmacocinetica:

USO Tópico: zoovirax

USO SISTEMICO: VO e IV para forma sistemica de Herpes zooster.

Ativo para a maioria da familia do herpes (citomegalovírus, e outros).

Ela comenta sobre um conhecido que teve na medula e teve que tomar intratecal. Ficou temporariamente paralitica, e tinha
dores horriveis.

Efeitos adversos: são minimos. Uso por IV pode estar associado a disfuncao renal devido as metabolicos formados.

Inibidores da Neuromidase Viral e bloqueio na formação dos canais ionicos M2

Estes antivirais atuam em diferente via. Para um vírus infectar uma célula ele tem que se ligar aos receptores específicos e assim
ser incorporado para dentro da célula. Surge a pergunta, como ele joga para dentro da célula o seu material genético? É portanto
uma forma de atuar.

Influenza vírus, ele possui na superficie hemaglutinina e ainda enzimas especificas que sao denominadas neuromidase na sua
superficie. Essas hemaglutitinina encontram na cel hospedeira o ácido cialico que tem afinidade pela hemaglutinina (se ligam),
uma vez que se liga leva ao processo de pinocitose. Qndo entra dentro da célula, continua integra, e entao o proprio vírus faz com
que haja a formação de canais ionicos M2, e estes canais sao feitos na membrana plasmatica fazendo com que haja acidificação
do meio e destruição do capsideo. Havendo a destruição do capsideo há a liberação do material genético para o interior da celula
infectada, e entao a sintese proteica viral e multiplicação de novos vírus. Temos o vírus recem formado que utilizara a propria
membrana plasmatica para formar novos vírus. A hemaglutinina está presente nas nossas células. Como ela tem a hemaglutinina,
na hora que esta saindo encontra o ácido cialico que faz parte da membrana e entao ficará grudada, e então para se despreender
ela fará uso da neuromidase que fará a destruição da ligação da hemaglutinina com ácido cialico. E então é este o ciclo do
influenza por exemplo.

Este farmaco atuara especificamente no bloqueio do canal M2> amantadina (1966).

A amantadina tem 50 anos. Ela faz a inibição destes canais ionicos e consequentemente há menor influxo de h+, menor
acidificação do meio e consequentemente nao há a destruição do capsideo para haver a liberação do material genetico no interior
da celula do hospedeiro.

VO, rapida absorção (VO), não sofre biotransformação, e a meia vida plasmatica é de 12 a 17h. É muito pouco usada.

Alterações são raras, pode promover tontura e insonia.

Inibidores da neuromidase

Conhecido devido ao Tamiflu (h1n1 = febre suina). Temos o zanamivir e euzetamivir (este que é o tamiflu)

Mecanismo de ação: Inibe a neuromidase viral, impedindo a liberação da partícula viral. Faz com que as hemaglutininas
continuem ligadas ao ácido cialico entao nao libera a particula viral fazendo com que fique aderida. Facilitando a opsonização.

O zanamivir é um pó utilizado para nebulização, e o euzetamivir é por VO.

Alterações gastricas quanto ao uso ORAL.

(O sistema imune acaba nao dando conta de neutralizar a carga viral existente. Por exemplo, paciente com hepatite C, primeiro
ira ver a carga viral do paciente, e ve se a quantidade de anticorpos, quanto maior representa que maior é q carga viral. O sistema
imune responde, só não dá conta. Tanto é que o tratamento com interferons leva a diminuição do nível de interferons, entao o
paciente pode ser dizer curado quando ele se encontra na faixa cinza de detecção de anticorpos. Entao facilita a ação de
anticorpos, uma vez opsonizados há então a ação de células efetoras que farao o reconhecimento dos anticorpos).

Outros antivirais:

Enfurvitida: inibe a fusão do vírus da AIDS a célula do hospedeiro. Ele compete pela ligação em CD4.

Raltegravir: Inibe a integrase viral (ela é capaz de após a transcriptase reversa produz um DNA viral a partir de um RNA, este DNA
que ainda está no citossol, para ele ser levado e integrado no DNA do hospedeiro, ele precisa levar a integrase – ela ao entrar
junto com o DNA dentro do nucleo age clivando o DNA do hospedeiro e incorporando o DNA do vírus). É usado em associaçao
com outros antivirais principalmente quando há a resistência ao tratamento, ou mesmo quando a pessoa tem tantos efeitos
adversos.

Manaviroc: é antagonista do receptor da quimiocina. O vírus se liga ao CD4 e também ao receptor da quimiocina. O Manaviroc é
um co-receptor da ligação do vírus a célula do hospedeiro. Ele atua ao lado do CD4 fazendo com que não haja a fusão do vírus a
célula do hospedeiro, e portanto se não se liga ao hospedeiro também não entra.

O coquetel pode ser de 3 até 5 medicamentos.

BIOFARMACOS

Interferon: é biofarmacos pois somos nós que produzimos. Temos interferon alfa, beta e gama. Eles tem ação sob células não
imunes. Eles podem ser produzidos especificamente por celulas imunes ou por qualquer outra celula.

Quando uma celula é infectada por um vírus, esta célula começa a fazer síntese proteica pro vírus, ela sabe que está sendo
deturpadas. Quando ela descobre, ela ativa um gene especifico em seu DNA para tentar se defender, ela começa a transcrever
genes para a síntese de interferon que servirá como sinalizados para as células que estão proximas e estas produziram interferon
e assim para a síntese proteíca delas proprias. É sinalização para parar a síntese proteíca dela propria. Se ela parar a síntese
proteica dela (consequentemente ela para a síntese proteica do vírus).

Problema que tratamento com interferon é carissimo (sus que cobre, inclusive). É produzido por técnica de DNA recombinante.

Temos interferon alfa 2-a, tratamento paliativo, que serve para hepatite b e sarcoma de carbo
E interferon alfa 2 –c, atividade curativa, para hepatite c.

Efeitos adversos>quase como quimioterapico, quem faz uso tem efeitos muito fortes: há parada de síntese proteíca no organismo
inteiro. Dá febre, dor no corpo, dor de cabeça, perda de cabelo, depressão de medula, alterações cardiacas, hepáticas e renais.

IMUNOGLOBULINAS

São anticorpos, que podem ser policlonais (produzidos por celulas in vitro, onde há estimulaão in vitro de linfocitos para haver a
sintese de anticorpos – normalmente de camundongos humanizados, portanto é caro), e também temos anticorpos monoclonais
que são produzidos por hibridomas .

Qual a diferença entre anticorpo policlonal e monoclonal? Quando sistema imune reconhece a bacteria, ele vai fazer anticorpo
contra qualquer coisa (contra o pilin, contra o flagelo, contra a parede bacteriana = portanto policlonal, sendo cada qual para um
pedacinho da bacteria). Portanto para produzir um policlonal pega-se um vírus picota se ele todo e então faz com que celulas
apresentadoras de antigenos apresentem a linfocitos, e entao eles começam a produzir anticorpos especificos para cada
pedacinho do vírus que foi apresentado pela célula apresentadora de antigenos. E o anticorpo monoclonal ele vem de um único
clone de linfocito B, in vitro, é feito especifico para uma única parte. É feito a partir do hibridoma que é a fusão de uma célula
cancerosa (que se proliferou tanto e produzi anticorpo o tempo todo para nada). Então é a fusao do linfocito B (que reconhecia os
anticorpos da celula cancerosa) com uma celula cancerosa (que produzia anticorpo para qualquer coisa), afim de produção
maciça de anticorpos monoclonais que é produzida por um único clone de linfócito B. Entao é especifica para aquele local que
tem atividade antigenica. A vantagem é a especificidade.

A desvantagem é o custo. Além de que, o tratamento prolongado faz com que o sistema imune sintetize anticorpos que
neutralizem estes anticorpos mono ou policlonal. Entao é apenas para infeccção aguda viral e não cronica.

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QUIMIOTERAPICOS

1 em cada 3 pessoas desevolverao cancer.

Temos fatores intrisicos e extrinsecos para o desenvolvimento do cancer. Fatores geneticos (que são herdados) e epigeneticos
(cigarro, hormonio, medicamentos que sao fatores extrinsecos que podem induzir o aparecimento do cancer).

O cancer esta totalmente relacionado a atividade altamente proliferativa. Ele se prolifera porque os genes especifícios que
controlam o crescimento da celula (quando as celulas devem para de se desenvolver, quando devem morrer) reconhecem os
fatores de crescimento. Sao denominados de maneira geral de proto oncogenesis. Qualquer mutação neste genes (seja eles que
vao produzir fatores de crescimento, induzir ou diminuir atividade mitotica), qndo eles estão sob efeito mutagenico (ocorre
mutaçao cruzada pontual ) há o descontrole e ele deixa de ser proto oncogenesis e passa a ser oncogenico que fará a liberação de
fatores de crescimento na celula, fara a celula se prolifera e entrar em mitose excessiva e então perde o controle. São mutações
pontuais, amplificação do genes, translocação cromossomica que podem ser causadas por vírus como o Epstein bar virus. Ou
fatores epigeneticos: como amianto, alcool.

(Por exemplo individuo que tem leucemia e faz transplante de medula ossea, primeiro tem que eliminar todas celulas vermelhas e
brancas dele, e entao ele recebe a medula ossea e começa a ter atividade proliferativa novamente. )

Inibição de genes de supressão tumoral: nós temos genes que também suprimem a atividade tumoral, por exemplo: genes que são
pro apoptoticos (genes que causam apoptose da celula –genes BCLX – quando a célula começa a ficar velha (senecente) ele faz ela
entrar em apoptose.

Antioncogenesis: pode ocorrer inibição da supressao destes genes por mutações pontuais, amplificação de genes, translocação
cromossomicas por vírus ou fatores epigeneticos e fatores genéticos (pessoa carreia um gene que se ele for muito expresso ele
pode levar ao desenvolvimento do cancer).

Características de células cancerosas: alta proliferação/ alta atividade mitotica.

A célula do cancer não é muito diferente da nossa por isso é difícil pensar em seletividade . Afinal não é apenas a celula cancerosa
que está em atividade mitotica.

Alteração dos transdutores de ciclo celular, interfere no ciclo celular da célula (lembra dos check points do DNA durante a mitose,
que ou voltava para conserto ou a celula morria, mutação em genes anti apoptoticos ou ainda inibiçao de fatores pro-apoptoticos
. Expressão de uma enzima chamada telomerase (telomero é a pontinha do cromossomo, ele serve para integridade
cromossomica, e muitas vezes genes podem se perder na regiao do telomero, esta enzima – a telomerase age sobre o telomero
para que nao exista perda e envelhecimento do cromossomo. E células cancerosas para se manter sempre vitais elas expressam o
tempo todo a telomerase e assim se perpetuando aquele cromossomo e passando para as celulas filhas o gene mutante.

Fatores de crescimento e seus receptores: para alguns tipos de linfomas ou leucemias há fatores de crescimento de colonia
fazendo com que o cancer em determinado tecido se prolifere de forma exacerbada. O cancer necessita de suprimento de
sangue, e isto é um possível alvo terapeutico. Quando é um cancer pequeno, a propria difusão passiva de nutrientes permite que
estas celulas tumorais sobrevivam, entretanto a medida que esta massa cresce, entao aumenta a necessidade, e a propria celula
tumoral começa a produzir fatores de crescimento (genes: VEG F e VEGF2 ) para a angiogeneses que levaram a sintese de novos
vasos sanguineos para nutrir.

Perda da diferenciação: caracteristica marcante, perda da diferenciação e da função. Perder a diferenciação é perder a
caracterísitica. Por exemplo celula da glandula mamária produz leite, a ativ é especifica, no cancer elas irao se proliferar
entretanto não irá mais produzir leite, e quanto maior o grau de desdiferenciação significa que mais agressivo é este cancer pois
não terá mais caracteristica de nada.

Portanto as mutações neste proto oncogenesis promovem perda de caracterisitcas originais da celula.

Invasibilidade: a celula cancerosa invade.

(Fígado pode ser doado de forma parcial pois ele se regenera, não que ele vá ficar do tamanho que era, mas ocupara o espaço
correto. Porque ele não invade o baco por exemplo? Pois ele tem delimitações que são geridas por quimicionas, citocinas e
fatores de crescimento que respondem qual o tamanho que ele deve ser, e as celulas tumorais elas perdem esta caracteristica,
entao ela cresce e cresce e invade tecidos adjacentes, por isso a gravidade do cancer está se ele é ou não encapsulado.)
Existe cancer renais que são malignos (sarcomas) mas que ficam no interior do rim ao redor de uma capsula. Quando o
patologista identifica, ele acha bom pois não há saída deste tumor de dentro da capsula, difernete de um tumor que não tem
forma, e que cresce e cresce e muitas vezes se despreende em vaso sanguineo... e ai dá a metastáse. As celulas nao respondem a
fatores de crescimento que limitam a sua expansão e acabam invadindo orgaos adjacentes. Sintetizam ainda estas
metaloproteinases que fazem a digestão da matriz (membrana basal) para que haja a invasibilidade em outro orgao, por isso há
muitos casos que o medico se frusta, pois há situações que está muito espalhado.

Cancer metastatiza quando ele possui moleculas de adesao (expressa estas moleculas que adesa em qualquer lugar, e ainda
encontra lugares especificos, por exemplo cancer de mama metastatiza para o pulmao e para os ossos e nao metastiza o fígado?
Onde terá receptores para a caderina que fará a adesao. Porque melanoma vai para o cerebro ? Pq ele ultrapassa a barreira
hematoencefalica e lá há receptores.

Pessoa transplantada que faz uso cronico de imunosupressor pode ter maior propensao ao cancer.

Hoje em dia antes da cirurgia já faz tratamento com caderinas para que não haja a adesao das celulas metastasicas (impedir
“espalhamento”).

As celulas expressam varias moleculas de adesao como as caderinas para locais específicos.

A dificuldade no tratamento do cancer: os antineoplasicos são compostos com atividade antiproliferativa no geral que é a única
coisa que podemos atuar no cancer que é reduzir sua atividade proliferativa. Outra coisa que esta se pensando é em relação a
angiogenese, atuar sobre ela seria uma estratégia excelente (embora com certeza tenha vários efeitos adversos). No entanto não
são apenas celulas cancerosas que se proliferam (temos diversas celulas em intensa atividade proliferativa).

Principal caracteristica do uso de quimioterápico anti proliferativo: perda de cabelo, o que não é isto que faz parar o tratamento.
A medula ossea está em constante atividade mitótica, as celulas germinativas do homem... e também as células da cripta (por isso
há a diarreia.... vomito e enjoo)

(porque a pessoa tem muita nausea, vomito e diarreia? Como são chamadas as celulas das vilosidades intestinais? Há os
enterocitos, e o conjunto em específico são chamados de célula da cripta, estas células estão em constante atividade proliferativa
(já que a cada whisky que vc toma mata vários), então a tendencia delas é de se desgastar, e então há alta atividade mitotica,
entao é altamente susceptivel aos quimioterapicos antiproliferativo, portanto se a pessoa não tem enterocito para fazer a
absorção, tem maior concentração osmótica principalmente na porção mais final do TGI que leva a perda de água para a luz, já
que teremos um monte de substancias que não foram absorvidas então leva o individuo a ter urgencia para ir ao banheiro. LESÃO
DAS ATIVIDADES PROLIFERATIVAS DA CRIPTA (LEVA A DESNUTRIÇÃO).

Homens: (mulheres já nascem com todos os óvulos). Os homens não nascem com células germinativas prontas, então estas
entram em atividade mitótica na fase adulta, e há o quimioterápico que poderá levar o individuo a esterilidade. Mulheres gravidas
tb não poderão tomar quimioterápico pois a criança pode ter teratogenese.
Ainda, outra dificuldade no tratamento de tumor, é que no cancer sólido há celulas que param sua atividade proliferativa (elas
crescem e entram num estado de G0 (g zero) e outras continuam se proliferando e algumas param, tanto é que falam
compartimento a, b e c – umas de alta atividade proliferativa, de pouca atividade proliferativa mas que podem por algum
estimulo virem a se proliferar, e ainda celulas que não se proliferam mas sao cancerosas. )

Muitas vezes quando faz o tratamento só se pega um tipo de células deste tumor sólido. Por isso inicialmente médico decide por
quimioterapia primeiro (para reduzir o cancer), e depois a cirurgia.

Os farmácos utilizados são classificados como citotoxicos: citotoxicos alquilantes e antimetabólicos, e citotoxicos antibioticos e
ainda alguns derivados de plantas. Os alquilantes são os mais utilizados.

Temos farmácos que são a base de hormonio. Anticorpos monoclonais e ainda inibidores de proteína quinase = estes dois são
bastante específicos. No caso dos anticorpos monoclonais tem que saber exatamente qual é o epitope para o qual o anticorpo
está destinado a atuar naquele cancer – portanto é bem difícil.

CITOTOXICOS alquilantes

Eles tem uma característica quimica que os torna extremamente nucleofilico. São altamente reativos pois possuem um carbono
livre e são altamente reativos a doadores de eletrons (que existem em grupamento amina, hidroxila, sulfidrila ou tb
hidroxisulfidrila presentes no DNA). Estes alquilantes adoram fazer a ligação, e então muito desses medicamentos se ligam a dois
locais (ou na mesma fita do DNA – intrafilamentoso) ou em cada fita. Portanto se tem substancia ligada ao DNA não terá como ter
a replicação do DNA.

Primeiro deles: mostardas nitrogenadas = elas possuem uma estrutura de uma molécula de dicloroetil, e ela sofre uma ciclização
dentro da célula do organismo liberando e formando um cloreto derivado do etileno de amonia – que é altamente reativo ao
DNA. Então tem ions aptos para fazer a ligação destes grupamentos doares de eletron. Ele perde o cloro. E ai quando a fita se
abre, ele se liga – tem que estar havendo atividade proliferativa para que aja. Entao quando a fita começa a abrir para formar o
template da outra fita, é o momento que acontece a ligação da mostarda nitrogenada se liga na unica fita (em dois locais
diferentes), ou então se liga intra ou inter (nas duas fitas) – ou se liga em única fita ou nas duas fitas.

CICLOFOSFAMIDA

Utilizada para alguns tipos de auto-imunidade. É um pro-farmaco, portanto só tem atividade apos biotransformação hepática. Ela
pode ser administrada por VO, IM, IV.

Ativada por oxidase de função munista?? , e possui efeitos tóxicos que são usuais (mielosupressao), e ainda promove cistite
hemorrágica. Só que a cistite hemorrágica ela não é devido a ação anti proliferativa. Depois que a ciclofosfamida é
biotransformada ela forma uma mostarda ativa, e outro produto de sua biotransformção no fígado é a ACROLEINA , e ela tem
atividade tóxica para a bexiga. Então fazem a suplementação com a N-acetil cisteina (pois ela acaba se ligando a acroleina e impede
que ela cause o seu efeito tóxico).

Como vc não teria efeito de biotransformação ? Intra tecal (dentro da TECA – na médula, assim não há a biotransformação, fica
confinada). Mas assim não se USA intratecal.

Outras alquilantes: melfana, a clorobucina e a estramustina (verificar nomes).

A estramustina alem de ser alquilante no DNA e impedir a atividade proliferativa, ela é muito interessante no trat de cancer de
prostata porque a mustina ela tem atividade anti-proliferativa por ser alquilante e este estra vem de estrogenio, entao como o
cancer de prostata é androgeno dependente, é interessante o uso, já que este cancer de depende de testoterona para ocorrer, e
quando faz o uso de substancia estrogenica há atividade funcional antagonista e acontece a diminuição do tamanho, portanto é
ótimo pois tem a atividade estrogenica e também a atividade antiproliferativa em cancer de prostata.

Mitrozureias: saõ outros tipos de agentes alquilantes.

Alomustina e Carmustina BCN1: saõ de escolha para tumores primarios e secundários em SNC (pois passam a barreira
hematoencefalica), entao o tratamento de melanoma muitas vezes é feito com as mitrozureias. O grande problema é que tem
atividade mielosupressora muito forte, o tratamenteo não pode exceder 3 semanas. Muitas vezes usada para mestastase pois
conseguem diminuir o tamanho do melanoma no SNC. E muitas vezes usada se o intuito é cirurgico (já que qto maior o tumor no
cerebro, mais dificil a cirurgia).

Compostos de platina:
A cisplatina é o principal. Ela possui um atomo central de platina ligado a dois cloros e dois grupos amonia. Ela apos entrar na
celular perde o cloro e adquire a atividade nucleofílica, e a semelhança da ciclofosfamida pode fazer atividade alquilante se
ligando a uma unica fita ou as duas fitas do DNA. Ela revolucionou os tratamentos de cancer sólidos gonodais.

Vantagem: possui baixa mielotoxicidade

Desvantagem: nefrotoxicidade, e ototoxicidade (fica surda).

Agentes alquilantes

Ainda o Bulssulfano: tem caracaterística de seletividade para tratamento de cancer de medula ossea (por exemplo casos de
leucemia granulomatosa crônica). Não funcionaria pra linfoma Hodking ou Não Hodking, pois não age em orgaos linfoides. O
Bulsulfano tem ação em medula apenas.

Procarbazina: inibe sintese de DNA e RNA – e é especifica para tratamento de Linfoma Hodking.

(qual é a diferença do Hodking para o Não Hodgkin? O Hodgkin tem celulas inflamatórias e células especificas chamadas de Célula
de Reed-Sternberg que são celulas com caract propria que caracteriza o linfoma Hodgkin (elas tem infiltrado inflamatorio). Tanto
o Hodgkin como o não Hodking, são oriundos de um cancer de uma celula B – q produz anticorpos. O tratamento é muito mais
“fácil” para o Hodking do que o não Hodgkin (que é muito mais agressivo).

Antimetabólicos

Analogos do folato

A) Metrotrexato por exemplo, como citado na última aula, interfere na síntese do timidilato e de purinas, ele entra na via
posterior que utiliza o folato como substrato. Após absorver o folato da dieta, ele é trasnportado para as celulas,reduzido
pela dihidrofolato redutase, e depois pela tetrahidrofolato para a síntese de DNA, ou seja na via apos ter o folato oriundo
da dieta. Seu mecanismo de ação está na maior afinidade pela enzima do que o substrato endogeno (a dihidrofolato
redutase. Porque não se pode usar o metrotexato ao lugar da trimetropima? Porque não funciona, não tem afinidade
nenhuma pela dihidrofolato redutase bacteriana, e tem alta afinidade pela do ser humano. Ela compete pela enzima e
pelo nosso substrato endógeno, então não há síntese de timidilato e purina, e então acaba tendo atividade citotóxica.
(não existe cancereostatica!!!)
B) Reações adversas: Mielotoxicidade e altas doses podem levar a nefrotoxicidade .

Analogos da pirimidina

b) Fluoruracila (análogo da uracila): Convertida na célula num nucleotídeo falso que interage com a timidilato sintetase parando a
síntese de DNA. Se ver a via da síntese é enorme, não precisa!!!

b. 2) Citarabina (Citosina arabinosideo): tem um “pirundicaio” molecular que acaba interferindo no DNA, é um analogo da 2-
desoxidocitidina e quando sofre fosforillação forma um trifosfato de citosina arabinosídeo e inibe a atividade da DNA polimerase.

Causa menor mielotoxicidade

Antibiótico Citotóxico

A) Doxorrubicina e as antraciclinas: são antibioticos com caracteristicas citotoxicas, que se intercalam na fita de DNA (Mas
ai não seria um alquilante também?? ) e inibe a ação da topoisomerase II – a qual relaxa fita para a sua transcrição, então
há o rompimento da fita de DNA.
Usada por VI, efeitos adversos de qualquer quimioterapico, e pode causar a cardiotoxicidade.

B) Bleomicina(antibiotico glicopetídico): promove degradação de DNA – ela quela ions metalicos produzindo
pseudoenzimas que reagem com o O2 produzindo radicais livres que destroem o DNA – na vdd ela oxida o DNA. Ela atua
nas células do compartimento B (que estão na sua fase G zero – não estão em atividades proliferativas). Causa efeito
citotóxico por causa da sua atividade por liberacao de radicais livres e oxidação do DNA.

C) Derivados de Plantas: os últimos citotóxicos. Derivados da vinca, derivados

dos alcaloides da Vinca (que é uma planta chamada de Catharantus roxus – o qual descobriam que seu extrato tinha
atividade antiproliferativa in vitro). São eles as vincristina, e a vinblastina e a vindeserina.
 Eles se ligam a tubulina, e impedem a formação do fuso mitótico de forma não seletiva (não atua apenas em celulas com
atividade proliferativa – portanto todo lugar que tiver tubulina não apenas para a atividade proliferativa, haverá ação
deste medicamento e entao o efeito adverso).

Efeitos adversos: são cardiotóxicos (fibras musculares para o sarcolema tem tubulinas), podem causar alterações centrais
(devido a liberação de neurotransmissores). Podem causar também parestesia neurogenica decorrente do efeito em
tubulos.

D) Taxanos: também são derivados de plantas, extraida da casca do teixo (Taxus spp.) e (parecetaxel).
Eles atuam na estabilização dos microtubulos já formados, só funciona na metáfase (quando já os microtubulos já
formados). Impede que seja despolimerizado para puxar os cromossomos, a celula ira parar em metáfase.

2) Hormonios: muito utilizado para tratamento de cancer que são homonios dependentes (por exemplo cancer de mama
e cancer de prostata, cancer de endometrio, cancer de utero).
Não promovem a cura, mas retarda o crescimento do tumor e muitas vezes possibilita o processo cirurgico quando há
alto grau de invasibilidade que pode interferir no grau de sucesso da cirurgia. Pode ter ação antagonista e agonista.
Por exemplo o estrogeno no cancer de prostata, ele tem dois efeitos, um que é agonista como hormonio e antagonista
como efeito fisiológico.
O estrogeno no cancer de mama, (não como tratamento), ele tem efeito agonista, pois ele estimularia o
desenvolvimento do cancer de mama, que é o ocorre.
(existe hormonios que se ligam a receptores de estrogenio e tem efeito antagonista).

GLICOCORTICOIDES: São hormonios que nós mesmo produzimos, que tem atividade antiproliferativa (pois impede a
transcrição de genes proliferativos) e linfotoxica (principalmente para leucemia pois inibe os genes Bcl -2)
Atua principalmente em linfócito. Ele passa pela célula, ele encontra um receptor, entra dentro da célula, e então atua
em receptores específicos dentro da célula (receptor estrogenico), e este receptor interfere na junção de duas proteínas,
uma que chama JUN e FOS (verificar nome), para que elas se polimerizem para formar um fator de transcrição genico
chamado AT1 (fator de transcrição genica), e este AT1 se ligará a genes especificos para que haja sintese de IL2 ( que
tem atividade linfoproliferativa), ENTÃO ELA CAUSA PROLIFERAÇÃO DE LINFÓCITOS. Portanto os glicocorticóides,
interferem na síntese de IL 2, impedem a polimerazação para o fator de transcrição AT1, e tem atividade linfotóxica pois
eles conseguem interferir no fator de trasncrição NF kapa B fazendo com que genes da família BCL2 – que sao genes
antiapoptoticos, e eles são estimulados a serem expressos, e então o glicocorticóide interfere o fator de transcrição
genica, então o gene não é mais lido e a célula entra em apoptose. Atividade supressora sobre as celulas do tipo T.

ESTROGENOS:
Mais direcionados a cancer hormonio dependentes (de orgaos sexuais).
A) Dietilestibistrol. (checar nome)
B) Etinilestradiol

-Eles tem antagonismo fisiológico no tratamento de canceres de prostata androgeno dependente. Não tem efeito
agonista.
-Uso de estrogenos para recrutar células cancerosas em compartimento B (que estão em fase G zero). Exemplo: cancer
de mama que é responsivel a estrogeno, tumor sólido, e então as que estão mais externas são do tipo a, e mais interno é
tipo C (que naõ tem atividade proliferativa alguma). As Celulas da fase g zero, com o tratamento antiproliferativo, a gente
some com estas celulas, e isto pode ser estimulo para que estas celulas saiam do G zero e tenham atividade proliferativa.
Então já entra com um estrogeno e um quimioterápico, para que estas celulas também entrem em atividade proliferativa
e o quimioterapico já aja em todas, e assim diminui o tamanho do tumor, e então já faz cirurgia. Ela deu um desenho na
lousa!]

ANALOGOS DA SOVASTATINA
Específico para cancer neuroendocrino, inibe a capacidade proliferativa. São paliativo para o cancer neuroendocrino (o
qual é muito silencioso por isso de alto risco).

Antiestrogenos – tamoxifeno:
 É uma substancia que pode ser tanto antagonista como agonista, dependerá do orgao alvo. Compete com estrogeno
endogeno em alguns canceres de mama, estrogeno dependente, se liga ao receptor de estrogeno, só que ela não tem
atividade estrogenica, impedindo que o estrogeno endogeno atue e promova a proliferação dessas celulas cancerosas.
Desvantagem:> Por outro lado podem ter efeito agonista em outros orgaos como no endometrio, pode levar a um
aumento do endometrio (hiperplasia) devido a ação dos receptores estrogenios (temos dois tipos de receptores para
estrogenio - receptor do tipo alfa e do tipo beta, alguns sao atividade inibitoria e outros excitatorias). Portanto o uso de
tamoxifeno pode levar a hiperplasia em alguns orgaos... mas não é cancer, mas predispoe hiperplasia que pode levar a
cancer.

Anticorpos Policlonais:
Tratamento especifico para o paciente. Pega o tumor do paciente, processa para que os epitopes sejam expostas para
uma celula dendritica retirada da medula do proprio paciente. In vitro será entao apresentado os epitopes dessa celula
tumoral para a celula apresentadora de antigeno, e esta celula apresentadora de antigeno depois que ela processou, ela
é jogada novamente no paciente, para que esta celula dendritica exponha aos linfocitos os epitopes tumorais para que
haja a produção de anticorpos. É um tipo tipo.
E os anticorpos monoclonais são especificos para tumores cujo epitopes já são conhecidos. Existe especificidade muito
grande para qual tumor o medicamento (anticorpos) atua.
Eles podem resultar em opsonização da celula alvo (opsonizar é quando os anticorpos se ligam a celula alvo cancerosa, e
os macrofagos se ativam e fazem sua atividade citotoxica já que tem receptor se ligam e “papam”.
Podem se ligar em receptores relacionados a fatores de crescimento.
São altamente especificos
Pouco utilizado por serem muito caros!!!!

Exemplos:
 Rituximabe (linfoma de celula B)
 Transtuzumabe (receptores de fatores de crescimento – se ligam aos recep da celulas neoplasicas e impede que
elas atuem ).
 Bevacizumabe (neutraliza VGF – que é um fator de crescimento para a angiogenese)
(Visando a angiogenese tem se usado a talidomida já que ela tem acao sob o impedimento da angiogenese).

INIBIDORES DE QUINASES

Muito especifico, atua na leucemia mieloide cronica pois é dependente de atividade de quinase sequenciada dentro da célula. É
portanto apenas para um tipo de cancer.

- Imatinibe = é um inibidor de quinase.

RESISTENCIA ADQUIRIDA AOS FÁRMACOS ANTICAMENTE

Assim como os antibióticos, a quimioterapia acaba selecionando células mutantes resistentes. Expressão de genes (multidrug
resistant) MDR1- glicoproteína – p , que sua transcrição leva a formação da glicoproteina P = GpP). Bomba de efluxo – o
medicamento entra para fazer o efeito, e esta bomba joga para fora.

Algumas celulas neoplasicas passam a expressar esta substancia. Ou ainda passam a apresentar vias alternativas para a síntese de
nucleotídeos.

Promove ainda mutação que levam a maior expressão de BCL2 que é um gene antiapoptotico. Algumas células passam a produzir
IL 10 para diminuir a resposta imune. Faz com que haja liberacao de fatores de crescimento no timo, fazendo que haja mais
linfocitos t regulatórios, e diminua a resposta imunologica e inflamatória no local. Isto é devido a seleção natural que ocorre. E
ainda pode haver reparo de lesões promovidas pelos farmácos.

Perspectivas futuras

 Vacinas para o cancer. E também inibir a angiogenese (parece promissor).

 AS metaloproteinases para impedir a invasao as celulas próximas.
Aula 3 – Antifungicos (03/05)

Não há troca de plasmideos.

A competicao entre fungos e nossa flora normal, fazendo com que os fungos prevaleçam e acabam promovendo a doença.

Cirugias: principalmente em ambiente hospitalar, qndo individual passa por cirurgia profunda ou estar em UTI, em ter que usar
antifungicos. Lembrando que muitos pacientes fazem uso de circulação extra corporea, e pode haver fungos nos proprios
equipamentos que são usados e pode elevar os casos de infeccao por fungo. Além de casos de pessoas transplantadas e aideticos.

A resistencia fungica tb está aumentando. A diferença é que nos fungos realmente ocorre por pressao de selecao dos antifungicos
sobre os fungos, e não há troca de plasmideo (Então não tem resistencia cruzada).

As micoses podem ser

 superficiais: como a candidiase (mto comuim em criança que tem maior propensao pois não está com sist imune
totalmente desevolvido), há as tineas (tineas petis, tineas captis) ou ainda (trichophyton spp. Microsporum spp. ).

Muitas vezes o parasitismo por vermes pode promover manchas semelhantes as provocadas por fungos. Só que a diferença é que
o fungo quando causa a mitose (diferente da tinea parasitaria), ele começa com uma manchinha amarelada na pele, que vai
expandindo, e conforme vai expandindo a parte externa fica vermelha (lesao redonda). E temos as micoses profundas, as
sitemicas que são de maior importancia:

 profundas: (de maior importancia) como a histoplasmose ( promovida pelo Histoplasma capsulatum -formação de
fibrose cistica) que leva a morte), e a blastomicose (que tem tropismo pelo trato respiratório e altera o pulmao – causada
pela bastomyces dermatis),
 superficial e profunda: coccidiomicose que é dimorfica – podendo promover alterações importantes do trato
respiratorio do trato respiratorio (sistemica) qndo em forma de levedura e cutaneas qndo esta em sua forma hifas
 superficial e profunda : (paracoccidiomicose brasiliense – endemico do brasil e ngm sabe ao certo qual é o habitat deste
fungo, acredita-se que pode vir de fezes de morcego – ninguem sabe – doença muito severa, geralmente acomete quem
trabalha na lavoura.

TOXICIDADE SELETIVA
Tentar buscar atraves do farmaco o alvo terapeutico sem causar efeitos adversos no hospedeiro. Fungos sao eucariotos,
portanto nao tem nada tao diferenciado como as bacterias a ponto de obtermos farmacos com a msm seletividade.
Portanto existe muita similiariedade estrutural. Dos medicamentos, com excessao do quimioterapicos, os antifungicos
sao os que causam mais efeitos adversos (mts vezes necessario parar o tratamento para nao matar o paciente com uso
de antifungico). Geralmente pessoas acometidas por micoses seja superficiais ou profundas sao pessoas ja
imunocomprometidas. Poderiamos explorar:
- fungos (ela desenha um filamentoso) possuem parede celular (nao semelhante a das bacterias) constituida por beta 1, 3
glucano, e beta 1, 6 glucano, e ainda possui uma fina camada de quitina. A formação dos beta glucano é produzida por
uma enzima específica. E há uma membrana fosfolipidica igual a nossa. Então atuar sob a sinteses deste glucanos é um
alvo interessante. A membrana plasmatica é estruturalmente contituida de fosfolipedes, semelhante a nossa, no
entanto, diferente dos mamiferos, os fungos utilizam o escaleno igual a nós para a sintese de esteroides, só que nosso
produto final pode ser hormonio esteroidal (hormonios sexuais/gonodais) e também colesterol. O produto final dessa
mesma via no fungo não é o colesterol, e sim um esgosterol que é produzido.

ANTIFUNGICOS

Antibioticos Poliênicos : são segundo metabólitos produzidos por outros fungos que tem atividade antifungica.

1)Anfoterecina B (descoberta em 1955): antifungico padrão ouro, e é muito eficaz (que pode até matar – efeitos
adversos bastante severos embora as vezes seja o único a ser usado principalmente em micose sistemica). Causa pouca
resistencia. Macrolideo produzido por Strep. Nodosus. Tem atividade fungicida.
Utilizada principalmente para micose sistemica.
Ela se liga na membrana plasmática e forma poro que leva ao desbalanceamento e morte do fungo.
a) Afinidade pelo ergosterol ( se liga covalentemente ao ergosterol, e ao se ligar ela se polimeriza, formando uma
unidade octaédrica na membrana plasmatica (ATENÇÃO NÃO É NA PAREDE CELULAR), e leva a formação do poro
 de 0,8nm que por sua vez leva a saída de íons (Ca2+, Na+ e K) que leva ao desbalanço osmótico e por sua vez a
morte do fungo.
estabilidade eletrofílica do fungo (Ca2+, Na+ e K).
- Forma canais que permite extravasamento de ions, que leva ao desbalanço osmotico e morte.
A Anfotericina (que é um anel), tem como unidade ativa (a que se liga ao ergosterol) é uma micosamina que se
liga covalentemente ao ergosterol, entao forma os canais na MEMBRANA PLASMATICA PERMITINDO
EXTRAVASAMENTO DE IONS.
“Tratamento para fungo duram meses, diferentemente do tratamento de infecção bacteriana.Além do custo do
tratamento que é muito mais caro. Então é muito considerado valor do tratamento”.
b) Pouco absorvida (VO e TGI). Por isso se utiliza + por IV (anfotericina B desoxicolato – que permite o uso IV ou
por intratecal) ou por intratecal (tratamento de micoses por triptococcus – triptomicose – que sao as
meningites meningococicas).
Outras formulações (VO) com menores efeitos adversos:
Atualmente há outros tipos de formulação por via ORAL, devido a sua caracateristitica lipofilica/ e hidrofóbica,
começaram a incorporar :
- anfoterecina B em lisossomos (que são os Ambisome) fazendo com que houvesse a possibilidade deste
medicamento ser administrado por via oral (de outra forma causa efeito deleterios no paciente).
Ou ainda elas são ligadas a complexos lipidicos (ana tentativa de permitir a veiculação por VO, que são as
Amphocil ou Albecit
Efeitos adversos são bem menores, mas não se faz muito tratamento com eles por custo= enquanto que
tratamento com a anfoterecina B desoxicoculato custa $20/dia, o tratamento dos ligados a complexos lipidos ou
a microssomica custa $1000/dia. Lembrando que é tratamento de muito mais de 7 dias.
Elas se ligam fortemente a proteína, é de pouca penetração tecidual, não passa BHE (com excessão de quando
já tem processo inflamatório nas meninges ocorre a passagem pela BHE, mas geralmente para o tratamento
desta meningites faz se uso intratecal – mas passa placenta – e é teratogenico).
T1/2 vida é lento, podendo ser encontrado na urina até 2 meses da última administração. Não deve ser usado
por mulheres grávidas.

C) 70-80% = nefrotoxicidade (dá insuficiencia renal aguda)- anfoterecina B desoxicolato. Portanto todo
tratamento com anfoterecina B deve se avaliar as funções renais bem de perto
Mecanismo de toxicidade:
A seletividade não é tão grande por isso efeitos adversos severos são bastante severos e comuns.
A anfoterecina B acaba interagindo com o colesterol da membrana plasmática das células tubulares renais,
então ela leva a um processo de apoptose (pois existe morte de céclulas e acredista que devido a disfunção leva
a morte). Então acaba tendo perda de Na+, Mg+ e Ka+ para a urina. Entao o proprio organismo sente a perda de
ions e começa a diminuir o fluxo sanguineo para a filtração, então acaba tendo vasoconstrição arteriolar
aferente afim de diminuir o fluxo sanguineo e consequentemente a perda dos íons que estão sendo perdidos
devido a lesao tubular. Quando diminui o fluxo sanguineo pelas aferentes acaba levando a uma isquemia e
injuria renal com elevação da creatinina.
Ela desenhou a unidade renal, desenha lá o glomerulo, vaso aferente, a unidade de filtração e alça de “ hemner”,
tubulos proximais e distais, e região chamada macrula densa que consegue determinar a pressão de fluxo.
Quando há a perda dessas celulas tubulares começa a ter excressão de ions par a urina, e o organismo começa
com a vasocontrição (diminuindo o fluxo) e isso leva a injuria glomerular, e ela para de filtrar. Glomerulo filtra
tudo (exceto macromoleculas), e a creatinina é marcador de função renal, então se tem aumento sanguineo dos
níveis de creatinina significa que há lesao do nefron – caracaterizando a injuria renal.
Ainda lembrar que no rim (região cortical) que a eritropoitina que é produzida por fibroblastos intersticiais
renais. A eritropoitina é importante fator de crescimento para a síntese de novos eritrocitos, levando a anemia
normocitica e normocromica.
Normocítica e normocromica, o que seria clinicamente?
Anemia é a redução do número de eritrocitos. Como é normocromica quer dizer que a cor continua e que o
tamanho também. Neste caso não há problema de hemoglobina (portanto nada afetara em cor). Teremos
celulas do mesmo tamanho e da mesma cor, mas não no número suficiente. Portanto é alteração ou de medula
que parou de produzir novos eritrocitos ou então porque não tem fator que façam os eritrocitos serem
produzidos. É diferente de ver uma anemia microcita e hipocromica, onde numero de células é normal,
portanto ai é falta de ferro ou hemoglobina.

2) Mistatina: mto parecida com a anfotericina B (também é macrolideo, produzida por Strep. Noursee)
 a) Tb é fungicida, e seu mecanismo é mto semelhante com a anfoterecina B (se liga covalentemente ao ergosterol, no
entanto é usada apenas no tratamente de micoses superficiais – da pele ou até micoses do TGI que estejam confinados
na luz – que não tenham absorção. É uso tópico apenas com uso de antibacteriano e glicocorticoides (GLC); Muito usado
em micoses oculares
c) RH = Reação de hipersensibilidade com plurido, rash cutanea)

3)Natamicina: antibiotico polienico, é macrolideo produzido por Strep natalucis, também não é absorvida pelo TGI. Uso
tópico predomina.
A) semelhante a anfotericina B
B) não é absorvido pelo TGI uso tópico principalmente oftalmologia e queratite superficial (inclusive existe creme
vaginal).

AZOIS
São fungiostático sintéticos (necessita que o sistema imune não esteja totalmente comprometido, pois ainda depende do
sistema imune do paciente).
Descoberto em 1944 e utilizado terapeuticamente apenas em 1958 (econazol e miconazol) mas apenas para uso tópico.
Então até entao nao tinha antifungico para forma sistema, apenas em 1980 – o cetoconazol foi desenvolvido para uso
sistemico.
- São compostos heterocíclios com apolaridade suficiente para uso oral (enquanto um era confinado a ambiente
hospitalar por ser VO, o cetoconazol não – o que era excelente já que paciente poderia se tratar em casa, permitindo
menor ambiente contaminado que o ambiente hospitalar
- classificados como imidazóis (primeiros a serem criados) e triazóis – na dependencia de nitrogenio presente da sua
estrutura.
A) Fungiostatico (depende ainda do paciente “combater”). Inibe a síntese do ergosterol ao inibir uma enzima chamada
lanosterol 14 α- desmetilase (que é enzima do sistema P450 fúngico, que é uma CYP51). Quando tem a inibição/
antagonismo dos azois sobre esta enzima, acaba tendo o acúmulo do substrato, fazendo que a membrana perca a
caracteristica de estabilidade, que leva a maior permeabilidade da membrana, e assim ele não consegue se multiplicar
(ele para de crescer). Acaba diminuindo o ergosterol na membrana (acaba nao tendo), acaba tendo o acúmulo de enzima
lanosterol 14 α- desmetilase.
Entretanto, não tem seletividade apenas para o P450 fungico, mas tambem tem para o nosso, por isso a maioria dos
azois promove algum tipo de interação medicamentosa de medicamentos que sao biotransformados por CYP que podem
ser inibidas pelo uso do cetoconazol ou outros azóis (bula de antifungico azol é imensa devido as interações
medicamentosas que existe).
O espectro de ação: micoses superficiais, cutaneas, subcutaneas, profundas, oportunistas (por exemplo a malacesie –
que é dermatofogo no ser humano).

Os azois sao amplamente utilizados para qualquer tipo de micose – cada qual com sua maior ou menor ação sobre
superficiais ou profundas de acordo com a caracteristica do medicamento que foi produzido.
A síntese começa a partir de um escaleno, e o azois fazem a inibição da enzima 14 alfa desmetilase q faz a sintese do
ergosterol levando ao acumulo de esteroides tóxicos (que nada mais é que o próprio extrato da enzima promovendo a
desestabilização da membrana).
Da mesma forma que há certa seletividade pela p450 fungica, também há atuação sobre o sistema p450 de mamiferos
(principalmente CYP 3a4 que participa da biotransformação de vários farmacos, e ainda como participa da síntese de
fungo do ergosterol (e nos seres humanos de hormonios esteroides e gonodais) então há alteração nos níveis de cortisol
e testosterona.
Não devem ser administrado por mulheres grávidas – é teratogenico. (uso sistemico)

1)Miconazol (imidazol)
Uso tópico e também vaginal. Permanece no extrato corneo por até 4 dias (o que é ótimo para micoses superficiais ou
onicomicose (de unhas).
a) Reações adversas: são raras – mas podem ocorrer RH com prurido, alterações sanguineas, e não devem ser usadas
em hepatopatas (disturbio hepatico).

2) cetoconazol (uso tópico e sistemico – VO).

a) Bem absrovido por VO, e depende de pH ácido (não pode usar com antiácido pois podem reduzir a biodisponibilidade).
Altamente biotransformado pelo fígado – podendo causar hepatotoxicidade (por isso tem que acompanhar enzimas hepáticas de
função hepatica se há aumento de AST (aminotransferase de aspartate )e ALT ( aminotransferase de alanine) significa que a
função hepatica esta comprometida e devido ao cetoconazol (é mto comum isso). Se dermatologista entra com este
medicamento, ele deve saber como está seu fígado (não pode beber, tomar tylenol, não pode nada que tenha atividade sinergica
e possa promover o efeito hepatotoxico).

Reações adversas: interfere no sistema p450 humano (efeito hepatotoxico), pode diminuir sintese de testosterona (já que
interfere na via de sintese de hormonio esteroidal com diminuicao da sintese e a feminilização do homem – a ginecomastia).

Para mulher, há algumas que fazem tratamento de hiperisustismo (excesso de pelos). O pelo é decorrente da produção de
testosterona, e entao usam cetoconazol para tratar, para diminuir a qtd de pelo, mas deve se avaliar bem porque dá problemas
hepaticas, melhor uma depilação a laser!)

Pode dar nauseas, vomitos, reações de hipersensibilidade, e é teratogenico, e não deve ser empregado por lactantes (pode ser
bastante prejudicial a uma criança que esta com o sistema CYP p450 totalmente em inicio).

Uso de ciclosporina (o que é? E o que faz? É um imunosupressor para pessoas que fizeram transplante de orgao, ela leva a
redução da resposta imune, e então facilita a ocorrrencia de fungos): junto com o cetoconazol pode levar a um aumento sérico do
cetoconazol.

Rifampicina, antagonista H2 e antiácidos podem interferir na absorção diminuindo a biodisponibilidade. Ainda, o cetoconazol
inibe a biotransformação da fenitoína e varfarina, por exemplo, que utilizam a mesma CYP.

3) Fluconazol: é um triazol, de uso profilático, não tem ação contra aspergilose (micose sistemica grave). Uso profilático é a
prevenção. Usa se portanto em pessoas imunocomprometidas (aideticas, transplatadas, tratadas para imunidade).

A) uso por VO ou IV. Bem absorvido pelo TGI (C max 2 -4h). Liga-se fracamente as proteínas portanto tem boa biodisponibilidade –
boa penetração tecidual (SNC – meningite fungica). Possui t1/2 de eliminação de 22 a 31horas e excreção é renal.

B) Reações raras, pode causar hepatoxicidade em imunocomprometidos (principalmente em aidéticos - que já tomam muito
antivirais –coqueteis nao os antivirais como os antibioticos que eles tomam). O uso profilatico não é de doses elevadas.

4)Intraconazol (triazol). Usado tanto tópico como oral.

a) Formulado com ciclodextrina, pois como é pouco absorvida, a ciclodextrina promove maior absorção por via oral, aumentando
sua biodisponibilidade em 30%. Não passa pela barreira hematoencefálica (não tem atividade contra infec fungica do SNC). E é
altamente biotransformado (cerca de 99% do intraconazol). Só 1% é excretado pela urina em sua forma inalterada. Ele pode
ocasionar neufropatia em pessoas que tá tem

renal (maior biodisponibilidade em 30%). Não penetra no CNC. Alterações biotransformacionais (99%).

b) nefropatias em pessoas que ja tem predisposição (devido a ciclodextrina). Pode promover RH com pluridos, dores
abdominais, insuficiencia hepatica tempo-dependente.
c) Interações medicamentosas: com medicamentos que também utilizem a CYP3A4 na sua biotransformação.
Dependendo do medicamento pode ter maior ou menor biodisponibilidade do antifungico ou do outro
medicamento.
A varfarina tem particular importancia pois a sua maior biodisponibilidade pode desencadear efeito anticoagulante
indesejavel.

5) VORICONAZOL (praticamente de ultima geração, mto eficaz, mas é caro!)

Não dependem do pH para boa absorção oral, sua biodiisponibilidade é de 85% (elevada). Passa BHE, e se concentra
muito bem no líquor ( líquido cefaloraquidiano). Penetra SNC e líquor. Mto bom para micose filamentosa resistente
a anfotericina b (Aspergilus, Fusarium, etc).
d) Efeitos adversos semelhantes, e ainda pode promover interações medicamentosas, efeitos hepaticos, e também
fotobia (aversao a luz, a pessoa tem maior sensibilidade – isto acontece em uso IV, é efeito bem transitório – passa
após 30min – 1h.

Outros azois: clortrinazol, econazol, tioconazol e sulfonazol. Antifungicos diplasólicos que vem sendo desenvolvidos
para possibilitar a substituição da anfotericina B.

Sindrome de Steeve Jobies: Mto raro, mas pode ocorrer. Leva a ocorrencia de plurido. Pode haver extensao
inflamatória deste processo alergico que pode levar a necrose da pele. Pode ser fatal.
 Griseofulvina:
Descoberta em 1958 em culturas de Peniciulium griseofulvinum (também antibiótico). Tem pequeno espectro de
ação e é fungiostatico (diferente dos outros).
A) Interfere na polimerização da tubulina fungica – impedindo formação dos fusos mitoticos e entao a atividade
proliferativa da celula fungica. Não mata, só fungiostática, então depende do sistema imune para auxiliar o
tratamento do paciente.
B) Absorção VO variável (uso com alimentos gordurosos, e atualmente já é veiculado em sistema oleaginoso ou
emulsoes gorduras). Deposita-se em tecidos queratinizados (bom para casos de micoses superficiais é boa
opção, mas é bom saber qual é o fungo).

Equinocandinas (lipopetideo semi-sintéticos)

Vieram para substituir a maior dos antifungicos que não sao mto seletivos (a anfotericina que atua no sistema renal, e os azois que
são hepatotoxicos e ainda tem interação medicamentosas). São mto estudadas afim de melhorar a farmacocinética.

Carpofungina, micafungina e anidulafungina

- São fungicidas (independente do sistema imune pra debelar a micose).

- Derivado de um caldo - extrato de pneumocandeina b produzida por Glorya Lyoyensias (???) . É lipepeptideo semi sintetico,
produzido a partir de outro fungo. Inibe a formação da parede celular fungica (que é o beta 1,3 glicano). Ele inibe exatamente a b
1,3 glicano sintetase. Elas tem seletividade por atuarem especificamente em enzima do fungo. E ela depleta os beta glucanos da
parede celular ((não é membrana!!!!!!) impedindo a b 1,3 glucano sintetase.
-impede a síntese do b 1,3 glucano sintetase. Tem seletividade de atuar em enzima específica do fungo.
b) eficaz o tratamento de micoses profundas (apenas quando há a resisitencia a anfoterecina B.). “Sao medicamentos mto caros”.

Flucitosina (é um anti metabolico, é um pro farmaco)

É uma piremidina fluorada analoga a citosina.
a) Somente dentro do fungo a flucitosina é convertida em 5- fluoracil pela citosina desaminase que por sua vez inibe a
timidilato sintase, interferindo na síntese do DNA.
b) De uso exclusivo IV, com boa administração inclusive no liquido cefalo raquidiano. Excreção renal e 90% na sua forma
inalterada = é muito pouco biotransformada. Sua biodisponibilidade é alta, mas o tratamento acaba se concentrando em
ambiente hospitalar (já que é IV),
c) Reações adversas são raras, já que é biotransformada no interior do fungo .

ANTIHELMINTICOS

As infestações por helmintos

Nematodeos: ascaris lumbricoides, enterobius vermiculares, ancilostoma duodenal, etc.
Cestódeos (platelmintos): taenia saginata, taenia solium, hymelolepes nana.
Trematódeos (platelmintos): Schistosoma spp., Fasciolopsis bruski (carne crua por exemplo).

As infestações por helminto (helmintoses) acredita-se que metade da população tenha, principalmente nas áreas mais pobres
onde o saneamento é deficitário sendo as crianças mais suscetíveis (não só devido ao sistema imune mas também por conta dos
hábitos como a mao na boca). São mais de 300 especíes de helmintos, sendo ao menos 20 de interesse clínico.
-Helmintos (por exemplo ancilostoma) se fixa na cavidade oral.
- Podem se alojar na:
- luz intestinal (podem causar sangramento já que se fixa na mucosa por meio de ganchos levando a processo
inflamatório exacerbado diminuindo o aporte de nutrientes e a perda de sangue),
- em vasos sanguineos (esquistossoma)
- em vasos linfáticos (filária que é o que promove a elefantiase), e em tecidos (fígado por exemplo que é a fasciola
hepática).
Pode haver migração errática, onde a larva migra para o hospedeiro que não é o definitivo dela e forma cistos, ela pode adentrar
musculatura ou até mesmo entrar no SNC como a cisticercose neuronal (que é grave e pode levar a demencia ao ser humano)
pois possuem certo tropismo pelo SNC e chega na forma ativa lá.

Na evolução do ser humano, a presença de verminose sempre foi um problema, e sempre se tentou o tratamento com uso de
ervas, e muitas funcionam só que não tem tanta eficácia. E foi somente no ínicio do seculo XX que começou a usar compostos
arsenicais (a base de arsenio, que matava o verme e ate o proprio hospedeiro). Era o arsenio (na forma de atoxil) e o antimonio
(na forma de tartara veemetico).
Atualmente há medicamentos que atuam no parasita de duas formas:
1) Causando a paralisia: explora no parasita (q é eucarioto) que possui musculatura, e sistema nervoso precario (não é SNC),
e então causando a paralisia ele se solta do local ou ele morre e é expelido.
2) Interferindo na integridade ou no seu metabolismo.
A maioria é para causar a paralisia, principalmente dos que ficam no trata intestinal.

BENZIMIDAZOIS
São de amplo espectro, atuam sobre nematodeos intestinais e úteis em infestações mistas. E ainda atua sob formas
larvais e adultas destes parasitas. Nem todos antihelminticos atuam na fase larval, mas o benzimidazol atua, o que o faz
ser muito bom.
- tiabendazol, mebendazol (+ utilizado) e o albendazol (eficaz para o tratamento de neurocistercicose, mas mta vezes a
presença dos cistos traz lesoes irreversíveis).
A) mecanismo de ação: inibe a polimerização da beta tubulina helmintica (bem especifico, e esta beta tubulina é
diferenciada para o mamiferos). Leva a diminuição do transporte de glicose (que o mecanismo de aporte nutricional
destes parasitas) e ainda pode levar ao desacoplamento da cadeia fosforilativa (o mecanismo ao certo nao se sabe, só se
sabe que ocorrre estress oxidativo no interior das células que leva a sua morte).

b) farmacocinética:
-tiobendazol: VO com Cmax em 1h e excreção principalmente primária.
-mebendazol: apenas 10% é absorvida (mto bom, já que não tem porque absorver já que vai atuar em nematodes
presentes do TGI, entretanto por isso não atua na cisticercose), pouca biodisponibilidade.
-albendazol: absorção variável, (> com gorduras, por isso geralmente alimentos gordurosos sao usados para
administração), é biotransformada em metabólitos sulfóxico e sulfona. Sua distribuição é ampla pelos tecidos, o que é
bom pois ele atua em fases larvais dos parasitas.

d) Efeitos adversos: raros, mas podem ser relacionados ao TGI (disturbios gastricos que podem ser decorrentes da morte
dos vermes que estão la dentro). Podem causar teratotoxico (morte embrionária), e é teratogenico.

2) Praziquantel
Amplo espectro. Dos mais utilizados. Escolha para esquistossomose, tanto na forma adulta (larvais) como na forma imatura e
as cercárias (que fazem a penetração ativa pela pele). Também é utilizado para piolho (administrado em forma de shampoo)
e a invermectina tb usada para piolho (ectoparasitas).

A) Mecanismo de ação: Interfere no canal de calcio parasitário. Deixa o canal mais permeavel a entrada de calcio
intracelular, isto na musculatura do proprio parasita levando a contração muscular exarcerbada (quando há aporte muito
grande de calcio para dentro de uma célula muscular leva a contração exacerbada levando a uma paralisia tonica = fica
totalmente contraida e paralisada – diferente da paralisa flacida= que fica sem contração e nao consegue se mover. ).
Então o verme ao ficar parasilado, ele se desprende e é expelido (dependendo de qual é o verme, se for o Ancilostomo e
o ascaris lumbricoides – eles se despreendem).
Ainda, o prazinquatel pode promover lesao do tegumento do parasita, já que ele possui um tegumento que resiste a
ação gastrica do TGI humano (pH de 2, ou 2,5), então existe este mecanismo não mto conhecido que promove lesao
deste tegumento e facilitando tanto ação do acido gastrico como a exposição de novos epitopes para o sistema imune (o
sistema imune faz produzir muitos eosinófilos que numa lesao tegumentar do parasita promove a atividade citotoxica).

b) Farmacocinética: VO (todos sao VO), com rápida absorção, t meia vida de 2horas, sofre biotransformação hepatica
com 70% dos metabolitos secretados pela urina, reações adversas sao mto raras e geralmente ocasionadas pelo volume
de infestação (quando tem alterações gastricas).

c) efeitos adversos raros, sem efeito teratogenico.

3) piperazina
Análogo do GABA promove influxo de Cl- gerando paralisa flácida.
A) VO parcialmente biotransformada, excreção renal

Efeitos adversos raros, geralmente apenas no TGI (efeitos + local nos vermes intestinais).

4) Levamisol: efeito semelhante a nicotina na JNM do parasita – efeito agonista em receptores nicotinicos que leva a
paralisia.
a) por atuar diretamente nos receptores nicotinicos (efeito agonista nas JNM do parasita).
Não é eficaz contra ovos, VO rápida absorção, ampla distribuição (passa b arreira) biotransformação hepática. Excreção
renal.
 5) Ivermectina
Introduzida no mercardo para uso veterinário em 1981, mas que é segura para humanos para diferentes endo e
ectoparasitas (Em sarnas, piolhos). É eficaz em shampoo e sabão. Uso endogeno para
Derivado semi sintético da avermectina – produto do metabolismo de actinomiceto.

A) promove abertura dos canais de Cloreto - mediados por glutamato (que sistema exclusivo de invertebrados) levando
ao efeito inibitório.
- Ligações alosterica a receptores nicotínicos da acetilcolina aumentam sua estimulação e paralisia motora.
b) reaçoes adversas sao raras. Em medicina veterinaria há restrições para algumas raças de caes porque geralmente ela
nao passa a barreira hematoencefalica do ser humana (pois temos bombas de efluxo que faz com que o farmaco seja
expelido), mas algumas raças de caes não possuem (pastores, bolders – pois eles tem deficiencia da bomba de efluxo e
então pode levar a alterações neurológicas nos animas – apenas curiosidade )

NTIMALÁRICOS/ ANTIPROTOZOÁRIOS - FARMACOLOGIA AULA 4

arte 1

rotozoários

Definição : São seres eucarióticos que descobriram diferentes maneiras de driblar o sistema imune. Característica que o protozoário tem na
maioria das vezes se dá ao fato de possuir muitas estágios de vida e isso dificulta muito o reconhecimento antigênico pelo sistema imunológico e
desenvolvimento de vacinas então até hoje a malária não tem vacina e é uma das doenças que mais assola a população mundial principalmente
na região dos trópicos elevadissima ( tropical e subtropical ) do mesmo modo a leishmania e outros protozoários– [Ela fala que vai mostrar o
mapa de incidência].

E isso dificulta muito o Sistema Imune até a reconhecer os antígenos porque muitas vezes muitos deles vivem no interior de células e isso dificulta
muito a ação a resposta imune, porém o sistema tem e é apto para reconhecer células infectadas por vírus e protozoários e estão aptos a
desenvolver respostas

Exemplos

Plasmodios (malária) – Interior das Hemáceas.

Trypanossoma- Dentro de outros tecidos

Leishmania – Interior de Macrófagos

O problema é que elas conseguem driblar o SI fazendo uma modulação/imunomodulação e ele não conseguem agir na atividade antigênica desses
organismos.

Os anticorpos são ineficazes pq estão no interior das celulas.

Linfócitos Cd8 são altamente desejáveis poderiam ser eficazes porem muitos deles principalmente leishmania conseguem modular a resposta
Th1 e Th2 - atv humoral (th2) e celular (th1), se esse parasita vive no interior de células há uma maior interação de citocinas(th2- produção de
anticorpos) desviando a resposta para benefício próprio, aumenta-se a a resposta do tipo th2 que são ineficazes para destruir o parasita que esta
no interior das célula tratando-se da produção de anticorpos.

Além disso o tripanossoma induz a produção de IL10 que é uma citocina imuno supressora que restringe e limita a atividade de Th1 modula pra
baixo a resposta imune fazendo com que não tenha uma resposta . Diminui interferon gama e uma série de citocinas que seriam aptas a destruir
essas celulas infectadas.
MALARIA

O QUE É ?

Diferença de vetor e hospedeiro

No vetor ocorre a fase sexuada e no hospedeiro não.

TIPOS DE PLASMODIO:

Plasmodium vivax

 Plasmodium malariae
 Plasmodium falciparum
 Plasmodium ovale

Ela mostra o mapa de incidência da malária

África subsaariana principal vítima e regiões de florestas e tropicais (Índia, Ásia panamá, acre Madagascar).

Mosquito vetor: Anófeles hospedeiro definitivo

O grande problema é que antes de 1970 o controle estava eficaz pq usava-se DDT. Trata-se de um organoclorado sendo que no ambiente causa
um impacto toxicológico muito grande pq tem uma meia vida muito longa ( em um bovino 360 dias quase um ano) a partir de 1970 retirou se por
causa da bioacumulação do principio ativo no ambiente ele foi banida, a partir dai a malária voltou, a população aumentou e houve resistência
causada pelo uso na população medicamento acaba selecionando os praguicidas usados atuamente não são tao eficazes,

DDT – Dedetização ~origem do termo.

Praguicida, agrotóxico – Termos diferem mas possuem o mesmo significado.

Ela conta que lembra do DDT e que no Brasil só foi banido em 1984 e que viu quando tinha 5 anos.

Ciclo de vida

Ocorrência

Fase dentro do inseto e dentro do hospedeiro definitivo

Mosquito pica pessoa infectada e ao adquirir o sangue do indivíduo adquire gametas masculinos e femininos desse protozoário e dentro do trato
gastro intestinal do tubo digestivo do mosquito ocorre fecundação e formação de um zigoto, esse zigoto eclode e libera esporozoitos dentro das
glândulas salivares do mosquito e quando vai picar o próximo hospedeiro dá uma “cuspidinha” injeta a saliva dele que possui substancias que
diminui a sensibilidade do indivíduo que foi picado pra poder fazer a sucção de sangue, assim ocorre infecção do homem .

Uma vez os esporozoitos dentro da circulação migram para o fígado e no fígado dentro dos hepatócitos fazem divisões assexuadas e consecutivas
por mitose formando merozoitos que destroem cels hepáticas alguns ficam dormentes na forma de esporozoitos e são chamados de epinozoítos
ficam dentro da célula hepática por meses e anos. De forma latente .

Os merozoitos eclodem caem na circulação sanguínea e adentram eritrócitos e se dividem nas células eritrocitárias formando esquizogonia

E formando e eclosão/lise das hemaceas que liberam novos merozoitos que infetam outras hemácias ou que se diferem em gametas feminino e
masculino começando novo ciclo da doença, os esporozoitos adentram cels hepáticas e se diferenciam em merozoitos dependendo da espécie
do plasmodium ficam latentes, esses merozoitos destroem a cels hepáticas caem na circulação e infectam glóbulos vermelhos ocorre equizogonia
proliferação em merozoitos explosão hemólise e novos gametas fechando o ciclo.
Fase exoeritrositaria (fora dos eritrócitos) formação de epinozoítos

Plasmodium vivax e e P. ovalis são capazes de ficar no apêndice mesmo fazendo tratamento convencional( medicamento que nao destrua formas
latentes) pode ter reincidiva da doença.

Fármacos Antiprotozoários

Protozoários são seres eucarióticos que descobriram diferentes maneiras de driblar o sistema imune.

- protozoários neutros x mora no interior de células.

- protozoários tem diferentes formas de vida (vivem no interior de células)

- Plasmodium spp. – hemácias, Leishmania spp. – macrofágos e Tripanossoma spp. – outros tecidos.
-Anticorpos são ineficazes.

- Linfócitos TCD8 + alteram citocinas

Então o individuo apresenta calafrios e febre pois a hemolise leva a liberação de TNF. Entao o individuo tem processo inflamatorio
generalizados a nível sanguineo – entao tem a febre.

Temos a malaria tersã maligna. Não é totalmente verdade que ocorre a cada tres dias, mas existe certa periodicidade pois os
merozoitos entram dentro da célula, e se proliferam (é o tempo necessario para isso). A febre “ocorre a cada tres dias”. Há a
formação de rosetas (quando o plasmodeo esta no interior da hemácia, ele começa a expresssa na superfície da célula, uma
molecula de adesão que acaba fazendo que outras hemácias fiquem aderidas, muitas vezes no esfregaço de sangue é comum
observar isso, que são as rosetas que acabam levando a formação de trombos – este trombo é maligno pois estes trombos
acabam levando a alterações no SNC e renais, e pode comprometer ainda mais a saúde do paciente = levando a nefropatia e
encefalopatia.

O plasmodio que é responsável pela febre tersã, é o plasmodio falciparium. E ele não possui a fase exoeritrocitária, portanto após
o tratamento ele não rescidiu pois ele não tem aquela forma de esporozoita (?? É algo zoita). Temos a malária tersã benigna que é
menos severa, não causa a morte mas pode rescidivar.

Plasmodium vivax e Plasmodium ovale (+ rara, e as febres ocorrem a cada 2 horas que é o ciclo de eclosão dos merozoitas dos
eritrocitos). Ambos forma equinozoitos (??) podendo rescidivar apos o tratamento adequado.

E a malária tersã é menos severa, tem se período com febre (maior que 72horas) não letal, que é promovida pelo plasmodium
malarium, não rescidiva.

A mais comum é a falciparium do plasmovium vivax que é a mais comum de promover a doença.

Farmácos

CLOROQUINA: É uma quinolona, foi descoberta em 1940 = monoterapia até 50 anos atras, é muito utilizada desde sua
descoberta. Mas foi usada por muito tempo levando a seleção de protozoários que acabaram descobrindo uma nova via para se
livrar da ação tóxica da cloroquina. Ultimamente é utilizada associada com a artemisina.

Mecanismo de ação:

Esquizontocida (que é a destruição dos merozoitas, portanto não tem ação sob os esperozoitas, gametófitos, nem nos
espinozoitos. Tem ação exatamente na fase eritrocitaria da doença.

È uma substancia apolar, quando ela entra no fagossoma do parasita (por ser apolar, ela adentra), e no lisossoma do parasita
devido a ocorrencia do pH ácido, a cloroquina fica polar e então fica protonada e incapacitada de sair de dentro do fagossoma, e é
dentro do fagossoma que ela é capaz de exercer sua atividade toxica. O protozoario utiliza a Hemoglobina como fonte de
aminoácidos (da hemacia que esta infectada) para entao fazer a mitose. O problema no caso do parasita é que o grupo Heme é
totalmente tóxico a ele, entao o protozoario possui uma enzima que faz “detoxificação” do grupo heme, transformando o heme
numa hemozoina.

O que cloroquina fisiologicamente faz? O parasita desotoxifica o grupo Heme por meio de uma enzima “heme polimerase”
tornando o grupo heme em uma hemozoina, que então é atoxico. A cloroquina inibe a heme polimerase, portanto ao inibir não
há a formação do polimero atoxico fazendo que haja toxicidade no interior do lisossoma do protozoario e ele morra por
“inanição” (ele nao consegue fazer uso da hemoglobina e acaba morrendo).

Farmacocinética: pode ser usada por via oral, e alguns casos de crise mto severa (malaria malagna) pode ser usada por IV. Por via
oral, a absorção é rapida e acaba se concentrando nas hemácias. Pouca biotransformação hepática, excreção renal (70%
inalterada). O t ½ vida é de 50h.

C) reações adversas: apesar de ser bastante seletiva, pode ainda causar alterações nos pacientes como nauseas, vomitos,
cefaleias, tonturas, e ainda inclusão em bolos que pode levar o individuo a ter disritmia q podem ser fatais dependendo da
rapidez. Portanto sempre que for tratar paciente com malaria maligna por VI, a velocidade da infusão deve sere MUITO bem
calculada pois o individuo pode ter arritmia cardiaca (comeca com dor no peito) q pode levar a morte.

2) Quimina: derivada da casca de arvore chamada cilhoma (descoberta no seculo XVI).

A) mecanismo de ação: esquizotocida, semelhante a cloroquina, mas os efeitos toxicos são maiores que a cloroquina, ela foi feita
por por conta da resistencia a cloroquina.

Ela tem gosto extremamente amargo, muitas vezes o pacienta para de fazer uso (o paciente acaba não aderindo ao tratamento
que é por 7 dias). Na malaria maligna pode fazer uso IV, biotransformação hepaticaa e meia vida é menor (10h).

c) as reaçoes adversas sao iguais da cloroquina adicionado ainda de outras alterações cardiovasculares (hipertensao e depressão
cardíaca, delirio e coma (alterações no SNC). Muitas vezes o coma tem que ser muito bem avaliado se este coma é decorrente (a
quinina induz ao aumento de insulina, e consequentemente leva a diminuição de glicose sanguinea, então o individuo está
hipoglicemico podendo até entrar em coma. O plasmodio também utiliza glicose também levando ao processo hipoglicemico.
Portanto quando individuo entra em alterações neurologicas com confusão mental, pode ser decorrente de um efeito
hipoglicemico que deve ser diferenciado do efeito da quinina do efeito direto do plasmodio, para adequar de forma adequada o
tratamento que deve ser feito neste paciente. Já a cloroquina não tem este efeito. Então esta tem mais efeitos cardiacos do que a
propria cloroquina.

3) Mefloquina (ela promoveu a resistencia de muitos dos plasmodios porque eles começaram a expressar genes MDF – bomba de
efluxo que jogava a mefloquina para fora do lisossoma).

a) semelhante a quinina (resistencia ocorre por efluxo).

b) VO de rápida absorção, porem de inicio lento de atividade e t1/2 vida longo (30 dias – o que é vantagem em caso de febre tersã
que tem várias fases de eclosao dos merozoitas), ciclo entero-hepático.

c) Reação adversas: pode dar perda embrionária. 50% que é tratado tem alterações no TGI. Existe toxicidade transitoria sobre
SNC (levado a disforia e confusao mental), e pode ser teratogenico. Não deve ser ministrado por gestantes, ainda se a mulher
passar por este tratamento, não devera engravidar por 3 meses pois pode ter ainda perda embrionária.

FARMACOS QUE ALTERAM O METABOLISMO/ USO DO FOLATO

4) Antimetabólicos – Folato que continua sendo um alvo, que também é eficaz contra forma eritrocitária, mas não todas
sulfonamidas, apenas as sulfodoxinas e as sulfonas (a dapsona, que é utilizada na lepra). Ambas são analogas do PABA – portanto
interfere diretamente na sintese do folato.

Pirimitanima e progansil: Já a piritamina e o progomil inibe a dihidrofolato redutase (entram na fase posterior do tratamento).

Associação de sulfonamida (sulfadoxina que atua no passe inicial da via do folato) com trimetropina (que inibe o segundo passo
para a sintese do DNA), tem se efeito sinergico que leva a morte dos esporozoitas. Diferente dos outros medicamentos tem se a
parada do metabolismo do protozoarios, e ele demora para morrer, não será um esquizotocida nem será um esquizotostatico,
nas verdade parará a sua mitose e morrerá por senescencia.

5) primaquina

É uma 8 amino quimiolina. Esta tem atividade contra as formas hepaticas (hipnozoitos) e não tem atividade nenhuma sobre os
esporozoitas (na forma eritrocitaria), e ainda é eficaz contra os gametófitos – após os merozoitas eclodirem da celula eritroide,
algumas formas se diferenciam em gametas femininos e masculinas, e a primaquina é tóxica também contra esta fase do
plasmodio.

Etaquina e tafinoquina: são analogos mais ativos que a propria primaquina e mais lentamente biotransformados
consequentemnente de maior biodisponibilidade. São efetivos contra o plasmodio vivax e o plasmodio ovale. Só o uso da
primaquina não garante o tratamento (já que só elimina forma hepatica e não a eritrocitaria) por isso se usa juntamente a outro
que tem ação sob forma eritrocitária.
A) mecanismo de ação: não se sabe muito bem ainda, mas acredita-se que há aumento da peroxidação do hidrogenio na
membrana do plasmodio, levando a produção de radicais livres levando a morte do protozoario que esta na forma de latencia (é
hipotese).

Não deve ser adminitrada isoladamente, sempre associação com esquizotocida ou outro medicamento que tenha atividade sob
forma eritrocitária.

b) farmacocinética: VO de rápida absorção e rapida biotransformação e eliminação rápida, exceção da tafenoquina (que é usada
uma vez poor semana no tratamento).

c) efeitos adversos são raros, entretanto pessoas com deficiencia da enzima glicose 6 fosfato desidratase tem disposição a ter o
efeito hemolitico da primaquina (geralmente homens e individuos negros e- homens pois é alteração genética ligada ao
cromossoma X, então a mulher tem menor predisposição). Geralmente quando se faz o tratamento, avalia-se o individuo tem
predisposição a essa deficiencia desta enzima que pode levar a efeito mais agressivo ainda que a propria malária.

6) artemisina e compostos relacionados

São lactonas sesquiterpenicas derivadas da erva chinesa Qing Hao (34 d.d. C) com função endoperóxida e atividade esquizotocida.

Pouco soluvel, sendo o artesonato seu derivado análogo. Artemeter e arteeter = são analogos sinteticos com melhor atividade e
melhor absorção.

A) mecanismo de ação também é um pouco desconhecido. Acredita-se que haja formação de complexo de transição heme –
artemesinina que o torna o heme mais tóxico e ainda que o efeito seja decorrente da inibição da atpase calcio dependente da
membrana do plasmodio. Não se sabe ao certo, mas ela funciona muito bem, sendo seus derivados ( artesunato, arteméter,
artéter, os mais utilizados).

b) artemisina: IM ou supositório. Artemeter VO, IM ou IV. Artesunato por via IM ou IV. São de ampla distribuição e bioativados ao
nível hepático em dihidroartemisimina.

c) reações adversas: são raros, mas pode ocorrer bloqueio cardíaco transitória, neutropenia (diminuição do numero de
neutrofilos) e febre transitória.