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LABORATORIO EN EL HIPERPARATIROIDISMO

 El signo más evidente de la hiperreactividad paratiroidea es la hipercalcemia el


cual es el aumento de la calcemia que sobrepasa los 11.5mg/100cm3 , esta
determinación debe estar determinada por una medición diaria.
 A esta hipercalcemia se puede acompañar una manifiesta hipercalciuria que es la
demostración de grandes niveles de calcio en la sangre (plasmática).
 La fosforemia disminuye por debajo de 2mg/100𝑐𝑚3 .
 En el caso de la enfermedad de von Recklinghausen se necesita la determinación
de fosfatasas alcalinas que se elevaran un valor de 6 veces, la determinación de
citricemia y manganeso (hipomangasemia).
 Usos radioactivos del calcio (Ca 47 y Ca 45) que permiten la medición de
parámetros que indiquen la actividad metabólica del hueso; gracias a estos
radioisótopos es posible determinar la absorción de calcio por el intestino (pool de
calcio intercambiable) y las tasas de acreción y excreción de calcio.
o Cuando hay aumento del “pool de calcio intercambiable” más aumento de
las tasas de acreción y excreción hay un aumento de actividad paratiroidea
(hiperparatiroidismo).
 Cuando la enfermedad lesiona el riñon por la nefrocalcinosis el grado de
insuficiencia renal puede elevar el fosforo ocasionando una hiperfosforemia y
también una elevación de la calcemia
 Para el diagnóstico diferencial podemos tener las siguientes pruebas:
o Medición de la Calciuria en una dieta pobre en calcio: Un importante
hallazgo en las enfermedades metabólicas de los huesos es la
hipercalciuria que pueden darse en distintas patologías. Para realizar la
prueba el paciente debe ingerir durante 6 días una dieta que contenga
150mg de calcio. Las determinaciones de la calciuria se ejecuta en los días
4,5 y 6. El paciente hiperparatiroideo mantendrá una alta calciuria pese a
la restricción dietética dado que el aumento de la paratohormona circulante
seguirá extrayendo calcio del hueso.
o Prueba de los glucocorticoides: Es una prueba muy útil para dar valor a
la hipercalcemia especialmente en casos de sarcoidosis. Consiste en
administrar al individuo 200 a 400mg diarios de cortisona durante 5 o 6
dias. En ese periodo la disminución de la calcemia a niveles normales
descarta el hiperparatiroidismo. Cuando es positiva acompaña al
diagnostico de sarcoidosis o tumor metastásico oseo.

CAUSAS ENDOCRINAS DE HIPERCALCEMIA DISTINTAS DEL


HIPERPARATIROIDISMO
Varios trastornos no paratiroideos están asociados a hipercalcemia; cabe citar los
siguientes: hipertiroidismo, feocromocitoma, enfermedad de Addison, tumor productor de
polipéptido intestinal vasoactivo (VIPoma), hipercalcemia hipocalciúrica familiar,
enfermedad de Jansen y síndrome de Williams.
HIPERTIROIDISMO
En el hipertiroidismo es frecuente una hipercalcemia moderada (< 12 mg/dl o 3 mmol/l)
que aumenta el recambio óseo y la resorción ósea. La hipercalcemia puede responder
al tratamiento con β-bloqueantes.
1. HIPERCALCEMIA HIPOCALCIÚRICA BENIGNA FAMILIAR
La HBF, también denominada HHF, es un trastorno autosómico dominante caracterizado
por hipercalcemia asintomática, presente durante toda la vida, asociada a una excreción
urinaria de calcio excesivamente baja (es decir, índice aclaramiento de calcio-
aclaramiento de creatinina [ICC] < 0,01) y una concentración sérica de PTH normal en el
80% de los pacientes. También es habitual la presencia de hipermagnesemia. Aunque
la mayoría de los pacientes con HBF están asintomáticos, en ocasiones se ha observado
condrocalcinosis y pancreatitis aguda. Los pacientes con HHF se han diagnosticado de
manera equivocada de hiperparatiroidismo primario, porque el 20% de ellos pueden tener
una concentración plasmática alta de PTH. Además, hasta el 20% de los casos de HHF
presentan un ICC > 0,01 y, por tanto, son indistinguibles de los pacientes con
hiperparatiroidismo primario. En pacientes con hiperparatiroidismo primario y carencia
de vitamina D, insuficiencia renal, o de origen afroamericano, se observan ICC bajos. Es
importante distinguir los pacientes con HHF de los que tienen hiperparatiroidismo
primario, porque en la HHF, la hipercalcemia es benigna por lo general y no deja
secuelas.
Es más, la paratiroidectomía no corrige la hipercalcemia en la HHF. El análisis de
mutaciones puede ayudar a identificar los pacientes con HHF frente a los que padecen
hiperparatiroidismo primario.
 La HHF1 se debe a mutaciones heterocigotas con pérdida de función de CaSR,
que es un GPCR que señaliza a través de Gαq y Gα11.
 La HHF2 se debe a mutaciones con pérdida de función en la subunidad α11 de la
 proteína G (Gα11), que disminuye la sensibilidad de las células que expresan
CaSR, probablemente alterando la liberación de difosfato de guanosina.
 La HHF3 se debe a mutaciones con pérdida de función de la subunidad σ (AP2σ)
 de la proteína adaptadora 2 (AP2).
Las mutaciones AP2σ asociadas a HHF3, que afectan al residuo Arg15, formador de
contactos clave con las unidades basadas en dileucina de las proteínas cargo CCV,
disminuyen la sensibilidad de las células que expresan CaSR al calcio extracelular y la
endocitosis CaSR, probablemente mediante pérdida de interacción con la unidad basada
en dileucina CaSR C-terminal, cuya interrupción reduce también la señalización
intracelular. Dichas mutaciones de pérdida de función AP2σ están presentes en más del
5% de los pacientes con HHF. HHF1, HHF2 y HHF3 tienen características clínicas
parecidas, por lo que es necesario un análisis genético para identificar las mutaciones
relevantes.
2. HIPERCALCEMIA HIPOCALCIÚRICA AUTOINMUNE (HHA)
Algunos pacientes con características clínicas de HHF1, pero sin mutaciones CaSR,
pueden tener una hipercalcemia hipocalciúrica autoinmune (HHA). Estos pacientes
presentan varias manifestaciones clínicas autoinmunes, como anticuerpos antitiroideos,
antigliadina o antiendomisio. Se ha observado que estos pacientes tienen anticuerpos
circulantes contra el dominio extracelular de CaSR y que tales anticuerpos estimulan la
liberación de PTH por células paratiroideas dispersas in vitro, probablemente mediante
inhibición de la activación de CaSR por calcio extracelular.
Los efectos del tratamiento con glucocorticoides han sido variables, con respuesta de la
hipercalcemia en un paciente, pero no en otro.
La HHA es un trastornode la detección del calcio extracelular que debe tenerse en cuenta
en pacientes con HHF1 sin mutaciones CaSR.
3. HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO NEONATAL GRAVE
El hiperparatiroidismo primario neonatal grave (HPNG) se define como una
hipercalcemia asintomática con manifestaciones óseas de hiperparatiroidismo en los
primeros 6 meses de vida.
Los niños con HPNG a menudo presentan en los primeros días o semanas de vida
retraso del desarrollo, deshidratación, hipotonía, estreñimiento, deformidades de la jaula
torácica y fracturas múltiples por inframielinización ósea. Con frecuencia tienen una
hipercalcemia potencialmente mortal y precisan una paratiroidectomía urgente que
corrige la hipercalcemia dependiente de PTH y la desmineralización ósea.
La HBF o HHF es causada por mutaciones inactivadoras heterocigotas de CaSR, y el
HPNG se asocia a menudo a mutaciones de CaSR homocigotas.
4. ENFERMEDAD DE JANSEN
La enfermedad de Jansen es una afección autosómica dominante caracterizada por
enanismo, con extremidades cortas por condrodisplasia metafisaria, hipercalcemia grave
e hipofosfatemia a pesar de una concentración sérica normal o indetectable de PTH.
Estas anomalías se asocian a mutaciones activadoras del receptor PTH y, por tanto,
representan una activación independiente del receptor PTH (PTHR).
5. SÍNDROME DE WILLIAMS
Este es un trastorno autosómico dominante caracterizado por estenosis aórtica
supravalvular, aspecto facial «élfico», retraso psicomotor e hipercalcemia del lactante.
Se desconoce la anomalía subyacente que produce hipercalcemia en un porcentaje
comprendido entre el 5 y el 50% de los pacientes, pero se ha propuesto una anomalía
del metabolismo de 1,25(OH)2D3 y una disminución de la producción de calcitonina,
aunque ninguna de estas anomalías se ha demostrado de manera sistemática. En
pacientes con síndrome de Williams se ha observado hemicigosidad por microdeleción
del cromosoma 7q11.23 que afecta a los genes ELASTIN y LIM-KINASE, que puede
explicar las características cardiovasculares y neurológicas respectivas.
6. HIPERCALCEMIA DEL LACTANTE
La hipercalcemia del lactante se asocia a retraso del crecimiento y se caracteriza por
hipercalcemia grave, hipercalciuria, nefrocalcinosis y concentración sérica alta e
1,25(OH)2D. Algunos lactantes con este trastorno tienen mutaciones homo- o
heterocigotas complejas del gen que codifica la enzima 24-hidroxilasa (CYP24A1), que
metaboliza la 1,25(OH)2D activa a la forma inactiva 1,24,25(OH)3D
7. NEOPLASIA MALIGNA
La hipercalcemia está presente en el 20-30% de los pacientes con cáncer y se debe
habitualmente a aumento de la resorción ósea, que puede estar causada de manera
directa, por metástasis óseas, o indirecta, por la producción por el tumor de un factor
humoral que estimula la resorción ósea osteoclástica. Los cánceres que suelen generar
metástasis óseas líticas son el cáncer de mama, los linfomas o el mieloma múltiple. La
osteólisis asociada, mediada por atracción y activaciónde osteoclastos, implica a las
citocinas. Para prevenir la atracción y la activación de osteoclastos puede utilizarse
denosumab, un anticuerpo monoclonal neutralizante humanizado anti-RANKL.
Los cánceres asociados habitualmente a hipercalcemia humoral oncológica (HHO) son
carcinomas epidermoides pulmonares, esofágicos, de cuello uterino, vulva, piel, cabeza
o cuello, aunque también cabe reseñar otros tipos, de riñón, vejiga urinaria, ovario y
mama. La HHO supone el 80% de los casosde hipercalcemia asociada a cáncer. El factor
causal de HHO más frecuente es PTHrP, que puede medirse en suero mediante
inmunoanálisis.
Por lo general, los pacientes con HHO tienen hipercalcemia asociada a una
concentración sérica baja o indetectable de PTH, hipercalcemia notable y una
concentración plasmática baja de 1,25(OH) 2D.
El tratamiento de la HHO va dirigido a:
1) disminuir la masa tumoral mediante cirugía, radioterapia y/o quimioterapia
2) disminuir la resorción ósea osteoclástica con bisfosfonatos (p. ej., ácido
zoledrónico), calcitonina o denosumab
3) aumentar la eliminación renal de calcio mediante diuresis salina.
8. TRASTORNOS GRANULOMATOSOS
Varios trastornos granulomatosos se asocian a hipercalcemia y siempre se asocian a
concentración sérica elevada de 1,25(OH)2D por síntesis extrarrenal. La sarcoidosis es
el trastorno granulomatoso que con más frecuencia se relaciona con la hipercalcemia; el
10% de los pacientes con sarcoidosis padecen hipercalcemia, y alrededor de la mitad,
hipercalciuria. El aumento de la actividad de la enzima convertidora de la angiotensina
ayuda a confirmar el diagnóstico. Los glucocorticoides (p. ej., 40-60 mg de prednisolona)
disminuyen la producción de ,25(OH)2D y normalizan la concentración de calcio. Si la
concentración sérica de calcio no se normaliza en 10 días de tratamiento glucocorticoide
(p. ej., 40 mg de hidrocortisona tres veces al día) o con una prueba de supresión con
corticoides, debe sospecharse otra causa de hipercalcemia, como hiperparatiroidismo
primario o neoplasia maligna.
9. FÁRMACOS
Algunos fármacos causan hipercalcemia por mecanismos diferentes.
 Los que contienen vitamina A o D se utilizan con frecuencia y a menudo se asocian
a hipercalcemia.
 Los diuréticos tiacídicos también generan hipercalcemia a menudo. Se trata de
una hipercalcemia en gran parte de origen renal, ya que las tiacidas aumentan la
reabsorción tubular renal distal de calcio. La hipercalcemia remite rápidamente al
interrumpir el fármaco.
 El síndrome de leche y alcalinos se describió por lo general en el contexto del
tratamiento de la úlcera péptica con grandes cantidades de leche y bicarbonato
sódico. En la actualidad, el fármaco responsable suele ser el carbonato cálcico,
aunque también se ve implicado el consumo elevado de lácteos (leche, queso y
yogur). Las características típicas son hipercalcemia moderada o grave con
alcalosis y disfunción renal. La cantidad de calcio ingerida por los pacientes con
este síndrome es habitualmente de 5 a 15 g/día.
El tratamiento consiste en
1) suspender la ingesta de fármacos y antiácidos con calcio
2) rehidratación
3) diuresis salina.
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
El litio reduce la excreción urinaria de Ca y disminuye la sensibilidad de la glándula
paratiroidea al Ca. El 10%-20% de los pacientes en tratamiento con litio pueden
desarrollar hipercalcemia e hipocalciuria y PTH elevada.
Las tiazidas reducen la excreción urinaria de Ca y frecuentemente dificultan el
diagnóstico de hiperparatiroidismo primario, al inducir hipercalcemia. Para evitar su
interferencia, es necesario suspender estos tratamientos durante 3-6 meses.
Hay que considerar la posibilidad de la HHF, de la que existen tres tipos. La HHF-1 es
un síndrome con herencia autosómica dominante debida a una mutación inactivadora
del CaSR en paratiroides y riñón. Los pacientes suelen ser jóvenes con hipercalcemia
asintomática que coexiste con UCCR menor de 0,01 mg/mg y PTH normal en el 80% de
los casos. Existen otras dos formas: HHF-2 y HHF-3, clínicamente similares al HHF-1,
con herencia autosómica dominante y que tienen mutaciones con pérdidas de función en
GNA11 y AP251, respectivamente.
En pacientes con HHF y UCCR entre 0,01 y 0,02 mg/mg se recomienda realizar estudio
genético.
En un paciente con hipercalcemia y niveles bajos o suprimidos de PTH debe hacerse el
diagnóstico diferencial entre hiperparatiroidismo primario, hipercalcemia humoral
maligna e hipercalcemia neoplásica por osteólisis local.
La hipercalcemia de la malignidad es la causa más frecuente de hipercalcemia en los
pacientes hospitalizados y puede producirse por tres mecanismos:
1) producción de PTHrp por el tumor (carcinomas de células escamosas de
pulmón, renales, mama);
2) producción de citocinas (IL-6, IL-8, IL-1) y VEGF que estimulan la liberación y
actividad de los osteoclastos con metástasis osteolíticas o producción local de PTHrp
(cáncer de mama y tumores sólidos que metastatizan al hueso y mielomas múltiples)
3) producción por el tumor de 1,25 dihidroxivitamina D3 en linfomas y
granulomatosis.
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