La evolución continua de la diabetes tipo 2: una actualización sobre la fisiopatología y las opciones

de tratamiento emergentes

Introducción

La diabetes es una enfermedad compleja y potencialmente debilitante que afecta a

aproximadamente el 8,3% de la población adulta o 382 millones de personas en todo el mundo. La
región con el mayor número de adultos con diabetes, es decir, 138 millones, es el Pacífico
occidental, que incluye la República Popular de China. Se estima que 29.1 millones de personas en
los Estados Unidos (9.3% de la población) tienen diabetes. Si las tendencias actuales continúan, se
estima que 592 millones de personas en todo el mundo tendrán diabetes en 2035.

La atención de la diabetes tiene un gran impacto económico tanto en los países desarrollados
como en desarrollo. Los costos estimados de atención médica a nivel mundial para tratar y
prevenir la diabetes fueron de al menos $ 548 mil millones en 2011. En EE. UU., Se calculó que el
costo total de la diabetes era

$ 245 mil millones en 20122 y puede superar los $ 500 mil millones en 2025.

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) representa el 90% -95% de los nuevos casos de diabetes.2 La
fisiopatología de la DMT2 involucra al menos siete órganos y tejidos, incluyendo el páncreas, el
hígado, el músculo esquelético, el tejido adiposo, el cerebro, el tracto gastrointestinal y el riñón
(Figura 1). La disminución de la sensibilidad a la insulina (es decir, alteración de la eliminación de
glucosa mediada por insulina o resistencia a la insulina) en el hígado, músculo y tejido adiposo y
una disminución progresiva de la función de las células β pancreáticas que conduce a la secreción
de insulina alterada, finalmente resultan en hiperglucemia, la característica distintiva de T2DM. El
propósito de esta revisión es analizar la fisiopatología subyacente de la DMT2, las pautas de
tratamiento clínico y las opciones de tratamiento disponibles y emergentes, con énfasis en la
nueva clase de fármacos antihiperglucemiantes, los inhibidores del cotransportador de sodio y
glucosa 2 (SGLT2).

Fisiopatología

Páncreas

La alteración de la acción de la insulina y de la función de las células β ocurre muy temprano en el

desarrollo de la DM2. La resistencia a la insulina se puede detectar en individuos con tolerancia a
la glucosa normal que tienen un mayor riesgo de desarrollar DMT 10-20 años antes de que se
diagnostique la enfermedad. Además, las personas que están pasando de una tolerancia a la
glucosa alterada a la DM2 pueden haber perdido hasta el 80% de su función de células β. Los
mecanismos que se cree que desempeñan un papel en la disminución de la función de las células β
incluyen los siguientes:
Genética

La agrupación de T2DM en familias ha sido reconocida desde hace mucho tiempo. Se han
identificado varios genes asociados con la disfunción de insulina y células beta en pacientes con
DMT2, incluidas variantes genéticas asociadas con el desarrollo pancreático y el almacenamiento y
secreción de insulina. Con la resistencia a la insulina surge una mayor necesidad de biosíntesis y
liberación de insulina. Se ha propuesto que un polimorfismo genético en pacientes predispuestos
a DM2 produce una falla de la célula β para adaptarse a la mayor demanda de insulina.

Años

Numerosos estudios han demostrado una disminución relacionada con la edad en la función de las
células β y la secreción de insulina. Esto es consistente con la mayor prevalencia de T2DM con el
envejecimiento.

Dieta y ejercicio

La obesidad y la inactividad física son factores importantes en la mayor prevalencia de DM2 en

todo el mundo11 y se asocian con la resistencia a la insulina. Las dietas ricas en carbohidratos de
rápida absorción dan como resultado niveles elevados de insulina y glucosa en sangre, 11 y la
deposición de grasa en el hígado y el músculo aumenta la resistencia a la insulina en estos tejidos.
Estos factores aumentan la demanda de insulina y, a largo plazo, pueden llevar a una falla
progresiva de las células β.

Glucotoxicidad

La exposición crónica a concentraciones elevadas de glucosa afecta la función de las células β y la

secreción de insulina. Los mecanismos implicados en la glucotoxicidad aún no se han dilucidado,
pero probablemente impliquen un deterioro de la expresión génica de la insulina, el estrés
oxidativo crónico y la apoptosis.

Lipotoxicidad

Las elevadas concentraciones plasmáticas de ácidos grasos libres (AGL) afectan la secreción de
insulina en pacientes con riesgo de desarrollar DMT2. Los AGL elevados en las células β conducen
a un aumento del estrés oxidativo y la apoptosis.

Hígado

El hígado es el principal órgano responsable de la producción de glucosa. La producción y

liberación de glucosa hepática en la circulación proviene tanto de la gluconeogénesis como de la
glucogenólisis. En pacientes con DM2, el hígado produce en exceso glucosa porque se vuelve
resistente a los efectos supresores de la insulina. Otros factores, como la falta de supresión de la
secreción de glucagón posprandial de las células pancreáticas α en pacientes con DM218, el
aumento del glucagón circulante y el aumento de la sensibilidad del hígado al glucagón, también
contribuyen a un aumento de la producción de glucosa hepática.

Músculo

El transporte de glucosa estimulado por insulina en el músculo esquelético es el mecanismo

principal para la eliminación de una carga de glucosa exógena. El principal transportador
involucrado en la absorción de glucosa en el músculo esquelético, el transportador de glucosa 4
(GLUT4), también se expresa en los adipocitos y el músculo cardíaco y es responsable de la
captación de glucosa estimulada por la insulina en estos tejidos. La insulina y el ejercicio estimulan
de forma aguda la translocación de GLUT4 a la membrana de las células musculares, lo que
aumenta la absorción de glucosa. En pacientes con DM2, el músculo esquelético es resistente a las
acciones de la insulina debido a defectos en la señalización de la insulina y, a menudo, a un bajo
nivel de actividad física. Esto conduce a una disminución en la captación de glucosa que contribuye
al desarrollo de hiperglucemia.

Tejido adiposo

En pacientes con DM2, los adipocitos son resistentes al efecto antilipolítico de la insulina, lo que
resulta en una elevación de los AGL circulantes. Los incrementos crónicos en los AGL estimulan la
gluconeogénesis, inducen resistencia a la insulina hepática y muscular y deterioran la secreción de
insulina. Estos cambios inducidos por lípidos en T2DM son parte de una constelación de cambios
inducidos por exceso de FFAs, denominada lipotoxicidad. El tejido adiposo disfuncional produce
cantidades excesivas de citoquinas inflamatorias y aterogénicas que pueden inducir resistencia a la
insulina y al mismo tiempo no secretan adecuadamente adipocitocinas que insensibilizan a la
insulina.

Recientemente, se ha centrado mucho interés en la "grasa marrón", un tejido adiposo

metabólicamente activo que se pensaba que estaba presente solo en los mamíferos pequeños y
los humanos recién nacidos, donde funciona en la producción de calor inducida por frío o inducida
por la dieta. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que la grasa marrón también está
presente en los adultos humanos. En contraste con el tejido adiposo blanco, que almacena el
exceso de energía como triglicéridos, el tejido adiposo marrón utiliza pequeñas vacuolas
triglicéridas intracelulares como fuente principal de energía para producir calor. Se ha demostrado
que la masa de grasa parda está directamente relacionada con la tasa metabólica en reposo y se
correlaciona inversamente con la edad, la grasa corporal total y el índice de masa corporal.
Además, se ha demostrado que el ejercicio induce el "pardeamiento" del tejido adiposo blanco.
Estos hallazgos sugieren que la grasa parda puede desempeñar un papel importante en el
metabolismo energético y en el control del peso corporal. Sin embargo, el papel de la grasa
marrón en la patogenia de la DM2 no está claro.

Cerebro
La insulina puede cruzar la barrera hematoencefálica y, al modular la expresión de varios
neuropéptidos implicados en la ingesta de alimentos, suprimir el apetito. En pacientes con DM2, el
cerebro puede volverse resistente a la insulina, de modo que se pierde el efecto inhibidor de la
insulina sobre el apetito. De hecho, la resistencia central a la insulina puede desarrollarse en
personas con riesgo de DMT2 que, por lo demás, están sanas.

La amilina, un péptido sintetizado y cosecretado con insulina de células beta, disminuye la ingesta
de alimentos al sensibilizar el área postrema y el núcleo del tracto solitario a otras señales
metabólicas que reducen la ingesta de alimentos, como la colecistoquinina y la glucosa. La amilina
también ralentiza el vaciado gástrico y reduce la liberación de glucagón posprandial. En pacientes
con DM2, a medida que la función de las células β disminuye progresivamente, la secreción de
amilina se reduce y sus efectos productores de saciedad disminuyen.

La leptina y la grelina son otras dos hormonas que actúan centralmente para controlar la ingesta
de alimentos y la homeostasis del peso corporal. La leptina se produce y secreta principalmente
por los adipocitos, y su concentración en sangre es proporcional al porcentaje de grasa corporal.
Un efecto importante de la leptina es disminuir la ingesta de alimentos y el peso corporal al actuar
en las áreas del hipotálamo involucradas en el comportamiento de alimentación y el balance de
energía. Muchas personas con DM2 son obesas, tienen altos niveles circulantes de leptina y son
resistentes a la leptina exógena. Sin embargo, un subconjunto de individuos obesos tiene bajos
niveles de leptina y en estos individuos la leptina exógena mejora la obesidad. Aunque la leptina
exógena previene la resistencia a la insulina en modelos animales de diabetes, el tratamiento de
pacientes obesos con DM2 no mejoró la sensibilidad a la insulina.

La grelina es secretada principalmente por el estómago durante el ayuno o la restricción calórica y

actúa en el sistema nervioso central para promover la ingesta de alimentos. La grelina y su
receptor también están presentes en las células de los islotes pancreáticos. En humanos sanos, la
ghrelina exógena reduce la secreción de insulina y causa hiperglucemia. En un estudio poblacional,
las concentraciones bajas de grelina en plasma se asociaron con un aumento de las
concentraciones de insulina en ayunas, resistencia a la insulina y una mayor prevalencia de DM2.

Tracto gastrointestinal

El péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa

(GIP) son hormonas liberadas por el tracto gastrointestinal (incretinas) en respuesta a la ingestión
de nutrientes. GLP-1 y GIP actúan sobre las células β para estimular la liberación de insulina y son
responsables de hasta 60% de la secreción de insulina después de una comida. GLP-1 también
promueve la saciedad, ralentiza el vaciamiento gástrico e inhibe la secreción de glucagón,
reduciendo así la producción de glucosa hepática.49 Los pacientes con DM2 tienen secreción
alterada de GLP-1 y sensibilidad reducida a GIP. Esto da como resultado un aumento de la
motilidad gastrointestinal, disminución de la secreción de insulina dependiente de glucosa,
aumento de la secreción de glucagón y aumento de la liberación de glucosa en el hígado, todo lo
cual afecta negativamente el control glucémico.

Riñón
En condiciones normales, más del 99% de la glucosa filtrada por los riñones se reabsorbe en el
túbulo proximal. La mayor parte de la glucosa es reabsorbida por el SGLT2, junto con un
transportador de glucosa facilitador, GLUT2. Una vez que las concentraciones de glucosa en
plasma superan el umbral renal para la reabsorción (aproximadamente 180 mg / dL en individuos
sanos), la glucosa comienza a aparecer en la orina. Un estudio reciente demostró que la capacidad
del riñón para reabsorber glucosa aumenta en pacientes con DMT2 en comparación con individuos
sanos emparejados. Por lo tanto, en pacientes con DM2, los riñones reabsorben la glucosa en
exceso y la devuelven a la circulación, lo que puede empeorar la hiperglucemia.

El hígado y los riñones son los únicos órganos que poseen las enzimas necesarias para la
gluconeogénesis y que posteriormente liberan glucosa recién formada en la circulación. En el
estado postabsorción (en ayunas) en humanos sanos, la gluconeogénesis renal representa
aproximadamente el 20% de la glucosa total liberada en la circulación, y el hígado contribuye con
el resto. Se ha sugerido que la síntesis de glucosa renal aumenta en pacientes con DM2 en relación
con individuos sanos. Por lo tanto, en pacientes con DM2, los riñones pueden exacerbar aún más
la hiperglucemia al continuar la reabsorción de glucosa y aumentar la producción de glucosa.

Objetivos de tratamiento

La DM2 es un factor de riesgo importante para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, así

como también complicaciones microvasculares, que incluyen enfermedad renal crónica,
enfermedad renal en etapa terminal que requiere diálisis o trasplante y ceguera. La hiperglucemia
es el determinante clave de las complicaciones microvasculares. Los ensayos controlados
aleatorizados han demostrado que el control glucémico intensivo puede reducir el riesgo de
complicaciones microvasculares en pacientes con DM2. Por lo tanto, el principal objetivo del
tratamiento para la DM2 es reducir la hiperglucemia y controlar las comorbilidades, especialmente
las asociadas con enfermedades cardiovasculares (hipertensión y dislipidemia). Los cambios en el
estilo de vida (dieta y ejercicio) y la farmacoterapia intensiva de la hiperglucemia y de múltiples
factores de riesgo reducen sustancialmente las tasas de muerte, los eventos cardiovasculares y la
progresión a la enfermedad renal terminal y la retinopatía en pacientes con DM2.

La hiperglucemia debe monitorizarse a largo plazo midiendo la hemoglobina glicosilada (A1C) al

menos dos veces al año en todos los pacientes con diabetes y al menos cuatro veces al año en
pacientes que no están en el objetivo. El manejo de la hiperglucemia debe individualizarse en
función de la esperanza de vida, la duración de la DM2, la presencia de comorbilidades o
complicaciones vasculares, la posibilidad de hipoglucemia u otros eventos adversos, y las actitudes
de los pacientes y el acceso a los sistemas de apoyo. La Asociación Americana de Diabetes (ADA) /
Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) y la Asociación Estadounidense de
Endocrinólogos Clínicos (AACE) recomiendan niveles de A1C objetivo generales <7.0% y <= 6.5%,
respectivamente, para la mayoría de los pacientes. También se recomienda un control estricto de
la presión arterial (BP) y los lípidos.

Farmacoterapia
Los cambios en el estilo de vida que incluyen una dieta saludable, pérdida de peso, aumento de la
actividad física, autocontrol de la glucemia y educación para el autocontrol de la diabetes tienen
amplios beneficios para controlar la hiperglucemia y los factores de riesgo cardiovascular en
pacientes con DMT2. Además, la intervención temprana con cambios intensivos en el estilo de
vida puede prevenir o retrasar el desarrollo de la DM2 en individuos susceptibles. Sin embargo, los
cambios en el estilo de vida pueden no ser adecuados para controlar la hiperglucemia a largo
plazo, y la mayoría de los pacientes requerirán farmacoterapia para lograr y mantener el control
glucémico.

Los pacientes con DM2 generalmente requieren múltiples medicamentos para tratar
adecuadamente su diabetes y las comorbilidades asociadas. Actualmente no hay ningún agente
disponible que afecte a los siete órganos y tejidos implicados en la patogénesis de la DM2; la
mayoría de los medicamentos apuntan a hasta cuatro de las anormalidades fisiológicas. Las
principales clases de fármacos, mecanismos de acción y principales contraindicaciones se
muestran en la Tabla 1. Las recomendaciones de tratamiento ADA / EASD (Figura 2) enfatizan la
importancia de la individualización del tratamiento y la intensificación del tratamiento con terapia
combinada si no se alcanzan los objetivos de A1C. Las recomendaciones de ADA / EASD se basan
en el efecto reductor de la glucosa, las acciones que pueden reducir las complicaciones a largo
plazo, la tolerabilidad, la seguridad, la facilidad de uso y el gasto de los medicamentos para reducir
la glucosa. El algoritmo AACE para el tratamiento de la DM2 también enfatiza la importancia de los
objetivos glucémicos individualizados y los regímenes de tratamiento, y estratifica las opciones de
tratamiento basadas en la A1C inicial.

A pesar de la disponibilidad de varias clases de medicamentos para bajar la glucosa, una encuesta
reciente de pacientes con diabetes diagnosticada de 1999 a 2006 encontró que solo el 57% logró
una A1C <7%, y solo el 12% logró la A1C, BP y baja densidad recomendadas. objetivos de
colesterol lipoproteína. Las razones para no alcanzar los objetivos de tratamiento recomendados
pueden incluir la falta de iniciación e intensificación del tratamiento, la falta de adherencia del
paciente y la disminución progresiva de la función de la célula β, lo que hace que las terapias
dependan de la secreción de insulina o acción menos efectiva con el tiempo. En consecuencia, las
nuevas terapias farmacológicas con mecanismos de acción que son independientes de la secreción
o acción de la insulina y con perfiles de seguridad aceptables y bajo riesgo de hipoglucemia y
aumento de peso pueden mejorar la capacidad de los pacientes para lograr y mantener el control
glucémico.

Terapias nuevas y emergentes

Inhibidores de SGLT2

Como se discutió anteriormente, el riñón juega un papel importante en la homeostasis de la

glucosa. La inhibición del principal transportador involucrado en la reabsorción de glucosa por el
riñón, SGLT2, es un mecanismo atractivo e independiente de la insulina para aumentar la
excreción urinaria de glucosa en el contexto de la hiperglucemia. Debido a que las acciones de los
inhibidores de SGLT2 son independientes de la insulina, hay menos riesgo de eventos
hipoglucémicos mayores en comparación con los agentes que dependen de la acción de la
insulina, y también existe la posibilidad de efectividad en la enfermedad avanzada. Además, el
aumento de la excreción de glucosa y las calorías asociadas por los inhibidores de SGLT2
disminuye el peso corporal. Finalmente, existe la posibilidad de una terapia de combinación con
otras clases de agentes con mecanismos de acción complementarios para optimizar el
tratamiento. Sin embargo, dado que el mecanismo de acción de los inhibidores de SGLT2 depende
de la filtración de glucosa por el riñón, a medida que disminuye la tasa de filtración glomerular
(GFR) disminuye la cantidad de glucosa filtrada, lo que disminuye la glucosuria y la eficacia de
estos fármacos. Varios inhibidores selectivos de SGLT2 se encuentran en diversas etapas de
desarrollo clínico para el tratamiento de DM2T.

Dapagliflozin

La dapagliflozina (AstraZeneca, Wilmington, DE, EE. UU.) Está aprobada como tratamiento para la
DM2 en la Unión Europea, EE. UU. Y otros países. En ensayos de Fase III, dapagliflozina redujo la
glucosa plasmática en ayunas (hasta aproximadamente -0.7%, corregida con placebo), en ayunas
(FPG, hasta aproximadamente -27 mg / dL), y en la mayoría de los estudios, el peso corporal en 2-3
kg en pacientes con DM2 que no se controlaron adecuadamente con dieta y ejercicio, metformina,
glimepirida, pioglitazona, sitagliptina con y sin metformina e insulina. Además, la combinación de
dapagliflozina (5 o 10 mg / día) y la liberación prolongada de metformina como terapia inicial en
pacientes sin tratamiento previo fue más efectiva que cualquiera de los fármacos solo en la
reducción de A1C; dapagliflozina 10 mg solo tampoco fue inferior a la metformina. Finalmente, en
pacientes con control inadecuado con metformina, la dapagliflozina (<= 10 mg / día) no fue
inferior a la glipizida (<= 20 mg / día) para reducir la A1C.

En pacientes con DM2 y insuficiencia renal moderada (FG estimada [FGe] de 30-59 ml / min / 1,73
m2), las reducciones medias en la A1C fueron similares para el placebo (-0,32%) y para la
dapagliflozina 5 mg / día (-0,41%) y 10 mg / día (-0.44%) después de 24 semanas de tratamiento.
Aunque no hubo un efecto significativo en los parámetros glucémicos en estos pacientes, se
observó una reducción media desde el inicio en el peso corporal con dapagliflozina 5 mg / día (-1,3
kg) y 10 mg / día (-1,7 kg) versus un aumento (0,7 kg ) con placebo.

En un análisis conjunto de 12 ensayos de Fase II / III, dapagliflozina 10 mg / día redujo la PA

sistólica desde el inicio en -4.4 mmHg y la PA diastólica en -2.1 mmHg en comparación con
cambios de -0.9 mmHg en la PA sistólica y -0.5 mmHg en la presión arterial diastólica con
placebo.84 El tratamiento con dapagliflozina se asoció con una reducción de peso significativa de
hasta 3 kg durante 24 semanas. La reducción en el peso corporal con dapagliflozina es en gran
parte el resultado de una reducción en la grasa corporal. Los efectos positivos de la dapagliflozina
sobre la hiperglucemia y el peso corporal se mantuvieron durante hasta dos años cuando se los
agregó a la terapia de insulina o metformina.

La dapagliflozina fue generalmente bien tolerada y los eventos adversos fueron equilibrados entre
los grupos de tratamiento. Hubo una baja incidencia de hipoglucemia cuando se utilizó
dapagliflozina como monoterapia75 o como complemento de metformina, pioglitazona o
sitagliptina. La proporción de pacientes con hipoglucemia fue mayor en los grupos dapagliflozina
que en los grupos placebo cuando se agregó a la terapia con glimepirida o insulina, y fue
significativamente menor en comparación con la glipizida.

En un estudio aleatorio doble ciego de 12 semanas en pacientes con DM2 y función renal normal,
dapagliflozina 10 mg / día redujo la TFG medida desde el inicio en -10.8% en comparación con -
2.9% con placebo.88 La TFG media disminuyó desde el inicio hasta arriba a la semana 2 y
tendieron a regresar hacia la línea base en 12 semanas. En un análisis de 12 ensayos aleatorizados
controlados con placebo que involucraron a más de 4,000 pacientes con función renal preservada,
la dapagliflozina se asoció con una reducción de la eGFR en la semana 1 que regresó lentamente a
la línea base en la semana 24 y se mantuvo en ese nivel durante 2 años. Las reducciones agudas de
la TFG pueden deberse a efectos hemodinámicos reversibles, como una disminución de la PA o del
volumen plasmático como resultado de la moderada acción diurética de la dapagliflozina. Debido a
la reducción de la eficacia en pacientes con insuficiencia renal, dapagliflozina no se recomienda en
pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (eGFR <60 ml / min / 1,73 m2).

En los datos agrupados de 12 ensayos aleatorizados controlados con placebo, dapagliflozina 2.5, 5
o 10 mg una vez al día se acompañó de un mayor riesgo de vulvovaginitis o balanitis (4.1% -5.7%
versus 0.9% con placebo) .90 Infecciones del tracto urinario diagnosticadas ocurrieron con mayor
frecuencia con dapagliflozina 5 mg (5.7%) y 10 mg (4.3%) en comparación con placebo (3.7%).

Canagliflozin

La canagliflozina (Janssen Pharmaceuticals, Inc., Titusville, NJ, EE. UU.) Está aprobada para el
tratamiento de la DM2 en los EE. UU., La Unión Europea y otros países. En ensayos de Fase III, el
tratamiento con canagliflozina (100 y 300 mg / día) durante 26 o 52 semanas aumentó la excreción
de glucosa y disminuyó A1C (cambio máximo versus placebo o comparador -1.16%) y FPG (-43 mg
/ dL) en pacientes con T2DM cuando se usa como monoterapia, como terapia complementaria a la
metformina o como complemento de la metformina y la sulfonilurea. En pacientes estabilizados
con metformina, la canagliflozina 100 mg / día no fue inferior (diferencia de medias: -0,01%,
intervalo de confianza (IC) del 95%: -0,11%, 0,09%) y 300 mg / día fue superior (diferencia media -
0,12%; 95% IC -0.22%, -0.02%) a glimepirida (6 a 8 mg / día) en la reducción de A1C. Se informaron
disminuciones absolutas en el peso corporal de hasta 4,2 kg después de 52 semanas de
tratamiento con 300 mg / día. La canagliflozina (300 mg / día) como complemento a la metformina
y la sulfonilurea fue más efectiva que la sitagliptina (100 mg / día) para reducir el peso corporal, la
FPG y la presión arterial sistólica.

En pacientes con DM2 y enfermedad renal crónica (eGFR> = 30 y <50 ml / min / 1.73 m2), el
tratamiento con canagliflozina durante 26 semanas redujo la A1C desde el inicio en -0,33% con
100 mg / día y en -0,44% con 300 mg / día en comparación con -0.03% con placebo. Se observaron
disminuciones transitorias en eGFR (de -4 a -6 ml / min / 1.73 m2) con canagliflozina a las 3
semanas y tendieron hacia la línea base a las 26 semanas. Como era de esperar, con base en el
mecanismo de acción, estas reducciones en A1C en pacientes con función renal alterada fueron
menores a las informadas en pacientes con función renal normal.
Además de inhibir SGLT2, la canagliflozina es un inhibidor débil de SGLT1, el transportador
responsable de la absorción intestinal de glucosa98. En individuos sanos, la canagliflozina redujo la
glucosa plasmática posprandial y la insulina y retrasó la aparición de glucosa oral en plasma tras
una prueba de tolerancia de harina mixta. Estos resultados sugieren que la canagliflozina reduce la
glucosa y la insulina posprandial al aumentar la excreción renal de glucosa a través de la inhibición
de SGLT2 y al retrasar la absorción intestinal de glucosa, posiblemente al inhibir SGLT1.

Se observó un aumento en las infecciones sintomáticas del tracto urinario y las infecciones
genitales con canagliflozina. Además, la canagliflozina se asoció con un aumento modesto de las
fracturas óseas y un aumento dependiente de la dosis del colesterol de las lipoproteínas de baja
densidad.

En pacientes con DM2 sin enfermedad renal (FGe> 55 ml / min / 1.73 m2), la canagliflozina causó
una pequeña disminución inicial de la TFGe que fue estable hasta las 52 semanas. En un análisis de
los datos combinados de cuatro ensayos aleatorizados controlados con placebo, la canagliflozina
causó disminuciones transitorias tempranas en eGFR que permanecieron estables o se atenuaron
en el transcurso de 26 semanas. Los cambios en eGFR con canagliflozina 100 y 300 mg / día versus
placebo fueron-1.6% y -3.0% versus -0.6% en pacientes <65 años de edad y -2.6%, y -2.9% versus -
0.4% en pacientes> = 65 años de edad. Canagliflozin no debe usarse en pacientes con eGFR <45 ml
/ min / 1.73 m2 y la dosis está limitada a 100 mg / día en pacientes con eGFR de 45- <60 ml / min /
1.73 m2.

Empagliflozin

Empagliflozin (Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemania, y Eli Lilly, Indianapolis, IN, EE. UU.) Está
aprobado en la Unión Europea y EE. UU. En pacientes con DM2, la empagliflozina aumentó la
excreción de glucosa y la FPG disminuida (hasta -32 mg / dl, corregida con placebo) y A1C (máximo
de -0.69%) cuando se usó como monoterapia durante 12 semanas, como complemento a la
metformina durante 12 semanas. semanas, o como complemento de la pioglitazona durante 24
semanas. Como terapia complementaria a metformina y sulfonilurea, los cambios corregidos con
placebo en A1C y FPG después de las 24 semanas fueron de -0.65% y -0.60% para empagliflozina
10 y 25 mg / día, respectivamente. También se han informado disminuciones en el peso corporal y
la PA sistólica. Las mejoras en el control glucémico y la reducción de peso se mantuvieron durante
hasta 90 semanas. Se observó un mayor riesgo de infecciones genitales y del tracto urinario con
empagliflozina.

Ipragliflozin

Ipragliflozin (Astellas, Tokio, Japón y Kotobuki, Hanishina, Japón) está aprobado en Japón para el
tratamiento de la DM2. En un estudio de rango de dosis de 12 semanas en pacientes con DM2, la
ipragliflozina (12.5, 50, 150 y 300 mg / día) redujo de forma dependiente la A1C en hasta un 0,81%
(corregido con placebo) y el peso corporal en hasta 1,7 kg. Se observó una disminución en A1C de -
0.72% con metformina. En un estudio de 12 semanas diseñado de manera similar en pacientes
controlados inadecuadamente con metformina (> = 1.500 mg / día), la ipragliflozina redujo la A1C
en un máximo de -0.48% a 300 mg.109 infecciones del tracto urinario y genitales, así como
episodios de hipoglucemia , fueron similares con ipragliflozina y placebo. En pacientes con función
renal alterada ± DM2, una dosis única de ipragliflozina aumentó la excreción urinaria de glucosa en
pacientes con TFG leve (FGe> 60 a <90 ml / min / 1,73 m2), moderada (FGeg> = 30 a <60 ml / min
/1.73 m2) y grave (eGFR> = 15 a <30 ml / min / 1.73 m2) insuficiencia renal. Sin embargo, la
excreción de glucosa absoluta disminuyó a medida que disminuyó la eGFR.

Otros inhibidores de SGLT2 en fases tempranas del desarrollo clínico que se ha informado tienen
efectos positivos sobre los parámetros glucémicos en pacientes con DMT2 incluyen luseogliflozina
(Taisho, Tokio, Japón), tofogliflozina (Chugai / Roche, Tokio, Japón), ertugliflozina, (Pfizer, Nueva
York, NY, EE. UU.) Y el inhibidor SGLT2 / SGLT1 LX4211 (Lexicon Pharmaceuticals, The Woodlands,
TX, EE. UU.).

Agonistas del receptor

Agonistas GPR119

El receptor acoplado a proteína G (GPR) se expresa predominantemente en el páncreas (células β)

y el tracto gastrointestinal en humanos. Aunque se desconoce el ligando endógeno para este
receptor, la estimulación con ligandos sintéticos da como resultado un aumento en la liberación
de insulina, GLP-1 y GIP. Se están desarrollando varios agonistas de GPR119 para T2DM, y los
hallazgos publicados para JNJ-38431055 (Johnson & Johnson Research & Development, Inc.,
Raritan, NJ, EE. UU.) Informan que este agente causó un aumento en GLP-1 y GIP en pacientes con
DM2 y no se asoció con hipoglucemia.

Activadores del receptor 1 de ácidos grasos libres

El receptor 1 de ácido graso libre (FFAR1, también conocido como GPR40) se expresa
principalmente en células β pancreáticas. La activación de este receptor da como resultado la
secreción de insulina estimulada por glucosa inducida por ácidos grasos. En un ensayo clínico de
Fase II de 12 semanas, el activador de FFAR1 TAK-875 (Takeda, Osaka, Japón) redujo
significativamente la A1C, en comparación con el placebo, sin aumento de la hipoglucemia.

Inhibidores de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1

El exceso de glucocorticoides puede causar resistencia a la insulina y, en algunos individuos, puede

conducir al desarrollo de DM2. La 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11β-HSD1)
convierte la cortisona inactiva en cortisol en los tejidos diana. Por lo tanto, la inhibición de esta
enzima puede mejorar la sensibilidad a la insulina. En un estudio aleatorizado, controlado con
placebo de Fase II de pacientes con sobrepeso u obesidad con DM2 que muestran un control
glucémico inadecuado con metformina, un inhibidor de 11β-HSD1, INCB13739 (Incyte,
Wilmington, DE, EE. UU.), Redujo significativamente A1C y FPG en comparación con placebo. El
peso corporal, la resistencia a la insulina y los niveles de colesterol total también se redujeron con
el tratamiento.

Resumen y conclusión

La carga significativa que impone T2DM a los individuos y la sociedad refuerza la necesidad de
lograr y mantener el control glucémico en estos pacientes. La clave para un control óptimo es el
diagnóstico precoz y el tratamiento intensivo con una combinación de agentes que abordan las
diversas anomalías fisiopatológicas en la DM2, lo que reduce las concentraciones de glucosa en
ayunas y posprandiales. Los medicamentos novedosos con mecanismos de acción diferentes a los
de la mayoría de los medicamentos existentes y con perfiles de seguridad aceptables (bajas tasas
de hipoglucemia y sin aumento de peso) son esenciales para el control glucémico a largo plazo y
para mejorar los desenlaces y comorbilidades de la enfermedad. Los inhibidores de SGLT2 son la
opción de tratamiento más nueva para T2DM. Estos agentes mejoran el control glucémico,
reducen las concentraciones de glucosa en ayunas y promueven la pérdida de peso. Esta nueva
clase de medicamentos para la diabetes con un nuevo mecanismo de acción proporciona una
opción adicional para mejorar el control glucémico en pacientes con DM2. Si los agonistas de
GPR119 en investigación, los activadores de FFAR1 y los inhibidores de 11β-HSD1 son tratamientos
seguros y efectivos para T2DM se determinarán por los resultados de estudios de Fase III de mayor
duración.

Revelación

El Dr. Cornell ha recibido honorarios de educación médica no continua del Johnson & Johnson
Diabetes Insititute y ha servido en juntas asesoras para Sanofi, Bristol-Myers Squibb y
AstraZeneca. El soporte editorial fue proporcionado por Richard M Edwards y Janet E Matsuura de
Complete Healthcare Communications, Inc., y fue financiado por Bristol-Myers Squibb y
AstraZeneca.