Biología e Introducción a la Biología Celular (54) CBC -UBA

Clase 17
1) Concepto de hormona y receptor. Sistema Endócrino vs. Sistema Nervioso.
2) Mecanismos de transducción de señales.

1) Concepto de hormona y receptor. Sistema Endócrino vs. Sistema Nervioso.

Tanto las células procariotas como las eucariotas reciben señales de su entorno y
desencadenan respuestas específicas frente a ellas (propiedad que llamamos irritabilidad). En el
caso de los individuos pluricelulares, el origen de las señales que reciben las células puede ser
interno o externo al individuo. Vamos a centrarnos en el las señales internas que reciben las
células de un individuo con sistemas de órganos. En ellos, encontramos dos sistemas que emiten
señales; estos son el sistema endócrino y sistema nervioso. Si bien se considera como dos sistemas
separados para su estudio, están fisiológicamente relacionados y su funcionamiento tiene grandes
similitudes. Entre ambos sistemas, controlan y coordinan todas las funciones del organismo.

Transmisión de la información en el Sistema Nervioso

En el sistema nervioso la información viaja dentro

de las neuronas y entre ellas desde los órganos de los
sentidos hacia el sistema nervioso central (médula
espinal y encéfalo) y desde este hacia los órganos
efectores (músculos y glándulas). Dentro de las
neuronas la información viaja en forma de impulso
eléctrico que se propaga todo a lo largo de ella por una
prolongación llamada axón hasta el extremo (terminal
axónica). Al llegar a la terminal, se produce la sinápsis
(comunicación entre dos neuronas). El tipo más
habitual de sinápsis (sinápsis química) implica que
una neurona secrete una sustancia llamada
“neurotransmisor” al espacio que existe entre dos
neuronas (espacio sináptico). Los neurotransmisores
estimulan o inhiben las dendritas (delgadas
prolongaciones sensitivas que salen del cuerpo o soma
de la neurona) de la siguiente neurona. Los
neurotransmisores pueden luego ser recaptados por la Figura 1: Representación de un par de
neurona que los secretó o degradados en el espacio neuronas mostrando su conexión.
sináptico.

En el segundo tipo de sinápsis, llamado sinápsis eléctrica, las membranas de la terminal

axónica de una neurona y la dendrita de la siguiente se encuentran conectadas por canales, de tal
manera que la señal eléctrica que viaja por el axón puede continuarse en la siguiente neurona sin
necesidad de los neurotransmisores.

Transmisión de la información en el Sistema Endócrino

En el sistema endócrino la información viaja en forma de hormonas: sustancias químicas que

son producidas, almacenadas y secretadas por una célula u órgano y son recibidas por una célula
o tejido blanco o diana, que posee proteínas específicas con afinidad por la hormona llamadas
receptores. Las hormonas pueden ser de distinta naturaleza: peptídicas (proteínas o pequeños
péptidos; por ejemplo, la hormona de crecimiento), esteroideas (como la testosterona, estrógeno y
progesterona), derivadas de ácidos grasos (como las prostaglandinas) o derivadas de aminoácidos

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(como la adrenalina y hormonas tiroideas). En cuanto a su funcionamiento también se las puede

clasificar en varios tipos:

Hormona
Hormonas endócrinas
(propiamente dicho) Transporte
sanguíneo
Célula u órgano Célula u órgano
secretor blanco

Hormona
Hormonas paracrinas (Matríz extracelular)

Célula secretora Célula blanco

Hormonas autocrinas Hormona

(Matríz extracelular)

Célula secretora
y blanco

Figura 2: Esquema del funcionamiento de los distintos tipos de hormonas.

En el caso de las hormonas endócrinas propiamente dicha: existe una distancia considerable
entre la célula o glándula secretora y su célula blanco y las hormonas viajan por sangre.
Ejemplos de este tipo de hormona son diversos: hormona de crecimiento, hormonas tiroideas,
sexuales, etc. Las hormonas parácrinas, como los factores de crecimiento (por ejemplo el VEGF,
factor de crecimiento del endotelio vascular), las ciertas interleuquinas o histamina son
secretadas por una célula y tienen un efecto local sobre otra célula que se encuentra
relativamente cerca. Finalmente, las hormonas autócrinas son aquellas que tienen efecto sobre la
misma célula que las secretó o sobre alguna otra célula cercana que sea del mismo tipo que ella.
Un ejemplo de esto es la interleuquina 2, que es secretada por los linfocitos T y estimula su
crecimiento. No existen diferencias entre el funcionamiento de una hormona autócrina y un
neurotransmisor; la diferencia en el nombre viene dada por el tipo de célula que las sintetiza y
secreta. Comparando ambos sistemas:

Sist. Nervioso Sist. Endócrino

Transmisión de Impulso eléctrico y Hormonas
la información neurotransmisores
Velocidad de la Más rápida (por el impulso Más lenta (el transporte sanguíneo es
transmisión eléctrico) más lento)
Duración del Más corta (al dejar de recibir el Más larga (las hormonas siguen
efecto estímulo nervioso cesa el efecto) actuando hasta ser degradas)

Una vez que una hormona o un neurotransmisor toma contacto con las proteínas receptoras en
su célula blanco, se desencadena una cascada de señales intracelulares que transfieren la
información de la hormona al interior de la célula, generalmente mediante una segunda
sustancia (conocida como “segundo mensajero”). Este proceso es conocido como “transducción de
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señales”. Existen diversos mecanismos de transducción de señales, diferenciados por el tipo de

receptor involucrado, y distintos tipos de segundos mensajeros.

2) Mecanismos de transducción de señales.

Receptores ionotrópicos:

El tipo más sencillo de transducción de señales es

mediante los receptores ionotrópicos. Estos son
proteínas de membrana que además de ser receptores,
pueden actuar como un canal, permitiendo la entrada
o salida de algún ión. El movimiento del ión es pasivo,
por lo tanto depende de la formación previa de un
gradiente y se observará un movimiento neto en la
dirección de este. En este caso, el ión que se moviliza Figura 3: Mecanismo de funcionamiento
de los receptores ionotrópicos.
actúa como segundo mensajero.

Es común que los neurotransmisores, como por ejemplo la acetilcolina o el GABA, tengan este
tipo de funcionamiento. En el primer caso, uno de los posibles receptores de acetilcolina al estar
en presencia de esta permite la entrada de Na+, estimulando a la neurona a que forme una
corriente eléctrica y en el segundo, el receptor de GABA al tomar contacto con su ligando permite
la entrada de iones Cl-, produciendo un efecto contrario al anterior.

Receptores de hormonas esteroideas:

Si bien hoy en día se conoce la existencia de dos tipos de

receptores de hormonas esteroideas (de membrana y
citosólicos) nos va a interesar particularmente el estudio de
los citosólicos. Las hormonas esteroideas, al ser mayormente
hidrofóbicas pueden difundir libremente a través de las
membranas (figura 4, punto 1) y pueden llegar desde el
torrente sanguíneo al citoplasma de las células. Los
receptores de estas hormonas se encuentran unidos a una
HSP (del inglés, Heat-Shock-Protein –proteína de estrés
térmico-). Las HSP son llamadas así porque son proteínas
que suelen aumentar su concentración en situaciones donde
el aumento de la temperatura resulta estresante para la
célula. En general actúan como chaperonas, evitando la
desnaturalización de ciertas proteínas vitales. En este caso,
la HSP involucrada es la HSP90, que tiene una estructura
similar a otras HSP que responden frente al estrés, aunque
la HSP90 no cumpla ese rol.
Figura 4: Funcionamiento de los
receptores de hormonas esteroideas. Al unirse a su ligando (figura 4, punto 2), los receptores
En rojo, las hormonas; verde los de hormonas esteroideas cambian su estructura
receptores; azul las HSP90. tridimensional y pierden su afinidad por la HSP90,
revelando que debajo de esta se encontraba oculta una
NLS (señal de localización nuclear). Con la NLS expuesta, el receptor unido a la hormona se une
a las importinas y es transportado al interior del núcleo mediante el mecanismo ya estudiado. En
el núcleo, dos receptores con hormona forman un dímero (figura 4, punto 3) y actúan como
factores de transcripción específicos (por lo general, los receptores de hormonas esteroideas
tienen dedos de zinc), activando la expresión de ciertos genes y desencadenando así la respuesta.

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Receptores asociados a Proteína G:

Los receptores asociados a proteína G son proteínas

integrales de membrana que la atraviesan 7 veces (es decir,
tienen 7 pasos transmembrana) y por ello se los conoce como
receptores “7TM”. Presentan un dominio hacia el exterior,
donde se da la interacción con la hormona de manera
específica y un dominio intracelular que interactúa con la
proteína G heterotrimérica (es un trímero formado por 3
subunidades distintas). Este tipo de receptor es el más común.

La proteína G, por su parte, es una proteína periférica de Figura 5: Esquema de la

membrana que se encuentra asociada a ella mediante lípidos estructura de un receptor 7TM y
que tiene unidos de forma covalente. Una de las subunidades una proteína G asociada.
de la proteína G posee unida una molécula de GDP.

Cuando el receptor 7TM recibe a su hormona, cambia su estructura conformacional y estimula

a la subunidad α de la proteína G a que intercambie su GDP por una molécula de GTP (que se
encontraba disuelta en el citoplasma). La subunidad α con GTP pierde afinidad por las
subunidades β y γ y se libera (aunque permanece anclada a membrana por sus lípidos. Existen
distintos tipos de proteína G que se diferencian en como transduce la señal la subunidad α; estas
son las proteínas Gs, Gi y Gq. Sin embargo, todas coinciden en que la subunidad α, pasado cierto
tiempo, puede catalizar la hidrólisis del GTP a GDP y fosfato y al hacerlo vuelve a unirse a las
demás subunidades, finalizando así la transducción de la señal.

Receptores asociados a Proteína Gs:

Cuando la subunidad α de la proteína Gs se desprende, activa a una enzima de membrana

llamada adenilato ciclasa. Esta convierte moléculas de ATP en AMPc (monofosfato de adenosina
cíclico) que actúan como segundos mensajeros. El AMPc es un cofactor necesario para la
activación de la proteína quinasa A (PKA), una proteína citosólica que cataliza el agregado de un
grupo fosfato en serinas o treoninas (dos aminoácidos) de otras proteínas activándolas o
inhibiéndolas. Esta vía de transducción tiene forma de cascada, al llegar la hormona a la célula,
se activa una enzima, que activa a otras, y estas a su vez a otras más, hasta que se produce la
respuesta. En resumen:

Hormona

toma
contacto con

Receptor Proteína Gs Gs α (con Adenilato

7TM (con GDP) GTP) Ciclasa AMPc PKA
estimula el se separa activa a sintetiza activa a
cambio de
GDP por desencadena
GTP
Respuesta
puede hidrolizar
el GTP a GDP

Figura 6: Esquema de la cascada de activación de la PKA.

Un ejemplo de esta cascada de activación es el de la adrenalina cuando interactúa con sus

receptores β adrenérgicos, que se encuentran, por ejemplo, en la membrana de los adipocitos
(células del tejido adiposo). Curiosamente, la hormona glucagón tiene un receptor distinto al β
adrenérgico que también se encuentra en la membrana de estas células y de la misma manera se
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encuentra asociado a una proteína Gs. El resultado de estimular a estas células con adrenalina o
glucagón resulta en la activación de la PKA y se desencadena la misma respuesta, la lipólisis
(degradación de los triacilglicéridos). Hormonas distintas actuando cada una sobre su receptor,
pueden desencadenar la misma respuesta si activan la misma cascada de transducción de
señales.

La adrenalina tiene el mismo tipo de receptores sobre la membrana de los miocitos (células
musculares). En este caso, al activarse la adenilato ciclasa y la PKA, está última fosforila y activa
a otra enzima, llamada fosforilasa kinasa, que, al estar activa, fosforila a la glucógeno fosforilasa.
La glucógeno fosforilasa cataliza la hidrólisis del glucógeno. En este tejido, la activación de PKA
también fosforila a la glucógeno sintetasa, en este caso, inhibiéndola. En total, el efecto sobre el
miocito es que se estimula la degradación del glucógeno al mismo tiempo que se inhibe su
síntesis. Una misma hormona actuando sobre el mismo tipo de receptor en células distintas
activa la misma cascada de señalización, pero se desencadenan diferentes respuestas.

A nivel de los hepatocitos, la adrenalina actúa mediante el mismo tipo de receptor en la

activación de la gluconeogénesis, glucógeno fosforilasa e inhibición de la síntesis de glucógeno
(igual que en los miocitos).

En todas las cascadas de transducción de señales se observa el fenómeno de amplificación: las

hormonas actúan en una proporción relativamente baja, pero al estimularse, por ejemplo, la
adenilato ciclasa, la cantidad de AMPc que se produce es mayor a la cantidad de hormona que fue
recibida. Luego, al activarse una cierta cantidad moléculas de PKA, pueden fosforilar a una
proporción mayor de, por ejemplo, fosforilasa quinasa. Finalmente el proceso se repite cuando la
cantidad de fosforilasa quinasa activada, activa a una cantidad aún mayor de glucógeno
fosforilasa.
Hormona

Receptor
7TM

Gs α (con
GTP)

Adenilato
Ciclasa

AMPc AMPc AMPc

PKA PKA PKA

Fosforilasa Fosforilasa Fosforilasa Fosforilasa Fosforilasa Fosforilasa Fosforilasa

quinasa quinasa quinasa quinasa quinasa quinasa quinasa

Glucógeno Glucógeno Glucógeno Glucógeno Glucógeno Glucógeno Glucógeno

fosforilasa fosforilasa fosforilasa fosforilasa fosforilasa fosforilasa fosforilasa

Glucógeno Glucógeno Glucógeno Glucógeno Glucógeno Glucógeno Glucógeno

fosforilasa fosforilasa fosforilasa fosforilasa fosforilasa fosforilasa fosforilasa

Figura 7: Esquema del fenómeno de amplificación utilizando como ejemplo la activación de la

glucógeno fosforilasa.
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Receptores asociados a Proteína Gi

La subunidad α de la proteína Gi tiene también un efecto sobre la adenilato ciclasa, pero en

este caso es opuesto; la Gi α inhibe la síntesis de AMPc. Esto sucede, por ejemplo, cuando la
adrenalina toma contacto con sus receptores α2. En el caso de las células del páncreas, la
inhibición de la adenilato ciclasa provoca la inhibición de la secreción de insulina y estimula la
secreción de glucagón (que tiene un efecto agonista sobre los miocitos y adipocitos que la
insulina). Además, provoca el cierre de los esfínteres superiores del tracto digestivo y la apertura
de los inferiores.

Receptores asociados a Proteína Gq

Al desprenderse la subunidad α de la proteína Gq, ésta activa a otra enzima de membrana,

llamada fosfolipasa C (PLC), iniciando una cascada de activación de proteínas que también
participa del fenómeno de amplificación. La PLC cataliza la hidrólisis de uno de los fosfolípidos
de membrana, el fosfatidil inositol 4,5 bi-fosfato (PIP2), produciendo inositol trifosfato (IP3) y
diacilglicerol (DAG), ambos segundos mensajeros de esta vía. El DAG es casi totalmente
hidrofóbico y permanece en membrana plasmática activando a la proteína quinasa C (PKC –
también una serin-treonin quinasa) mientras que el IP3 es soluble en agua y difunde por el
citoplasma. El IP3 tiene receptores sobre la membrana del retículo endoplasmático liso que al
tomar contacto con su ligando abren un canal de Ca2+ (que podría considerarse otro segundo
mensajero). Este difunde desde el REL hacia el citoplasma y activa a la calmodulina, una
proteína que se relaciona con el control de la actividad de muchas otras proteínas. El efecto
combinado de la PKC y la calmodulina desencadenan la respuesta en este caso.

Hormona

toma
contacto con PIP2
hidrolisa
productos
Receptor Proteína Gq Gq α (con
7TM (con GDP) GTP) PLC DAG PKC
estimula el se separa activa a activa a
cambio de IP3
GDP por
GTP liberación de

Ca2+
puede hidrolizar activación de
el GTP a GDP

Calmodulina
desencadena

Respuesta

Figura 8: Esquema de la cascada de transducción de señales obtenida al activar la Gq.

Ejemplos de esta cascada de activación son los efectos de la adrenalina, al interactuar con sus
receptores α1 adrenergicos. Entre los diversos efectos en distintos tejidos, se destacan la
dilatación del iris, la vasoconstricción de arterias que irrigan la piel (redistribuyendo la sangre
hacia el tejido muscular), contracción de los músculos erectores de los pelos y la abertura del
esfínter urinario.

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Receptores con actividad enzimática (tirosina-quinasa)

Este tipo de receptores son

proteínas de membrana de un único
paso transmembrana que al recibir su
hormona forman un dímero (se unen
dos receptores con una hormona cada
uno). Al hacerlo, adquieren su
actividad enzimática y su primera
acción es fosforilarse mutamente en
tirosinas. Luego, los receptores
dimerizados pueden fosforilar a otras
proteínas o, como muestra la figura 9,
estimular a RAS (una proteína G
monomérica que posee asociada una
molécula de GDP) a que libere su
GDP y capte un GTP.

Ras con GTP actúa como una

enzima, catalizando la fosforilación y
activación de otra proteína llamada
RAF. Esta a su vez hace lo mismo con
MEK, quien activa mediante una
fosforilación a MAPK (del inglés,
mitoge activated protein kinase –
Figura 9: Cascada de señalización de los receptores con
proteína kinasa activada por
actividad enzimática mediada por RAS.
mitógeno).

MAPK fosforilada se trasloca al núcleo (mediante los mecanismos ya estudiados) y es capaz de

regular la transcripción, modificando la actividad de proteínas (incluyendo factores de
transcripción), modulando así la expresión de distintos genes. En general, el efecto de la
activación de MAPK apunta hacia la estimulación del ciclo celular y la mitosis (de ahí que, según
su nombre, sea activada por “mitogenos”).

RAS, al igual que la subunidad α de la proteína G, tiene la capacidad de hidrolizar el GTP a

GDP y fosfato al pasar cierto tiempo, inactivándose y cortando la señal.

Esta vía es común en los receptores como por ejemplo los de insulina, factor de crecimiento
endodérmico (EGF) o el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF); en el caso de la
insulina, la transducción de la señal ocurre por fosforilación de proteínas inducida por el dímero
de receptores – en el caso de los factores de crecimiento, la activación de RAS induce la mitosis de
la célula blanco.