Artikel Original

Efek Terapetik dari Mifepristone dikombinasikan dengan Gestrinone pada

Pasien dengan Endometriosis

Abstrak

Tujuan: Untuk mengevaluasi efek terapetik klinik dari mifepristone yang

dikombinasikan dengan gestrinone pada pasien dengan endometriosis.

Metode: Total 150 pasien dengan endometriosis diobati di rumah sakit kami

antara Januari 2014 dan Desember 2015 yang secara acak dibagi menjadi grup

kontrol dan grup pengobatan (n=75). Grup kontrol memulai mengonsumsi kapsul

gestrinone oral pada hari kedua setelah menstruasi dimulai (2.5 mg/kali, dua

kali/minggu). Grup pengobatan memulai mengonsumsi tablet mifepristone oral

(12.5 mg/kali, sekali/hari), dan dosis dan pemberian dari kapsul gestrinone sama

halnya dengan grup kontrol. Setelah 24 minggu dari pengobatan, efek terapetik

klinik dari kedua grup dinilai dan skor simptom pelvis, skor gejala klinik, level

hormon seks serum dan hasil dari kehamilan dibandingkan.

Hasil: Angka total efektif dari grup kontrol dan pengobatan adalah masing-

masing 77.3 % dan 90.7 %, dimana perbedaan ini signifikan secara statistik

(P<0.05). Setelah pengobatan, skor dari simptom pelvis (dismenore, dispareunia,

nyeri pada pelvis) dan gejala klinis (tenderness pada pelvis, indurasi) secara

signifikan menurun (P<0.05). Setiap skor dari grup pengobatan menurun secara

signifikan dibandingkan grup kontrol (P<0.05). Level hormon folikel serum,

hormon luteinizing, estrogen dan progesterone secara signifikan rendah

1
dibandingkan sebelum pengobatan (P<0.05). Setiap level dari grup pengobatan

menurun lebih signifikan dibandingkan pada grup kontrol (P<0.05). Angka

kehamilan pada 6 dan 12 bulan pada saat follow up adalah masing-masing 28.0 %

dan 13.3 % pada grup kontrol dan masing-masing 42.7 % dan 29.3 % pada grup

pengobatan. Angka ini pada kedua grup berbeda secara signifikan pada setiap dari

waktu follow up (P<0.05).

Kesimpulan: Mifepristone yang dikombinasikan dengan gestrinone memiliki

efek terapetik klinik yang memuaskan pada endometriosis dengan menurunkan

dari level hormon dan meningkatkan hasil dari kehamilan. Sehingga, regimen ini

perlu untuk dipromosikan dan diaplikasikan untuk praktik klinik.

Kata kunci: Endometriosis, Gestrinone, Mifepristone

PENDAHULUAN

Endometriosis disebut sebagai adanya, pertumbuhan, invasi dan

pendarahan berulang dari jaringan endometrium (kelenjar dan stroma) dibagian

luar dari jaringan endometrium, membentuk nodul dan massa yang dapat

mengarah ke nyeri dan infertilitas. Manifestasi gejala klinik berupa dismenore

progresif, menstruasi iregular, dispareunia, infertilitas dan iritasi rektal periodik,

yang dapat mempengaruhi kesehatan dan kualitas hidup dari perempuan dewasa

muda.

Endometriosis telah menjadi satu dari penyebab penting dalam infertilitas

pada perempuan, yang mana dapat diobati dengan mengkombinasikan obat

dengan operasi, yang bertujuan untuk meringankan gejala klinik, untuk

2
mengurangi nyeri dan untuk meningkatkan angka kehamilan. Baru-baru ini,

gestrinone dan mifepristone adalah obat yang paling sering digunakan. Pada studi

ini, efek terapetik klinik dari mifepristone dikombinasikan dengan gestrinonen

untuk pasien endometriosis dievaluasi.

METODE

Data klinik: Total 150 pasien dengan endometriosis dirawat dirumah sakit kami

antara Januari 2014 dan Desember 2015 dipilij. Mereka berumur diantara 24 dan

40 tahun, dengan rata-rata umur (27.5 ± 5.1 tahun). Penyakit ini telah terjadi 6

hingga 72 bulan, dengan rata-rata (25.3 ± 12.5). Staging dari endometrial R-AFS:

30 kasus pada stage I, 28 kasus pada stage II, 58 kasus pada stage III dan 34 kasus

pada stage IV. Seluruh pasien memenuhi kriteria diagnostik dari endometriosis

dan didiagnosis dengan laparoskopi atau pemeriksaan ultrasound tiga demensi.

Seluruh pasien bersedia menerima studi klinik, dan menandatangani inform

consent. Pasien selama kehamilan atau laktasi dieksklusi, dan dengan alergi obat

atau kontraindikasi dan diikuti dengan disfungsi pada kardiorespiratori, hepatik,

renal atau endokrin dieksklusi.

Sejak tahun 1985 klasifikasi revisi American Fertility Society (R-AFS)

(diganti nama kemudian menjadi American Society for Reproductive Medicine’s

Classification-ASRM classification) telah diterima sebagai sistem untuk

mengkategorisasikan endometriosis. Sistem skoring memberikan deskripsi detail

dari lokasi dan keparahan dari kasus dan berhubungan dengan tingkatan nyeri

yang disebabkan oleh endometriosis. Berdasarkan data yang dikumpulkan,

3
klasifikasi ditemukan tidak sensitif dalam memprediksi kehamilan berdasarkan

pada stage atau sesudah pengobatan penyakit.

Obat: Kapsul nemestran (gestrinone) yang diproduksi oleh Patheon (UK, 2.5

mg/kapsul, batch No H20080256). Tablet mifepristone diproduksi oleh Beijing

Zizhu Pharmaceutical Co. Ltd. (25 mg/tablet, batch No H10950003).

Metode Pengelompokan dan Pengobatan: Seluruh pasien secara acak dibagi

menjadi grup kontrol dan grup pengobatan (n=75). Tidak ada perbedaan

signifikan dalam statistik antara informasi umum seperti umur, penyakit dan stage

endometrial R-AFS pada kedua grup. Grup kontrol mulai mengonsumsi kapsul

gestrinone pada hari kedua setelah menstruasi dimulai (2.5 mg/kali, dua

kali/minggu). Grup pengobatan memulai mengonsumsi tablet mifepristone oral

(12.5 mg/kali, sekali/hari), dan dosis dan pemberian dari kapsul gestrinone sama

halnya dengan grup kontrol. Kedua grup diobati selama 24 minggu berturut-turut.

Kriteria untuk menentukan hasil klinik: Sangat efektif: gejala klinik dan

simptom semuanya menghilang dan massa pelvis menghilang; efektif: gejala dan

simptom klinik mereda dan massa pelvis mengecil lebih dari 1/2 ; tidak efektif:

gejala klinik dan simptom tidak berubah atau mungkin bertambah.

Angka total efektif = (kasus sangat efektif + kasus efektif)/jumlah dari total kasus

Indeks observasi: Simptom pelvis (dismenore, dispareunia, nyeri pada pelvis)

sebelum dan sesudah pengobatan dan gejala klinik (tenderness di pelvis, indurasi)

diberikan skor 0 hingga 3 poin berdasarkan pada derajat dari keparahan, yaitu

tidak ada, ringan, sedang dan berat. Level hormon seks serum dari dua grup,

4
meliputi folikel stimulating hormon (FSH), hormon luteinizing (LH), estrogen

(E2) dan progesterone (P), diukur dengan radioimunoassay. Seluruh pasien

difollow up selama 12 bulan dan angka kehamilan dalam 6 dan 12 bulan dihitung.

Efek samping: Efek samping seperti nausea, vomitus, sakit kepala, perdarahan

pervaginam dan demam hectik, diobservasi selama pengobatan.

Analisis statistik: Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan SPSS 18.0

(SPSS, Inc., Chicago, IL). Data kontinu dijelaskan dalam mean ± SE, dan data

kategori dijelaskan dalam median dan rentang. Tes nonparametrik (Tes Friedman,

tes Wilcoxon’s signed rank, dan tes Mann-Whitney) dengan dan tanpa koreksi

Bonferroni, digunakan untuk membandingkan skor imunostaining pada beberapa

waktu. Ketika ada perbedaan signifikan pada kesimpulan, itu dicatat.

HASIL

Efek terapetik klinik: Dengan kasus sangat efektif sebanyak 34 dan kasus efektif

sebanyak 24, kemanjuran total dari grup kontrol sebesar 77.3 %. Dengan sangat

efektif sebanyak 44 dan kasus efektif sebanyak 24, grup pengobatan memiliki

total kemanjuran sebesar 90.7 %. Perbedaan berbeda secara signifan (P<0.05)

(tabel I).

Skor simptom: Setelah pengobatan, skor dari simptom pelvis (dismenore,

dispareunia, nyeri pelvis) dan gejala klinik (tenderness pada pelvis, indurasi)

secara signifikan menurun (P<0.05). Sementara itu, setiap skor dari grup

pengobatan menurun lebih signifikan dibandingkan pada grup kontrol (P<0.05)

(Tabel II).

5
Level hormon seks serum: Level dari FSH, LH, E2 dan P serum secara

signifikan rendah dibandingkan sebelum pengobatan (P<0.05). Sementara itu,

setiap level dari grup pengobatan menurun lebih signifikan dibandingkan grup

kontrol (P<0.05) (Tabel III).

Hasil kehamilan: Angka kehamilan pada 6 dan 12 bulan pada follow up adalah

masing-masing 28.0 % dan 13.3 % pada grup kontrol. Ada 31 kasus kehamilan

dalam satu tahun, sehingga angka kehamilan total adalah 41.3 %. Grup

pengobatan memiliki angka kehamilan masing-masing 42.7 % dan 29.3 % pada 6

dan 12 bulan dari follow up. Ada 54 kasus kehamilan dalam satu tahun, sehingga

angka kehamilan total adalah 72 %. Angka dari dua grup ini berbeda signifakn

pada waktu follow up (P<0.05) (Tabel IV).

Efek samping: Selama pengobatan, grup kontrol terdapat 9 kasus dengan nausea

dan vomitus, tiga kasus dengan sakit kepala, tujuh kasus dengan perdarahan

pervaginam, dan dua kasus dengan demam hectik, dengan angka insidens sebesar

28.0 %. Grup pengobatan terdapat 10 kasus dengan nausea dan vomitus, 3 kasus

dengan sakit kepala, 8 kasus dengan perdarahan pervaginam, dan 3 kasus dengan

demam hectik, dengan angka insidens sebesar 31.8 %. Tidak ada perbedaan

signifikan secara statistik diantara angka insidens dari efek samping.

DISKUSI

Endometriosis adalah penyakit yang sering terjadi pada perempuan pada

usia yang menginginkan kehamilan. Walaupun penyakit ini jinak, ini memiliki

manifestasi keganasan yang mana akan sering menimbulkan masalah berat pada

6
fisik dan psikologi pada pasien, yang menyebabkan terjadinya penurunan dari

kualitas hidup. Pada beberapa tahun terakhir, insidens dari endometriosis telah

meningkat, yang mana mungkin berhubungan dengan lesi endometrium yang

disebabkan oleh peningkatan dari aborsi. Endometriosis dapat dengan mudah

berkomplikasi dengan infertilitas, dimana penyebab dan mekanisme masih belum

jelas, dimana mungkin berhubungan dengan menstruasi retrograde. Untuk pasien

dengan endometriosis yang berhubungan dengan infertilitas, pengobatan tidak

hanya bertuhuan untuk meringankan gejala, tetapi juga untuk memastikan

fertilitas yang normal. Baru-baru ini, ada terapi obat dan operasi untuk

pengobatan pasien endometriosis dengan infertilitas, dimana walaupun operasi

dapat meringankan nyeri, ini mungkin dapat mengarahkan ke infertilitas

postoperasi karena trauma operasi dan relaps menjadi lebih mudah. Sehingga,

terapi obat sering digunakan dalam praktik klinik, yang mana dapat meringankan

simptom dan meningkatkan hasil dari kehamilan.

Endometriosis adalah penyakit dependen dari hormon. Pertumbuhan dan

invasi dari endometriosis bergantung pada hormon seks namun hanya dapat

bekerja setelah berikatan dengan reseptor yang bersangkutan. Level regulasi up

dan down dari reseptor hormon seks berhubungan dengan hormon seks dan

sitokin. Endometrium, sebagai target jaringan dari estrogen dan progesterone,

berpengaruh terhadap reseptor estrogen (Ers) dan reseptor progesteron (PRs).

Level dari ERα dan ERβ dari endometrium ektopik pada perempuan normal

dengan usia hendak hamil bervariasi dalam siklus menstruasi, dimana level dari

fase proliferasi signifikan tinggi dibandingkan fase sekretori, dan level Erα lebih

7
tinggi dibandingkan level ERβ. Namun, level dari ERα dan ERβ dari

endometrium eutopik dan ektopik pada pasien endometriosis tidak memiliki

perubahan siklik. PR-A dan PR-B diekspresikan dalam endometrium normal dan

berubahn mengikuti dengan siklus menstruasi, dimana akan meningkat konstan

pada fase proliferasi menuju puncak pada periode kemudian, menunda fase

sekretori dan hanya memiliki ekspresi yang rendah pada fase sekretori akhir dan

fase proliferasi awal. Level dari PR-A tinggi dibandingkan PR-B sepanjang siklus

menstruasi.

Mifepristone, dengan efek hormon anti-progestasional yang kuat, dapat

menghambat fungsi ovarium, menurunkan ovulasi dan merangsang amenore

melalui kompetisi dengan progesteron untuk PRs. Sementara itu, ini tidak

memiliki efek non kompetitif anti-estrogen dan mencegah hiperplasia

endometrium untuk mengembangkan atrofi endometrium diluar dari kavitas

uterus dan untuk meringankan gejala klinik. Mifepristone dapat dengan mudah,

aman, dan tidak memiliki efek samping yang signifikan. Gestrinone, adalah obat

yang sering digunakan, adalah hormon triene sintetik dengan anti-progesteron,

anti-estrogen sedang dan efek anti-gonadal, yang mana dapat meningkatkan isi

dari testoterone bebas, menurunkan level dari hormon seks binding globulin,

menekankan nilai puncah dari FSH dan LH dan menurunkan LH sehingga

menurunkan level estrogen. Sebagai tambahan, gestrinone memiliki efek langsung

dalam endometrium dan reseptor endometrium ektopik, dimana peran dari anti-

progesteron dan anti-estrogen mengarahkan ke endometrium dan atrofi

endometrium ektopik untuk mencapai efek terapetik. Efek klinik ini telah

8
dibuktikan dalam praktik klinik. Mengkombinasikan dua obat dapat

meringkankan gejala klinik dari pasien dan meningkatkan kemanjuran klinik dan

angka dari kehamilan, dengan efek yang sinergis.

Pada studi ini, skor gejala pelvis dan skor keseluruhan dari grup

pengobatan signifikan rendah dibandingkan sebelum pengobatan dan pada grup

kontrol, yang mana mengindikasikan bahwa mifepristone yang dikombinasikan

dengan gestrinone signifikan mengurangi simptom klinik dari pasien. Setelah

pengobatan dengan mifepristone dikombinasikan dengan gestrinone, level dari

FSH, LH, E2 dan P signifikan rendah sebelum pengobatan dan pada grup kontrol,

dan angka efektif total dan angka kehamilan total signifikan tinggi dibandingkan

grup kontrol, mengarahkan kepada regimen signifikan menurunkan level dari

hormon seksual serum dan juga meningkatkan kemanjuran klinik dan hasil dari

kehamilan.

Pada studi yang sama, mifepristone dijelaskan dapat menurunkan

ketebalan dari endometrium dan meringankan gejala, dan mifepristone memiliki

efek signifikan dalam laparoskopi invasif dikombinasikan dengan terapi obat.

Kerja antiestrogenik dari gestrinone, berhubungan dengan kemampuannya untuk

menurunkan produksi estradiol dengan ovarium, akan lebih menghambat

proliferasi dari endometrium pada endometriosis dan mengizinkan pengobatan

efektif pada endometriosis yang berhubungan dengan nyeri. Studi terdahulu

menjelaskan kombinasi pengobatan dengan gestrinone pervaginam dengan

mifepristone sangat efektif untuk pengobatan pada pasien endometriosis.

9
 Sebagai kesimpulan, mifepristone dikombinasikan dengan gestrinone

memiliki efek terapetik klinik yang jelas untuk endometriosis dengan menurunkan

level hormon seks dan meningkatkan hasil kehamilan. Strategi ini penting untuk

promosi dan aplikasi di praktik klinik.

10