Penyakit disebabkan oleh toxin diphtheria yang merupakan faktor virulensi dari C. diphtheriae.

Toxin
ini dikode oleh gen tox yang dibawa oleh suatu bakteriofaga lisogenik yaitu Beta-faga. Hanya galur C.
diphtheriae yang memiliki gen tox ini lah yang dapat menimbulkan penyakit. Galur lain yang tidak
memiliki gen ini tidak bersifat patogenik, akan tetapi galur ini dapat berubah menjadi patogenik bila
ditransduksi oleh bakteriofaga lisogenik beta-faga. Spesies bakteri coryneform lain yang dapat
menghasilkan toxin ini adalah Corynebacterium ulcerans yang juga dapat menimbulkan manifestasi
klinis difteri.

Toxin diphtheria memiliki 2 subunit dan 3 regio. Subunit A memiliki regio katalitik, sedangkan
subunit B memiliki regio pengikat reseptor (receptor-binding region), dan regio translokasi
(translocation region). Reseptor untuk toxin ini adalah heparin-binding epidermal growth factor yang
terdapat pada permukaan banyak sel eukariotik, termasuk sel jantung dan sel saraf. Hal ini yang
mendasari terjadinya komplikasi kardiologis dan neurologis dari difteri. Begitu toxin difteri
berlekatan dengan sel host melalui ikatan antara heparin-binding epidermal growth factor dan
receptor binding region subunit B, regio translokasi disisipkan ke dalam membrane endosome yang
kemudian memungkinkan pergerakan region katalitik subunit A ke dalam sitosol. Kemudian subunit
A bekerja dengan cara menghentikan sintesis protein sel host. Subunit A memiliki aktivitas enzimatik
yang mampu memecah Nikotinamida dari Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD) dan kemudian
mentransfer sisa ADP-ribosa dari hasil pemecahan tadi menuju Elongation Factor-2 (EF-2). EF-2 yang
ter-ADP ribosilasi ini kemudian menjadi inaktif. EF-2 merupakan faktor yang penting dalam translasi
protein, sehingga sintesis protein seluler menjadi terganggu. Proses ini kemudian menyebabkan
nekrosis sel disertai dengan inflamasi dan eksudat fibrin yang memberikan gambaran
pseudomembrane. Bentukan pseudomembrane ini dapat menghambat jalan napas, sehingga
kematian akibat difteri timbul karena sumbatan jalan napas.