Patología Quirúrgica

Dr. Felipe de Jesús Domínguez Chávez

Glucogenosis
Las glucogenosis son un grupo de enfermedades hereditarias con una característica bioquímica
común: una alteración del depósito de glucógeno en los tejidos afectados (el hígado y el músculo)
en los que puede estar aumentado o tener una estructura anómala. Se producen cuando existe
deficiencia genética de la actividad de alguna de las enzimas que lo degradan o sintetizan.

En la mayoría de las glucogenosis las manifestaciones clínicas se consideran,

esencialmente, expresión de la dificultad que existe en estos tejidos para movilizar sus depósitos de
glucógeno. Sí el hígado está afectado, se produce hepatomegalia, alteración en la regulación de la
glucemia en el período postabsortivo e hipocrecimiento. Cuando es el músculo, puede aparecer
debilidad muscular fatiga precoz al ejercicio e incluso, en algunos casos, dolor muscular y
contracturas cuando el ejercicio es rápido e intenso.

En general se pueden distinguir tres tipos de glucogenosis atendiendo a la expresión clínica y

hallazgos histopatológicos: glucogenosis hepática, glucogenosis muscular y glucogenosis
generalizada (con manifestaciones hepáticas, musculares y cardíacas). A partir de que los cori en
1952 descubrieran la deficiencia de específica de actividad glucosa-6-fosfatasa, se fueron
identificadas otras deficiencias enzimáticas como causa de diferentes glucogenosis. Se llegaron a
establecer hasta siete tipos bien definidos y en los últimos años se están empezando a conocer las
mutaciones que la producen.

Glucogenosis tipo I. Deficiencia

del sistema Glucosa-6-fosfatasa.
Enfermedad de Von Gierke. Tipo
Ia, por deficiencia de glucosa-6-
fosfato hidrolasa, Glucogenosis
tipo Ib, por deficiencia del
transportador de glucosa-6-
fosfato, Glucogenosis tipo Ic y
Glucogenosis tipo Id, posiblemente
por deficiencia de los
transportadores de la glucosa o del
Pi/PP, respectivamente.

Los síntomas más frecuentes son hipoglucemia severa sin cetosis, hepatomegalia y retraso del
desarrollo. La hipoglucemia puede provocar convulsiones las cuales comprometan la vida del niño o
su desarrollo psicomotor. La hiperlactacidemia permanente en ayunas o desencadenada con el
ayuno orienta hacia glucogenosis I. Estos pacientes refieren diarrea y en el tipo Ib se ha descrito
una enfermedad inflamatoria intestinal, similar a la de Crohn, también pueden llegar a presentar
hiperuricemia que puede complicarse con gota, artropatía o nefropatía.

La enfermedad de Pompe o glucogenosis tipo II (generalizada) es un trastorno metabólico

causado por una acumulación de glucógeno en múltiples tejidos, principalmente el músculo,
provocando insuficiencia cardiaca, motora y respiratoria progresiva. Es debida a la deficiencia de la
enzima lisosomal α-glucosidasa ácida o maltasa ácida. La α-glucosidasa ácida es una enzima
que hidroliza (rompe) el glucógeno produciendo glucosa dentro del lisosoma celular, es decir, en
medio ácido.

La forma infantil se presenta antes del primer año de vida, edad media alrededor de los 2 meses.
Dentro de esta forma se distinguen los pacientes con forma infantil clásica, más grave, que se
caracteriza por cardiomegalia, debilidad muscular generalizada, hipotonía, hepatomegalia y fallo

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respiratorio antes del año de vida. La forma tardía se caracteriza por la afectación de la musculatura
esquelética, que causa debilidad muscular progresiva e insuficiencia respiratoria. La debilidad va
precedida de mialgias y calambres. En adultos existe una debilidad muscular proximal, mayor en los
músculos de la cintura pélvica, con dificultad para subir escaleras, correr o levantarse de la silla.

La glucogenosis tipo III es causada por la ausencia de la amilo-1-6-glucosidasa o enzima

desramificante, lo que condiciona la acumulación de dextrinas límites, disminuyendo la liberación de
glucosa, aunque los pacientes conservan intacto el mecanismo de la gluconeogénesis. En los niños:
hepatomegalia, hipoglucemia en ayunas con cetosis, hiperlipidemia y retraso del crecimiento. Los
pacientes pueden tener afectación muscular que se manifiesta en la tercera o cuarta década de la
vida como debilidad muscular que empeora con el ejercicio y atrofia de la masa muscular, en esta
no hay afectación renal.

Glucogenosis IV. Déficit de enzima ramificante. Enfermedad de Andersen. Los síntomas

más frecuentes suelen ser fallo de medro, hepatomegalia, distensión abdominal y otros síntomas
digestivos. Al progresar la enfermedad son evidentes signos y síntomas de hepatopatía crónica. En
la mitad de los pacientes hay datos de afectación neuromuscular como hipotonía, atrofia muscular e
hiporreflexia la hipoglucemia es infrecuente.

Glucogenosis tipo VI. Deficiencia de glucógeno fosforilasa hepática, y de glucógeno-

fosforilasa quinasa (PhK), glucogenosis tipo IX. Se estima una prevalencia al nacimiento de
alrededor de 1/100.000 es el subtipo más común y se manifiesta en la infancia temprana con
hepatomegalia, retraso del crecimiento, y retraso leve en el desarrollo motor. Durante la edad adulta,
los síntomas suelen desaparecer. Los pacientes con glucogenosis por déficit de PhK hepática y
muscular pueden presentar una marcada hepatomegalia y una hipotonía muscular leve. Se
manifiesta en la adolescencia o en la edad adulta con intolerancia al ejercicio, mialgia, y en ocasiones
mioglobinuria, pero los síntomas suelen ser leves. La fosforilasa quinasa es una enzima que juega
un papel clave en la regulación de la glucogenólisis ya que es necesaria para la activación de la
glucógeno fosforilasa. Consiste en 4 copias de cada una de las 4 subunidades (alfa, beta, gamma y
calmodulina) codificadas por diferentes genes en diferentes cromosomas, expresados de forma
distinta en varios tejidos.

Tratamiento

En la mayoría de los casos está encaminado a la prevención de las hipoglucemias con medidas
dietéticas. Normalmente el pronóstico es bueno si se realizan los controles y el seguimiento
adecuado.

Algunos tipos de glucogenosis, como la GS-I, pueden tener complicaciones renales y óseas,
que hay que seguir de cerca. También es frecuente el retraso de crecimiento que, en algunos casos,
se puede prevenir con una nutrición adecuada.

El trasplante hepático está indicado en algunas formas graves que no responden bien al
tratamiento nutricional y tienden a derivar a una cirrosis (GSD-I, III o IV).

Las glucogenosis hepáticas son enfermedades potencialmente graves si no se diagnostican y tratan

adecuadamente. El diagnóstico y tratamiento temprano mejoran mucho la calidad de vida de los
pacientes que las padecen.

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Hemoglobinuria paroxística nocturna

(HPN)
La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una anemia hemolítica crónica adquirida rara,
de curso clínico extremadamente variable. Se presenta frecuentemente asociada a neutropenia y
trombocitopenia, y surge en asociación con otras enfermedades hematológicas, especialmente con
síndromes de insuficiencia medular como anemia aplásica y síndromes mielodisplásicos. Es aún
considerada un tipo de trombofilia adquirida, presentándose con trombosis venosas variadas, con
especial predilección por trombosis de venas hepáticas e intraabdominales, su principal causa de
mortalid.

Es consecuencia de la expansión clonal no maligna de células progenitoras hematopoyéticas

que han adquirido una mutación somática en el gen PIG-A (fosfatidilinositol glucano, clase A).

Es una enfermedad poco frecuente con una incidencia de 2-6 casos por millón de habitantes,
afecta por igual a hombres y mujeres, puede manifestarse a cualquier edad. Es una enfermedad
crónica, cuya supervivencia desde el diagnóstico se estima en 10-15 años y puede descender hasta
8 años en enfermos no tratados. La transformación a leucemia aguda es poco frecuente (<5%).

Patogénesis y Fisiopatología

El trastorno básico responsable de la hemólisis intravascular característica es la excesiva

sensibilidad de las células hematológicas al complemento. Es resultado directo de la lisis de células
que presentan deficiencia de proteínas reguladoras de este. La enfermedad empieza con la
expansión de células madre hematopoyéticas que tienen deficiencia severa o ausencia de un
glucolípido que ancla más de 150 diferentes proteínas a la superficie celular (GPI).

Esto resulta en deficiencia de proteínas inhibidoras del complemento CD55 y CD59,

permitiendo la hemólisis crónica mediada por complemento de los eritrocitos deficientes de GPI,
como también plaquetas, monocitos y granulocitos.

Cuadro Clínico

Se caracteriza por una anemia hemolítica intravascular, con tendencia a la trombosis y un

componente variable de insuficiencia medular, estos pacientes presentan médulas hipocelulares
trombocitopenia más severa, bajo conteo de reticulocitos. La trombosis conlleva a morbilidad severa
y es la causa más importante de mortalidad, siendo la trombosis venosa la más común. Los territorios
más afectados son venoso intraabdominal (hepático, portal, mesentérico y esplénico) y cerebral
(senos sagital y cavernoso), siendo de todos estos la trombosis de vena hepática (Sx de Budd-Chiari)
la más frecuente.

El dolor abdominal, el espasmo esofágico, la disfagia y la disfunción eréctil son síntomas

comunes asociados a la variante clásica y es consecuencia directa de la hemólisis intravascular y la
liberación de hemoglobina libre.

Normalmente el óxido nítrico es sintetizado por células endoteliales y tiene la función de mantener
la relajación del músculo liso e inhibir la activación y agregación plaquetaria, por lo que su deficiencia
contribuye a la desregulación del tono muscular liso y activación de plaquetas. Los pacientes
presentan un aumento en más de seis veces de riesgo de desarrollar enfermedad renal crónica.

El daño tubular es causado por trombosis microvascular y acumulación de depósitos de hierro.

Puede presentarse hipertensión pulmonar de leve a moderada. El aumento de la presión pulmonar

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y la caída de la función ventricular derecha causada por microtrombos subclínicos y consumo del
óxido nítrico asociado con la hemólisis, contribuyen con los síntomas de disnea y fatiga.

Diagnóstico

Actualmente la citometría de flujo es el método de elección para la detección de células deficientes

en GPI, de utilidad en el diagnóstico, clasificación y monitorización de pacientes con diferentes
formas clínicas de HPN, pudiendo identificar distintos tipos celulares de acuerdo con la expresión de
proteínas ancladas a través de GPI. Debe practicarse una citometría de flujo de sangre periférica en
aquellos pacientes que presenten anemia hemolítica con prueba de Coombs negativo,
hemoglobinuria y trombosis venosa en localizaciones inusuales.

Tratamiento

La inhibición terminal del complemento con eculizumab* y el trasplante de médula ósea alogénico
son las únicas terapias efectivas para pacientes con HPN clásica. Los corticoesteroides pueden
mejorar los niveles de hemoglobina y reducir la hemólisis en algunos pacientes, pero la toxicidad a
largo plazo y la poca eficacia limita su uso.

El eculizumab* es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea el complemento terminal

mediante la unión con C5, y es la única droga aprobada por la FDA. El medicamente se administra
por vía intravenosa cada 7 días durante las primeras 5 semanas y luego en forma bisemanal. Este
medicamento es altamente eficaz para impedir la hemólisis intravascular.

El principal efecto secundario del eculizumab, la cefalea, pareciera ser consecuencia del
incremento agudo de los niveles de óxido nítrico y la experimentan más del 50% de los pacientes
con la primera dosis.

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