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artículo de revisión invitado

Desarrollo de la microbiota intestinal en la infancia y su impacto en la salud en la edad adulta

Masaru Tanaka, Jiro Nakayama *

Departamento de Biociencia y Biotecnología, Facultad de Agricultura, Graduate School, Universidad de Kyushu, Fukuoka, Japón

información del artículo abstracto

Articulo de historia: Gut ecología y la función microbiana son dinámicas en la infancia, pero se estabilizan en la infancia. los ' nuevos amigos ' tener un gran impacto
Recibido el 8 de de junio de 2017 recibida
en el desarrollo del tracto digestivo y el sistema inmune del huésped. En el
en forma de 12 de julio de 2017 revisada
fi primer año de vida, sobre todo, la microbiota intestinal cambia dramáticamente a través de interacciones con el sistema inmune en desarrollo en el
intestino. El proceso de establecimiento de la microbiota intestinal se ve afectado por diversos factores ambientales, con el potencial de ser un
Aceptado 14 de julio de 2017
determinante principal de la salud de toda la vida. En esta revisión, se resumen reciente fi conclusiones relativas a establecimiento de la microbiota
Disponible en línea xxx
intestinal, incluyendo la importancia de varios factores relacionados con el desarrollo del sistema inmunológico y las enfermedades alérgicas más
tarde en la vida. Derechos de autor © 2017, Sociedad Japonesa de Alergología. Producción y hospedaje por Elsevier Este es un acceso abierto
palabras clave:

Alergia
Bi fi dobacterium artículo bajo la licencia CC BY-NC-ND ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).

Gut bebés hipótesis de

higiene microbiota

abreviaturas:
GI, gastrointestinal; EII, en Florida enfermedad intestinal
inflamatoria; SCFA, ácidos grasos de cadena corta; Treg, T
reguladoras; Th, T helper; Ig, inmunoglobulina; HMO,
oligosacáridos en la leche humana; GOS,
galactooligosacárido; IL, interleucina; FA, ácidos grasos; SFB,
segmentado fi bacterias filamentosas; Foxp3, caja forkhead P3;
tTreg, Treg en el timo; pTreg, Treg en la periferia; ATP,
trifosfato de adenosina

Introducción
Varios cientos de especies bacterianas y un total de 10 14 células colonizan el tracto humano
gastrointestinal (GI) en una relación mutualista con el huésped y de su sistema inmune. 1,2 A
microbiota intestinal saludable es estable y tiene varias funciones útiles, tales como metabolizar
polisacáridos apenas digeribles, 3,4 desintoxicación de productos tóxicos, 5 sirviendo como una barrera
contra los patógenos, 6,7 y ayudar en el desarrollo del sistema inmune del huésped. 8 Sin embargo, se
ha hecho evidente a través de estudios recientes que Disbiosis, en los que se altera la relación
simbiótica entre el anfitrión y el intestino microbiota, se asocia con diversas enfermedades,
incluyendo en Florida inflamatoria
enfermedad del intestino (IBD), 9 síndrome del intestino irritable, 10 obesidad, 11 mi 14
alergia, 15 enfermedad autoinmune, y el cerebro trastornos. dieciséis
Aunque la colonización bacteriana intestinal comienza cuando el feto está en el útero inferior, la
microbiota intestinal de un bebé se estableció después del nacimiento. El establecimiento de una
flora intestinal estable acompaña generalmente dos grandes transiciones en la primera infancia. los fi transición
primero se produce poco después del nacimiento, durante la lactancia, y los resultados en el dominio
de la microbiota intestinal por Bi fi dobacterium. La segunda transición se produce durante el período
de theweaning, con la introducción de alimentos sólidos y continuación de la alimentación con leche
materna, 17 mi 21 y da como resultado el establecimiento de un microbioma complejo de tipo adulto
dominados por los filos Bacteroidetes y Firmicutes. Estas alteraciones continúan hasta tres años de
edad 22 y, posteriormente, los seres humanos adquieren microbiotas intestinales estables mantenidos
en host-microbiota estados simbióticas bien balanceadas llamados “ enterotipos ”. Enterotipos se
clasifican fi ed en tres tipos que están dominadas por Bacteroides, Prevotella, y otra

* Autor correspondiente.
Dirección de correo electrónico: nakayama@agr.kyushu-u.ac.jp (J. Nakayama). La revisión por pares bajo la

responsabilidad de la Sociedad Japonesa de Alergología. Firmicutes. 23 El establecimiento temprano de la microbiota intestinal se ve afectado

http://dx.doi.org/10.1016/j.alit.2017.07.010
1323-8930 / Copyright © 2017, Sociedad Japonesa de Alergología. Producción y hospedaje por Elsevier Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND licencia ( http://creativecommons.org/ licencias / by-nc-nd / 4.0 / ).

Por favor citar este artículo en prensa como: Tanaka H, ​J Nakayama, Desarrollo de la microbiota intestinal en la infancia y su impacto en la salud en la edad adulta, Alergología Internacional (2017),
http://dx.doi.org/10.1016/j. alit.2017.07.010
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por varios factores tales como el modo de parto (parto por cesárea versus parto vaginal), la leche
materna vs. fórmula de alimentación, el uso de antibióticos, y el momento de la introducción de
alimentos sólidos y cese de la alimentación de leche. 24 Además, la colonización bacteriana intestinal
tiene profundos efectos en el desarrollo y la fisiología del sistema inmune del huésped en la vida
temprana y afecta a la salud y la enfermedad en la edad adulta. En particular, la colonización con
bacterias intestinales es necesario para el desarrollo del sistema inmune normal, como se indica por
la pérdida de la función inmune en ratones libres de gérmenes. 25 mi 27 Un número de estudios
anteriores han demostrado que las bacterias intestinales y sus metabolitos, incluyendo ácidos grasos
de cadena corta (AGCC), juegan un papel importante en la proliferación y diferenciación de células T,
tales como T reguladoras (Treg) y el ayudante de células T (Th) , y las células B tales como la
inmunoglobulina (Ig) A- o IgG secretoras de células B. 28
Por lo tanto, el desarrollo de la microbiota intestinal en la infancia se produce durante una ' ventana
crítica, ' y una perturbación en este proceso puede causar enfermedades inmunes, tales como
alergias alimentarias, dermatitis atópica y asma. 29 Para dilucidar esta asociación, un gran número de
estudios sobre microbiotas y ecología microbiana, así como el trabajo en modelos animales y
estudios epidemiológicos, se han realizado. El reciente aumento en el acceso a los secuenciadores
de última generación ha permitido a los investigadores para obtener un conocimiento profundo de los
ecosistemas intestinales a nivel molecular. Por otro lado, hipótesis de la higiene se ha introducido en
la microbiología intestinal para correlacionar los cambios en el estilo de vida con marcado aumento
de la alergia infantil en el último medio siglo. Esta revisión tiene como objetivo proporcionar una
visión general de los recientes avances en la investigación sobre microbiotas infantiles intestinales y
Heath y enfermedades, incluyendo las alergias infantiles.
en el filo Firmicutes, especialmente bacterias del ácido láctico. Estas comunidades microbianas se
diferencian de los microbiotas de la vagina, las heces o la piel de una mujer embarazada, pero se
asemejan a la microbiota del amniótico Florida UID, lo que sugiere que los microbios en el meconio se
originan en el útero de la madre. tracto gastrointestinal de un feto parecía estar colonizada por
bacterias a través amniótico Florida UID que se tragó. Además, el tipo de la microbiota en el meconio
se asocia con factores maternos como la historia de alergias y podría tener consecuencias para la
salud de la niñez.
El trabajo experimental con ratones ha demostrado ef Florida UX de las bacterias de la tripa de la
madre a la de su feto. 38 Los ratones preñados se inocularon por vía oral con un genéticamente
marcado Enterococcus faecium
cepa que previamente fue aislado de la leche materna de una mujer sana. La cepa se detectó en el
amniótico Florida uid de los animales inoculados. Esto sugiere que las bacterias pueden ser
transferidas de la cavidad oral al útero, posiblemente a través de la corriente sanguínea. Las
bacterias orales son conocidos por alcanzar el útero a través de la corriente de la sangre,
particularmente en la enfermedad periodontal. 39 Esta ruta también es apoyado por el fi hallazgos de
Aagaard et al. y otros, que ha demostrado que la composición genética y taxonómica de la microbiota
de la placenta se parecen mucho a las de la cavidad oral.
el desarrollo compositivo y funcional de la microbiota intestinal en la infancia ( Figura 1 )

microbiotas tracto GI en el útero
El tracto GI se ha considerado tradicionalmente estéril hasta que está colonizado por
microorganismos que residen en el entorno en el nacimiento. Sin embargo, estudios recientes han
revelado la presencia de microorganismos en amniótica Florida UID, 30 mi 32 membranas fetales, 33 cordones que colonizan los intestinos del bebé. 41 Con el tiempo, por unos tres años de edad, se establece una
umbilicales, placentas, 34 y meconio. 35 mi 37 Gosalbes et al. 37 mostró que microbiotas meconio podrían
ser clasificados fi ed en dos tipos: la fi primera es menos diversa y dominado por bacterias de la familia
Enterobacteriaceae, y el otro es más diversa y dominado por bacterias
Después del nacimiento, la microbiota intestinal de un recién nacido está dominado por
transitoriamente Enterobacteriaceae y Estafilococo. 40 A partir de entonces, la microbiota intestinal de
un bebé está dominado por Bi fi dobacterium y algunas bacterias de ácido láctico. 18 Bi fi dobacterium- microbiota
dominada, llamado “ Bi fi DUS Florida ora, ” se mantiene hasta la introducción de los alimentos sólidos. 41,42
Después del destete, Bi fi DUS Florida ora se outcompeted por microorganismos de tipo adulto,
representados principalmente por las bacterias de los géneros
Bacteroides, Prevotella, Ruminococcus, Clostridium, y veillonellas,
microbiota intestinal como un adulto típico. 22 Las funciones de la microbiota intestinal también
cambian en gran medida antes y después de la introducción de los alimentos de destete. El
repertorio funcional de los cambios en la microbiota de un bebé durante el fi primer año de vida, como
la microbiota temprano antes del destete se enriquece en bacterias con genes que

Figura 1. la colonización de la microbiota intestinal fetal a la infancia y los factores importantes que influyen en este proceso. Establecimiento de la microbiota intestinal puede comenzar en el útero y ser afectados por los cambios dinámicos en la vida temprana. La diversidad de la microbiota

intestinal aumenta con la edad hasta que se convierte en un adulto microbiota estable. Este proceso de establecimiento de la microbiota intestinal se ve afectado por varios factores tales como el modo de entrega, métodos de alimentación de la leche, la introducción de alimentos sólidos, y

los alimentos que se consumen diariamente en la infancia.

Por favor citar este artículo en prensa como: Tanaka H, ​J Nakayama, Desarrollo de la microbiota intestinal en la infancia y su impacto en la salud en la edad adulta, Alergología Internacional (2017),
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facilitar la utilización del lactato, mientras que, después del destete, los alimentos sólidos promueven el
crecimiento de bacterias enriquecidas en genes que codifican para permitir la utilización de una mayor
variedad de hidratos de carbono, la síntesis de vitamina, y la degradación de xenobióticos. 22,41,43
Efecto de la modalidad de entrega recién nacido
Un número de estudios han indicado que el tipo de parto afecta el desarrollo de la microbiota
intestinal en los primeros años de vida. Curiosamente, la microbiota intestinal de un recién nacido se
parecen mucho a la microbiota que se encontró durante el parto. En los recién nacidos por vía
vaginal de entrega, microbiotas intestinales se asemejan Los microorganismos vaginales de sus
madres, que están dominados por Lactobacillus, Prevotella, o Sneathia,
mientras que los microbiotas de los bebés nacidos por cesárea son más similares a la microbiota de
la piel, que está dominada por Estafilococo, Corynebacterium, y Propionibacterium. 36 Además, algunos
estudios han demostrado que la colonización por Bacteroides y
Bi fi dobacterium se retrasa durante un mes después del nacimiento, mientras
DIF Clostridium fi CILE era abundante en un mes. 44,45 subrepresentación de las Bacteroides también
se observó en los microbiotas de los bebés nacidos por cesárea durante tres a cuatro meses
después del nacimiento. Además, los mismos estudios han demostrado que los bebés nacidos por
cesárea electiva tenían la diversidad particularmente lowbacterial. 46
parto por cesárea se ha asociado con un mayor riesgo de trastornos del sistema inmune tales como
rinitis alérgica, el asma y la enfermedad celíaca, 47 mi 49 como se describe en detalle a continuación.
Bene fi ciales factores en la leche materna
feedingmethods infantiles, a saber, la alimentación con leche materna y la alimentación con
fórmula, afectan en gran medida el desarrollo de la microbiota intestinal en los primeros años de vida.
Humanmilk contiene proteínas, grasas e hidratos de carbono, así como las inmunoglobulinas y los
endocannabinoides. Los oligosacáridos de la leche humana (HMO) como galactooligosacáridos
(GOS), son uno de themain componentes de la leche materna. Sólo se digieren parcialmente en el
intestino delgado y en su mayoría llegan al colon, donde se fermentan, principalmente por Bi fi dobacterium, intestinal hacia una gran abundancia de proteobacterias y baja abundancia de poblaciones
para producir ácidos grasos de cadena corta. 48,50 Sakurama et al. reportó que Bi fi dobacterium spp.
tienen una enzima llamada lacto NORTE- biosidase para facilitar la asimilación de GOS. 51 Matsuki et
al. 40 informó que, como el número de Bi fi dobacterium aumentado, la cantidad de HMO en heces se
redujo, y la cantidad de ácido acético y ácido láctico aumentó en los lactantes de un mes de vida. Por
lo tanto, las HMO tienen un efecto probiótico clara al estimular selectivamente el desarrollo de una Bi fi dobacterium-
rica flora microbiana. 40
Recientemente, la fórmula de leche ha sido mejorada, en particular mediante la inclusión de
algunos oligosacáridos, lo que hace posible que un bebé para establecer una Bi fi dobacterium- rica
flora microbiana. 52 Sin embargo, en comparación con los bebés alimentados con leche materna, los
bebés alimentados con fórmula todavía tienen distintas características de sus microbiotas, tales como
la sobrerrepresentación de C. dif fi CILE. 46 Otro estudio indicó que los microbiotas de lactantes
alimentados con fórmula están enriquecidos con organismos anaerobios tales como Bacteroides y Clostridium,
intravenosa un antibiótico estrechamente relacionado en el mismo periodo mostraron similar, aunque
mientras que las de los lactantes alimentados con leche materna están colonizados con mayor
frecuencia por los organismos aeróbicos. 53,54 Un estudio reciente informó que la suplementación con
leche materna donada pasteurizada fue un éxito parcial en la promoción de una comunidad
microbiana similar al de los bebés alimentados con leche materna y en la promoción de un rápido
incremento en la diversidad bacteriana. 55
La leche materna contiene numerosos factores que modulan y promover el desarrollo del
sistema inmune en la infancia, incluyendo inmunoglobulinas, tales como IgA e IgG, compuestos
antimicrobianos, tales como lisozima y lactoferrina, citoquinas reguladoras inmunes tales como TGF
y la interleucina 10 (IL-10), y linfocitos que expresan marcadores homing intestino. 56 mi 58 Estas
sustancias en la leche materna seleccionar las bacterias que colonizan el tracto gastrointestinal. Por
ejemplo, inmune
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3
citoquinas reguladoras tales como IL-10 y TGF segundo en la leche materna facilitar tolerancia del
sistema inmune del huésped a intestinal bacterias y promover bebé la producción de IL-10. 59,60
Bi fi dobacterium, cuyo crecimiento es promovido por las HMO, y especialmente Bi fi infantis
dobacterium, se ha informado que se correlaciona directamente con la cantidad de secretada IgA y
tener antiin Florida efectos inflamatorios. 61,62 Estudios recientes han demostrado que la leche materna
no es estéril. Contiene un máximo de 600 especies bacterianas y 10 diferentes 3 mi 10 4 ufc / ml de
células de las bacterias. 63 Géneros de bacterias de la leche aislada frombreast incluyen bacterias del
ácido láctico en su mayoría como
Lactobacillus, Leuconostoc, Streptococcus, Enterococcus, Lactococcus,
y Weissella, así como algunos beneficios fi cial Bi fi dobacterium especies. 64 mi 66 Además, los estudios
que utilizan enfoques moleculares indican que las bacterias gram-negativas también están presentes,
incluyendo Serratia, Pseudomonas, y algunos habitantes típicos de la cavidad oral, tales como Veillonellas,
Leptotrichia, y Prevotella. 67 Esto sugiere que algunas bacterias pueden ser transferidos de la madre al
hijo a través de la leche materna.
ácidos grasos (AG) en la leche materna también están asociados con la salud y el desarrollo del
sistema inmune del huésped. TGF segundo los niveles en la leche materna se ha informado de una
correlación positiva con el contenido de ácido graso poliinsaturado y negativamente con el contenido
saturado FA. 68 Algunos estudios de cohortes han demostrado que la proporción de FA
poliinsaturados se relaciona con riesgo de dermatitis atópica del lactante. 68,69
Además, themicrobiotas y pro FA fi Les inmilkwere diferente en Europa (España y Finlandia), África
(África del Sur), y Asia (China). 70 Sin embargo, hay poca comprensión de themechanisms
subyacentes a los efectos de AF en la leche materna en el desarrollo del sistema inmune del
huésped, y la forma en que puede estar relacionado con el establecimiento de la microbiota intestinal
en la infancia.
La perturbación por los antibióticos
El uso de antibióticos en los primeros años de vida tiene efectos profundos en el desarrollo de la
microbiota intestinal. El uso de antibióticos en bebés cambia la composición de la microbiota
Actinobacteria, 71,72 disminuye la diversidad general de la microbiota del infante, y selecciona para las
bacterias resistentes a los fármacos. 73,74 De acuerdo con algunos estudios epidemiológicos, el uso de
antibióticos en la vida temprana aumenta el riesgo de desarrollar enfermedades alérgicas tales como
asma, enfermedad atópica, eczema, y ​la diabetes tipo 1. 75
Tanaka et al., 69 examinado cuidadosamente los efectos de la exposición a antibióticos en el
periodo postnatal temprano en el desarrollo de la microbiota intestinal. Los microbiotas fecales de los
recién nacidos administrar por vía oral un antibiótico de amplio espectro para el fi primeros cuatro días
de vida se analizaron durante dos meses. En el fi semana primera de las vidas de los bebés, los
sujetos a los antibióticos administrados mostró una menor diversidad de sus comunidades
bacterianas fecales, con la atenuación de algunos grupos de bacterias, especialmente Bi fi dobacterium,
así como colonizationwith inusual Enterococcus. En un mes de edad, crecimiento excesivo de
Enterobacteriaceae y Enterococcus se observó en los recién nacidos en el grupo tratado con
antibióticos. Curiosamente, los sujetos-cesárea entregado cuyas madres se les administró por vía
más débiles, asociaciones con el desarrollo microbiota. Estos resultados indican que la exposición a
antibióticos en el comienzo de la vida afecta en gran medida el desarrollo de microorganismos
involucrados intestinal neonatal.
Introducción de alimentos sólidos
segundo Un gran cambio en la comunidad microbiana intestinal de Bi fi dobacterium- dominante Bacteroidetes-
y Firmicutes- dominante acompaña a la introducción de alimentos sólidos, incluyendo carbohidratos
no digeribles, en la dieta de un niño, aunque la especificación fi c taxones presente antes y después
de este punto varía. 41,42,76 En aproximadamente
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con el nivel de desarrollo en un área. Nakayama et al. han descubierto recientemente que P y BB de
tres años de edad, la composición bacteriana y la diversidad es más parecido a los de los adultos. 22 Thesemicrobiotas
permanecen bastante estable durante la edad adulta, en ausencia de perturbaciones, tales como tipo microbiotas estaban representados en los niños que viven en sitios rurales y urbanas,

cambios a largo plazo en la dieta, dysbiosis asociado a la enfermedad, o el uso de antibióticos. respectivamente, en la isla de Leyte, en Filipinas, y que un cambio de tipo se asoció con la
modernización de los alimentos consumidos, y sobre todo un cambio de alto contenido de grasa
dietas. 80

Estudios recientes han ofrecido metagenómica conocimientos en profundidad sobre las
funciones de microbiotas intestino del bebé. El intestino del bebé adquiere rápidamente una piscina
gen funcional dominado por genes del metabolismo de hidratos de carbono, que es ampliamente
similar a la de un adulto. 22 Sin embargo, los repertorios funcionales del bebé Los microorganismos
cambian drásticamente durante el fi primer año de vida, como los primeros microbiotas están
enriquecidos en los genes bacteriawith que facilitan la utilización de lactato, mientras que los
alimentos sólidos enriquecen microbiotas con bacterias con genes que codifican para la utilización de
una variedad lager de hidratos de carbono, vitamina biosíntesis y la degradación de xenobióticos. 19,43
Los dos sitios muestreados, a saber Baybay y Ormoc, eran sólo 50 km entre sí, y los niños
estudiados eran en su mayoría filipinos, lo que sugiere que la dieta tenía un mayor en Florida influencia
sobre las comunidades microbianas del intestino que la genética del huésped. De hecho, los
repertorios funcionales de los microbiotas de niños en Leyte re Florida hábito dietético reflejada, y los
microbiotas fueron enriquecidos en genes que codifican bacteriawith ácidos biliares que ayudan en la
absorción de lípidos o enzimas de oligosacáridos que degradan implicados en la digestión planta en
de tipo BB y de tipo P niños, respectivamente.

Es notable que microbiotas intestinales difieren entre los países avanzados y en desarrollo y
entre las zonas urbanas y rurales, y que la aparición de enfermedades autoinmunes tales como
enfermedades alérgicas o EII ha coincidido con la industrialización en el último medio siglo. Muchos
Los microorganismos de la infancia
trabajos han sugerido la asociación de alteraciones microbiota intestinal con el desarrollo de las
alergias, que se expresa en la hipótesis de la higiene mediada por la microbiota intestinal.
El microbioma intestinal de los niños, en comparación con los de los niños, muestran una menor
variabilidad entre los individuos y son más estables. Los microorganismos intestinales en la infancia
se ven afectados por la geografía y la cultura alimentaria. Nakayama et al. taxonómicamente
asignado los microbiotas intestinal de 303 niños desde fi cinco países asiáticos, a saber, Japón,
China, Taiwán, Indonesia y Tailandia, y se encontró que se agrupan en Bacteroides-Bi fi dobacterium- dominan
Las interacciones entre microbiotas intestinal y la inmunidad del huésped ( Figura 2 )
microbiotas (BBtype) y Prevotella- microbiotas dominados (tipo P). 77 El BBtype era más común en
Asia del Este, mientras que la de tipo P fue predominante en Asia Central y el sudeste de Asia, con
Indonesia tiene la mayor abundancia de microbiotas de tipo P. La creación de dos comunidades Desarrollo de microbiotas intestinales entre la infancia y el destete se asocia con el desarrollo
microbianas intestinales distintas puede ser en gran medida en Florida influida por los alimentos que del sistema inmune. 24 En particular, la colonización bacteriana es indispensable para el desarrollo
se consumen diariamente, como se muestra por la de tipo P que se establece en los vegetarianos. 78 normal de la inmunidad, como se indica por la pérdida de la función inmune en ratones libres de
gérmenes. 25 mi 27,81 Además, se han propuesto las comunicaciones bidireccionales, en el que las
bacterias intestinales afectan no sólo el desarrollo del sistema inmune, sino también el sistema
inmune del huésped en Florida uye en el desarrollo de la microbiota intestinal. 82

Los dos tipos de microorganismos involucrados han sido reportados en muchos otros estudios
de cohortes. Yatsunenko et al. especies bacterianas caracterizado muestras fecales de 531 individuos
que comprenden niños y adultos sanos del Amazonas de Venezuela, Malawi rural, y EE.UU.
metropolitana. 22 Los microorganismos involucrados intestinal de las personas de los EE.UU. fueron
dominados por Bacteroides, mientras que los de la gente de Venezuela y de zonas rurales de Malawi
fueron dominados por Prevotella. Lin et al.
Los microorganismos en comparación de los niños en los EE.UU. y Bangladesh y se encontró que
el intestino grueso, la mayoría de las bacterias no están obligado a IgA. 84 Este resultado sugiere que
tenían los niños de Bangladesh diversidad bacteriana de alto, con las comunidades dominadas por Prevotella,
mientras que los niños de Estados Unidos tuvieron una baja diversidad bacteriana, con las
comunidades dominadas por Bacteroides y Firmicutes. 79 Estos resultados sugieren que microbiotas
intestinal de los niños en los países avanzados están dominadas por
Bacteroides y Firmicutes, mientras que las de los países en desarrollo están dominados por Prevotella.
Además, estos dos tipos de microbiota se observan a menudo dentro de un mismo país, pero se
asocian
factores inmunes en la infancia, tales como la presencia de anticuerpos maternos y el intestino
intestinal microbiota-priming B tráfico celular fi cking, desempeñar papeles importantes en la selección
de las bacterias intestinales. 19,28,83
A través de la placenta y la leche materna, los anticuerpos maternos tales como IgG e IgA se
introducen en los lactantes. 56 mi 58 La presencia de IgA específica fi c para las bacterias intestinales se
asocian con diferencias en bacterias hábitats en los tractos GI. Búnker et al. mostraron que las
bacterias intestinales en el intestino delgado se unen a las bacterias especí fi c IgA, mientras que, en
bacterias unidas por IgA colonizan con eficacia el intestino delgado. Por otra parte, segmentado fi bacterias
filamentosas (SFB) durante colonizar los tractos GI de ratones IgA-knockout y fuertemente inducir
inmunidad. 85,86 SFB jugar un papel en la conformación de las funciones inmunes, tales como la
promoción de la secreción de IgA 86,87 y promover el desarrollo de los linfocitos de células intestinales
y las células Th17. 88 Basado

Figura 2. microbiota intestinal del bebé y de la interacción con el sistema inmune del huésped. La comunidad microbiana intestinal resultante y metabolitos contribuye al desarrollo del sistema inmune del huésped, la homeostasis intestinal y el
metabolismo host.

Por favor citar este artículo en prensa como: Tanaka H, ​J Nakayama, Desarrollo de la microbiota intestinal en la infancia y su impacto en la salud en la edad adulta, Alergología Internacional (2017),
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en estas funciones de moléculas de IgA, IgA maternas en funciones de la leche materna de manera
similar; por lo tanto, IgA puede estar implicado en la selección de bacterias que colonizan GI extensiones
en la infancia.
La colonización bacteriana del intestino también impactos diferenciación de las células T
ingenuas en la caja de Forkhead P3 (Foxp3) þ células Treg o diversos tipos de células Th como Th1,
Th2, y Th17 82,89 . las células Treg suprimen la diferenciación de las células T ingenuas en células Th 90,91
y tienen varias anti-en Florida efectos inflamatorios, incluyendo la supresión de la en Florida actividades
inflamatorias de los mastocitos, basófilos y eosinófilos, supresión de IgE, y la inducción de IgG4. 92 Un
número de bacterias intestinales,
incluso Lactobacillus, Bi fi dobacterium, Bacteroides,
Clostridium, y Estreptococo, 93 así como metabolitos bacterianos tales como el ácido butírico y ácido
propiónico, se ha demostrado inducir a las células Treg en varios modelos de ratón o cultivo celular. 94
células Treg se generan en el timo (tTreg) y la periferia (pTreg), y pTregs, pero no tTregs, control de
la mucosa Th2 en Florida inflamación en el intestino y pulmones. 95 Estudios recientes han demostrado
que pTregs son promovidos por las bacterias intestinales y un factor de simbiosis (polisacárido A)
producidos por Bacteroides fragilis. 96,97 Por otro lado, cada tipo de célula Th juega un papel distinto y
clave en la formación y la amplificación de la respuesta inmune por las citoquinas que producen que
pueden suprimir otros tipos de células Th. células Th17, que son abundantes en la mucosa, secretan
citoquinas, incluyendo IL-17, IL-17F e IL-22. Estas citoquinas mejorar la función de barrera del tracto
GI y protegen contra patógenos y hongos. células Th17 son promovidos por bacteriana Florida agelos,
el ADN no metilado, y adenosina trifosfato (ATP). 27 la regulación mutua de las células Th1 y Th2 se
considera un factor crítico para la homeostasis inmune. En efecto, los resultados de la activación
excesiva Th1 o Th2 en crónica en Florida inflamación y enfermedad autoinmune o alérgica.
Gut aberraciones microbiota asociada con el desarrollo de alergias
La colonización del intestino con bacterias y el desarrollo de una flora intestinal en la infancia
están estrechamente relacionados con el desarrollo del sistema inmune. 15,24,29,98,99 De hecho, el
desarrollo alterado de microbiotas intestinales se sospecha que se asocia con la aparición de
enfermedades autoinmunes o alérgicas.
Numerosos estudios de cohortes han demostrado que las alteraciones en la flora intestinal
durante la lactancia y la primera infancia se asocian con enfermedades alérgicas ( tabla 1 ). El eccema
atópico / dermatitis re Florida ECTS en Florida inflamación de la piel y es el resultado de un proceso
llamado marcha atópica, lo que constituye un fuerte factor de riesgo para el desarrollo de otra
enfermedad alérgica. 98 Algunos estudios de cohortes han demostrado que los niños con dermatitis
atópica tienen un bajo nivel de diversidad bacteriana en la primera infancia, así como una baja
abundancia de Bi fi dobacterium y
Bacteroides y la gran abundancia de Enterobacteriaceae 100 mi 104 Fujimura et al. informaron de que los
niños con alto riesgo relativo de la dermatitis atópica y el asma mostraron menores abundancias
relativas de ciertas bacterias, tales como Bi fi dobacterium, Akkermansia, y Faecalibacterium, altas
abundancias relativas de hongos particulares, tales como
Candida y Rhodotorula, y metabolomes fecales distintas enriquecidos con pro-in Florida metabolitos
inflamatorios, 12, 13-DiHOME. 105
Las alergias alimentarias son una enfermedad con síntomas tales como en Florida inflamación del
tracto GI y de la piel resultante de especi fi c ingesta de alimentos. 106

Los síntomas, en la mayoría de los casos, aparecen cuando se introducen los alimentos sólidos en
asociación con el destete. Se cree que las alergias alimentarias en la infancia a alterar la tolerancia
oral. Establecimiento de la tolerancia oral es un acontecimiento fundamental mediada por la
colonización bacteriana en la infancia, y se requiere para la función normal del tracto digestivo
después del destete.

tabla 1
estudios de cohorte prospectivos que caracterizaron la microbiota intestinal asociados con las alergias.

país encuestado enfermedad alérgica Años No. Características de la comunidad microbiana del intestino o metabolitos y Árbitro. z

103 ( 2001)
Suecia Dermatitis atópica y2 44 Enterococcus Y ( m1), Bi fi dobacterium Y ( y1), Clostridium
Estonia [(m3), Bacteroides Y ( y1), Staphylococcus aureus [(m6)

117 ( 2001)
Finlandia Dermatitis atópica Lactancia 37 sin bacteriana. Y ( M5, M6), Bacteroides [( M5, M6), Gram positivas
bacterias aerobias Y ( M5, M6),
Bi fi dobacterium Y ( M5, M6)
101 ( 2001)
Finlandia Dermatitis atópica y1 29 Clostridium [(w3), Bi fi dobacterium Y ( W3)
118 ( 2001)
Finlandia Dermatitis atópica Las alergias m2 mi M7 10 Bi fi dobacterium adolescentis [, Bi fi bi
alimentarias dobacterium fi dum Y
119 ( 2005)
Japón Dermatitis atópica y2 12 Bacteroides a Bi fi dobacterium [(y2)
116 ( 2013)
Estonia Las alergias a alimentos y1, y4 139 (y1) 53 Acetato de [(y4) butirato Y ( y1, y4) valerato de Y
Suecia Dermatitis atópica (y4) ( y1, y4)
120 ( 2009)
Japón Las alergias a alimentos Dermatitis W1, M1, M2 22 Acinetobacter Y ( m1), Clostridium Y ( m1) Bacteroides [(M1),
atópica Asma Propionibacterium [(m2) Klebsiella [(m2)

104 ( 2012)
Suecia Dermatitis atópica W1, M1, Y1 40 diversidad bacteriana Y ( m1) la diversidad
Bacteroides Y ( m1) la diversidad
proteobacterias Y ( m12)
107 ( 2014)
China Alergias a los alimentos m2 mi m11 79 Bacteroides Y, Clostridium XVIII Y, stricto sensu Clostridium [,
Anaerobacter [
108 ( 2015)
Canadá sensibilización a los alimentos m3, y1 166 Diversidad bacteriana Y ( m3), Bacteroides Y ( y1)
Enterobacteriaceae [( m3)
121 ( 2015)
Canadá Las sibilancias m3, y1 319 veillonellas Y ( m3, y1), Lachnospira Y ( m3, y1) Rohia Y ( m3),
del asma Faecalibacterium Y ( m3)
110 ( 2016)
Estados Unidos Alergia a la leche resolución m3 mi m16 226 Clostridiaceae [( m3 mi m6) de ácidos grasos asociado
genes [(m3 mi m6) Bacteroidales Y ( m3 mi M6)

105 ( 2016)
Estados Unidos Dermatitis atópica m1 mi m11 298 Bi fi dobacterium Y, Akkermansia Y, Faecalibacterium Y,
Candida [, Rhodotorula [, 12,13-DiHOME [
122 ( 2016)
Taiwán sensibilización a los alimentos Destete 45 Bacteroidetes Y, veillonellas Y
Bi fi dobacterium [, Firmicutes [
123 ( 2016)
Australia Dermatitis atópica W1, m1, m3 117 Bi fi breve dobacterium Y ( w1, m1, m3) Bi fi dobacterium
Eczema catenulatum [(m1, m3)

y Y, un año de edad; m, mes de edad; w, débil de edad; [, Alta abancance; Y, baja abundancia.
z El número entre paréntesis indica el año de publicación.

Por favor citar este artículo en prensa como: Tanaka H, ​J Nakayama, Desarrollo de la microbiota intestinal en la infancia y su impacto en la salud en la edad adulta, Alergología Internacional (2017),
http://dx.doi.org/10.1016/j. alit.2017.07.010
6 M. Tanaka, J. Nakayama / xxx Alergología International (2017) 1 mi 8
Abadejo et al. mostraron que los niños con alergias a los alimentos antes de un año de edad tienen
una especificidad fi c gut microbiota que muestra más bajas abundancias relativas de Bacteroides y Clostridium
alergias en los niños japoneses. Bacteroides LPS es conocido por ser estructuralmente distintos
XVIII y una mayor abundancia relativa de stricto sensu Clostridium y Anaerobacter. 107 Azad
et al. estudiado los niños con sensibilidad a los alimentos en un año de vida y se encontró que tenían
bajo la diversidad y Enterobacteriaceae- microbiota dominados a los tres meses de edad y mostraron
mayor abundancia de Bacteroides a un año de edad, en comparación con los niños sin sensibilidad a
los alimentos. 108
Los autores de esta revisión encontraron que los microorganismos involucrados intestinal de los
bebés con alergias a los alimentos durante el fi primeros dos años de vida mostraron menores
abundancias relativas de algunas bacterias de ácido láctico y veillonellas en el período de lactancia, y
tenía bajo la diversidad y Enterobacteriaceae- Los microorganismos dominantes, con colonización por
Clostridium paraputri fi semen y Clostridium tertium. 109 Por otro lado, Bunyanuvanich et al. llevó a cabo
un estudio de cohortes examen de alergias a la leche y se encontró que las alergias resolvedmilk
childrenwho a la edad de ocho años tenían microbiotas con mayor abundancia de bacterias en el
phylum Firmicutes y la familia Clostridiaceae durante el período de lactancia, mientras que los
microbiotas de niños con alergias a la leche persistentes mostraron mayores abundancias de
Bacteroides. 110
Gut hipótesis de la higiene microbiota mediada
El número de personas con alergias aumentó drásticamente en el último medio siglo después de
la industrialización mundo. Este fenómeno se explica por la frecuencia “ hipótesis de la higiene, ” que
establecen que una menor exposición a los parásitos y microbios conduce a un sistema inmune
overreactive. Un desequilibrio entre las células de tipo 1 y tipo 2 Th puede de hecho interpreta crisis
de alergia en los países avanzados con el medio ambiente higiene moderna que desvía la inmunidad
humoral en el cuerpo humano. Con la erradicación de ciertos patógenos, una menor exposición a los
microorganismos ambientales y comensales puede contribuir a los efectos hipotéticos. De hecho, se
encontró que la prevalencia de las enfermedades alérgicas ser signi fi cativamente mayor en los niños
que en los niños urbanos rurales, 111 aunque el ambiente en el que los niños de zonas rurales vivían
también tenía un nivel mucho más alto de la endotoxina bacteriana. 112
Curiosamente, lwof Acinetobacter fi yo F78, aislado a partir de un entorno de cultivo, mostró un efecto
potente de protección de la alergia mediante la inducción de la polarización Th1 en el sistema
respiratorio. 113
La hipótesis de la higiene se ha extendido a la microbiología intestinal. Bjorgsten et al. 103 examinado
las diferencias en la composición microbiana intestinal entre niños alérgicos y no alérgicos, así como
entre los niños que viven en un país desarrollado, Suecia, y un país en desarrollo, Estonia. Después
de este estudio, un número de estudios epidemiológicos han encontrado diferencias en la
composición microbiana intestinal entre niños alérgicos y no alérgicos, aunque las diferencias no
siempre fueron consistentes. Las discrepancias pueden resultar de diferencias en las carreras, la
genética, dietas, entornos de vida, u otros factores, además de estudiar metodologías, incluyendo las
edades de muestreo o métodos analíticos utilizados para investigar la composición microbiana.
Nuestro grupo también ha abordado las diferencias en microbiotas intestinales entre un mes de edad,
los niños japoneses que más tarde recibieron y no desarrollan enfermedades alérgicas. 114 De hecho,
los bebés alérgicas fueron colonizadas más comúnmente por bacteriana en el género
Bacteroides y menos a menudo colonizado por bacterias de los géneros Acinetobacter y Clostridium. Es
interesante fi nd que Acinetobacter
era un colonizador menos frecuente de los niños alérgicos en Japón.
Recientemente, Vatanen et al., 115 el desarrollo de la microbiota intestinal seguimiento desde el
nacimiento hasta la edad de tres años en 222 recién nacidos en el norte de Europa. Inicio precoz de
enfermedades autoinmunes son comunes en Finlandia y Estonia, pero son menos frecuentes en
Rusia. Curiosamente, se encontraron con que Bacteroides especies que no eran abundantes en los
rusos, pero dominan en los bebés de Finlandia y Estonia. Esto coincide con nuestra
Por favor citar este artículo en prensa como: Tanaka H, ​J Nakayama, Desarrollo de la microbiota intestinal en la infancia y su impacto en la salud en la edad adulta, Alergología Internacional (2017),
http://dx.doi.org/10.1016/j. alit.2017.07.010
anterior fi hallazgo de que una gran abundancia de Bacteroides se asoció con el desarrollo de las
fromthat de Escherichia coli, e inhibe la señalización inmune innata y endotoxina tolerancia, que
normalmente se induce por miembros comensales de bacterias gram-negativas tales como E coli. colonización
temprana por tales microorganismos inmunes de silenciamiento puede haber impedido aspectos de
la educación inmune en los niños alérgicos en Finlandia y Estonia.
alergias a los alimentos de la infancia han surgido en una segunda oleada de la epidemia de
alergia, tras una fi primera ola de asma, dermatitis atópica, y rinitis alérgica que apareció en
asociación con la industrialización en el último medio siglo. 116 Sin embargo, la causa de esta segunda
epidemia aún no se ha identi fi ed. Recientemente, la tecnología ómicas, especialmente
metagenómica y la metabolómica, ha progresado de manera espectacular, lo que facilita los
exámenes de los aspectos estructurales y funcionales de las comunidades microbianas del intestino,
y las tecnologías de experimentos con animales avanzadas están ahora disponibles que nos
permiten profundizar en los mecanismos celulares y moleculares que subyacen a las asociaciones
entre microbiotas intestinales y alergias infantiles.
Observaciones finales
comunidades microbianas estables se establecen a través de los cambios dinámicos en la
infancia y se ven afectados por diversos factores ambientales tales como el modo de entrega y
métodos de alimentación de leche. Al mismo tiempo, los systemmatures inmune a través de
interacciones bidireccionales, con la microbiota intestinal que promueven el desarrollo del sistema
inmune, sino también el sistema inmune del huésped configuración del desarrollo de la microbiota
intestinal. Las alteraciones en el desarrollo de microorganismos involucrados intestinales durante la
infancia pueden tener una variedad de efectos negativos sobre la salud del sistema inmunitario y la
aparición de alergias. Aunque nuestro conocimiento de estos efectos es fromcomplete ahora,
muchos estudios están ahora que nos permite determinar las causas y efectos que se describen en
la hipótesis de la higiene mediada por la microbiota intestinal.
Expresiones de gratitud
Este estudio fue apoyado en parte por subvenciones-en-Ayudas a la Ciencia fi c Investigación (B)
Nº 25304006 y Nº 17H04620 de la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia (JSP) (a Jiro
Nakayama).
Estafa Florida icto de interés
Los autores no tienen ni aire Florida icto de intereses que declarar.
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