Toxicidad de los fármacos:

La farmacología se ocupa de los fármacos y sus propiedades o características químicas,

su mecanismo de acción, las respuestas fisiológicas a los fármacos y las aplicaciones
clínicas de los mismos. La farmacología se interrelaciona con la toxicología cuando la
respuesta fisiológica a un fármaco es un efecto adverso. La toxicología suele definirse
como la ciencia de las sustancias tóxicas o la intoxicación, pero es problemático
establecer una definición estricta de una sustancia tóxica. Una sustancia tóxica es
cualquier sustancia, incluso algún fármaco, que puede dañar a un microorganismo
viviente. Al médico renacentista Paracelso (1493-1541) se le atribuye la famosa definición
filosófica de las sustancias tóxicas: “¿Qué cosa existe que no sea tóxica? Todas las cosas
son tóxicas y nada está exento de ser tóxico, únicamente la dosis determina que algo no
sea tóxico”. Sin embargo, el término intoxicación implica inherentemente que los efectos
fisiológicos nocivos se deben a la exposición a fármacos, drogas ilegales o sustancias
químicas. De manera que cada fármaco que aparece en la farmacopea es una potencial
sustancia tóxica y la dosis individual, las circunstancias, el ambiente y los factores
relacionados con los genes contribuyen a la capacidad de un fármaco para alcanzar su
potencial adverso. Algunas sustancias químicas pueden inherentemente ser toxinas,
como el plomo, que no tiene ninguna función conocida en el organismo humano y que se
sabe produce lesión neuronal aun en concentraciones de exposición muy bajas. La mayor
parte de los fármacos son sustancias tóxicas a determinado umbral; en dosis terapéutica
el fármaco se utiliza para conferir una ventaja en lo relacionado con la salud, pero en
dosis más altas el fármaco puede producir un efecto tóxico. Por ejemplo, el hierro es un
nutrimento esencial para la síntesis del grupo hem y múltiples funciones enzimáticas, pero
la sobredosis de sulfato ferroso puede desencadenar una disfunción multiorgánica que
puede ser letal.

DOSIS-RESPUESTA

La evaluación de la relación dosis-respuesta o dosis-efecto tiene importancia decisiva

para los toxicólogos. Existe una relación dosis-respuesta gradual en un individuo y una
relación dosis-respuesta cuántica en la población (véanse caps. 2 y 3). Las dosis
graduadas de un fármaco administrado a una persona por lo general dan por resultado
una mayor magnitud de la respuesta a medida que se incrementa la dosis. En una
relación dosis-respuesta cuántica, el porcentaje de la población afectada se incrementa
conforme se aumenta la dosis; la relación es cuántica por cuanto el efecto especificado se
presenta o no se presenta en un determinado individuo (fig. 4-1). Este fenómeno de dosis-
respuesta cuántica es muy importante en toxicología y se emplea para determinar la dosis
letal mediana (LD50) de fármacos y otras sustancias químicas. La LD50 de un compuesto
se determina de manera experimental, por lo general mediante la administración de la
sustancia química a ratones o ratas (por vía oral o intraperitoneal) en varias dosis de un
intervalo letal (fig. 4-1A).

En la figura 4-2 se ilustra la relación entre la curva de dosis-respuesta cuántica para que
el efecto terapéutico de un fármaco genere una dosis eficaz media (ED50), la
concentración de un fármaco a la cual 50% de la población tendrá la respuesta deseada,
y una curva de dosis-respuesta cuántica para la letalidad por el mismo fármaco. Estas dos
curvas se pueden utilizar para generar un índice terapéutico (TI, therapeutic index), que
cuantifica la seguridad relativa de un fármaco. Desde luego, cuanto más alto es el
cociente, tanto más seguro es el fármaco.

TI = LD50/ED50

Los fármacos muestran una amplia gama de TI, desde 1 a 2 hasta >100. Los fármacos
con un TI bajo se deben administrar con precaución. Los que corresponden a esta
categoría son el glucósido cardiaco digital y los fármacos quimioterapéuticos
antineoplásicos. Los compuestos farmacológicos con un TI muy elevado son
extremadamente seguros como ocurre con algunos antibióticos (p. ej., penicilina), a
menos que haya una respuesta alérgica conocida. El empleo de la LD50 y ED50 no está
exento de desventajas, pues las dosis medianas no toman en cuenta que los declives de
las curvas de dosis-respuesta para los efectos terapéutico y letal (tóxicos) pueden ser
diferentes. Como una alternativa, la ED99 para el efecto terapéutico se puede comparar
con la LD1 para la letalidad (efecto tóxico) y así generar un margen de seguridad.