VITAMINA A
consumir vegetales de hoja ricos en caroteno han sido
La vitamina A tiene funciones en la visión (donde el
retinaldehído provee el grupo prostético para las
proteínas fotosensibles en la retina) y en la regulación
de la expresión genética y la diferenciación tisular
(donde es importante el ácido retinoico). La deficiencia
es un gran problema de salud pública en grandes áreas
del mundo, y la causa más común de ceguera
prevenible a nivel mundial.
1.1. Vitámeros de la vitamina A
Dos grupos de compuestos tienen actividad biológica
de la vitamina A: retinol, retinaldehído, y ácido
retinoico (vitamina A preformada); y una variedad de
carotenos y compuestos relacionados (conocidos
colectivamente como carotenoides), que pueden ser
separados oxidativamente para liberar retinaldehído, y
por lo tanto retinol y ácido retinoico. Aquellos
carotenoides que pueden ser divididos para liberar
retinaldehído son llamados carotenoides pro-
vitamina A.
El retinol y los ácidos retinoicos sólo se encuentran en
alimentos de origen animal, y en un pequeño número
de bacterias, principalmente como ester retinil palmitato.
La oxidación de retinaldehído a ácido retinoico es
irreversible; el ácido retinoico no puede ser convertido
a retinol in vivo, y no apoya la visión ni la fertilidad en
animales deficientes.
Unos 50 o más carotenoides dietéticos son fuentes
potenciales de vitamina A: los α-, β-, y γ-carotenos y la
criptoxantina son cuantitativamente los más
importantes. Aunque puede parecer por su estructura
que una molécula de β-caroteno libera dos de retinol,
esto no sucede en la práctica; 6 μg de β-caroteno es
equivalente a 1 μg de retinol preformado. Para otros
carotenos con actividad de vitamina A, 12 μg es
equivalente a 1 μg de retinol preformado.
La cantidad total de vitamina a en los alimentos es
expresada como equivalentes de retinol en μg.
Aunque obsoletas, las unidades internacionales (iu)
algunas veces son usadas en el etiquetado de
alimentos. 1 iu = 0.3 μg de retinol, o 1 μg de retinol =
3.33 iu.
1.2. Metabolismo de la vitamina A y los
carotenoides pro-vitamina A
El retinol y el caroteno son absorbidos en el intestino
delgado disueltos en grasas. Entre 70%-90% del retinol
dietético es absorbido normalmente, e incluso a niveles
mayores de consumo esto se reduce sólo ligeramente.
Entre el 5% y el 60% del caroteno dietético es absorbido,
dependiendo de si el alimento fue cocinado o comido
crudo y qué tanta grasa estaba presente en la comida.
Con dietas en las que las grasas aportan menos del
10% de la energía, la absorción es alterada, por lo que
las dietas muy bajas en grasa se asocian con
deficiencia de vitamina A. Una serie de intervenciones
en países en desarrollo para mejorar el estado
nutricional de vitamina A al persuadir a las personas a
decepcionantes porque había una cantidad inadecuada
de grasa en la dieta que permitiera la absorción útil del
caroteno.
Los ésteres retinil formados en la mucosa intestinal
entran en la circulación linfática en quilomicrones junto
con lípidos y carotenoides dietéticos. Los tejidos
pueden tomar los ésteres retinil de los quilomicrones,
pero la mayoría permanece en los quilomicrones
remanentes que son tomados por el hígado. Aquí los
ésteres son hidrolizados, y la vitamina puede ser
secretada del hígado unida a la proteína de unión de
retinol (RBP), o bien ser transferida a las células
estrelladas del hígado, donde es almacenada como
ésteres en gotitas lipídicas intracelulares.
A niveles normales de consumo, la mayoría del retinol
es catabolizado por oxidación a ácido retinoico y
excretado en la bilis como retinoil glucuronida. A
medida que la concentración de retinol en el hígado
aumenta a más de 70 μmol/kg, ocurre la oxidación P450-
dependiente del citocromo microsomal, llevando a
metabolitos polares que son excretados en la orina y la
bilis. Cuando el consumo es elevado, esta vía se satura
y el exceso de retinol es tóxico porque no hay más
capacidad para su catabolismo y excreción.
1.2.1. Caroteno dioxigenasa y la formación de
retinol a partir de carotenos
El β-caroteno y otros carotenoides pro-vitamina A son
divididos en la mucosa intestinal por la caroteno
dioxigenasa, liberando retinaldehído, que es reducido a
retinol, esterificado, y secretado en quilomicrones junto
con ésteres formados a partir de retinol dietético.
Sólo una proporción de caroteno es oxidada en la
mucosa intestinal, y una cantidad significativa entra en
la circulación en quilomicrones. El caroteno en los
remanentes quilomicrones es despejado por el hígado,
mientras que un poco es separado por la caroteno
dioxigenasa hepática, el restante es secretado en
lipoproteínas de muy baja densidad.
La separación central oxidativa de β-caroteno debe
liberar dos moléculas de retinaldehído, que se pueden
reducir a retinol. Sin embargo, la actividad biológica de
β-caroteno, en una base molar, es considerablemente
menor que la del retinol, no del doble como podría
esperarse. Además de la absorción relativamente
pobre de caroteno de la dieta, tres factores pueden
estar involucrados:
1. La actividad intestinal de la caroteno dioxigenasa es
relativamente baja; por lo tanto, una proporción
significativa del β-caroteno ingerido puede aparecer en
la circulación sin cambios.
2. Otros carotenoides en la dieta que no son sustratos
pueden inhibir la caroteno dioxigenasa y reducir la
proporción que es convertida a retinol.
3. Hay dos isoenzimas caroteno dioxigenasa. Una
cataliza la separación central. La otra cataliza la
separación asimétrica, que lleva a la formación de 8’-,
10’-. Y 12’-apo-carotenales, que son oxidados a ácido
retinoico pero no pueden ser precursores del retinol o
retinaldehído porque la reacción de la aldehído oxidasa
para formar el ácido retinoico es irreversible.
1.2.2. Proteína plasmática de unión a retinol
El retinol es liberado del hígado unido a una α-globulina,
RBP; esto sirve para mantener a la vitamina en una
solución acuosa, la protege contra la oxidación, y
también entrega la vitamina a los tejidos blanco. La
síntesis de RBP es reducida considerablemente en la
malnutrición proteico-energética, y en personas
severamente malnutridas puede haber una deficiencia
de vitamina A pese a aparentes reservas adecuadas en
el hígado, como resultado de una falta de RBP.
El RBP es secretado del hígado como un complejo 1:1
con la prealbúmina de unión a tiroxina, transtiretina.
Esto es importante para prevenir la pérdida de retinol
en la orina, puesto que el RBP por sí solo es lo
suficientemente pequeño como para ser filtrado por el
riñón, con una pérdida importante de la vitamina del
cuerpo. Los receptores de la superficie celular en
tejidos blanco toman el retinol del complejo RBP-
transtiretina. Estos receptores también eliminan el
residuo de arginina carboxi-terminal, inactivándolo al
reducir su afinidad por la transtiretina y por el retinol. La
apoproteína no es reciclada; es filtrada por el glomérulo,
reabsorbida en los túbulos renales proximales, y luego
hidrolizada.
1.3. Funciones metabólicas de la vitamina A
La vitamina A tiene dos funciones principales: como
retinaldehído en la visión y como ácidos retinoicos en la
regulación de la expresión genética y la diferenciación
tisular. Además de su rol como precursores de vitamina
A, los carotenos pueden actuar como antioxidantes
captores de radicales, aunque también pueden tener
acciones pro-oxidantes.
1.3.1. Vitamina A en la visión
En la retina, el retinaldehído funciona como el grupo
prostético de las proteínas opsina sensibles a la luz,
formando rodopsina (en los bastones) e iodopsina (en
los conos). Cualquier célula cónica contiene sólo un tipo
de opsina y es sensible a sólo un color de la luz. La
ceguera de color resulta de la pérdida o mutación de
una u otra de las opsinas cónicas.
En el epitelio de la retina, el retinol-todo-trans es
isomerizado a 11-cis-retinol y oxidado a 11-cis-
retinaldehído. Este reacciona con un residuo de lisina
en la opsina, formando la holo-proteína rodopsina
(algunas veces llamada púrpura visual por su color).
Las opsinas son específicas de cada tipo de célula;
ellas cambian la absorción de 11-cis-retinaldehído
desde los UV en lo que llamamos, en consecuencia, el
rango visible – sea un espectro relativamente amplio de
sensibilidad para la visión en la luz tenue (en los
bastones) o picos espectrales más definidos para la
diferenciación de los colores en la luz clara (en los
conos).
La absorción de la luz por la rodopsina causa la
isomerización del retinaldehído unido a la opsina desde
11-cis a todo-trans y una serie de cambios
conformacionales en la opsina. Esto resulta en la
liberación del retinaldehído de la proteína y la iniciación
de un impulso nervioso. El proceso general es conocido
como blanqueamiento pues resulta en la pérdida del
color púrpura de la rodopsina.
El todo-trans-retinaldehído liberado de la rodopsina es
reducido a todo-trans-retinol y así se une a la piscina de
retinol en el {pigment} epitelio para su isomerización a
11-cis-retinol y la regeneración de la rodopsina. La
clave para la iniciación del ciclo visual es la
disponibilidad de 11-cis-retinaldehído, y por lo tanto de
vitamina A. En la deficiencia, tanto el tiempo tomado
para adaptarse a la oscuridad como la habilidad para
ver en la luz pobre se ven afectados.
La formación de la forma estimulada inicial de
rodopsina, batorrodopsina, ocurre en picosegundos de
iluminación y es el único paso dependiente de la luz en
el ciclo visual. De ahí en adelante hay una serie de
cambios conformacionales llevando a la formación de
la metarrodopsina II. La conversión de metarrodopsina
II a metarrodopsina III es relativamente lenta, con un
curso de tiempo de minutos. El paso final es la hidrólisis
para liberar todo-trans-retinaldehído y opsina. La
metarrodopsina II es la forma excitada de rodopsina
que inicia una cascada de proteína G que lleva al
impulso nervioso.
1.3.2. El ácido retinoico y la regulación de la
expresión genética
La función más importante de la vitamina A es el control
de la diferenciación celular. Los ácidos todo-trans-
retinoico y 9-cis-retinoico actúan en la regulación del
crecimiento, desarrollo y en la diferenciación tisular;
tienen diferentes acciones en diferentes tejidos. Como
las hormonas esteroideas y la vitamina D, el ácido
retinoico se une a receptores nucleares que se unen a
elementos de respuesta (regiones de control) del DNA
y regulan la transcripción de genes específicos.
Hay dos familias de receptores retinoides nucleares: los
receptores de ácido retinoico (RAR) se unen al ácido
todo-trans-retinoico o al ácido 9-cis-retinoico, y los
receptores X retinoides (RXR) se unen sólo al ácido
9-cis-retinoico (el RXR se llama así porque cuando fue
descubierto, su ligando fisiológico era desconocido). El
ácido retinoico está involucrado en la regulación de una
amplia variedad de genes; hay tres tipos de dímeros
receptores retinoides activados que se unen a distintos
elementos de respuestas en el DNA:
1. RXR puede formar homodímeros (i.e., dímeros
RXR-RXR).
2. RAR y RXR pueden formar heterodímeros
RAR-RXR
3. RXR puede formar heterodímeros con una gran
variedad de otros receptores de acción nuclear,
incluyendo aquellos para la vitamina D, para la
hormona tiroidea, para derivados de ácidos
grasos poliinsaturados de cadena larga (los
receptores PPAR), y uno para el que su ligando
fisiológico no ha sido aún identificado (el
receptor COUP).
La deficiencia como el exceso de vitamina A bien puede
alterar la función de los receptores de la vitamina D, de
la hormona tiroidea, a los PPAR y a los COUP.
- En deficiencia de vitamina A, hay insuficiente
ácido 9-cis-retinoico para formar RXR ocupado.
El RXR desocupado puede todavía así formar
heterodímeros, pero estos no sólo no activan la
transcripción genética, sino que actúan como
represores. No sólo no se da el incremento
esperado en la expresión génica en respuesta
a la vitamina D o la hormona tiroidea, sino que
hay una reducción hasta por debajo del nivel
basal de expresión.
- En el exceso de vitamina A, hay mayor
disponibilidad de ácido 9-cis-retinoico y una
formación aumentada de homodímeros RXR,
dejando menos RXR disponible para formar
heterodímeros.