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FARMACOVIGILANCIA (FV) Y REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

(RAM)

PRESENTACIÓN:

Este documento es elaborado con fines académicos por el Prof. Pedro Amariles. Departamento de
Farmacia –U de A, Responsable del Grupo P&P Farmacéutica – U de A, integrante del Grupo de
Investigación en Atención Farmacéutica de la Universidad de Granada, España.

El profesor Pedro Amariles es Químico Farmacéutico de la Universidad de Antioquia, Especialista y

Master en Atención Farmacéutica, Magister en Farmacia Clínica y Farmacoterapia, y Doctor en
Farmacia (homologado a Doctor en Farmacología en Colombia).

Los contenidos de este documento se fundamentan en 2 publicaciones realizadas con la

participación del profesor Pedro Amariles, como lo son:
 Amariles P, Restrepo-Vélez LG (2002). Eventos adversos y Farmacovigilancia. En Amariles
P. El Medicamento: compendio Básico para su utilización correcta. Lito Impresos, Medellín,
Colombia pp. 247-293; y
 Amariles P, et al (2011). Farmacoseguridad: Farmacovigilancia y Seguimiento
Farmacoterapéutico. Grupo Promoción y Prevención Farmacéutica, Universidad de
Antioquia, Medellín, Colombia. 77 p

El objetivo general de esta recopilación es presentar una relación de conceptos generales

concernientes con la Farmacovigilancia y, con ello, facilitar la identificación de tendencias y
opciones para favorecer los objetivos claves de la farmacovigilancia, agrupados esencialmente en
establecer el perfil de seguridad y contribuir a la utilización adecuada de los medicamentos.
Adicionalmente, se presentan posibles tendencias – orientaciones recientes en esta ciencia, las
cuales se convierten en preguntas y, por tanto, posibles opciones de trabajos de investigación.

1. CONCEPTOS GENERALES

1.1 Importancia de la FV

La preocupación, por el establecimiento de una adecuada relación riesgo/beneficio de los

medicamentos, ha acompañado al avance y fortalecimiento del arsenal terapéutico, dando
respuesta a situaciones desafortunadas en las que se ha hecho evidente el potencial de daño de los
riesgos asociados al uso de medicamentos. De estas situaciones cabe destacar tres acontecimientos,
con consecuencias lamentables, que mostraron la necesidad de asegurar y garantizar la eficacia y
seguridad de los medicamentos antes de autorizar su comercialización y distribución, con estudios
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preclínicos y clínicos; así como de continuar vigilando su uso, mediante los estudios clínicos pos-
comercialización o de fase 4.

 Antes de 1900, en Estados Unidos se puede afirmar que cualquiera podía comercializar una
sustancia sin disponer de información detallada de su composición y origen. En general, la
limitación esencial estaba asociada a los problemas inherentes a la comercialización y
distribución de cualquier producto. En este contexto, se produjo la distribución de
sustancias como la morfina, cocaína y heroína sin ningún control y sin el conocimiento del
público.
 En los años 1929-1930, se destacó el hecho generado por el cambio del solvente habitual
por etilendiglicol, en la formulación de sulfanilamida, con el objetivo de mejorar la
solubilidad, al igual que el sabor y la aceptación por los pacientes pediátricos. A este cambio
de excipiente se le atribuyeron la muerte de unos 105 niños, como consecuencia de la falla
renal desencadenada por el etilendiglicol.
 En los años 1961 y 1962, tal vez el más significativo, fueron las evidencias del desastre
causado por la TALIDOMIDA, promocionado como hipnótico y antiemético, a los neonatos
de madres que utilizaron este medicamento durante la gestación. Este producto mostró su
potencial teratogénico causando más de 10000 casos de focomelia conocidos.

Estos acontecimientos motivaron la aparición de la legislación básica que actualmente regula la

comercialización de los medicamentos en Estados Unidos, la cual se fundamenta en 3 actos:

1. Pure Food and Drug Act. de 1906: Establece que se debe declarar la composición y contenidos
de la formulación.
2. Federal Food, Drug, and Cosmetic Act de 1938: Establece que se deben realizar estudios de
toxicidad y seguridad antes de la comercialización de medicamentos.
3. The Harris-Kefaver- Amendments to the Food Drug, and Cosmetic Act de 1962: Establece la
obligación de realizar estudios que evalúen y verifiquen la efectividad del medicamento.

En el marco de esta normativa, motivada por la evidencia de los posibles efectos negativos para
para la salud de la población, se establece la necesidad de establecer la eficacia y seguridad de los
medicamentos, mediante la realización de ESTUDIOS PRECLÍNICOS y CLÍNICOS. En estos últimos, se
ubica los estudios fármaco-epidemiológicos, entre ellos los de Farmacovigilancia, cuyo objetivo
inicial se centró en la detección, clasificación, evaluación y prevención de la ocurrencia de las
reacciones adversas a los medicamentos (RAM). En este contexto, la eficacia y seguridad de los
medicamentos se realiza mediante estudios bien diseñados y controlados, los cuales se dividen en
dos grandes grupos con las siguientes características:
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1.2 ESTUDIOS PRECLÍNICOS:

Se diseñan y realizan con el propósito de valorar la actividad farmacológica, el posible mecanismo

de acción y la toxicidad de la sustancia con acción terapéutica en animales. Se dividen en estudios:
 In-vitro: con el objetivo de valorar la toxicidad genética y bioquímica.
 In-vivo: con el objetivo de valorar la toxicidad aguda, subaguda y crónica.
 In-vivo: con el objetivo de valorar la acción oncogénica y la alteración genética.
 In-vivo: con el objetivo de valorar la toxicidad en el desarrollo y en la reproducción.

En general, con los estudios in-vitro se pretende generar información relacionada con las
propiedades Fisicoquímicas del fármaco, en especial el proceso de síntesis, el pKa, coeficiente de
partición, solubilidad, permeabilidad, estabilidad y métodos analíticos que permitan su
identificación y cuantificación. Por su parte, con los estudios preclínicos (realizados en animales)
se buscar disponer de información de las características farmacocinéticas, farmacodinámicas y
toxicológicas (diferentes tipos: aguda, subaguda, crónica, en diferentes órganos y tejidos) de los
medicamentos.

1.2 ESTUDIOS CLÍNICOS:

Se realizan con el objetivo de caracterizar la farmacocinética, la farmacodinamia, la eficacia y

seguridad en los seres humanos. Se dividen en 4 tipos:

1. Fase 1: se realizan en unos 20 a 100 voluntarios sanos (excepto cuando se trata de fármacos muy
tóxicos como citostáticos por ejemplo) y buscan, esencialmente evaluar la seguridad de la
sustancia, acompañada de la caracterización de algunos aspectos farmacocinéticos y
farmacodinámicos (eficacia) de ser posible. Además, son claves para identificar aspectos claves
para el diseño y ejecución de los estudios de fase 2.

2. Fase 2: se desarrollan en unos 100 a 200 pacientes de características homogéneas,

especialmente en presentar sólo la patología para la que está indicada el fármaco y en las
condiciones sociodemográficas, con el propósito de valorar esencialmente la eficacia del
fármaco y concretar los aspectos farmacocinéticos, farmacodinámicos y régimen de dosificación.
Por ello, requieren de protocolos bien establecidos

3. Fase 3: Se desarrollan en unos 200-500 (pueden ser unos miles) pacientes heterogéneos en sus
características sociodemográficas y presentación de patologías. Su propósito esencial es
comparar la eficacia del nuevo producto con el tratamiento considerado como estándar en el
manejo de la enfermedad, al igual que las posibles variaciones farmacológicas en pacientes de
edad avanzada y/o con alguna afección renal y/o hepática. En general, son estudios clínicos
controlados (algunos casos de estudios no controlados) que permiten tener información
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preliminar en grupos de pacientes con características especiales, orientados a establecer la

relación riesgo/beneficio y, con ello, la información para solicitar su autorización para la
comercialización.

4. Fase 4: Corresponden a todos los estudios que se realizan sobre la eficacia y/o seguridad del
tratamiento, posteriores a la autorización de la comercialización del medicamento; motivo por
el cual se les conoce también como estudios poscomercialización.

En general, los estudios fase 4 son los que permiten garantizar la efectividad y seguridad de los
medicamentos. Por ello, a pesar del cumplimiento de los requisitos y exigencias de los estudios fase
1, 2 y 3, algunos productos, posterior a la aprobación de su comercialización, distribución y
utilización en un mayor número de personas de características muy heterogéneas, se acompaña con
la presentación de efectos negativos que superan sus beneficios, lo cual genera su retiro del
mercado. En Estados Unidos, en un año se pueden retirar del mercado unos 5 productos que
previamente han cumplido con los requisitos definidos por la FDA,1 pero que al iniciarse su amplio
uso evidencian consecuencias negativas para la salud humana; a lo que se suma a medicamentos
que se les modifican o condicionan sus indicaciones y usos. En la gráfica 1 se presentan algunos
detalles de los diferentes tipos de estudios y la duración promedio en años de cada uno de los
mismos.
Figura 1. Tipos de estudios realizados con los medicamentos y duracción promedio estimada en años.
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Los ensayos clínicos y otro tipo de trabajos de investigación, previos a autorización y

comercialización se realizan en unas condiciones que distan de la práctica clínica habitual. En
general, participan pocos pacientes con criterios de inclusión muy precisos, asociados a la
exclusión de grupos con mayor posibilidad de presentar variaciones a la respuesta farmacológica
(variabilidad farmacológica) como lo son los grupos pediátricos, de edad avanzada, en estado de
gestación, o alteraciones hepáticas o renales. Por ello, la importancia de los estudios pos-
comercialización: farmacovigilancia.

1.2 FARMACOVIGILANCIA.

La farmacovigilancia, tradicionalmente, se ha relacionado con todos los métodos utilizados para el

estudio de la seguridad de los medicamentos una vez comercializados y se ha centrado en la
notificación, el registro y evaluación sistemática de las reacciones adversas a los medicamentos
(RAM), al igual que en actividades para establecer relaciones de causalidad entre medicamentos y
reacciones adversas. En el momento, desde una perspectiva más integral y evolucionada, la
farmacovigilancia se considera como “la ciencia y actividades relacionadas con la detección,
evaluación, entendimiento y prevención de los eventos adversos o cualquier otro problema
relacionado con medicamentos,”2 la Organización Mundial de la Salud (OMS), considera los
siguientes objetivos de la farmacovigilancia:3

 Velar por el cuidado y seguridad de los pacientes en relación con el uso de medicinas y con todas
las intervenciones médicas.
 Mejorar la salud pública y la seguridad en cuanto al uso de los medicamentos.
 Detectar problemas relacionados con el uso de medicamentos y comunicar los hallazgos
oportunamente.
 Contribuir con la evaluación de los beneficios, daños, efectividad y riesgos de los medicamentos,
permitiendo prevenir los daños y maximizando los beneficios.
 Fomentar el uso de los medicamentos en forma segura, racional y eficiente (incluida la efectividad
en función del costo)
 Promover la comprensión, educación y entrenamiento clínico en materia de farmacovigilancia, y
su efectiva comunicación al público.

Desde una perspectiva práctica, estos objetivos se podrían agrupar en tres grandes categorías:4
1. Establecer el perfil de seguridad de los medicamentos. Lo que incluiría, en esencia:
 Detectar problemas relacionados con el uso de medicamentos y comunicar los hallazgos
oportunamente.
 Contribuir a la evaluación y difusión de los riesgos, lesiones (seguridad) y beneficios
(efectividad) de los medicamentos (prevenir riesgos y maximizar beneficios
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2. Promocionar el uso adecuado de los medicamentos. Lo que incluiría, en esencia:

 Contribuir a la seguridad de los pacientes asociada al uso de medicamentos y, en general,
de las intervenciones en salud
 Mejorar la salud pública y la seguridad asociada al uso de los medicamentos
 Favorecer la formación y entrenamiento clínico en farmacovigilancia
 Fomentar la utilización eficaz, segura (racionalidad terapéutica) y económica (racionalidad
económica) de los medicamentos

3. Generar información relevante y oportuna referente con la medicación (reporte de

eventos y estudios de utilización de medicamentos).

1.2 CONCEPTOS CLAVES EN FARMACOVIGILANCIA.

Los conceptos de Evento Adverso Medicamentoso (EAM) o Acontecimiento Adverso, Reacción

Adversa Medicamentosa (RAM); Reacción Adversa Grave, Reacción Adversa Inesperada, Alerta o
Señal y Error de Medicación, son claves en farmacovigilancia.5,6,7 Por ello, a continuación se detallan
los mismos.

Evento Adverso a Medicamento (EAM) o Acontecimiento Adverso. Es cualquier suceso médico

desafortunado que puede presentarse durante un tratamiento con un medicamento, pero que no
tiene necesariamente relación causal con dicho tratamiento. Puede verse como una coincidencia de
un suceso desafortunado sin ninguna sospecha específica de relación causal.

La causalidad es el resultado del análisis de la imputabilidad y de la evaluación individualizada de

la relación existente entre la administración de un medicamento y la aparición de una reacción
adversa (medicamento/EAM) y se clasifica en definitiva, probable, posible, improbable, condicional,
no clasificada o no evaluable. El término Relación-Causalidad hace referencia a la relación que
guarda un efecto nocivo con la administración de un medicamento; para ello deben ser tenidos en
cuenta aspectos de temporalidad; como el tiempo de aparición del evento y el tiempo de
administración del fármaco, la frecuencia de uso o duración del tratamiento con el mismo.

En general, para establecer la causalidad se utilizan algunos algoritmos, los cuales se detallaran más
adelante. En este contexto, cuando la relación-causalidad está definida, es decir, se determina que
el medicamento es la causa del evento (aplicación de algoritmo: probada), dicho evento es
considerado una Reacción Adversa a Medicamento. Por su parte, si se cree que el medicamento es
la causa del evento adverso, más no puede determinarse la causalidad mediante los algoritmos, se
está ante un Evento adverso o Acontecimiento Adverso. Este situación se presenta, bien sea por
información bibliográfica limitada sobre algunos efectos secundarios de los medicamentos o porque
las variables a evaluar, aplicando los algoritmos de causalidad, no pueden ser evaluadas, como
puede ser ausencia de información sobre la readministración del medicamento o la medición de
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niveles de medicamento en sangre. Los Eventos Adversos son objeto importante en la generación
del perfil de seguridad de los medicamentos; se consideran la principal fuente de información de
eventos raros e inesperados, no previstos en la fase de pre-comercialización de los medicamentos.
Por ello, su notificación a los centros de farmacovigilancia es pilar fundamental para la generación
de señales, alertas y estudios de utilización de medicamentos. Es de especial interés en
medicamentos nuevos (aquellos que llevan menos de 5 años en el mercado).

Los problemas de seguridad de los medicamentos, acorde con su causalidad o no, pueden ser
clasificados en:
1. Reacción Adversa al Medicamento: se presenta una clara relación de causalidad entre el
Evento Adverso y el Medicamento.
2. Evento o Acontecimiento Adverso: hay una estrecha sospecha de que el medicamento es el
causante del Evento Adverso, mas no implica necesariamente la relación de causalidad del
efecto.

Reacción Adversa a Medicamentos (RAM). Es cualquier respuesta a un fármaco que es nociva,

involuntaria y que ocurre a las dosis habituales de uso del fármaco utilizado con fines diagnósticos,
o con el fin de prevenir una enfermedad o una complicación o simplemente para el tratamiento de
una patología determinada.7 De este concepto es importante resaltar los siguientes aspectos:
 Una RAM es una respuesta nociva en el paciente; por ello, puede estar determinada por
factores individuales como el peso, la edad, el género, la genética misma, las condiciones
fisiológicas o fisiopatológicas de base pueden tener un papel importante en el origen de las
mismas o en su curso y pronóstico.
 Una RAM tiene una relación causal y excluye problemas de inefectividad o de fracaso
terapéutico.

Relación y diferencias entre evento adverso y reacción adversa: En los siguientes esquemas se
reitera las diferencias entre RAM y Evento Adverso
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Una RAM tiene una relación causal y excluye problemas de inefectividad o de fracaso terapéutico.
Sin embargo, desde una perspectiva avanzada, y acorde con el concepto y objetivos de la FV, los
programas de FV deben orientarse a la identificación, registro, notificación y prevención de
problemas de seguridad (RAM) y de problemas de efectividad, incluyendo los fallos terapéuticos.

La farmacovigilancia debe orientarse a favorecer el logro de los objetivos terapéuticos con la

utilización de los medicamentos, incorporando a su orientación tradicional de centrarse en las
RAM (problemas de seguridad), la identificación, registro, reporte, prevención y solución de
problemas de efectividad (incluyendo el fallo terapéutico). En general, este tipo de problemas se
consideran problemas de resultado con los medicamentos: Pueden ser de efectividad (no se
alcanza el objetivo para el que se prescribió el medicamento) o de seguridad (el medicamento
o estrategia terapéutica genera un problema de salud adicional al que motiva la prescripción
del medicamento), tal como se ilustra en la siguiente figura:

FARMACOTERAPIA

Toxicidad - Efectos
adversos
(INSEGURIDAD):
“problemas de salud
adicionales” por el
No consigue tratamiento
objetivos
(INEFECTIVIDAD)

Objetivo terapéutico

Reacción adversa inesperada. Corresponde a una:

• RAM cuya naturaleza o intensidad no es consistente con la información local o la autorización de
comercialización.
• RAM que no es esperable por las características farmacológicas del medicamento y no se explica
como una extensión de su modo de acción particular.

Alerta o señal. Es frecuente que un Sistema de Farmacovigilancia entre en acción frente a una alerta
o señal generada en el sitio donde se origina la sospecha o desde cualquiera de los sitios periféricos
a una red de Farmacovigilancia. La alerta se define como la "Información comunicada de una posible
relación causal entre un evento adverso y un fármaco, cuando previamente dicha relación era
desconocida o estaba documentada de forma incompleta”. Habitualmente se requiere más de una
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notificación para generar una señal, dependiendo de la gravedad del acontecimiento reportado y
de la calidad de la información recibida.

1.3 CLASIFICACIÓN DE LAS RAM

En general, dependiendo del enfoque, las RAM se pueden clasificar en diversas formas. Sin embargo,
se considera que la clasificación alfabética es la más práctica, debido a q que al definir el mecanismo
de la reacción se pueden considerar con mayor facilidad las alternativas para manejo, control o
prevención de la RAM. Acorde con dicha clasificación, las RAM se dividen en dos grandes grupos: 1)
Las RAM de efectos farmacológicos normales (esperados) pero aumentados (Tipo A) y las de
efectos farmacológicos anormales (inesperados) teniendo presente la farmacología del
medicamento. Dicha clasificación fue hecha en 1991 por Rawlins y Thompson, y agruparon a las
RAM en dos grandes categorías, las A (Aumentadas) y las B (Bizarras, raras). Actualmente, a estas
dos categorías se les han sumado la C (crónica), D (diferida), E (fin de tratamiento) y F (fallo
terapéutico o extraña, según algunos autores).7,8

 Reacciones tipo A (Augmented): relacionadas básicamente con las características del

medicamento. Son habitualmente dependientes de la dosis, son las más frecuentes (cerca del
80% de las RAM), guardan relación con el mecanismo de acción del fármaco y son dosis
dependientes; pueden evitarse utilizando dosis más apropiadas para el paciente
(individualización de la dosis). Incluyen los conceptos de efecto secundario y efecto colateral.

o Efecto secundario (indirecto): consecuencia indirecta de la acción farmacológica principal,

como puede ser: 1) diarrea por antibióticos de amplio espectro, la cual aparece por alteración
de la flora bacteriana normal; o 2) aumento del efecto anticoagulante e incluso sangrados
asociados a la disminución de la producción de vitamina-K por la flora bacteriana, secundaria
al efecto de los antibióticos.
o Efecto colateral (directo): consecuencia directa de la acción farmacológica del
medicamento, como puede ser la somnolencia producida por algunos antihistamínicos, o la
boca seca por un fármaco con acción anticolinérgica, caso de los antidepresivos tricíclicos.

Es importante aclarar que, una RAM se presenta a las dosis usadas normalmente para el diagnóstico,
tratamiento, curación o prevención de la enfermedad. La relación de dosis-dependencia hace
referencia a la aparición de efectos no deseados asociados a los medicamentos, cuando estos son
utilizados en las dosis usuales, y el efecto indeseado se incrementa cuando la dosis es incrementada
sin exceder la dosis máxima establecida. Por ello, en los casos en los que la dosis usada en el
paciente excede su rango y el evento generado se considera como intoxicación. En todo caso, un
caso de intoxicación resulta de interés para la farmacovigilancia cuando se presenta como causa de
un error de medicación, teniendo presente que no debe considerase una reacción adversa tipo A.
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 Reacciones tipo B (Bizarre): relacionadas de forma notoria con las características del paciente.
Son no dosis dependiente, extrañas y farmacológicamente imprevisibles. El mecanismo
implicado suele ser desconocido derivado de la hipersensibilidad o idiosincrasia del paciente,
presenta elevadas tasas de mortalidad y bajas de morbilidad, y normalmente se evidencian
después de que el producto es comercializado.
o Reacción idiosincrática: sensibilidad individual a los efectos de un fármaco, atribuida a una
característica genética determinada o por una enfermedad concomitante determinada, que
conducen a la aparición de reacciones inesperadas.
o Reacción inmunológica: Por la propia naturaleza antigénica del fármaco. Es una reacción
inmunológica que aparece por la naturaleza antigénica del fármaco o sus metabolitos y, por
tanto, se requiere de una exposición previa al fármaco para su aparición y pueden aparecer
incluso a dosis bajas.

• Reacciones tipo C (Chronic): aparecen tras la administración crónica o continúa de un fármaco

a la misma dosis, lo que puede llevar a al desarrollo de fenómenos adaptativos y acumulativos
celulares, llegándose a disminuir progresivamente la intensidad de los efectos buscados y no
buscados, son conocidas y previsibles. Algunos ejemplos son la tolerancia, los fenómenos de
rebote, la discinesia tardía por fenotiazinas, la nefropatía por antiinflamatorios no esteroides, o
el síndrome de Cushing por antiinflamatorios esteroides. Frecuentemente no hay una secuencia
temporal sugerente y puede ser difícil probar la asociación con el medicamento.9

• Reacciones tipo D (Delayed): son poco frecuentes y aparecen un tiempo después de la

administración del fármaco. Ejemplos de este tipo de RAM, lo constituyen la carcinogénesis
(aparición de carcinoma vaginal en hijas de madres que utilizaron dietilestilbestrol) y la
teratogénesis (inducción de anormalidades estructurales visibles, como las malformaciones
cráneo-faciales en lactantes de madres que han ingerido isotretinoina).

• Reacciones tipo E (End of treatment): son poco frecuentes y surgen como consecuencia de la
supresión de la administración de un fármaco, especialmente de forma abrupta (efecto de
rebote). La insuficiencia suprarrenal al suspender corticosteroides y la angina por suspensión
brusca de bloqueadores-beta son ejemplos de esta categoría.

• Reacciones tipo F (Failure o Foreing): ocurren a menudo por interacciones y son dosis
dependientes. Un ejemplo lo constituyen los niveles inadecuados de anticonceptivos orales
cuando se usan con fármacos inductores enzimáticos (rifampicina, fenitoína etc.). Aunque es
una categoría propuesta de forma reciente otros autores ya se refieren a las efectos indeseados
tipo f como “foreign”, o efectos causados por agentes ajenos al principio activo del
medicamento incluyendo excipientes, impurezas o contaminantes. Relacionado con este
aspecto es importante no confundir las RAM tipo F con fracasos terapéuticos relacionados con
el principio activo. Los Fallos terapéuticos por condiciones directamente relacionadas con el
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principio activo, son objeto de la farmacovigilancia en algunos países, pero no pertenecen a las
reacciones adversas. Las RAM tipo F tiene como origen aspectos prevenibles como las
interacciones, inadecuado almacenamiento, inadecuada administración o uso, inadecuado
transporte, y demás aspectos que no atañen directamente al desarrollo farmacéutico del
medicamento, sino a su uso inadecuado.

Aspectos relacionados con las RAM tipo B. Debido a la importancia, en términos de gravedad y
complejidad de las RAM tipo B, a continuación se detallan algunos conceptos importantes de este
tipo de RAM:10
 Clasificación: las RAM tipo B se subdividen en intolerancia a fármacos, reacciones idiosincráticas
a fármacos, alergia a fármacos y reacciones pseudo-alérgicas.
 En este grupo de RAM se destacan las Reacciones de Hipersensibilidad por Fármacos (RHFs). De
las cuales es conveniente precisar los siguientes aspectos:
- Las Reacciones de hipersensibilidad por fármacos (RHFs), corresponden a efectos adversos
que clínicamente se asemejan a las reacciones alérgicas.
- Alergia a medicamentos: RHFs en las que se demuestra un mecanismo inmunológico
definitivo (anticuerpo específico al fármaco o células T)
- En la comunicación medica- científica, cuando se sospecha una reacción alérgica a un
fármaco, el término recomendado es RHF, debido a la dificultad para diferenciar, sólo con la
presentación clínica, entre una RHF alérgica de una no-alérgica.
- Las RHFs son heterogéneas y, desde el punto de vista del mecanismo, pueden agruparse
como RHFs alérgicas y RHFs no alérgicas
- Clínicamente, las RHF puede clasificarse como:
o RHFs inmediatas: Generalmente, aparecen a la 1-6 horas después de la administración
del fármaco. Por su parte, se caracteriza por la presentación de urticaria, angioedema,
rinitis, conjuntivitis, broncoespasmo, síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos,
diarrea, dolor abdominal), anafilaxia, choque anafiláctico.
o RHFs no-inmediatas: las características destacables de este tipo de RHFs son:
 Pueden ocurrir en cualquier momento, después de la primera hora de
administración del fármaco.
 Su presentación clínica se caracteriza por urticaria retardada, erupciones
maculopapulosas, eritema fijo medicamentoso (toxicodermia con presentación
recurrente en el mismo sitio: mucosa bucal por sulfas), vasculitis, necrosis
epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson, reacción a medicamentos con
eosinofilia y síntomas sistémicos (RMESS), pustulosis exantemática aguda
generalizada.
 Los órganos internos pueden ser afectados aisladamente o con síntomas cutáneos
(RMESS, vasculitis): hepatitis, insuficiencia renal, neumonitis, anemia, neutropenia y
trombocitopenia
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Grupos de medicamentos con mayor frecuencia de presentación RHF: los antibióticos beta-
lactámicos (penicilina y derivados como la amoxicilina y las cefalosporinas) generan hasta un
50% de los casos de RHFs. Los beta-lactámicos son seguido por los antiinflamatorios no
esteroideos (AINE: ácido acetilsalicílico, pirazolonas, ibuprofeno, diclofenaco, etc.), a quienes se
les atribuye hasta el 39% de dichas reacciones. Por su parte, otros antibióticos, como las
sulfamidas, quinolonas, tetraciclinas y macrólidos, al igual que fármacos antiepilépticos
(fenitoína, carbamazepina, lamotrigina) y algunos medicamentos utilizados en anestesia general
(bloqueadores o relajantes neuromusculares) también se les ha atribuido este tipo de RAM. Por
su parte, las vacunas y las proteínas producidas por biotecnología pueden inducir reacciones
ocasionalmente. El látex en los guantes de goma y los dispositivos médicos también puede causar
reacciones alérgicas, que pueden confundirse con reacciones a fármacos.

PUNTOS CLAVE SOBRE LA IDENTIFICACIÓN DE LAS RHFs10

 Alergias a medicamentos: RAM atribuidas a la generación de anticuerpos y/o células T activadas
contra los fármacos o uno de sus metabolitos.
 Un porcentaje importante de RAM con síntomas sugestivos de alergia es identificado
erróneamente como alergia a medicamentos. En este sentido, algunos ejemplos de mecanismos
patológicos propuestos de las RAM no-alérgicas incluyen: 1) liberación de histamina por un
basófilo o mastocito no específico (por ejemplo, opiáceos, medios de contraste radiológico y
vancomicina, 2) acumulación de bradicinina (por ejemplo, iECA), 3) activación del complemento
(por ejemplo, protamina), 4) alteración en el metabolismo del ácido araquidónico (por ejemplo,
aspirina y otros AINEs) y 5) broncoespasmo por fármacos o sustancias con la capacidad de causar
este efecto (por ejemplo, beta-bloqueadores, dióxido de azufre -S02- generado en formulaciones
con sulfitos).
Diferencias entre RAM tipo A y tipo B (Reacciones de Hipersensibilidad por fármacos: alérgicas y no
alérgicas). En el siguiente esquema se ilustran dichas diferencias.

RAM tipo B:
hipersensibilidad
RAM tipo A:
• Mecanismo de acción
• Cercanas al 80% de las RAM
• Ocurren en individuos sanos
• Molestias gastrointestinales
(diarrea por ejemplo) o
vaginitis por antibióticos
como … (muy diferente a
alergia…)
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MECANISMO INMUNOLÓGICO DE LAS REACCIONES ALÉRGICAS O DE HIPERSENSIBILIDAD:

Las reacciones alérgicas son una consecuencia directa del el estado inmunológico del paciente. La
inmunología estudia la forma como el organismo genera dicho estado y las consecuencias del
mismo: Un estado inmunológico específico puede deberse a la presencia de sustancias circulantes
conocidos como anticuerpos o inmunoglobulinas, los cuales se forman debido a la detección de una
sustancia extraña o antígeno: inmunidad humoral; o a la de células con una sensibilidad
específica: inmunidad celular.

Los anticuerpos (inmunoglobulinas) se forman ante la presencia de cualquier sustancia extraña

(antígeno). Es importante resaltar que algunas sustancias, principalmente moléculas e iones
pequeños, llamadas haptenos pueden ser determinantes antigénicos, cuando se combinan con
proteínas normalmente no antigénicas.

PAPEL DE LOS DIFERENTES TIPOS DE CÉLULAS EN SISTEMA INMUNE:

 Linfocitos. Los linfocitos B son los responsables de la formación de anticuerpos (inmunidad
humoral), mientras que los linfocitos T son los encargados de la inmunidad mediada por células
contra ciertos virus y otro tipo de microorganismos, (inmunidad celular); además regulan la
actividad de los linfocitos B, suprimiendo su actividad: linfocitos T supresores, o aumentándola:
linfocitos T ayudadores.
 Monocitos: Se forman en la médula ósea y migran, vía sanguínea, a diferentes tejidos, en los
cuales su denominación corresponde a macrófagos. Tienen la capacidad de fagocitar una gran
variedad de microorganismos y cuerpos extraños.
 Linfocitos polimorfonucleares (neutrófilos y polimorfos): Tienen una semivida más corto que
los macrófagos y cumplen un papel importante en la inmunidad celular, principalmente en
estados inflamatorios agudos.

INMUNIDAD HUMORAL: FORMACIÓN DE LOS ANTICUERPOS:

 El contacto del antígeno con las células B genera la multiplicación de estas células, las cuales al
madurar producen la inmunoglobulina apropiada, proceso que es regulado – modulado por las
células T supresoras y T ayudadoras. La actividad de las primeras puede conducir a que el
organismo desarrolle intolerancia inmune a antígenos propios, los cuales al ser reconocidos
como extraños, generan la aparición de las enfermedades autoinmunes.
 Aproximadamente a las dos semanas de la primera exposición al antígeno, empiezan a aparecer
en la circulación sanguínea los anticuerpos (respuesta primaria) los cuales ligan el antígeno y
forman un complejo que posteriormente es opzonizado y fagocitado.

INMUNIDAD CELULAR:
 El contacto inicial del antígeno con las células T origina la proliferación de linfocitos
sensibilizados, la acción de los linfocitos T es mediada por las linfoquinas. Las células T secretan
la linfoquina factor activador de macrófagos, la cual atrae los macrófagos al sitio de la infección,
y el factor inhibidor de la migración, el cual previene la salida de estas células del sitio de
infección.
 El sistema complemento corresponde a un mecanismo inmune no específico que participa en la
opzonización de bacterias (las hace fagocitables).
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TIPOS DE REACCIONES ALÉRGICAS:10,11

 TIPO I – Mediada por IgE (INMEDIATA):12 Reacción de hipersensibilidad inmediata, mediada por
la producción de IgE, como respuesta a la presencia de un antígeno, alérgeno en este caso. La
IgE formada se une fuertemente a la superficie de los mastocitos y, ante el contacto posterior
con el mismo alérgeno, genera una reacción en la superficie del mastocito. Esta reacción conduce
a la liberación inmediata de histamina de los gránulos citoplasmáticos del mastocito, al aumento
de la producción de mediadores lipídicos, tales como prostaglandinas y leucotrienos, y a la
activación de la trascripción proteica de otros mediadores vasoactivos e inflamatorios, tales
como las cininas. Estas sustancias pueden limitarse a producir eritema y pápulas cutáneas o llegar
a generar una reacción sistémica que puede desencadenar el conocido choque anafiláctico, el
cual se caracteriza por la presencia de:
- Bronco-constricción, debido a la contracción del músculo liso vascular y al aumento de las
secreciones.
- Hipotensión profunda y colapso circulatorio, debido a la vasodilatación.
- Edema, debido al aumento de la permeabilidad capilar y a la infiltración de células
inflamatorias.

Algunos fármacos implicados con este tipo de reacciones son los Beta-lactámicos (penicilinas,
cefalosporinas, carbapenemes, monobactamicos), el trimetropim – sulfametoxazol (TMT-sulfa)
y los AINEs TMT-SULFA, AINES

 Tipo II (Anticuerpos citotóxicos): Ocurre cuando una sustancia (hapteno) se incorpora a una
superficie celular (eritrocitos, leucocitos, trombocitos y endotelio) y genera una reacción de las
IgG o IgM con el antígeno sobre la superficie celular, generando la producción de anticuerpos
que reaccionan con el antígeno en la superficie celular, lo cual conduce, con la participación del
complemento, a la lisis celular.

Este mecanismo explica la anemia hemolítica (destrucción de glóbulos rojos) producida por la
alfa-metildopa y por la clorpromazina; la agranulocitosis por las sulfonamidas y la cefalotina; y la
púrpura trombocitopenia por el ácido acetil salicílico (ASA), quinidina y fenitoína.

 Tipo III (Complejo inmune antígeno-anticuerpo): Normalmente cuando se produce la unión

antígeno-anticuerpo se forma un complejo inmune (antígeno-anticuerpo) que es depurado en
el retículo endotelial. En ciertas circunstancias, por el tamaño y/o cantidad de los complejos
inmunes, el mecanismo de depuración no funciona adecuadamente, generándose un aumento
importante en los niveles plasmáticos de dichos complejos. Este aumento puede conducir a
que, en ciertos tejidos, se acumulen estos productos, causando inflamación acompañada, vía
complemento, de neutrofilia y liberación de enzimas lisosomales, que conducen a la destrucción
del tejido, generalmente de paredes venosas. Adicionalmente, puede ocurrir agregación
plaquetaria, lo que contribuye a la oclusión vascular y a la disminución del diámetro de las venas,
efectos que se pueden manifestar en forma de glomerulonefritis (material antigénico de
estreptococos), enfermedad del colágeno o vasculitis cutánea. Entre los medicamentos
implicados en este tipo de EAM están las penicilinas, sulfonamidas, eritromicina, hidralazina,
hidroclorotiazida, nitrofurantoína y fenotiazinas.
 15

 Tipo IV – Reacciones inmunes mediadas por células (celular-retardada): A diferencia de lo que

ocurre con los tres tipos anteriores, los síntomas de hipersensibilidad tardan varios días en
presentarse, debido a que las células T sensibilizadas sólo aparecen en la circulación sanguínea
varios días después de la exposición al alérgeno (hipersensibilidad retardada), y los efectos de
las citoquinas, como son el daño tisular y el reclutamiento de los macrófagos, sólo se manifiestan
cuando las células T causan su liberación. Los macrófagos cumplen un papel importante, al
causar la secreción de enzimas que contribuyen al daño o incluso destrucción del tejido y
posterior formación de escaras en el área afectada. La aparición de la mayoría de RAM cutáneas
(frecuencia del 2-3% en pacientes hospitalizados) en especial los eczemas y la dermatitis por
contacto, se explica por este mecanismo, siendo los antihistamínicos y los derivados del PABA
aplicados tópicamente los más implicados en ella. De igual forma, la hepatitis inducida por
halotano también se explica por este mecanismo.

Clasificación de la gravedad de las RAM.

La gravedad es la magnitud del daño o efecto provocado por una RAM en cada persona. Su
clasificación se fundamenta en el grado de afectación de la cotidianidad e incluso de la vida del
paciente generada por la RAM.13 La clasificación, acorde con la gravedad, es importante en la
priorización y tiempo para realizar los respectivos reportes de las RAM. Aunque esta clasificación se
ha postulado para reacciones adversas, su utilización se extiende a los Eventos Adversos en general.
La evaluación de la gravedad de los EAM debe tener en cuenta la intensidad del evento, la duración
del mismo y el contexto en el que se produce.

EAM Leve: Manifestaciones clínicas poco significativas o de baja intensidad, que no requieren
ninguna medida terapéutica o la suspensión del tratamiento.14 Estas manifestaciones involucran
signos y síntomas tolerables que no afectan la vida laboral ni escolar del paciente.15 En general, son
signos-síntomas tolerables (se desarrolla tolerancia o desaparecen a las 2-4 semanas de iniciado
el tratamiento), pero que deben ser informados al paciente con el fin de prevenir posibles
problemas de adherencia al inicio del tratamiento.

EAM Moderado: Son manifestaciones clínicas de importancia que requieren de tratamiento

farmacológico, cambios en la farmacoterapia y/o la suspensión del medicamento. No amenaza la
vida del paciente, pero requieren de tratamiento farmacológico adicional asociado o no la
modificación (cambio o suspensión) de la farmacoterapia.

EAM Grave: Se caracteriza por presentar una o varias de las siguientes manifestaciones clínicas: 1)
requiere hospitalización o aumenta el tiempo de la misma (hospitalización o prolongación de la
misma), 2) amenaza la vida del paciente (pone en peligro la vida), 3) ocasiona incapacidad
permanente o sustancial (causa discapacidad o invalidez significativa o permanente), o 4) genera
anomalías congénitas (anomalía congénita o defecto de nacimiento). Para su control se requiere la
suspensión del medicamento causante y la instauración de tratamiento.

EAM Letal: Generan la muerte del paciente en forma directa o indirecta.

 16

En general, debido a su importancia, el reporte de los EAM a los entes regulatorios debe
considerar la evaluación de la gravedad, siendo de reporte inmediato los EAM Letales y Graves;
mientras que los EAM leves y moderados se reportan en el periodo de tiempo concertado por el
centro regulatorio y la institución de salud (ver más adelante normativa en Colombia)

Clasificación Según Frecuencia aparición de RAM: práctica clínica

 Frecuencia alta (Muy común): Incidencia de aparición reportada en la literatura >10.0%
 Frecuencia moderada (común): Incidencia de aparición reportada en la literatura >1.0% y
<10.0%
 Frecuencia baja (poco común, raro y muy raro): Incidencia reportada en la literatura <1.0%

Un indicador recomendado para las instituciones de salud es la frecuencia propia de RAM:

Numero de eventos adversos presentados mes/bimensual/anual. Este indicador puede variar
por institución de salud y está ligado a la forma de uso de los medicamentos:

Es conveniente mencionar que, más recientemente, se han generado propuestas adicionales de

clasificación de las RAM, las cuales al considerar aspectos relacionados con el medicamento, con el
paciente y el efecto16 (ver figura 3) podrían favorecer una mejora caracterización del perfil de
seguridad de los medicamentos: gravedad, frecuencia y tiempo de aparición (aguda o crónica), lo
que permitiría centrar la evaluación y seguimiento de las RAM en las respuestas a las siguientes
cuestiones:
 ¿Qué tan frecuente es? Lo que permite establecer la probabilidad de ocurrencia.
 ¿Cómo se manifiestan?: Lo que permite establecer los indicadores (parámetros) a seguir:
indicadores subjetivos (paciente), objetivos (pruebas de laboratorio, historia clínica).
 ¿En cuánto tiempo?... Lo que permite establecer cada cuánto valorar indicadores? al cuánto
tiempo de iniciado el tratamiento se debe valorar la aparición de la RAM: aguda (primeras
semanas o días) o crónica (meses de tratamiento).
 ¿Cómo se puede disminuir la probabilidad de aparición?
 ¿Qué hacer si aparece?
 ¿Qué se le debe informar al paciente?: sin alarmar, pero para prevenir no-adherencia
 17

Figura 3. Variables que determinan la caracterización de las RAM16

Dosis
(concentraciones)

Fármaco

Paciente Efecto

Susceptibilidad Curso del Tiempo

Error de medicación (EM). Es un concepto que sirve de vínculo entre la farmacovigilancia y la

seguridad del paciente y tiene una relación directa con los eventos adversos o reacciones adversas
que son prevenibles. Un EM puede ser una RAM (tipo reacciones idiosincráticas y de
hipersensibilidad) causado por un medicamento en un paciente en el que se conocía su estado
alérgico al medicamento y, por tanto, era prevenible. En este sentido, un EM “es cualquier evento
prevenible que puede causar daño al paciente o conducir a una utilización inapropiada de los
medicamentos, cuando están bajo el control de los profesionales sanitarios o del paciente o
consumidor. Dichos eventos pueden estar relacionados con la práctica profesional, con los
procedimientos o con los sistemas, incluyendo fallos en la prescripción, la comunicación, el
etiquetado, envasado, denominación, preparación, dispensación, distribución, administración,
educación, seguimiento y utilización”.17

Los EM más comunes se presentan en la prescripción de un medicamento, en su dispensación,

en la administración al paciente o directamente en el su uso por el paciente.

Un concepto relacionado con la farmacovigilancia es el de percance farmacológico, el cual se

asume como a un riesgo o incidente iatrogénico que incluye a los eventos adversos a medicamentos,
reacciones adversas a medicamentos y errores de medicación18, y que además:
 Es un riesgo inherente a la utilización terapéutica de los medicamentos, aunque puede ser
causado por el no uso de un medicamento necesario para la situación clínica del paciente.
 Se presenta durante la utilización de uno o varios medicamentos, bien sea por omisiones o
hechos que pueden producir daños en el paciente, con resultados que pueden ir desde una
moderada incomodidad hasta la muerte.
 18

 Los resultados que se generan pueden estar o no relacionados con una patología preexistente,
con el proceso de la enfermedad o con las características farmacológicas o tecnológicas del
medicamento.
 Es inesperado e indeseable para el paciente y el profesional de la salud.
 Puede ser atribuible a un error (humano, del sistema o de ambos), a una respuesta inmunológica
o idiosincrática (RAM) o a fallos en el sistema de suministro de medicamentos.

1.4 RELACIÓN ENTRE EM, RAM Y EAM8,19,20

En la figura 2, teniendo presente que el término percance farmacológico abarca a los conceptos
definidos previamente, se presentan las relaciones que existen entre los errores de medicación
(prescripción, dispensación, administración y uso), incluyendo los fallos en el sistema de
suministro de medicamentos (SISME), con las RAM y los EAM.
Figura 2. Relación entre los errores de medicación y los fallos en el sistema de suministro de
medicamentos con las RAM y los EAM

Tomado y adaptado de (1) Bates DW, et

A al. Relationship between medication
errors and adverse drug events. J Gen
Intern Med.1995; 10:199-205. (2)
Errores de EAM American Society of Health-System
E Pharmacists. Suggested definitions and
Medicación (Fallos
D relationships
misadventures,
among
medication
medication
errors,
en el SISME) C RAM adverse drug events, and adverse drug
B reactions.Am J Health-SystPharm.1998;
55:165-166.y (3) Nebeker JR, Barach P,
Samore MH. Clarifying adverse drug
events: a clinician's guide to terminology,
documentation, and reporting. Ann Intern
Med 2004;140:795-801.
Percance Farmacológico
A: Problemas Relacionados con la Utilización de Medicamentos (PRUM) que no necesariamente generan
daño o lesión en el paciente (EAM). Clasificación: Evitable.
B: PRUM que genera un daño o lesión en el paciente desconocido e inesperado (EAM). Clasificación: Evitable.
C: PRUM que genera un daño o lesión en el paciente conocido y de causalidad definida (RAM). Clasificación:
Evitable.
D: RAM, Daño o lesión en el paciente esperada y de causalidad definida, no generada por errores de
medicación. Relación de origen idiosincrático. Clasificación: Inevitable.
E: EAM, Daño o lesión en el paciente desconocido o inesperado que no necesariamente tiene relación de
causalidad y que no es generada por errores de medicación. Clasificación Inevitable.

Aunque la figura es de carácter ilustrativo, debido a que se desconocen las proporciones de cada
uno de los componentes, permite hacerse una idea de las características asociadas al problema, tal
como se describe:
 19

• Un porcentaje importante de errores de medicación no producen daños (sección A del

diagrama); motivo por el cual se puede establecer que estos errores o problemas no generan
EAM ni RAM. Lo cual se debe a la posibilidad existente de detectar el error o el fallo antes de que
el medicamento llegue al paciente (prevenibles) o, simplemente, porque clínicamente no es
significativo, como es el caso del incumplimiento parcial con un medicamento de amplio margen
terapéutico, que no produce una alteración importante en el estado de salud del paciente. Sin
embargo, es de esperar que a mayor número de errores mayor probabilidad de que aparezcan
RAM y EAM.

• Algunos errores de medicación sí causan daños al paciente, bien sea EAM (intersección B del
diagrama) o RAM (intersección C del diagrama), siendo por tanto EAM o RAM debidos a errores
de medicación y, por tanto susceptibles de ser prevenibles o minimizados. En este aspecto se
fundamenta el concepto de problemas relacionados con la utilización de medicamentos (PRUM).
Algunos ejemplos son: el daño que se produce por la aplicación de penicilina a un paciente que
se sabe que es alérgico al medicamento; la hipotensión por liberación de histamina que sigue a
la administración demasiado rápida de Vancomicina; o el tener que utilizar un antibiótico al cual
se sabe que existe posibilidad de reacción cruzada de hipersensibilidad (una cefalosporina en un
paciente alérgico a las penicilinas), por la ausencia en la institución de otra opción terapéutica,
debido a fallos en el suministro de medicamentos.

• Algunas RAM ocurren sin la mediación de un error de medicación (sección D del diagrama), caso
en el que se presenta en una persona sin antecedentes un choque anafiláctico originado por un
medicamento para el que no existe prueba o la aparición de efectos no conocidos previamente
en un grupo de pacientes específicos o con variaciones farmacogenéticas.

• Algunos daños son conocidos e inevitables (Sección E del diagrama), no se generan como
consecuencia de un error de medicación, sino que hacen parte del relación riesgo/beneficio del
medicamento. Por ejemplo, la caída del cabello o la emesis producidas con el tratamiento
antineoplásico. Es importante aclarar que los casos en los cuales existen opciones terapéuticas
igualmente eficaces, a la que produce el daño, pero con la ventaja de que el efecto negativo se
minimice o desaparezca, pasan a ser errores de medicación. Un ejemplo de esta situación podría
ser la continuidad en la utilización de un de un antidepresivo un inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina en un paciente masculino, que le genera disfunción sexual, y en el que
se podría utilizar otra opción (inhibidor de la recaptación de noradrenalina y serotonina o de otro
tipo).

• Ciertos daños (percances farmacológicos) se producen por factores diferentes a la naturaleza

misma del principio activo, como lo son los que aparecen por errores de medicación
(prescripción, dispensación, administración o uso y a fallos en el sistema de suministro de
 20

medicamentos) y, por tanto, son la causa de algunos problemas de necesidad, de efectividad o

de seguridad, considerados como resultados negativos de la medicación (RNM).

En una versión más reciente de este tipo de relaciones, con énfasis en los problemas de proceso
(aún no ha aparecido el efecto del problema) y de resultado (continuidad del problema de salud o
aparición de uno nuevo), en la siguiente figura se presentan las relaciones entre los PRUM, las RAM,
las Interacciones y los efectos no conocidos con los RNM:

RROBLEMAS DE
PROBLEMAS DE RESULTADO
PROCESO Problemas de Problemas de
Fallos en el proceso
prevenibles
Resultado no
prevenibles:
suministro (incluyendo •RAM e
RAM e
medicamentos interacciones
interacciones
CONOCIDAS Y NO
Errores de conocidas y PREVENIBLES
prevenibles) •RAM e
medicación interacciones
DESCONOCIDAS
(INEVITABLES)

1.5 FRECUENCIA DE PRESENTACIÓN DE LAS RAM.

La frecuencia es la relación entre el número de RAM que se generan por un medicamentos en un

lapso de tiempo determinado. En general, la mayoría de los datos disponibles, sobre el
comportamiento o frecuencias de aparición de RAM y sus consecuencias, se obtienen a partir de
estudios epidemiológicos, usualmente realizados en pacientes hospitalizados. Dichos estudios
permiten conocer que los efectos adversos generados por medicamentos, son causantes del 0.9 al
3.9% de la consultas a los servicios de urgencia, se conoce además que alrededor de un 5% de los
ingresos hospitalarios se debe a reacciones adversas, y que un 15% de los pacientes tratados con
fármacos presentan alguna forma de iatrogenia medicamentosa. Muchas de las reacciones suelen
ser leves y reversibles, pero cerca de un 20% son calificadas como peligrosas para la vida. Incluso
entre el 0.2% y el 2.5% de los enfermos hospitalizados encuentran la muerte como resultado de la
acción de los medicamentos.21

El seguimiento de la frecuencia de aparición de RAM es importante, debido a que facilita la

identificación de los agentes causantes y, con ello, el control de los eventos. Una ventaja adicional
del conocimiento de la frecuencia de aparición de RAM es la priorización de la notificación. En este
sentido, cuando aumenta la frecuencia de aparición de RAM conocidas y esperadas, se deben
reportar.
 21

A diferencia de la frecuencia de aparición de las RAM, la gravedad no siempre es predecible. Si bien

se conoce cuáles son las RAM esperadas de un fármaco, la gravedad no siempre puede ser
determinada previamente, ya que está ligada a factores intrínsecos y extrínsecos del paciente.

2. MÉTODOS DE DETECCIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS22

2.1 Farmacovigilancia PASIVA:

Fundamentada en la recolección de reportes espontáneos (notificación voluntaria por parte de

profesionales y pacientes), bien sea en formatos establecidos para ello (por ejemplo, la tarjeta
amarilla o en Revistas científicas, en esencia como reporte de casos).

2.1.1 Sistema de notificación espontánea

Método primario en Farmacovigilancia, fundamentado en la comunicación, recolección y

evaluación de notificaciones de sospechas de RAM, realizadas por un profesional de la salud (en
algunos países, también por pacientes). El método se fundamenta en la disponibilidad de un
formato para reportar las sospechas de RAM por los profesionales de la salud. Este método, también
se conoce como método de la Tarjeta amarilla, debido a que fue el color inicial para dicho formato
definido por la OMS. La notificación espontánea, también se lleva a cabo mediante la publicación
de casos o series de casos en las revistas científicas. En última instancia este tipo de método resulta
útil en la identificación de nuevos efectos adversos; generación de señales o alertas que se
convierten en el insumo para la realización de estudios más rigurosos metodológicamente para
establecer un mayor conocimiento de las características de la RAM y el establecimiento de la
asociación de causalidad.

En Colombia, el formato de reporte nacional del INVIMA (FORAM) es el equivalente a la tarjeta

amarilla. La información solicitada en dicho formato incluye los datos mínimos necesarios para:
establecer una relación causal entre medicamento, detectar un grupo de riesgo, descartar un
efecto por sobredosis o una interacción medicamentosa, detectar reacciones adversas a los
excipientes o posibles problemas de manufactura o descartar causas alternativas diferentes a los
medicamentos.

El formato del INVIMA permite diligenciar un formulario de notificación institucional para reporte
de EAM con la siguiente información23:
a) Identificación del paciente, incluyendo género y edad.
b) Medicamento sospechoso y medicación concomitante. Para cada medicamento:
 Indicación.
 Fecha de inicio.
 Dosis.
 22

 Vía y Frecuencia de administración.

 Momento en que se suspendió su utilización.
c) Información sobre el evento:
 Inicio.
 Evolución.
 Desenlace.
d) Diagnóstico y enfermedades concomitantes, incluyendo paraclínicos pertinentes
e) Identificación del notificador, profesión y contacto

Relacionado con este aspecto (formato de reporte), acorde con la normativa vigente, la verificación
de responsabilidades, se fundamenta en:
 Se debe tener un sistema de reportes al INVIMA (o quien haga sus veces) y a la entidad
territorial de salud correspondiente
 El reporte se debe hacer dentro de los cinco (5) días siguientes al vencimiento del mes que
se informa
 Los eventos adversos serios se deben reportar dentro de las 72 horas siguientes a su
aparición

Ventajas de la notificación espontánea:

• Sistema sencillo y económico.
• No afecta hábitos de prescripción.
• Inicia con la comercialización del medicamento y es permanente.
• Genera "señales de alerta" a partir de las cuales pueden realizarse estudios más detallados.
• Identifica RAM de frecuencia baja (no detectadas en ensayos clínicos).
• Permite obtener datos de todos los ámbitos en los que se emplean los medicamentos (todos
los medicamentos, pacientes y médicos).

Desventajas de la notificación espontánea:

• Información incompleta (limitaciones en calidad y cantidad de datos).
• Sensibilidad a sesgos importantes.
• Depende significativamente de la voluntad de notificar del médico (otros profesionales de
la salud): INFRAREPORTE.
• Notificación de RAM ya conocidas o previamente descritas.
• Las muertes asociadas a eventos adversos se reportan de forma incompleta.
• Limitaciones para obtener índices de incidencia exactos (pueden generar datos
aproximados con cifras de consumo de medicamentos)
• Puede ser necesario realizar estudios específicos complementarios en áreas de interés
(población o por tipo de evento)
• Limitación para detectar RAM que aparecen a largo plazo (carcinogénesis, mutagénesis)
• No permite verificar hipótesis
 23

• Los notificadores no tienen un hábito terapéutico representativo, ya que su propia

participación indica una preocupación especial por los medicamentos.

2.1.2 Sistemas complementarios de la Notificación espontánea

Buscando superar las limitaciones de la notificación espontanea, en especial el sub-registro y

estimación deficiente de la incidencia y prevalencia, se han propuesto estrategias para optimizar
Método de Notificación Espontánea, en especial: la notificación espontánea direccionada
(conocida como TSR, por sus siglas en inglés) y el monitoreo de eventos en una cohorte (conocida
como CEM, por sus siglas en inglés). Más adelante, en el apartado de tendencias en FV se presentan
algunos detalles de estos métodos.

2.2 Propuesta de Notificación de EAM- Sistema de notificación espontánea

Farmacovigilancia en Colombia23. En general, en Colombia los aspectos normativos relacionados

con la Farmacovigilancia están establecidos en la Resolución 1403 del 2007, tal como se menciona.
Concepto de Farmacovigilancia. En Colombia, el concepto de FV es tomado de la definición
establecida por la OMS, en el 2002. “Es la ciencia y actividades relacionadas con la detección,
evaluación, entendimiento y prevención de los eventos adversos o cualquier otro problema
relacionado con medicamentos”.2
Por su parte, se establecen como objetivos de La Farmacovigilancia:
 Establecer el perfil de seguridad de los medicamentos.
 Promocionar el uso adecuado de los medicamentos.
 Estructurar métodos de detección de reacciones adversas.

En términos prácticos, relacionado con la verificación del programa de Farmacovigilancia se

establece que:
 Las IPS y las Empresas Administradoras de Planes de Beneficios, deben contar con un
programa institucional de Farmacovigilancia, con una perspectiva especialmente
clínica/individual que permita establecer y prevenir problemas relacionados con la
indicación, efectividad y seguridad de los medicamentos.
 Se debe disponer de un procedimiento estandarizado para la notificación, registro y
procesamiento de eventos, análisis clínico de la información y envío de reportes a la entidad
reguladora correspondiente.

Un programa de farmacovigilancia en su fase inicial se soporta de los reportes de EAM, bien sean
eventos adversos, reacciones adversas o hasta sospechas de evento adverso.3 Lo anterior, permite
la generación de la cultura del reporte que enriquece los centros de información. Del mismo modo
facilita el aprendizaje de la identificación oportuna de los datos y su análisis. El objetivo debe ser el
reporte de todo lo que se sospeche o sea una reacción adversa; conocida, desconocida, leve o letal.24
 24

Por su parte, los programas de farmacovigilancia de Instituciones de salud, que alcanzan un

desarrollo destacable, deben realizar una selección de eventos a notificar. En el contexto
colombiano, los eventos susceptibles de notificación son determinados tras el análisis previo del
comité de farmacia y terapéutica.25 Se debe gestionar todos los EAM presentados en la institución
(EAM conocidos, desconocidos, independiente de la gravedad o la frecuencia), pero se debe
notificar solo aquellos considerados relevantes.

La importancia de seleccionar y priorizar la notificación de los EAM es optimizar el tiempo y esfuerzo

de los entes regulatorios, evitando que las plataformas de notificación colapsen. En programas de
farmacovigilancia maduros, la priorización del reporte se debería orientar a:26
 EAM Conocidos o esperados:
- Aumento de la frecuencia de aparición del EAM.
- Aumento de la intensidad o gravedad del EAM.
- EAM graves o letales.
- EAM ocurridos en poblaciones especiales.
- EAM generados en medicamentos nuevos o recién incluidos en el mercado.
 EAM Inesperados: Se reportan siempre ya que son la principal fuente de generación de señales o
alertas.
Todos los EAM, prevenibles y no prevenibles, deben ser detectados, reportados, evaluados y
resueltos en cada institución. Una vez evaluados, se deben clasificar en el Comité de Farmacia y
Terapéutica para definir su la prioridad y pertinencia de la notificación al ente regulatorio.

2.3 SISTEMAS DE VIGILANCIA INTENSIVA O DE FARMACOVIGILANCIA ACTIVA

Básicamente consisten es sistemas que se utilizan para hacer un seguimiento y evaluación de:
• Medicamentos especiales, como por ejemplo medicamentos cuyo principio activo pueda generar
una proporción mínima de eventos adversos, pero que cada vez que estos se presentan son
severos o generan complicaciones y desenlaces que comprometen la vida del paciente, como
síndrome de Stevens-Johnson, agranulocitosis, anemia plástica, shock anafiláctico.
• Grupo de pacientes que por sus condiciones fisiopatológicas de base o por la enfermedad tratada
deban consumir medicamentos de riesgo o poco seguros: antiarrítmicos, aminoglucósidos,
Vancomicina, digitálicos, antipsicóticos, antineoplásicos, antirretrovirales.

Tipos de estudios epidemiológicos utilizados en programas de farmacovigilancia intensiva

• Casos y controles: estudios observacionales conformado como mínimo con dos grupos
poblacionales muy parecidos uno con el EAM o la RAM y el otro libe de este evento. Estos
estudios permiten comparar los grupos y descartar o no la asociación causal del desenlace con
el o los medicamentos utilizados por los pacientes caso, es decir se encuentra el evento negativo
y se busca el responsable. Son esencialmente estudios retrospectivos.
 25

• Cohortes: estudios observacionales conformado como mínimo con dos grupos poblacionales
(uno expuesto al medicamento y otro no expuesto), los cuales son seguidos en el tiempo y se
observa la frecuencia de aparición del EAM o de la RAM o del fracaso terapéutico; esto permite
comparar los grupos y descartar o no la asociación causal del desenlace con el medicamento o
exposición. Son esencialmente estudios prospectivos.

La Figura 2 presenta una propuesta de notificación de EAM que podría favorecer el fortalecimiento de los
programas de FV.
Figura 2. Propuesta de notificación de EAM a los entes regulatorios por parte de instituciones de
salud con programas de farmacovigilancia consolidados
PRESENCIA DE DAÑO O LESIÓN EN EL PACIENTE

SI NO
Hubo fallo en la cadena
del medicamento? PRUM

• Determinar causas de
error • Evaluar gravedad
• Generar plan de mejora • Registrar y verificar
EVITABLE NO EVITABLE
• Realizar seguimiento al frecuencia de
cumplimento del plan aparición
de mejora

EVENTO ADVERSO A MEDICAMENTO (EAM)

SI NO
El evento es conocido o
hay relación de
causalidad definida?

REACCIÓN ADVERSA A ACONTECIMIENTO

MEDICAMENTO (RAM) ADVERSO

Evaluar PRESENCIA DE:

1. Variación en la Frecuencia de
aparición de RAM conocida Evaluar PRESENCIA DE:
2. Variación den la Gravedad de RAM 1. Medicamento Nuevo en el mercado
conocida 2. Medicamento al cual se le ha
3. El medicamento sospechoso ingreso generado un señal
recientemente al mercado (nuevo) 3. No hay otra causa que pueda
4. Lesiones graves o letales explicar el evento.
5. Se presenta en ciertos grupos de 4. Se presenta en ciertos grupos de
pacientes o condiciones especiales pacientes o condiciones especiales

SI NO
Presencia de una o mas de
las características anteriores

NOTIFICAR A ENTES REPORTAR INTERNAMENTE

REGULATORIOS (IPS) GENERAR ESTRATEGIAS
INTERNAS DE MEJORA
 26

3. EVALUACIÓN DE LA CAUSALIDAD ENTRE UNA RAM Y UN MEDICAMENTO2,3,4

Aunque los estudios observacionales de corte analítico son los más adecuados para el logro de este
objetivo, el tiempo y recursos necesarios para la realización de este tipo de trabajos ha generado la
necesidad de diseñar y utilizar herramientas más ajustadas a las necesidades de la práctica habitual.
En este contexto, existen propuestas de herramientas sencillas y válidas para este fin, las cuales
básicamente son algoritmos de decisión, cuyo seguimiento permite establecer una aproximación a
la probabilidad de que la RAM haya sido causada por el medicamento sospechoso. Con leves
modificaciones, la mayoría de estos algoritmos se basan en la verificación de unos principios
mínimos de causalidad como son:

• Temporalidad: Correlación entre el tiempo de aparición del evento y el uso del medicamento
(secuencia temporal). Que la alteración patológica (evento clínico o alteraciones en las pruebas
de laboratorio) siga una secuencia temporal razonable después de la administración del
medicamento. En general, para determinar la temporalidad se requiere:
- Fechas de administración de los medicamentos.
- Conceptos farmacocinéticos: Semivida de eliminación.
- Pauta posológica: Horario y frecuencia de administración, al igual que duración total de
tratamiento.

• Causalidad: En esencia se centra en 1) establecer la probabilidad de la aparición del evento por

la utilización del medicamento (Evaluación de la relación del evento adverso observado en el
paciente con el medicamento); y 2) descartar otras opciones relacionados con el paciente que
podrían explicar la aparición del evento. Por ello, el establecimiento de la causalidad requiere,
además de secuencia temporal, la verificación de:
- Plausibilidad biológica: Evento adverso conocido, relación con mecanismo de acción del
medicamento). En esencia que se disponga de conocimientos previos sobre la reacción
adversa (reportes previos) o se pueda atribuir a su mecanismo farmacológico.
- Descartar causas alternativas. Que la alteración no se pueda explicar por el curso de la
enfermedad o por otros medicamentos.
- Evolución por la administración del medicamento: inicio, reaparece, antecedentes
previos similares en el paciente. En esencia que: 1) la alteración mejore cuando se
suspenda la administración del fármaco, 2) que la alteración se reproduzca al administrar
nuevamente el medicamento.
 27

Además de la relación temporal, entre la utilización de un medicamento y la aparición de un

evento adverso, la caracterización del evento como RAM requiere de establecer relación causal,
lo que se fundamenta en: establecer la probabilidad de la aparición del evento por la utilización
del medicamento y descartar otras opciones relacionados con el paciente que podrían explicar
la aparición del evento.

Estos aspectos han sido incorporados y adaptados en los algoritmos que se detallan a continuación:

Algoritmo Karch – Lasagna.27 Se fundamenta en:

 Que la aparición del evento siga una secuencia temporal razonable después de la administración
del fármaco.
 Que exista conocimiento previo de la reacción adversa o asociación con su mecanismo
farmacológico.
 Que mejore cuando se suspende la administración del fármaco.
 Que se reaparezca con la administración nuevamente del medicamento.
 Que no se pueda explicar el evento por el curso de la enfermedad o por otros medicamentos.

Evaluación de causalidad Definida Probable Posible Condicional

Secuencia temporal razonable SI SI SI SI

Conocimiento previo de la SI SI SI NO
reacción adversa
Mejora la reacción adversa al SI SI SI/NO SI/NO
interrumpir el medicamento.
Reaparece la reacción adversa SI ? ? ?
con la readministración del
medicamento
Existe otra explicación NO NO SI NO
alternativa
 28

Algoritmo de la OMS9

Evaluación de causalidad Definitiva o Probable Posible Impro Condicional No clasificable

cierta (A) (B) (B) bable no clasificada (inclasificable)
(C)
Evento clínico o alteraciones SI SI SI NO Evento La notificación
en las pruebas de clínico o sugiere una
laboratorio con una alteración en RAM, pero no
secuencia temporal las pruebas se puede
razonable con la utilización de juzgar, debido
del medicamento laboratorio a información
Respuesta clínica razonable SI SI SI/NO __ notificado insuficiente o
al retirar (dechallenge) el como una contradictoria,
fármaco RAM, pero y no se puede
Se puede explicar por NO NO SI ----- es clave más verificar o
enfermedad o por otros datos para Completar los
fármacos poder hacer sus datos
Evento definitivo: alteración SI --- --- --- una
médica objetiva y específica evaluación
o un fenómeno apropiada (o
farmacológico reconocible los datos
Información de reaparición SI? (puede NO NO NO adicionales
de la RAM al readministrar ser están bajo
(rechallange) el fármaco necesario) valoración)

Algoritmo de Naranjo.28 Con base en el algoritmo de Karch – Lasagna, Naranjo y colaboradores

desarrollaron la siguiente propuesta.

Algoritmo de Naranjo y colaboradores. Si No Se Puntuación*

desconoce
1. ¿Existen informes previos concluyentes sobre esta +1 0 0
reacción?
2. ¿Aparece la reacción tras la aparición del +2 -1 0
medicamento?
3. ¿Mejoró la reacción al suspender el +1 0 0
medicamento o administrar un antagonista
específico?
4. ¿Reapareció la reacción al re-administrar el +2 -1 0
medicamento?
 29

5. ¿Existen causas alternativas aparte del -1 +2 0

medicamento que pudieran haber causado la
reacción adversa?
6. ¿Reapareció la reacción tras administrar -1 +1 0
placebo?
7. ¿Se determinó la presencia del fármaco en +1 0 0
sangre u otros líquidos biológicos?
8. ¿Se agravó la reacción al aumentar la dosis o +1 0 0
menguó al disminuirla?
9. ¿Había tenido una reacción parecida el +1 0 0
paciente a fármacos similares?
10. ¿Se confirmó la reacción con alguna +1 0 0
evidencia objetiva?
Puntuación: Definitiva 9; probable 5-8; dudosa ≤ 4

Caso práctico de aplicación de Farmacovigilancia -Angioedema.a

Fecha: 4 enero de 2014

Mujer de 82 años, IMC 26.6. La señora sufre de HTA (desde hace 25 años), Diabetes tipo 2 (desde
hace 15 años), dislipemia (desde hace 10 años), dolor osteoarticular (desde hace 5 años) y asma
(desde hace 26 años). Su medicación actual es:
 Salmeterol/fluticasona 50/250 microgramos (polvo inhalación): 1-0-1. Desde hace 2 años.
 Valsartan/hidroclorotiazida 80/12.5 mg (comprimidos): 1-0-0. Desde hace 4 meses.
 Atorvastatina 40 mg (comprimidos): 1-0-0. Desde hace 2 años.
 Codeina/paracetamol: 30/500 mg (comprimidos) 1-1-1. Desde hace 3 años.
 Amlodipino 5 mg (comprimidos) 0-0-1. Desde hace 2 años.

Otra información relevante de la historia farmacológica de la paciente es la siguiente:

 Alergias:
o Presentó un angioedema (ronchas: similar a la urticaria pero bajo la piel) y rash en las
extremidades inferiores hace 5 años por trimetoprin-sulfa.
o Presentó un angioedema hace 2 años por lisinopril.
 Plan alimentario: La señora sigue una dieta hipocalórica (1800 Kcal/día), hiposódica (5-6 gramos
de sal/día), baja en grasas, carbohidratos desde hace 5 años.
 Adherencia: la señora utiliza los medicamentos, tal como los tiene prescriptos y sigue el plan
alimentario recomendado.
 Resultados de analíticas y otros parámetros clínicos:
o Presión arterial: 144/65 mmHg (promedio en los últimos 6 meses), FC: 87 ppm.
o Hb A1c: 7.1% (20 diciembre de 2005), y glucemia basal 130 mg/dL (promedio últimos 3 meses)
o Colesterol total: 204 mg/dL, LDLc: 120 mg/dL, HDLc: 60 mg/dL, Triglicéridos: 176 mg/dL (datos
del 20 de diciembre de 2013).

aTomado, modificado y adaptado con fines académicos de: Ruscin MJ, Page RL, Scott J. Am J Geriatr Pharmacother.
2006;4:325-329.
 30

o Escala de dolor: 2 sobre 10, en los últimos 3 meses.|

o Frecuencia respiratoria: 16 respiraciones/minuto.

Acude a la farmacia acompañada de su hija, debido a mucha dificultad para respirar y deglutir, y
un leve rash en el tórax. Consulta por dificultad para deglutir (disfagia), lo que hace que no haya
podido comer adecuadamente, y dificulta para respirar.

Actuación farmacéutica:
El farmacéutico observa cierta hinchazón de boca. Por ello, establece piensa que puede ser algún
tipo de alergia. Situación ante la cual, el farmacéutico recomienda acudir de inmediato al servicio de
urgencias.

Qué paso:
En el servicio de urgencias, le diagnostican un edema angioneurótico. Posiblemente por valsartan.
Motivo por el que le suspenden Valsartan/Hidroclorotiazida. Con esta medida y otras de soporte,
incluyendo epinefrina subcutánea, hidrocortisona IV, clemastina IV y oxígeno, la paciente mejoró
de su situación antes de 24 horas. La paciente es dada de alta el 9 de enero de 2014, con la misma
medicación, excepto valsartan/Hidroclorotiazida, el cual fue cambiado por hidroclorotiazida 25 mg
(1-0-0).

El 1 de abril de 2014, la señora tiene que volver al servicio de urgencias, debido al mismo cuadro
anterior (dificultad muy importante para respirar y para deglutir, acompañado de rash en los pies).
Sus cifras de presión arterial en promedio han sido: 148/70 en la mañana y 150/70 en la tarde. La
paciente ha presentado edema leve en cara y labios unas 3 veces por semana.

En el servicio de urgencias, le diagnóstica nuevamente un edema angioneurótico. Le suspenden la

hidroclorotiazida y el amlodipino, y recibe tratamiento para el angioedema, similar a la primera
ocasión, al cual responde antes de las 24 horas. Es dada de alta el 3 de abril del 2014, sin medicación
para la HTA, y con remisión para consulta con alergólogo. La consulta se la dan para el 19 de abril de
2014.

Entre el 3 el 19 de abril de 2014, la paciente permanece sin síntomas relacionados con el

angioedema. El 19 de abril de 2014, el especialista confirma angioedema por valsartan. Las cifras
de presión arterial de la paciente son 200/105 mmHg. Ese mismo día (19 de abril de 2014), el médico
de la IPS, en la que consulta habitualmente, le reinicia el tratamiento con amlodipino 5 mg (1-0-0)
e hidroclorotiazida 25 mg (1-0-0). El 4 mayo de 2014, la paciente tiene que acudir nuevamente al
servicio de urgencias, por la misma sintomatología, siendo más severa la dificultad respiratoria y el
rash más generalizado. Nuevamente, le diagnostican angioedema y recibe el tratamiento para el
mismo, el cual mejora a las 24 horas. Es dada de alta el 6 de mayo de 2014, con la recomendación
de continuar con la misma medicación.

El 14 de mayo de 2014 acude a la farmacia a retirar su medicación. Nos comenta que continúa con
leve molestias para deglutir y con los labios levemente hinchados. Además, se queja de dolor en el
dedo gordo del pie izquierdo, el cual lo tiene un poco hinchado. Se le realiza una determinación de
ácido úrico por química seca, cuyo valor es de 9,6 mg/dL (normal 3,0-7,0 mg/dL). Sus cifras de presión
han sido en promedio 152/80.
 31

Que pasó:
El farmacéutico, identifica valores altos de ácido úrico, posiblemente asociados a dolor dedo gordo
del pie. Además, cree que la paciente debe ser valorada por el médico, por la posibilidad de
repetición del cuadro de angioedema.

El 15 de mayo de 2014, el médico diagnóstica gota en la articulación metatarso-falange del dedo 1

del pie izquierdo, le suspende el tratamiento con hidroclorotiazida, le ajusta la pauta de amlodipino
a 5 mg (1-0-1). Le adiciona a la estrategia colchicina 0,5 mg (1-0-1) por 6 meses.

El 26 de mayo de 2014, la paciente acude a la farmacia, se le realiza un análisis de ácido úrico (7,8
mg/dL). Nos comenta que se siente mejor, las molestias para deglutir y respirar han desaparecido, el
dolor del dedo gordo ha mejorado mucho.
 Resultados de analíticas y otros parámetros clínicos:
o Presión arterial: 152/72 mmHg (promedio en las últimas 2 semanas), FC: 90 ppm.
o Hb A1c: 7.2% (15 mayo de 2014), glucemia basal 128 mg/dL (15 mayo de 2006)
o Colesterol total: 210 mg/dL, LDLc: 124 mg/dL, HDLc: 60 mg/dL, Triglicéridos: 170 mg/dL (datos
del 15 de mayo de 2014).
o Escala de dolor: 1 sobre 10, en la última semana.
o Frecuencia respiratoria: 17 respiraciones/minuto.

CON ESTA INFORMACIÓN, ANALICE, DEFINA Y SUSTENTE:

1. Cuál es evento adverso susceptible de reportar al sistema de FV
2. Ubique el evento, acorde con la clasificación:
a. Alfabética.
b. Gravedad.
c. Frecuencia.
3. Cual es medicamento (s) sospechoso (s) del evento en esta paciente.
4. Si se utiliza el algoritmo de la OMS y el Naranjo, como se podría clasificar la probabilidad
de que el evento hubiese sido causado por dicho fármaco.
 32

4. TENDENCIAS EN FARMACOVIGILANCIA22

4.1 ESTRATEGIAS PARA OPTIMIZAR MÉTODO DE NOTIFICACIÓN ESPONTÁNEA

En general, una de las preocupaciones importantes relacionada con la FV se centra en superar las
limitaciones de la notificación espontanea: sub-registro y estimación deficiente de incidencia y
prevalencia). En este sentido, se establece la necesidad de vigilar los aspectos cuantitativos de la
seguridad de los medicamentos, buscando:
 Mejorar la caracterización de factores de riesgo específicos y grupos de alto riesgo.
 Caracterizar RAM asociadas con medicamentos específicos y en poblaciones específicas.

En este sentido, la OMS ha sugerido las siguientes estrategias: Notificación espontanea direccionada
(TSR, por sus iniciales en inglés) y el Monitoreo de eventos en una cohorte (CEM, por sus iniciales
en inglés). En el siguiente esquema se ilustra la posible relación entre la notificación espontánea y
las propuestas para optimizarla (TSR y CEM).

Relación entre la notificación espontánea, TSR y CEM22

CEM (cohorte de
pacientes)

Notificación
espontánea

TSR (RAM y
Sitio definido)

TSR y CEM: ORIENTADOS A PROGRAMAS DE SALUD PÚBLICA: Busca integrar la FV a los programas
de salud pública:22
 Programas de salud pública agrupan una población importante de pacientes, de manera
organizada y estructurada, lo que permite disponer de información del número de pacientes
tratados, fármacos utilizados, dosis administradas, etc.
 Estos programas se convierten en una plataforma para identificar aspectos cuantitativos
(incidencia y frecuencias) de EAM y RAM que se presentan con los medicamentos utilizados
 33

4.1.1 Estrategias para optimizar Método de Notificación Espontánea: Notificación espontanea

direccionada (TSR)
 Método propuesto por la OMS en el 2010 (programas de VIH/SIDA).
 Se fundamenta en los principios de notificación espontánea pero en un contexto clínico
definido.
 Profesionales de la salud responsables del tratamiento de un grupo definido de pacientes
(pacientes en tratamiento de TBC resistente, o con VIH en los que se cambia la primera línea
de terapia antirretroviral), son sensibilizados para que reporten sospechas de problemas se
seguridad específicos.
 Permite abordar y encontrar respuesta a preguntas específicas.
 Es un método de monitoreo integral, asequible, viable y sostenible en entornos con recursos
económicos y humanos limitados.
 Optimiza el papel de FV como práctica que contribuye a mejorar la calidad de la atención
 Puede orientarse al reporte de toda sospecha de EAM en la población definida o de
reacciones específicas de particular preocupación (las que requieren tratamiento).
 Permite orientar el trabajo a los EAM más significativos para los pacientes y programas. Por
ejemplo, problemas de adherencia por RAM (náuseas, pesadillas…).
 El monitoreo de un grupo completo de pacientes de un programa permite establecer el
número y perfil de los pacientes expuestos.
o Número de pacientes en tratamiento: denominador.
o El registro de todas las sospechas de una RAM: numerador (posibilidad de calcular
la prevalencia e incidencia).

Etapas necesarias para cumplir con los objetivos del TSR:

1. El monitoreo de sospechas de PRM se incluye como rutina del cuidado del paciente (grupo
claramente definido de pacientes: TBC, VIH).
2. Durante la revisión del paciente siempre se considera la posibilidad de un PRM (se incluye
una pregunta relacionada con sospechas de RAM).
3. En cada consulta, el profesional de la salud busca cualquier sospecha de RAM y la posibilidad
de una relación causal del tratamiento y la RAM, al igual que factores que pudiesen
favorecer la misma (información que es incluida en el respectivo formato de reporte).
4. El monitoreo de sospechas de PRM se incluye como rutina del cuidado del paciente (grupo
claramente definido de pacientes: TBC, VIH).
5. Durante la revisión del paciente siempre se considera la posibilidad de un PRM (se incluye
una pregunta relacionada con sospechas de RAM).
6. En cada consulta, el profesional de la salud busca cualquier sospecha de RAM y la posibilidad
de una relación causal del tratamiento y la RAM, al igual que factores que pudiesen
favorecer la misma (información que es incluida en el respectivo formato de reporte).
7. El monitoreo de sospechas de PRM se incluye como rutina del cuidado del paciente (grupo
claramente definido de pacientes: TBC, VIH).
 34

8. Durante la revisión del paciente siempre se considera la posibilidad de un PRM (se incluye
una pregunta relacionada con sospechas de RAM).
 En cada consulta, el profesional de la salud busca cualquier sospecha de RAM y la
posibilidad de una relación causal del tratamiento y la RAM, al igual que factores que
pudiesen favorecer la misma (información que es incluida en el respectivo formato de
reporte).
 El monitoreo de sospechas de PRM se incluye como rutina del cuidado del paciente (grupo
claramente definido de pacientes: TBC, VIH).
9. Durante la revisión del paciente siempre se considera la posibilidad de un PRM (se incluye
una pregunta relacionada con sospechas de RAM).
10. En cada consulta, el profesional de la salud busca cualquier sospecha de RAM y la posibilidad
de una relación causal del tratamiento y la RAM, al igual que factores que pudiesen
favorecer la misma (información que es incluida en el respectivo formato de reporte).

4.1.2 Monitoreo de eventos en una cohorte (CEM): estudio de eventos adversos asociados a uno
o más medicamentos "nuevos” en una cohorte.
 Estudio de cohorte prospectivo, observacional de eventos adversos asociados a uno o más
medicamentos.
 Pacientes en programas de salud pública con un determinado tratamiento (la cohorte), son
seguidos para capturar los problemas (EAM) con nuevos medicamentos.
 Los pacientes se entrevistaron antes y después de comenzar el tratamiento.
 CEM captura todos los eventos relacionados con los medicamentos, incluyendo errores de
medicación, problemas de almacenamiento deficiente, mala calidad o medicamentos
falsificados y las interacciones medicamentosas.
 Los pacientes pueden ser reclutados de todos los establecimientos de salud que participan
en el suministro de los medicamentos o de establecimientos seleccionados y
representativos de todo el país.
 Para la mayoría de los medicamentos, la duración del seguimiento es limitada.
 Está determinada por la duración del tratamiento objeto del monitoreado en pacientes
individuales y por el tiempo que tarda en alcanzarse el tamaño deseado de la cohorte.
 Los datos son revisados regularmente (por ejemplo 3 meses) para detectar tendencias
tempranas que pueden requerir de un monitoreo adicional.
 Los eventos adversos (que ocurren a los pacientes durante un período de control, antes y
después del inicio del tratamiento) se registran en formatos de inicio y de revisión del
tratamiento.
 El registro de los datos sobre eventos antes del tratamiento, permite establecer una línea
de base para comparar los eventos encontrados durante el tratamiento.
 El intervalo del período de control puede variar, pero debe ser razonablemente para facilitar
que paciente puede recordar los EAM.
 35

 Se deben incluir consideraciones éticas, debido a que es un método que requiere la recogida
de datos personales detallados, para el seguimiento del paciente (consentimiento
informado y aprobación por un comité de ética).

Etapas necesarias para cumplir con los objetivos del CEM:

1. Una cohorte de pacientes se establece para e medicamento de interés: generalmente
10.000, si la incidencia de la RAM tiene una incidencia de 1:3000 (3000 pacientes permitiría
identificar RAM con incidencia de 1:1000).
2. La búsqueda y registro de los eventos adversos presentados por los pacientes de la cohorte
se realiza, de forma rutinaria, durante el proceso de atención habitual.
3. Se registra la identificación del paciente, los datos demográficos y los detalles de los
medicamentos, eventos y otra información pertinente, se registran en los cuestionarios.

Ventajas atribuidas al sistema TSR: SITIO específico y Grupo de medicamentos

 Es un método más sencillo y menos costoso que CEM.
 Genera un valor adicional al seguimiento rutinario de los resultados en salud alcanzados en
el paciente.
 Puede orientarse a RAM prioritarias.
 La logística (formatos y forma de reportar) es similar a la notificación voluntaria Puede
proporcionar índices de prevalencia e incidencia.
 Puede articularse a los sistemas de FV existentes.
 Permite articular programas de salud pública a los centros de FV.
 Mayor probabilidad de identificar RAM imprevistas.

Desventajas atribuidas al sistema TSR: SITIO específico y Grupo de medicamentos

 Sujeto a la voluntad individual de identificar y reportar; por ello, el numerador (número de
personas con la presunta RAM) puede no ser precisa.
 Requiere de la información exhaustiva en el reporte.
 Existe experiencia limitada con la utilización del método y la técnica requiere ser validada.

Ventajas atribuidas al CEM: Posibilita

 Obtener índices de incidencia.
 Obtener perfil de seguridad de los fármacos (eventos y reacciones adversas).
 Identificar señales en etapas iniciales.
 Identificar factores de riesgo asociadas a las RAM.
 Métodos de detección de reacciones adversas.
 Sistemas de Notificación voluntaria: Pacientes con un determinado tratamiento (la
cohorte), para la capturar problemas (eventos) con nuevos medicamentos en programas de
salud pública.
 Realizar comparaciones adecuadas entre medicamentos.
 36

 Identificar fallos o problemas de efectividad.

 Generar sospechas de errores de medicación, interacciones, resistencia o problemas de
calidad.
 Identificar y detallar muertes, al igual que índices y sus causas.

Desventajas del CEM:

 Método más laborioso que requiere de:
o Una mayor logística.
o Entrenamiento y experiencia en identificación de eventos adversos
o Mayor inversión y recursos económicos.
 No permite identificar eventos muy raros (baja frecuencia).
 Requiere de un grupo experto para definir el tratamiento inicial y entrevistas de valoración
y seguimiento.
 El paciente puede no acudir a citas de seguimiento (perdida) o decidir no participar en la
cohorte (limita la consecución del tamaño muestral requerido).

4.2 OTRAS POSIBLES ESTRATEGIAS PARA OPTIMIZAR LOS RESULTADOS (LOGRO DE

OBJETIVOS) DE LA FARMACOVIGILANCIA:

4.2.1 Utilización – optimización de datos de procesos sistematizados. El cual se puede enfocar a:

 Identificación y seguimiento de medicamentos señaladores.
 Identificación y seguimiento de parámetros de laboratorio.
 Identificación y seguimiento de situaciones señaladores.

Algunos ejemplos de Medicamentos señaladores de que el paciente podría estar presentando una
RAM son:
 Corticoides intravenosos.
 Corticoides tópicos.
 Adrenalina.
 Antihistamínicos (Hidroxicina.)
 Resinas de intercambio iónico.
 Protamina.
 Loperamida.
 Vitamina K.
 Glucosa 50%.
 Flumazenilo.
 Dantroleno.
 Diazepam intravenoso.
 Fenitoína intravenoso.
 Naloxona.
 37

 Acetil-cisteina antídoto.
 Carbón activado.
 Anticuerpos antidigitálicos.

Por su parte, algunos parámetros laboratorio señaladores podrían ser:

 Eosinófilos > 9%.
 Fosfatasa alcalina > 350 UI/mL.
 AST o ALT > 80 UI/mL.
 INR>5.
 Test para Clostridium difficile.
 Potasio >6 meq/L.
 Crs> 2.5 mg/dL.
 Child Pugh (7 o más puntos).

4.3 PARTICIPACIÓN DE PACIENTES EN FV29,30

 En programas de FV el reporte directo de paciente de reacciones adversas pueden

proporcionar información valiosa, pero la conciencia pública del valor de esta estrategia es
baja.
 Los pacientes pueden proporcionar informes más detallados de las RAM que profesionales
de la salud.
 Algunos estudios se han centrado en identificar barreras de los adultos para participar.
 Necesidad de empoderar a pacientes para reportar RM y valorar la contribución y beneficios
de la participación de los pacientes a la farmacovigilancia.
 Encuestas para caracterizar opinión expectativa de pacientes (qué reportarían…
motivación… gravedad?, experiencias…
 Diseño y validación de formatos para el reporte por pacientes.
 Necesidad de establecer los efectos (beneficios) de la vinculación activa de pacientes en
programas de FV.

REFERENCIAS ADICIONALES CONSULTADAS Y RECOMENDADAS.

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International Drug Monitoring. Geneve: 2002
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De la cuesta MV, Palop R, Ayani. Buenas Prácticas de Farmacovigilancia del Sistema Español de
Farmacovigilancia. Madrid: Ministerio de Sanidad y Consumo. Centro de Publicaciones 2000.
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adverse drug events, and adverse drug reactions. Am J Health-Syst Pharm. 1998; 55:165-166.
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Programmes: Complementing Spontaneous Reporting Systems. Drug Saf. 2013; 36(2): 75–81.
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República de Colombia. Ministerio de la Protección Social. Resolución 1403 de 2007. Por la cual se determina
el Modelo de Gestión del Servicio Farmacéutico y se adopta el Manual de Condiciones Esenciales y
Procedimientos. Bogotá 2007.
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Departamento de Epidemiología Hospitalaria. Hospital Universitario San Vicente de Paúl. Protocolo de
Vigilancia Epidemiológica de los Eventos Adversos a Medicamentos. 2002.
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República de Colombia. Ministerio de la Protección Social. Decreto Número 2200 de 2005. Por el cual se
reglamenta el Servicio Farmacéutico y se dictan otras disposiciones. Bogotá 2006.
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Seccional de Salud de Antioquia, Colombia. 21 p.
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