QUIMICA FARMACEUTICA
Introdução, retirada ou
DEFINIÇÃO ....................................... 1
CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS....... 1
Origem dos fármacos ..................... 1
Estrutura química ........................... 1
Fontes de Fármacos ........................ 1
Fontes antigas do medicamento .... 1
Fontes modernas de
medicamentos ............................. 1
FORMAS QUÍMICAS DO FÁRMACO .. 2
Protótipos ....................................... 2
Propriedades biológicas ................. 2
Fármacos estruturalmente
específicos.................................... 2
Interações hidrofóbicas .................. 3
Associação de fármacos ................. 3
GÊNESE DE FÁRMACOS .................... 4
MODIFICAÇÃO MOLECULAR .............. 4
Fatores conformacionais ................ 4
Conformação e atividade biológica 4
Efeito estérico ................................. 4
Relação estrutura atividade (REA).. 4
Determinação da REA ..................... 4
Grupo farmacofórico ...................... 5
Modificação de fármacos
conhecidos ................................... 5
Processos gerais ............................. 5
Associação molecular ..................... 5
Processos especiais ......................... 6
Fechamento ou abertura de anel ... 6
Formação de homólogos mais
baixos ou mais altos .................... 6
Introdução de grupos metilênicos .. 6
Introdução de ligações duplas ........ 7
Introdução ou retirada de anel....... 7
Relação estrutura atividade (REA) 20
substituição de grupos
volumosos ................................... 8
Substituição isostérica .................... 8
Latenciação ..................................... 9
FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS .... 10
CLORAFENICOL .................................10
TETRACICLINA ..................................10
MACROLÍDEOS .................................11
SULFAS .............................................11
ANTIBIÓTICOS Β-LACTÂMICOS .........12
Penicilina .......................................12
Penicilina semi-sintética ............... 13
Presença de -lactamases ............ 13
Cefalosporina ................................13
HIPNÓTICO E SEDATIVO ................. 14
SONO ................................................14
Benzodiazepinas ............................15
Barbitúricos ...................................16
ANTIDEPRESSIVOS ......................... 16
Inibidores MAO..............................16
Tricíclicos .......................................16
Inibidores da recaptação de
serotonina ..................................17
ANESTÉSICOS ................................. 18
ANESTÉSICOS LOCAIS (AL) ................18
Relação estrutura atividade (REA) 18
Mecanismo de ação ......................19
Efeitos adversos.............................19
ANESTÉSICOS GERAIS (AGS) ........... 19
Classificação ..................................20
Anestésicos por inalação (AI) ........ 20
Anestésicos intravenosos .............. 20
Midazolam .................................... 20
Propofol ........................................ 20
Cetamina ....................................... 21
Flumazenil ..................................... 21
Etomidato ..................................... 21
Associação à anestesia.................. 21
Mecanismo de ação ...................... 21
Efeitos adversos ............................ 21
HIPNOANALGÉSICO ........................ 21
HIPNOANALGÉSICO EXÓGENO ......... 21
HIPNOANALGÉSICO ENDÓGENO ...... 22
Relação estrutura atividade (REA) 22
Mecanismo de ação ...................... 22
Morfina ......................................... 22
Relação estrutura atividade (REA) 22
Heroína ......................................... 23
Efeitos adversos ............................ 23
Fenilpiperidinas ............................. 23
Difenilpropilaminas ....................... 23
Antagonistas dos narcóticos ......... 24
ANTI-INFLAMATÓRIO ..................... 24
Fosfolipase A2, COX e 5-LO ............ 24
Relação estrutura atividade (REA) 24
Indometacina ................................ 25
Salicilatos ...................................... 25
Ácido salicílico ............................... 25
Ácido acetilsalicílico ...................... 25
ANTIVIRAIS .................................... 25
Mecanismo de ação ...................... 26
Inibidores da neuraminidase ......... 26
Uridina .......................................... 26
 DEFINIÇÃO
Ciência que engloba inovação, descoberta,
síntese ou modificação molecular, extração,
isolamento, identificação de substâncias bioativas,
bem como suas respectivas relações entre
estrutura química e atividade biológica.
Desenvolvimento de novos compostos, suas
sínteses e o estudo (no campo molecular) da
relação entre a estrutura química e atividade
biológica, para que se possam entender os
diversos mecanismos do fármaco sejam eles
terapêuticos ou colaterais, assim como entender
seu comportamento farmacocinético e físico-
químico.
CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS
Os fármacos podem ser classificados de diversas
formas: de acordo com a estrutura química, a
ação farmacológica, e a ação sobre os sistemas
fisiológicos e como fármacos ou pró-fármacos.
Origem dos fármacos
Inicialmente os fármacos eram obtidos de fontes
naturais, principalmente de plantas; hoje há uma
prevalência de medicamentos de origem sintética,
o isolamento e identificação de moléculas que
exerce efeitos biológicos variados.
 Origem intermediária: Produto de
fermentação: vitaminas, antibióticos,
aminoácidos e resultantes de engenharia
genética: insulina recombinante.
Fontes antigas do medicamento
Antigamente acreditava-se que as doenças eram
causadas por espíritos maus, ou demônios, e que
o único meio de eliminá-los era submeter à
habitação do demônio, o corpo do paciente, a
muito desconforto e sofrimento; o demônio, não
suportando os maus tratos, abandonaria o corpo
do doente por causa da aparência repugnante,
tais como urina, fezes e plantas mal cheirosas. A
base da maioria dos tratamentos consistia em
drogas de origem vegetal e animal.
Fontes modernas de medicamentos
Após a descoberta acidental da penicilina, os
pesquisadores, começaram uma busca intensiva
de novos antibióticos. Graças ao grande
progresso da química orgânica a partir do fim do
século passado, no arsenal terapêutico
predominam os fármacos de origem sintética.

Estrutura química
Os fármacos são agrupados em função da
estrutura de seus esqueletos de carbono, ou das
suas classificações químicas (p.ex. esteroides,
penicilinas e peptídeos). Mas, na química
farmacêutica esta classificação apresenta
desvantagens, pois frequentemente os membros
de um mesmo grupo exibem tipos diferentes de
atividade farmacológica.
Por exemplo, os esteroides possuem atividades
que são muito diferentes: a testosterona é um
hormônio sexual, a espironolactona, é um
diurético e o ácido fusídico é um agente
bactericida.

Fontes de Fármacos
Essencialmente há três tipos de fontes:
1. Naturais:
 Inorgânicos: enxofre, iodo, fosfato, cálcio,
sódio, magnésio, ferro, sais de bismuto.
 Animais: hormônios como a insulina, óleos
de fígado de peixe, vitaminas A e E, sais
biliares como precursores para
hemissíntese de esteroides, corticoides,
hormônios sexuais.
2. Vegetais:Alcaloides, glicosídico cardiotónicos,
algumas drogas anticancerígenos, taxol.
 Via sintética: Fornece análogos
sintéticos, cuja produção não depende de
fornecimento botânico.
1
 FORMAS QUÍMICAS DO FÁRMACO
Fármacos são ácidos de propriedades físico-
químicas, também são usados na forma de sais. A
modificação de propriedades físico-químicas, tais
como solubilidade, estabilidade, fotossensibilidade
e características organolépticas; Melhoramento da
biodisponibilidade, mediante alteração da
absorção e redução da toxicidade.
Protótipos
O composto protótipo é o primeiro derivado puro,
identificado em uma série congênere de novas
substancias, bioensaiadas em modelos animais
padronizados relacionados a patologia a ser
tratada.
Corresponde aquele composto promissor que
exibe uma atividade farmacológica útil, mas ainda
é portador de efeitos secundários indesejáveis que
não pode ser negligenciados. O protótipo
representa um ponto de partida de onde incidirá
futuros estudos, e experimentos para refinamento
da resposta biológica, com ação terapêutica
desejada.
Figura 1: (A) sulfamidocrisoidina; (B) sulfanilamida.
Figura 2: (A) Cloroquina; (B) Ácido nalidíxico. O ácido
nalidíxico é protótipo da série, foi primeiramente obtido como
subproduto da sintese de cloquina nos anos 1950 ao 60.
Propriedades biológicas
As propriedades biológicas de um fármaco são
determinadas por sua estrutura química.
Pequenas variações estruturais implicam grandes
alterações nas propriedades físico-químicas e
biológicas de alguns compostos químicas. Para
que os fármacos ajam é preciso que sejam
absorvidos, mas para serem absorvidos é preciso
que atravessem as barreiras biológicas, para
atravessar as barreiras biológicas é preciso que se
solubilizem. Através da corrente sanguínea os
fármacos se distribuem pelos diversos
compartimentos do sistema biológico e, nos
tecidos alvos interagem com os bioreceptores
para desencadear a ação farmacológica.
2
Fármacos estruturalmente específicos
Essa classe compreende a maioria dos fármacos,
e seu efeito biológico teve-se à interação
específica com determinada biomacromolécula
chamada receptor ou biorreceptor. O
reconhecimento molecular dos fármacos pelo
receptor é dependente da estrutura do fármaco,
incluindo o arranjo especial dos seus grupamentos
funcionais, que devem ser complementar ao sítio
de ligação localizada na macromolécula (sitio
receptor). Com o modelo chave-fechadura
podemos comparar a biomacromolécula com a
fechadura, o sítio receptor como sendo o buraco
da fechadura, e as diferentes chaves, como
ligantes do sítio receptor, região da
macromolécula que vai interagir diretamente com
a macromolécula. Neste caso abrir a porta,
representaria as respostas biológicas em função
desta interação.
Figura 3: modelo chave-fechadura e reconhecimento ligante-
receptor. (A) a chave original, que se encaixa adequadamente
com a fechadura permitiu a abertura da porta, corresponderia
ao antagonista natural ou substrato natural de uma enzima,
que interage com sítio receptor e desencadeia uma resposta
biológica qualitativamente similar aquela do agonista natural.
(B) chave modificada, que tem propriedades estruturais que a
tornam semelhante à chave original e permite seu acesso à
fechadura e à abertura da porta, sintético ou de origem
natural, capaz de reconhecer complementarmente o sítio
receptor ma resposta biológicas qualitativamente similar
aquela do agonista natural. (C) chave falsa, apresenta
estruturas mínimas que permitem seu acesso à fechadura,
permitindo a abertura da fechadura, corresponderia ao
antagonista.
Características da interação fármaco-receptor:
depende de forças químicas que se estabelecem
entre as moléculas do fármaco e a biofase. A
intensidade das forças químicas que se ligam o
fármaco ao receptor é proporcional à intensidade
da resposta farmacológica. A polaridade de
grupos substituintes ou funções químicas
desempenham papel preponderante nesta
interação, pode ser medida experimentalmente e
expressa através de parâmetros físico-químicos
específicos.
Figura 4: Receptor hipotético adrenérgico e as interações em
regiões hidrofóbicas, aniônicas e de ligação de hidrogênio
com a epinefrina.
 Interações hidrofóbicas alcançado duas horas após a administração oral
É um tipo de interação molecular onde, deste fármaco. Uma vez absorvida, o peroxicam
compostos apolares sofrem consequência das se ioniza fortemente no pH sanguíneo e cerca de
ações dos compostos polares. Isso significa que, 99,3% é distribuído e complexado com proteínas
os compostos polares interagem entre si e, como plasmáticas, como a albumina.
apolares não tem qualquer tipo de interações, eles
são forçados numa condição que atrapalhe menos Associação de fármacos
a interação dos compostos polares. É a combinação de duas ou mais substancias
A habilidade em entender e predizer a alterações ativa numa formulação. Com o objetivo de
na solubilidade e no coeficiente de partição de um potencializar os efeitos por sinergismo. Suas
fármaco, proveniente de modificação em sua vantagens são mesmo efeito terapêutico com
estrutura molecular ou inserções de grupos dose e RAM menores. Ex.: 50mg / kg do fármaco
funcionais específicos proporcionaria a produção A mais 5mg / kg do fármaco B produzem o
racional de formulações com solubilidade mesmo efeito e com menos reação adversas.
apropriada ou com adequado balanço hidrofóbico. Alivio dos sintomas enquanto o fármaco principal
A atividade dos fármacos está relacionada com exerce seu efeito. Ex.: nas infecções respiratórias
os mecanismos de absorção, distribuição e usa-se quimioterápico para curar, e analgésico,
atividade intrínseca. Para que os fármacos atuem anti-histamínico e descongestionante para aliviar
é necessário que se dissolvam, atravessando a os sintomas. Suas desvantagens são, não
membrana biológica e alcancem os seus sítios de permitem a flexibilidade de dosagem, e podem
ação. Os fármacos são, em geral, ácidos ou bases interferir com a identificação do agente etiológico.
fracas cujas formas neutras e ionizadas se
mantêm em equilíbrio quando em solução. A
forma neutra, mais lipossolúvel, é absorvida por
difusão através das membranas, e depende do
seu coeficiente de partição. A forma ionizada é
absorvida por processo ativo e tem sua
distribuição condicionada ao seu pKa e ao pH do
meio.
Lipofilicidade
É definida pelo coeficiente de partição de uma
substância entre a fase aquosa e a fase orgânica.
Os fármacos que apresentam maior coeficiente de
partição têm maior afinidade pela fase orgânica,
tendem a ultrapassar com maior facilidade as
biomembranas hidrofóbicas, apresentando melhor
perfil de biodisponibilidade, que pode refletir um
melhor perfil farmacofórico.
pKa
A maior parte dos fármacos são ácidos ou bases
fracas, na biofase fármacos de natureza ácida
(HA) podem perder o próton, levando à formação
da espécie aniônica correspondente (A-),
enquanto que fármacos de natureza básica (B)
podem ser protonados, levando à formação de
espécie catiônicas (BH+). Essa propriedade é
importante na fase farmacocinética, uma vez que
o grau de ionização é inversamente proporcional à
lipofilicidade, de forma que as espécies não
ionizadas, por serem mais lipofílicas, conseguem
atravessar as biomembranas por transporte
passivo.
O piroxicam é um fármaco de natureza ácida
devido à estabilidade da base conjugada
correspondente por ligação de hidrogênio
intramolecular.

A absorção do peroxicam se dá ao nível do TG

sob a forma não ionizada, plasmática efetiva
3
 GÊNESE DE FÁRMACOS
Os fármacos são introduzidos na terapêutica
pelos seguintes processos: acaso, triagem
empírica, extração de princípios ativos de fontes
naturais, modificações moleculares do
medicamento conhecidos e planejamento racional.
MODIFICAÇÃO MOLECULAR
É o método mais usado constitui um
desenvolvimento natural da química orgânica.
Torna uma substância química bem determinada
e de ação biológica conhecida, como modelo ou
protótipo e daí sintetizar e ensaios novos
compostos que sejam congêneres homólogos ou
análogos estruturais dos fármacos matrizes. São
dois os objetivos deste método:
1. Descobrir o grupamento farmacofórico; a
característica molecular que dá a ação
farmacológica ao medicamento.
2. Obter fármacos que apresentam propriedades
mais desejadas que o protótipo em potência,
especificidade, duração de ação, facilidade de
aplicação ou administração ou manejo,
estabilidade e custo de produção.
Efetuada na molécula protótipo, através da
síntese apropriada de análogos, dependem dos
objetivos das pesquisas, tais objetivos podem
querer atingir, não apenas melhoria da resposta
biológica, mas também modificações na
farmacocinética, ou então minimização dos efeitos
colaterais indesejados, que estão presentes nas
moléculas protótipos, uma vez que a resposta
biológica depende, não somente da forma como
os ligantes interagem com seu receptor, mas da
totalidade das propriedades físico-químicas, como
basicidade, lipofilixidade, distribuição eletrônica e
tamanho molecular, entre outras.
Fatores conformacionais
As interações entre a biomolécula e a
micromolécula apresentam características
tridimensionais dinâmicas.
Dessa forma, o volume molecular do ligante, as
distâncias interatômicas e o arranjo espacial entre
os grupamentos farmacofórico compõem aspectos
fundamentais na compreensão das diferenças na
interação fármaco-receptor.
Conformação e atividade biológica
As variações do arranjo espacial envolvendo a
rotação da ligação covalente sigma, associadas a
energia inferiores à 10kcal / mol, caracterizam as
formações. Este tipo particular de estereoisômeria
é extremamente relevante para o reconhecimento
molecular de uma molécula, inclusive endógena
(Ex.: dopamina, serotonina, histamina,
acetilcolina) e explica as diferenças de atividade
4
biológica, dependentes da modulação de
diferentes subtipos de receptores.
A acetilcolina é capaz de sensibilizar dois subtipos
de receptores: os receptores muscarínicos, e os
receptores nicotínicos. Entretanto, os diferentes
efeitos biológicos promovidos por esse autacóides
são decorrentes de interações que envolvem
diferentes arranjos espaciais dos grupamentos
farmacofórico com o sito receptor correspondente.
Efeito estérico
Esse efeito é exercido por átomos ou grupos
volumosos. Ele dificulta a aproximação da espécie
que reage com o ácido ou base orgânica, assim, o
efeito estérico sempre leva a uma redução da
acidez ou da basicidade.
Figura 5: (A) ácido benzoico pKa=5,05; (B) ácido 2,6-di0t-butil
benzoico pKa=6,25.
Relação estrutura atividade (REA)
Os fármacos agem num sítio específico: enzima e
receptor.
Essas diferenças estruturalmente relacionadas
são referidas como relação estrutura atividade
(REA).
Os estudos das REA de um composto protótipo,
determina partes da estrutura do protótipo
responsáveis por seus efeitos colaterais.
Estas informações são usadas para o
desenvolvimento de novos fármacos para estudar:
 Atividade aumentada;
 Atividade diferente;
 Menos efeitos colaterais indesejados;
 Maior facilidade de administração ao
paciente.
Determinação da REA
Pequenas alterações na estrutura do protótipo;
Avaliação do efeito sobre a atividade biológica.
Algumas alterações estruturais específicas usadas
no estudo de REA:
Dimensão e conformação do esqueleto de
carbono;
Natureza e grau de substituição;
Esteroquimica de protótipo.
 Grupo farmacofórico Replicação molecular: associação de
É a primeira etapa do processo de otimização da grupamentos idênticos através de formação de
substância protótipo. Essa identificação é efetuada ligação covalente, se a associação for de dois
através de procedimentos sintéticos, usando grupos, teremos duplicação molecular.
dados espectrométricos, cristalográficos e
computacionais. Seguindo à identificação e a
preservação do farmacofórico, põe-se em prática
um processo de modificação molecular nas
substâncias protótipos, para valorizar as
propriedades farmacocinético-farmacodinâmicas
consideradas importantes para o alcance da
resposta biológica desejada.
Figura 8: (A) Acetilcolina; (B) Succinilcolina. A Succinilcolina é
uma associação de duas moléculas de Acetilcolina.

Hibridação molecular: associação de

grupamentos diferentes ou mistos através de
formação de ligação covalente.

Figura 6: (A) Cocaina; (B) Benzocaina; (C) Procaina. As áreas

em destaque são os grupos farmacoforicos.

Modificação de fármacos conhecidos

Fármacos usados podem ser usados como
protótipos, à estratégia é baseada na modificação
molecular de fármacos existentes para produzir
compostos similares. A modificação molecular
dessas moléculas tem por objetivos preparar
novas moléculas relacionadas quimicamente, de
forma a melhorar a atividade farmacológica,
minimizar a toxicidade e obter a formulação que
sejam manipuladas pelos profissionais da saúde e
aceitas pelos pacientes.
Processos gerais
Há dois processos gerais usados no método da
modificação:
Figura 9: (A) ácido salicílico; (B) paracetamol; (C)
acetaminossalol. O Acetaminossalol é a associação do ácido
salicílico e paracetamol.
Dissociação molecular: Consiste na síntese de
análogo, cada vez, mais simples do composto
modelo. Eles são réplicas parciais ou virtuais do
fármaco protótipo. Este protótipo é geralmente um
produto natural de estrutura química muito
complexa

Associação molecular
Consiste na associação de análogos mais
complexos do protótipo. Esses análogos
incorporam características do composto. Há três
tipos de associação:
Adição molecular: associação de grupamentos Figura 10: (A) Cocaína; (B) Benzocaína; (C) Procaína; (D)
Tetracaína; (E) Butetamina.
diferentes por forças fracas;

Figura 7: (A) Difenidramina; (B) 8-cloroteofilina; (C)
Dimenidrinato. A associação de difenidramina e 8-
cloroteofilina geram Dimenidrinato um anti-histamínico.
Figura 11: O processo de disjunção no método da variação
aplicada à molécula do estradiol resultou no trans-
dietilbestrol, que apresenta a mesma potencia estrogênica
que o seu protótipo estradiol e pode ser administrada por via
oral.

5
 Processos especiais
O método da modificação molecular usa diversos
processos especiais, que são agrupados em duas
classes:
1. Alterações que aumentam ou diminuem as
dimensões e a flexibilidade de uma
molécula;
2. Alterações das propriedades físicas e
químicas através da introdução de novos
grupos ou substituição de determinados
grupamentos por grupos diferentes.
A primeira classe compreende processos como:
 Fechamento ou abertura de anel;
 Formação de homólogos mais baixos ou
mais altos;
 Introdução de ligações duplas;
 Introdução, retiradas ou substituição de
grupos volumosos;
A segunda classe inclui:
 Substituição isostérico;
 Mudança de posição ou orientação de
determinados grupos;
 Introdução de grupos alquilantes;
 Modificação visando à inibição ou
promoção de estados eletrônicos.
Fechamento ou abertura de anel
São muito exploradas nas sínteses de análogos
quando se visa à intensificação da potência
farmacológica. Há vários exemplos de novos
fármacos planejados, seja por fechamento ou
abertura de anel. Ex.: o fechamento do anel realça
a atividade anorexígena na fenmetrazina.
Figura 12: (A) Efredina; (B) Fenmetrazina.
Figura 13: (A) estradiol; (B) Dietilestilbertrol.
6
Formação de homólogos mais baixos ou
mais altos
São facilmente formadas series alcânicas
polimetilênica e ciclopolimetilênicas de homólogos:
 A atividade aumenta regularmente, até atingir um
valor máximo, sendo os membros mais altos
quase ou totalmente inativos;
 A atividade aumenta irregularmente, atinge um
valor máximo e em seguida diminui
irregularmente;
 A atividade aumenta (ou diminui) atinge um
valor relativamente alto (ou baixo) e,
permanece mais ou menos constante para
alguns ou muitos membros superiores;
 A atividade alterna, sendo os membros que
têm um número par de átomos de carbonos
consistentemente mais ativo que os membros
vizinhos que têm número ímpar de átomo de
carbono, ou vice-versa.
 A atividade se modifica, tendo os membros
mais baixos um tipo e os mais altos e outro
tipo de aço predominante.
Figura 14: (A) Tiopental; (B) Barbital; (C) fenobarbital.
Introdução de grupos metilênicos
Introduzindo grupamentos metila, temos aumento
da lipofilia e restrições estérica. Alterando o
número de grupamentos metilenos numa cadeia
ou anel temos aumento do tamanho e da natureza
lipídica do composto com consequente aumento
na atividade biológica. Em cadeias e sistemas
lineares, formando, homólogos lineares e cíclicos,
aumenta a dimensões, lipofilicidade das
substâncias. Provavelmente a introdução desses
grupos promove a passagem através da
membrana biológica.
Figura 15: (A) Difenidramina; (B) análogo 0-metil; (b)
impedimento estérico entre os átomos de hidrogênio e os
pares isolados; (C) análogos p-metil; (c) nenhum
impedimento estérico entre os átomos de hidrogênio e os
pares isolados.
Os efeitos da introdução de grupos metila no
metabolismo são aumento da taxa de
metabolismo por oxidação de CH3 para COOH.
Ex.: os efeitos da inserção de grupamentos
metilênicos numa série de derivados 4-alquil-
resorcinóis substituídos de propriedades
antibacterianas. A introdução de um ou dois
grupos –CH2- não conteria a atividade
antibacteriana. Esta atividade apenas é observada
com três grupos –CH2- alcançando um máximo
quando coloca-se seis grupos de –CH2-.
Figura 16: 4-Alquil-resorcinóis
A substituição do átomo de enxofre no agente
antipsicóticos clorpromazina pelo grupo –CH2CH2-
produz clomipramina, substância de propriedade
antidepressiva.
Figura 17: (A) Clorpromazina (antipsicóticos); (B) Clomipramina
(antidepressivo).
Introdução de ligações duplas
Causam dois efeitos principais: modificando a
estereoquimica do fármaco poderão dar origem os
compostos de atividade diferente da apresentada
pelo composto saturado. Alterando as
propriedades físico-químicas, pode modificar a
atividade biológica. A introdução ou retirada de
duplas ligações, aumenta ou diminui a flexibilidade
de uma molécula, de modo que pode favorecer o
análogo a um melhor ajustamento na interação
com o receptor. Ex.: A introdução da dupla ligação
na prednisolona confere-lhe uma potência anti-
inflamatória trinta vezes maiores que a análoga
hidrocortisona (cortisol).
Figura 18: (A) Hidrocortisona; (B) Prednisolona.
A hidrogenação das ligações duplas planares em
compostos orgânicos confere maiores dimensões.
Se o fármaco insaturado estiver envolvido em
ligações de Van Der Waals com uma superfície
plana de um receptor, incapacitando o análogo de
e aproximar inadequadamente da superfície
receptora, a saturação poderá enfraquecer tal
interação acarretando perda da atividade. Ex.: o
ácido Z-cinâmico, possui atividade reguladora do
crescimento de plantas, enquanto que
correspondente hidrogenado, o ácido β-fenil-
propiônico, é inativo.
Figura 19: (A) ácido β-fenil-propiônico (inativo); (B) ácido Z-
cinâmico (regulador do crescimento de plantas).
Introdução ou retirada de anel
Introdução de anel causa mudança na
conformação e aumento do tamanho global do
análogo. O aumento de tamanho é útil no
preenchimento de uma fenda hidrofóbica num sítio
alvo.
Introdução de anéis pequenos reduz a
possibilidade de produzir um análogo que é
grande demais para o sítio alvo. Reduz a
possibilidade de existência de conformeros. A
estabilidade pode variar com a introdução de
anéis.
Figura 20: (A) Tranilcipromina(mais estável); (B) 1-Amino-2-
fenileteno.
Introduções de anéis aromáticos causam:
 Rigidez na estrutura;
 Aumento do tamanho do análogo;
 Os elétrons 𝜋 podem ou não melhorar a
ligação ao sítio alvo;
 Sistema aromático heterocíclico, a
introdução de grupos funcionais extras que
podem afetar a atividade.
Sistema de anéis: análogos resistentes ao ataque
enzimático por impedimento estérico.
Figura 21: (A) Benzilpenicilina(sensível à β-lactamase); (B)
Difenicilina(resistente à β-lactamase).
Também modifica as propriedades das
substâncias bioativas. O aumento das dimensões
moleculares pela introdução de um anel pode ser
extremamente útil quando existe uma cavidade
hidrofóbica no sítio receptor passível de ser
ocupada por aquele anel, fortalecendo a energia
de ligação e a seletividade do ligante.
Ex.: a estrutura cristalina do domínio catalítico da
fosfodiesterase cíclica tipo quatro. Associada a
inibidores específicos, demonstrou que a menor
potencia do antidepressivo 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-
butirolactam, em relação ao análogo rolibram.
Figura 22: (A) 3-(3,4 dimetoxi-fenil) butirolactam; (B) Rolipram.
7
 Substituição do anel aromático da adrenalina
pelo sistema conjugado naftalênico, como
observado no pronetalol, resulta em fármacos
seletivos aos β-receptores que possuem maior
superfície, capaz de formar mais interações de
Van Der Waals do que os α-receptores.
Os grupos hidroxilas quando introduzidos em
estruturas análogas, diminuem a lipofilicidade e
aumenta a solubilidade em água, além de
proporcionar a possibilidade de formação das
ligações de hidrogênio com o receptor.

Figura 23: (A) adrenalina (seletiva aos α e β-receptores); (B)

pronetalol (seletivo aos β-receptores).
Figura 26: (A) Isoprenalina (agonista); (B) propanolol
Introdução, retirada ou substituição de (Antagonista).
grupos volumosos
Substituição isostérica
Esse processo é usado para converter agonista
em antagonista, e vice-versa. A diferença entre Isosteros são compostos ou grupos de átomos
que têm o mesmo número e disposição de
agonista e antagonistas é a presença de grupos
elétrons. Ou seja, Isósteros, são átomos, grupos
volumosos apolares nos antagonistas.
A estratégia de introduzir grupos substituintes de átomos, íons ou moléculas cuja camada
externa eletrônica é semelhante.
para formação de análogos de substância
Ex.: -SH, -NH2 e –CH3 são Isósteros de –OH, -S-,
protótipos produz compostos com propriedades
-NH- e –CH2- são isosteros de –O-.
farmacodinâmicas, farmacocinéticas e
Biosósteros são grupos de átomos ou
toxicológicas.
A introdução de grupos metilas em uma substituintes que apresentam propriedades
biológicas similares da substância protótipo. O
substância aumenta a lipofilicidade e reduz a
termo bioisóstero é reservado ao grupo químico
solubilidade em água. Esse fenômeno melhora a
que substitui outro grupo em uma molécula
facilidade de absorção através das membranas
bioativa, desde que não comprometa a atividade
biológicas, mas dificulta sua liberação para a
biofase. farmacológica. A substituição biosostérica do
átomo do hidrogênio pelo átomo de flúor é muito
A introdução do –CH3 em posição orto-anti-
usada na preparação de análogos.
histamínico-difenidramina, por causar
impedimento estérico entre o átomo de hidrogênio
metílico e o par eletrônico do oxigênio da cadeia
lateral, restringe a livre rotação em torno da
ligação C-O e provoca perda da atividade. Quando
o –CH3 está em posição pode observa-se um
aumento de potencia na ordem 3,7 em relação à
difenidramina.

Figura 24: (A) Difenidramina; (B) Análogo o-metil- Figura 27: Exemplos de Biosósteros.
difenidramina; (C) Análogo p-metil-difenidramina.
Isósteros clássicos
A obtenção de análogos pela introdução de
São os abrangidos pela definição de
halogênios resulta em aumento do caráter
Erlenmeyer, os representados na lei
lipolifilico e diminuição da solubilidade em água,
deslocamento de hidreto, os elementos de cada
assim como efetoras sobre a reatividade química,
um dos grupos da classificação periódica e
cuja intensidade depende da posição e natureza
equivalentes anelares como:
do halogênio. Os compostos alifáticos contendo
-S-, e –CH=CH-
halogênicos são mais reativos do que os
aromáticos.

Figura 25: (A) (2,6 Dicloro-fenil)-imidazolidin-2-ilideno-amina

(Clonidina); (B) (3,4-Dicloro-fenil)imidazolidin-2-ilideno-amina.
8
 Isósteros não clássicos Os métodos mais usados de latenciação são
Os que, substituídos numa determinada molécula, esterificação e a amidificação. O processo de
dão origem a um composto com disposição latenciação dos fármacos ligados diretamente a
estérica e configuração eletrônica semelhante às transportadores não são hidrolisados por enzimas
do composto matriz: exemplo de pares desses lisossômicas, dificultando a liberação da porção
isosteros: ativa. Nesse caso é preciso introduzir agente
H e F, -CO- e –SO2-, -SO2NH2 e –PO(OH)NH2 espaçante (grupo químico intermediário que se
liga entre o fármaco e o transportador). Esses
agentes espaçantes permitem acesso maior e
Latenciação melhor das enzimas.
A latenciação é a transformação do fármaco de
transporte inativo que, in vivo, mediante reação
química ou enzimática, libera a porção ativa no
local de ação ou próximo dele. As formas obtidas
pelo processo de latenciação são chamadas de
pró-fármacos. Um exemplo de pró-fármaco bem
conhecido é a codeína, derivada da morfina, que,
no organismo, se converte em morfina para Figura 29: No caso dos 17-β-estradiol, a esterificação do
promover seus efeitos narcóticos. O termo pró- grupo fenólico aumenta em 5 a 7 vezes a sua
fármaco é usado para descrever compostos que biodisponibilidade oral. Estrutura química de 17-β-estradiol
(A) e seu pró-fármaco o (B) O-sacarinilmetil-17-β-estradiol.
necessitam de biotransformação prévia para
promover efeito farmacológico. Sabendo-se que a γ-glutamiltransferase estava
presente em grandes quantidades nos rins,
pesquisadores dos Laboratórios Abbott, em 1979,
desenvolveram o pró-fármaco γ-glutamildopamina.
Estes convertem-se em dopamina, provocando a
dilatação preferencialmente dos vasos sanguíneos
do órgão, efeito desejado no tratamento de
hipotensão aguda, fase inicial do estado de
choque, que compreende a incapacidade do
Figura 28: Representação esquemática do conceito de pró- sistema cardiovascular em suprir adequadamente
fármaco. oxigênio e nutrientes para as células do
Ex.: a Levodopa, utilizada para o tratamento da organismo.
síndrome de Parkinson, é um pró-fármaco dos Outro exemplo de fármaco de ação renal é o
neurotransmissores dopamina. Como a dopamina antibacteriano acetil-L-γ-glutamilsulfametoxazol,
é muito polar (hidrofílica) precisa atravessar a que requer duas etapas para a sua liberação:
barreira hematoencefálica (BHE), mas como nesta inicialmente, deve sofrer a ação da acilase para,
barreira existe um sistema transportador de em seguida, por meio da γ-glutamiltranspeptidase,
aminoácidos, ele transporta a Levodopa. Quando liberar o sulfametoxazol.
a Levodopa consegue entrar no cérebro, ela é
descarboxilada, formando a dopamina, fármacos
ativo.
Alguns critérios devem ser considerados durante
o planejamento do pró-fármaco:
 Existência de grupos funcionais na molécula
matriz capazes de sofrer derivatização;
 Existência de mecanismos ou sistemas nos
organismos capazes de bioativar o pró-
fármaco;
 Facilidade e simplicidade de síntese e Figura 30: Representação esquemática da ação catalítica da
purificação do pró-fármaco; acilase e γ-glutamiltranspeptidase sobre a (A) N-acetil-L-γ-
 Estabilidade química de pró-fármaco. glutamilsulfametoxazol; para a liberação de (B)
sulfametoxazol
A latenciação permite a reintrodução de
fármacos antes descartados por suas
propriedades indesejáveis e o aprimoramento de
novos fármacos antes que sejam lançados na
terapêutica. Consiste no processo de obtenção de
novos fármacos, a biotransformação ideal é a que
ocorre, nas proximidades do local de ação.
9
 FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS
CLORAFENICOL
Também chamado Levomicetina. É pouco
solúvel em água. A administração oral é contra
indicada ou impraticável. Apresenta dois centros
quirais. A inativação se dá por acetilação das
hidroxilas, portanto eles devem estar livres para a
substância apresentar a atividade biológica. A
amina deve ser sempre secundária, se for terciária
torna-se inativa. O clorafenicol é usado como
antibiótico de amplo espectro.
Figura 31: (A) a presença da unidade Propanodial é crucial a
atividade; (B) os grupos OH não podem ser protegidos,
provavelmente estão relacionados à formação de pontes de
hidrogênio o receptor; (C) a dicloroacetamida é importante
para a atividade, mas pode ser substituída por outros grupos
eletronegativos; (D) o grupo NO2 pode ser substituído por
outro que entre em ressonância com o anel; (E) a
estereoquimica R, R é crucial para atividade.
O clorafenicol é usado para infecções graves,
como, H. influenzae resistente a outros fármacos,
meningites em pacientes que não podem usar
penicilinas, conjuntivite bacteriana.
O clorafenicol age contra bactérias gram-
positivas e negativas, aeróbias, clamídias e
espiroquetas. O clorafenicol inibe a síntese
proteica bloqueando a subunidade de 30S
ribossômica. Abaixo provavel mecanismo
molecular de ação do cloranfenicol
Figura 32: (A) responsável pela atividade antibiótica do
cloranfenicol.
Produtos de biotransformação do clorafenicol
Figura 33: (A) sítio de glicuronidação; (B) sítio de redução.
Figura 34: Análogos do cloranfenicol obtidos por substituição
bioisostérica.
10
TETRACICLINA
Caracteriza-se pelo esqueleto do
octaidronaftaceno, sistema formado de quatro
anéis condensados, e pelo seu amplo espectro de
ação. A tetraciclina possui cinco centros quirais.
As características importantes para a atividade
quimioterápica são:
O grupo 2-amida um dos átomos de hidrogênio
pode ser substituído sem a perda da atividade;
A fração 4-metilamino, a remoção deste grupo
resulta em perda substancial da atividade;
A esteroquimica correta da fração acima
mencionada, as 4-epitetrociclinas são menos
ativas que as tetraciclinas naturais;
A esteroquimica correta dos substituintes no
carbono 5º, a epimerização ou desidrogenação
causa sensível perda de atividade.
Sistema conjugado formado pelos átomos de
carbono 10 e 12, no qual o oxigênio se dispõe nas
posições 10, 11, e 12, parece ser essencial para a
ocorrência de atividade em compostos de
atividade mínima ou até compostos
complementares inativos.
A tetraciclina é um derivado obtido por
latenciação são menos tóxicos, portanto efeitos
adversos menores. Os efeitos adversos:
discrasias sanguíneas, deposição (nos dentes)
dos compostos por quelação do cálcio e também
Compromete o crescimento ósseo.
É muito usado contra acne vulgaris, infecções
causadas por N. gonorrhoae, S pneumoniae e
conservação de alimentos, controle biológico de
fermentações.
Esse antibiótico inibe a síntese de proteínas
aminoarilno RNAt, impedindo que se ligue ao
RNAm. Apresentam certa instabilidade na posição
6.
Esquema do sítio de ligação das tetraciclinas
ao RNAr e informações de REA

Figura 35: (A) região com liberdade para modificação
molecular; (B) Região limitada quanto a alterações
estruturais.
Formação de Quelatos
Figura 36: (M) metal di ou tetravalente
MACROLÍDEOS
Caracterizam-se pela presença:
 De uma lactona macrocíclica;
 Grupo cetônico;
 Grupo açúcar amino açúcar ou açúcar
neutro
Figura 37: Azitromicina (A) macrolactona; (B) açúcar; (C)
aminoaçúcar.
São substâncias de amplo espectro. Os
macrolídeos também Sofrem latenciação
diminuição de efeitos adversos. Ele inibe a
síntese proteica pela ligação a subunidade 50s
dos ribossomos 70s das bactérias. Estes
compostos destroem a flora microbiana natural,
e também. desequilibra os componentes desta
flora. São usados em infecções por:
 Bordetella pertusis;
 Corynebacterium diphtheriae;
 legronella pneumophila;
 Mycoplasma pneumoniae
 pneumococcus...
Os efeitos adversos são perda da audição,
febre, colite, erupções cutâneas.
SULFAS
A primeira sulfa foi sintetizada em 1908, e foi
patenteada em 1909, como possível agente
antibacteriano. O termo sulfonamidas é usado
para referir-se aos derivados do para-amino-
benzeno-sulfonamida. O grupo p-NH2 desse
composto é essencial e só pode ser substituído
por radicais capazes de serem convertidos in vivo
em grupo amino livre. Essas substituições
possuem efeitos variáveis sobre a atividade
antibacteriana da molécula. As sulfonamidas são
análogos estruturais e antagonistas competitivos
do ácido para-aminobenzoico (PABA) e
impedem o uso pelas bactérias na síntese do
ácido fólico ou vitamina B9. As sulfonamidas são
inibidores competitivos da di-hidropteroato-
sintetase, a enzima bacteriana responsável pela
incorporação do PABA no ácido di-hidropteroico,
precursor imediato do ácido fólico. A imagem
abaixo caracteriza as interações de sulfas e PABA
com a enzima diidropteroato sintase.
Figura 38: (A) Sulfanilamida; (B) PABA; (a) ligação de H; (b)
Van Der Waals; (c) ligação iônica.
Figura 39: as moléculas de sulfonamidas e as de PABA são
muito semelhantes. (A) PABA; (B) Sulfonamida.
Figura 40: Por terem estruturas moleculares muito parecidas
as sulfonamidas e os PABAs possuem também nuvens
eletrônicas muito parecidas. (A) PABA; (B) Sulfonamida.
Os microrganismos sensíveis são os que
precisam sintetizar seu próprio ácido fólico, as
bactérias capazes de usar o folato pré-formado
não são afetadas.
Figura 41: (A) sulfanilamida, protótipo da classe das
sulfonamidas; (B) sulfadiazina; (C) sulfametoxazol; (D)
sulfadimetoxina; (F) ftalilsulfacetamida; (G)
sulfametoxipiridozina.
11
 As sulfonamidas apresentam um amplo espectro
de ação: Gram positivo, negativo, e protozoários.
As sulfonamidas são usadas para infecções como:
 Sistêmicas (ação lenta, intermediária e
longa).
 Intestinais
 Urinárias (excreção lenta)
 Vaginais
 Oftálmicas (conjuntivites, tracoma)
 Outros fins.
São bacteriostáticos. Podem causar vários efeitos
adversos como, deposição de cristais na urina,
Hipersensibilidade, discrasias sanguíneas
(leucopenia, agranulocitose, anemia hemolítica),
Hepatotoxidade, Náuseas, Vômitos, Dor de
cabeça.
12
ANTIBIÓTICOS β-LACTÂMICOS
A semelhança estrutural entre as cefalosporinas
e penicilinas com o grupo terminal D-alanil-D-
alanuna da porção pentapeptidica destes
glicopeptídeos nascentes faz com que a enzima
se ligue aos antibióticos por ligações covalentes,
impedindo desta maneira a formação da parede
celular bacteriana.
Ao nível molecular, o mecanismo de ação
consiste em ataque nucleofílico do grupo tiólico da
enzima ao carbono carbonílicos do anel B-
lactamico das penicilinas e das cefalosporinas.
Como consequência, a alta pressão interna das
bactérias provoca a ruptura da parede celular, o
extravasamento do citoplasma e a subsequente
morte do microrganismo. Estes antibióticos agem
em bactérias em crescimento.
Figura 42: (A) Penicilina; (B) Cefalosporina.
Penicilina
As penicilinas fazem parte do grupo dos
antibióticos B-lactâmicos clássicos, caracterizado
por três aspectos estruturais em comum:
 Estrutura B-lactâmicos;
 Carboxila livre;
 Grupo amino.
Todas as penicilinas possuem a mesma estrutura
geral B-lactamico com três quirais. Devido ao
grupo carboxílico ligado ao anel condensado,
todas as penicilinas são ácidos fortes. A maioria
das penicilinas é empregada na forma de sais de
sódio, potássio ou outros, todos hidrossolúveis, as
penicilinas livres são poucos solúveis em água.
Devido à tensão à qual se encontram submetidas
à ligação amidica no anel B-lactamico condensado
do núcleo, faz com que as penicilinas sejam
bastante reativas. Elas são suscetíveis a ataques
núcleo e eletrofílicos. São inativadas por hidrolise,
especialmente de bases e também por ação
catalítica de enzimas; acilase e B-lactamase. A a
figura abaixo mostra as características essenciais
para atividade das penicilinas
Figura 43: (A) amida; (B) estereoquimica cis; (C) lactama; (D)
sistema biciclico; (E) carboxilato livre
 Penicilina semi-sintética
Inicialmente as penicilinas foram isoladas de
cultura de fungos Penicillium notatum e P.
chrysogenum. Mais tarde, passou a ser obtidas
pela adição de precursores, como ácidos
carboxílicos ou compostos relacionados, ao meio
de fermentação. Como nenhum desses métodos é
eficaz, foi desenvolvido o isolamento do ácido-6-
aminopenicilâmico (6-APA) nos laboratórios de
pesquisa da Beecham, em 1959. Uma vez obtido
o 6-APA, escolhe-se o R conveniente na forma de
ácido carboxílico e um agente condensador e
também RCOOR’, RCOCl (+ aceptor de e como
piridina ou mesmo RCOOCOR).
Figura 44: (A) penicilina; (B) 6-APA; (C) penilaldeído; (D)
penicilamina; (E) ácido penilico; (a) amidase; (b) sais de
mercúrio.
Presença de -lactamases
Mecanismo mais importante pelo qual as
bactérias desenvolvem resistência à penicilina.
Figura 45: (A) β-lactamase.
Figura 46: (A) β-lactama; (B) Tiazolidina; (C) núcleo da
penicilina; (D) determina propriedade farmacológica; (E)
essencial para atividade antibiótica.
Cefalosporina
Isolada em 1948, são antibióticos β-lactâmicos
clássicos que apresentam as mesmas
características estruturais das penicilinas. É ativa
contra bactérias Gram-positivas e Gram-
negativas, mais resistente à hidrólise ácida e às b-
lactamases. A cefalosporina é um bactericida de
espectro de ação contra S. aureus, S. epidermidis,
Klebsiella sp, etc. os microrganismos resistentes a
cefalosporinas são os S. meticilina-resistentes. A
cefalosporina é muito usada em pneumonias,
infecções urinárias, infecções da pele e de tecidos
moles, infecções das vias aéreas superiores e etc.
A interação medicamentosa ocorre com
aminoglicosídeos, diuréticos de alça e a
vacomicina potencializa a nefrotoxidade. As
reações adversas são hipersensibilidade, diarreia,
necrose tubular renal e nefrite intersticial.
Cefalosporina clássica:
 Anel β-lactâmicos fundido a um anel di-
hidrotiazinico, levando a menor tensão que as
penicilinas.
 Grupo carboxílico na posição 4.
 Ramificação em C-3, relacionada com as
propriedades farmacocinéticas (R´).
 Ramificação em C-7, relacionada com
espectro antibacteriano (R´´).
 CH3- em C7, aumenta a resistência à β-
lactamse.
 Cadeia lateral amídica adequadamente
substituída.
 Dois centros quirais (quatro formas
opticamente ativas): somente os
estereoisômeros 6R:7R apresenta ativação
biológica.
 Possibilidade de ressonância da enamina no
anel di-hidrotiazínica, se R´ tiver grupo
retirada de elétrons ou grupos
abandonados, aumentando a potência e a
reatividade.
Menos potente que a penicilina
13
 A menor tensão do sistema biciclico é
compensada, em termos de reatividade, pela
presença do grupo acetoxi que funciona como um
bom grupo abandonante no mecanismo de
inibição. Mecanismo de inibição da transpeptidase
é o mesmo que para as penicilinas
Relações estrutura-actividade
 O sistema biciclico é importante
 O grupo carboxilato na posição 4 é importante
É possível fazer modificações:
 Na cadeia, lateral 7-acilamino
 Na cadeia lateral 3-acetoximetilo
 Substituição extra no carbono 7
Figura 47: (A) Cefalotina, Uma das cefalosporinas de 1ª
geração mais utilizada; (B) Menos ativo, o álcool é pior grupo
abandonante.
O grupo piridinio é metabolicamente mais
estável. Bom grupo abandonante.
A cefaloridina é solúvel em água, mas pouco
absorvida por via oral.
Injetada.
14
HIPNÓTICO E SEDATIVO
São depressores gerais ou não seletivos do
sistema nervoso central; usados para reduzir a
inquietação e tensão emocional e para induzir
sono ou sedação.
Os sedativos são usados em situações de tensão
emocional, hipertensão, potencialização de
analgésico, controle de convulsões, adjuvantes da
anestesia, narcoanálise.
Os hipnóticos são usados para combater casos de
insônia de diversos tipos; em muitos casos, a
insônia provém de problemas não resolvidos. A
diferença entre a ação hipnótica e a sedativa
depende da dose: doses maiores causam efeitos
hipnóticos, ao passo que doses menores
produzem sedação.
As reações adversas mais comuns são:
sonolência, letargia e ressaca. Coma e até a
morte, causadas pela depressão dos centros
medulares vitais do cérebro resultam de
superdose. O uso prolongado, mesmo em dose
terapêuticas, pode causar dependência física e
psíquica.
SONO
É um estado fisiológico cíclico, caracterizado no
ser humano por estágios, que se diferenciam de
acordo com o padrão do eletroencefalograma e a
presença ou ausência de movimentos oculares
rápidos (rapid eye movements REM) um ciclo
noturno de 90 minutos marca a variação entre os
quatro estágios do sono não-REM para o sono
REM, descrevendo uma arquitetura característica,
com proporções definidas de cada estágio, que
variam segundo a faixa etária.
Num individuo normal o sono noturno inicia-se
pelo estágio 1 do sono Não-REM, após um tempo
de aproximadamente de 10 minutos. Após poucos
minutos em sono 1, há o aprofundamento para o
sono 2, em que se torna mais difícil despertar do
indivíduo. Após 30 a 60 minutos, instala-se o sono
de onda lentas, respectivamente, os estágios 3 e
4, com interpretação de ambos no decorrer desta
etapa mais profunda do sono Não-REM. Passados
90 minutos, acontece o primeiro sono REM, que
costuma ter curta duração no inicio da noite 10 a
20 minutos, completando-se o primeiro ciclo Não-
REM- REM do sono noturno.
O organismo humano apresenta ciclos de
secreções hormonais e neurotransmissores, bem
como, padrões de atividade de determinados
centros encefálico, que se acoplam aos
sincronizadores externos para permitir uma
variação do bio-ritmo do repouso e atividade, em
sintonia com o ciclo circadiano da terra. Um centro
encefálico importante nesta sincronização é o
núcleo supra-óptico, no hipotálamo anterior, que
recebe impulsos luminosos carreados pelo nervo
óptico, tendo a luz como um dos elementos que
controlam o funcionamento deste centro.
Os estímulos luminosos também atuam sobre a
glândula pineal, que secreta a melatonina, um
neuro-hormônio implicado na cronobiologia do
ciclo vigilia-sono. A secreção de melatonina
segue um padrão programado com seu pico
máximo nas primeiras horas da noite. Alguns
hormônios e neurotransmissores tem sua
secreção vinculada ao ciclo vigilia-sono,
Figura 49: (A) anel benzênico; (B) anela diazepínico; (C)
facilitando o estado de vigília ou estado de substituinte 5-arila.
sono.
Nas primeiras horas da manhã, há aumento da
secreção do hormônio tireoidiano, de cortisol e
de insulina. O hormônio do crescimento tem seu
pico de secreção durante o sono Não-REM,
assim como a testosterona. A maioria dos
fármacos que atuam no CNS diminui o sono
REM. O uso prolongado causa tolerância, e Figura 50: (A) Lorazepan; (B) Estaolan; (C) Flurazepan.
déficit crônico no sono REM.
Os benzodiazepínicos mais consumidos de
Benzodiazepinas forma ilícita são o Lorazepan e o Aloprazolam. O
Esta classe tem inúmeros fármacos termo benzodiazepínicos refere-se à porção da
introduzidos, entre eles temos: alprazolam, estrutura composta por um anel benzeno fundido
cetazolam, ciprazepam, etc. embora tenham a um anel diazepínico de 7 membros. Todos os
ação hipnótica e sedativa, estes fármacos, são benzodiazepínicos têm um substituintes 5 arilas.
mais usados como ansiolítico. Alguns Os benzodiazepínicos aumentam a duração do
mecanismos bioquímicos explicam a ação dos sono estágio 3 e 4 Não-REM, supressão do sono
hipnóticos e sedativos, tais como inibição REM, diminuem a latência do sono. Eles são
especifica de enzimas respiratórias e indicados para pessoas com ansiedade,
desacoplamento da fosforilação oxidativas. Os transtorno de ansiedade, convulsões, síndrome do
hipnóticos e sedativos talvez sejam fármacos pânico, abstinência alcoólica, depressão, etc.
estruturalmente inespecíficos. Os benzodiazepínicos têm rápida redistribuição do
SNC para outros tecidos, rápida eliminação por
biotransformação e presença de metabólitos
ativos.
Este fármaco tem ação curta seu tempo de meia
vida é mais ou menos de 6 horas. Seus efeitos
colaterais são sonolência, confusão, amnésia,
euforia, alucinações, ansiedade, taquicardia e
efeitos aditivos com outros depressores do SNC.
O uso prolongado causa abstinência é
inversamente os benzodiazepínicos prolongam a
ação do GABA.
Figura 48: (A) anel aromático ou heteroaromático essencial
para atividade. Grupo eletronegativo e, C7 aumenta a
atividade. Substituintes em 6, 8 e 9 diminui a atividade; (B)
Interação com resíduos de no receptor triazol e imidazol-
benzoadiasepia aumenta a afinidade; (B3) 3-OH-excreção
facilitada: (C) Grupo acessório relação com planaridade do
anel A, 5-fenil-1,4-benzodiazepin-2-ona.

São moduladores alostéricos do receptor, só

produzem efeito se o GABA tiver sido libertado
do neurônio pré-sináptico e se encontrar no
receptor
Figura 51: (A) Cefalozan; (B) Oxazolam; (C) Clobazam, a
variação da posição dos átomos de nitrogênio (1,4) só
conduziu a derivados ativos no caso das 1,5-benzodiazepinas
. (AB) os derivados do tipo hemiaminal que tem um anel
fusionado em d (cetazolan e oxazolam) são pró-fármacos que
se transformam após ativação em benzodiazepinos clássicos.

15
 Barbitúricos
Até hoje, sintetizamos mais de 3000 barbitúricos,
mas comercializamos apenas cerca de 30. Os
barbitúricos têm ação sobre o SNC e o músculo
esquelético, liso e cardíaco. Dependendo da dose
e via de administração, os barbitúricos produzem
diferentes graus de depressão do SNC. Eram
usados como sedativos e hipnóticos, hoje em dia
sua aplicação é como anestésico e propõe que a depressão é consequência de
anticonvulsivante. Os barbitúricos podem
potenciar a ação GABAérgica inibitória de um
modo parecido aos benzodiazepinas, porque
levam a um aumento de abertura do canal de Cl
também reduzem a transmissão glutaminérgica.
Apenas os ácidos barbitúricos 5,5-di-substituido
ou os 5,5-tiobarbitúricos possuem propriedades
hipnóticas, anticonvulsivos ou anestésicos
aceitáveis. A natureza do substituinte em C5
influencia o tempo de meia vida. O tempo de meia
vida é curto ou muito curto são obtidos com
substituintes insaturados ou halogenados.
Substituintes alifáticos saturados ou aromáticos
dão aos barbitúricos com tempo de meia vida
longas.
Figura 52: (A) o aumento do número de carbono aumenta a
lipofilicidade: ramificação, insaturação, substituição de
aromáticos e ciclos por alifáticos, aumenta a atividade e
encurta a ação. Halogênio em R1 e R2= alquila aumenta a
potencia. (B) alquilas em R3 encurtam ação, alquilas nos dois
nitrogênios, inativa a molécula (não-ácido). (C) enxofre (S)
encurta ação.
 Ação longa- grupo fenila insaturado em 5;
 Ação curta- cadeia longa em 5;
 Ação intermediária- cadeias menores e menor
ramificadas em 5;
 Ação-ultra curta- 5 em 2 d cadeias longas em
5.
Figura 53: (A) Amorbarbital; (B) butabarbital; (C)
pentobarbital; (D) fenilbarbital; (E) secobarbital.
16
ANTIDEPRESSIVOS
Os transtornos do humor são desordens
psiquiátricas em que há predomínio de
alterações de humor e sintomas vegetativos
associados de alterações no apetite, libido,
sono, peso, etc. que perduram por semanas a
meses.
A teoria monoaminérgica da depressão
uma menor disponibilidade de aminas biogênica
cerebrais, em particular de serotonina,
noradrenalina e dopamina.
O mecanismo de ação dos antidepressivos
baseia-se no aumento da disponibilidade
desses neurotransmissores na fenda sináptica,
seja pela inibição de suas recaptação, pela
inibição da enzima responsável pela
degradação.
Os primeiros antidepressivos foram descobertos
por acaso ha mais de 40 anos. Somente mais
tarde se determinou que a ação desses agentes
se fizesse pela inibição da enzima
monoaminoxidase (MAO) ou pelo bloqueio da
recaptação de noradrenalina ou serotonina.
Inibidores MAO
Foram uns dos primeiros fármacos usados no
tratamento da depressão. A MAO é uma enzima
portadora de flavina, localizada na membrana
externa das mitocôndrias e encontradas nos
terminais nervosos, no fígado e em outros
órgãos. Estas enzimas oxidativas inativa as
aminas biogênicas, tais como NE, DA e 5-HT.
Os inibidores de MAO ligam-se de forma
irreversível e não seletiva às enzimas MAO-A e
MAO-B.
Figura 54: (A) Isocarboxazida; (B) fenelzina; (C) irponiazida;
(D) moclobemida inibidor reversível MAO-A 3ª geração.
Tricíclicos
São relativamente não seletivo em suas ações,
sendo caracterizado como inibidores da
recaptação de NE e 5-HT. Os fármacos
tricíclicos atuam como inibidores do mecanismo
de recaptação neuronal. Estão associados às
suas similaridades conformacionais com a NE.
Estruturalmente os tricíclicos não muitos
seletivos ao neurotransmissor apresentam, anel
tricíclico, cadeia com três carbonos e amina
terciária.
Figura 55: (A) amitriptilina; (B) imipramina; (C) clomipramina;
(D) doxepina; (E) trimipramina.

Figura 56: (A) nortriptilina; (B) desipromina; (C) protriptilina.

Os tricíclicos mais seletivos para inibição de recaptura de
NOR apresenta anel tricíclico, cadeia com 3 carbonos e amina
secundária.

Inibidores da recaptação de serotonina

A fluoxetina é um antidepressivo seletivo para
inibição da recaptação de 5-HT apresenta
pouca toxicidade. Eles estão envolvidos no
aumento da neurotransmissão serotoninérgica
em algumas áreas de cérebro, pelo aumento da
liberação de 5-HT somatodendríticos e
terminais, os quais, normalmente, exercem
efeito negativo sobre os neurônios
serotonérgicos.

17
 ANESTÉSICOS outra hidrofóbica (anel aromático) separadas por
um grupo polar do tipo éster ou amida.
ANESTÉSICOS LOCAIS (AL)
São usados para abolir a sensação de dor em
regiões restritas do corpo. São muito usados em
cirurgias odontológicas e oftalmológicas, com Figura 60: (A) Resíduo aromático (lipofílico); (B) cadeia
intenção de provocar o bloqueio parcial ou intermediária éster ou amida; (C) resíduo amínico terciário
(hidrofílico).
completo, da transmissão de impulsos nervosos
periféricos ou terminações nervosas.
Compreende um grande número de moléculas
de diferentes estruturas químicas, como amino-
ésteres, amino-amida, amino-cetonas, amidas, tio-
esteres, tio-aminadas, derivados da ureia, Figura 61: Fórmula geral dos ALs. (A) Centro lipofílico; (B)
poliéster, derivados de monoterpenos de carano, Cadeia intermediária; (C) centro hidrofilico.
capazes de bloquear, reversivelmente a condução
O radical aromático é a porção lipossolúvel
do estimulo nervoso.
(penetra no nervo) a cadeia intermediária trata da
A cocaína foi isolada em 1860, por Albert
variação da potência e toxicidade, e o grupo
Niemann que constatou que a mesma causava
amina ionizável sofre influência do pH do meio,
entorpecimento da língua.
influenciando a velocidade de ação.
Os anestésicos locais apresentam valores de
pKa 7,6 a 8,9, o que gera diferenças na proporção
entre a forma neutra e a carregavel. Por serem
moléculas anfifílicas, os ALs têm grande afinidade
pelas membranas celulares.
Os exemplos de amidas são a lidocaína,
Figura 57: Albert Niemann (1834-1861) foi o primeiro a isolar a
bupivacaína e prilocaína. Os exemplos de ésteres
molécula da cocaína, também descobriu o gás mostarda, muito incluem a cocapina e ametocaína.
usado na 1ª guerra mundial. Começou sua carreira como
estagiário de farmácia na prefeitura de göttigem.

Figura 62: (A) Lidocaína; (B) Bupivacaína; (C) Prilocaína.

A ligação molecular que existe nos ALs do tipo

Figura 58: molécula de cocaína vista de quatro formas. éster é mais fácil de ser quebrado que a ligação
molecular do grupo amida, por isso os ésteres são
As propriedades anestésicas da cocaína levaram mais estáveis em solução e não podem ser
à sua classificação como o primeiro anestésico de armazenados por tanto tempo quanto as amidas.
ação local. A tentativa de diminuir o potencial
tóxico da cocaína levou ao desenvolvimento de
análogos sintéticos e, em 1980, sintetizou-se a
benzocaína, um éster derivado do ácido
benzoico, assim como da cocaína, em 1904
apareceu o primeiro AL sintético, a procaína.
Figura 63: Ligação da molécula da procaína ao aceptor.

. A introdução de um grupo na posição para do

anel fenílico pode aumentar esta polarização, caso
este grupo (por exemplo, NH2) for doador de
Figura 59: (A) Cocaina; (B) procaina; (C) Benzocaina. elétrons ou diminuí-la, se o grupo for aceptor de
elétrons (por exemplo, NO2).

Relação estrutura atividade (REA)

Figura 64: – Influência dos grupos substituintes no anel
A estrutura química típica dos ALs se caracteriza aromático dos ALs. (A) Favorável; (B) desfavorável.
por uma região hidrofílica (grupamento amina) e
18
 No primeiro caso, o composto resultante uni-se á
ao aceptor firmemente, e assim prolongará a ação
anestésica local.
No segundo caso, o composto resultante não
poderá ligar-se tão bem ao aceptor quanto o
composto matriz e, consequentemente, sua
atividade anestésica local será reduzida.
O mesmo resultado será obtido se o sistema de
duplas ligações conjugadas for interrompido com a
introdução de um grupo -C- ou -C-C- entre o anel
aromático e o grupo carbonila.
Em todos os ALs dos tipos éster e amida o
grupo carbonila é ativado pela presença de carga
positiva parcial no átomo de carbono. Isso é
possibilitado pelas duplas ligações conjugadas,
que permitem à nuvem eletrônica π do anel
aromático deslocalizar-se até o oxigênio da
carbonila.
Figura 65: Efeito sobre a nuvem eletrônica π, da introdução
de um grupo –CH2- entre o anel aromático e o grupo
carbonila.
O metabolismo da maioria dos ésteres resulta na
produção de ácido-amino-benzóico (PABA) que
pode ser associado a reações alérgicas, enquanto
as amidas raramente causam reações alérgicas
Figura 66: (A) Éster; (B) Amida. Modificação durante a ação.
Todos os ALs são bases fracas, podendo se
apresentar de duas formas: não ionizada (B) ou
ionizada (BH+). O pKa de uma base fraca define o
pH no qual as duas formas coexistem em
equilíbrio como o pH dos tecidos difere do pKa de
uma determinada droga, haverá maior proporção
de uma das formas, a ionizada ou não ionizadas.
Mecanismo de ação
Os ALs bloqueiam a ação de canais iônicos na
membrana celular neuronal impedindo a
neurotransmissão potencial de ação. A forma
ionizada do AL liga-se de modo especifico aos
canais de sódio, inativando-os e impedindo a
propagação da despolarização celular. A ligação
específica ocorre no meio intracelular
ultrapassando a membrana plasmática para então
bloquear os canais de sódio.
O bloqueio das fibras nervosas ocorre
gradualmente, iniciando com a perda de
sensibilidade a dor, a temperatura, ao toque, a
perda de tônus muscular esquelético.
Em membranas excitáveis, eles inativam canais
de sódio voltagem dependentes, impedindo o
influxo de íons necessários à despolarização da
membrana.
Os mecanismos de ação do AL envolvem tanto a
interação com a fase lipídica membranar quanto
com o sítio na proteína canal de sódio voltagem-
dependente, os ALs ligam-se a uma, ou mais
regiões diferentes da proteína canal de sódio,
bloqueando o transporte de íons.
A teoria dos lipídios sugere que o AL, por sua
atividade na bicamada lipídica, produz uma
alteração no empacotamento dos lipídios,
causando uma modificação conformacional nos
canais de sódio, o que levaria a inativação
temporária da mesma.
Figura 67: propagação do impulso nervoso.
Figura 68: (A) região extracelular; (B) citoplasma; (AL)
anestésico local; (C) canal de sódio. Interação AL com a fase
lipídica e as possíveis vias de acesso deste sitio na proteína
canal de sódio.
Efeitos adversos
A superdose de AL e a absorção sistêmica
rápida podem provocar reações sistêmicas
adversas afetando o SNC, com sintomas como,
náuseas, euforia, tontura e, na pior das hipóteses,
convulsões, coma, parada cardíaca ou respiratória
e morte, o sistema cardiovascular, com
bradicardia, hipotensão e um estado semelhante
de choque.
ANESTÉSICOS GERAIS (AGs)
São fármacos que produzem analgesia, perda de
consciência, relaxamento muscular e redução da
atividade reflexa, deprimindo não seletivamente,
mas reversivelmente, o SNC.
19
 Classificação usados como anestésicos basais, são usados
Os AGs são divididos em anestésicos por inalação para alcançar um grau de inconsciência antes da
e anestésicos intravenosos. administração do anestésico.

Anestésicos por inalação (AI)

Podem ser gases ou líquidos voláteis, variam
quanto a potencia, segurança e capacidade em
induzir anestesia e relaxamento muscular. Com
base em sua estrutura química, os líquidos Figura 70: barbitúricos (hipnótico-sedativos); X= O e S mais
voláteis são divididos em éteres e hidro lipofílico; R´´= H e CH3 efeito excitatório indesejáveis; R e R´=
cadeia alquímica longa e ramificada.
carbonetos halogenados.

Óxido nitroso
Conhecido também como gás do riso, é incolor e
não-inflamável, com sabor doce. É o menos tóxico
dos anestésicos gasosos. É obtido pela
decomposição térmica do nitrato de amônio.
N2O
Figura 71: Hexobarbital: R´= -CH3 ; R´´= -C6H9 ; R´´´= -CH3 e X=
O.
Éter
Líquido incolor, muito volátil, inflamável, com odor
pungente. O éter é preparado por vários métodos.
O mais usado é a desidratação do etanol.

Figura 72: Metoexital. Tiopental.

Halotano
Líquido não inflamável, não explosivo e não Midazolam
irritante. A presença de três átomos de flúor Faz parte da classe dos benzodiazepínicos, age
confere-lhe estabilidade alta. É usado para nos receptores GABAérgicos aumentando a
pacientes asmáticos, pois os bronquíolos. É permeabilidade neuronal aos íons cloretos,
preparados pelo tratamento do 1-cloro-2,2,2 colocando a célula num estado de
tritifluoretano com bromo e é também preparado hiperpolarização. Seus efeitos são ansiolise,
pelo tratamento do 1-bromo-2,2,2-trifluoretano relaxamento muscular, amnésia e em altas doses
com cloro. pode causar hipnose.

Enflurano
Líquido incolor, límpido, estável, potente, não
inflamável, com baixo ponto de ebulição. Suas
propriedades são parecidas do halotano.

Relação estrutura atividade (REA) Propofol

Figura 69: (A) grupo etílico: com átomos de H substituídos
por halogênios F e Cl; (B) grupo metílicos: com átomos de H
substituídos por halogênios F e Cl. Não podem ter todos
átomos de H substituídos por halogênios.
Fármaco de ultra curta duração da classe dos
anestésicos parenterais. O mecanismo de ação
proposto é atividade agonista de receptores do
tipo GABA. Sua ligação provoca a abertura de
canais de íons cloreto levando à hiperpolarização
neuronal. Foi um medicamento usado pelo canto
Michael Jackson antes de sua morte.

Anestésicos intravenosos
Os anestésicos intravenosos são sólidos não
explosivos. Produzem perda rápida de
consciência. Os mais usados são os barbitúricos
de ação ultra rápida e cetamina. Todos são
20
 Cetamina
Uma droga dissociativa usada para anestesia,
com efeito hipnótico e característicos analgésicos.
Os efeitos negativos podem incluir boca seca,
problemas respiratórios e aceleração cardíaca.
Flumazenil
É um antagonista dos efeitos hipnóticos, sedativos
e da inibição psicomotora provocados pelos
benzodiazepínicos. Ele se liga com alta afinidade
a locais específicos sobre o receptor GABA, onde
impede a ligação e os efeitos hipinóticos dos
benzodiazepínicos.
Etomidato
É um fármaco anestésico hipnótico de curta
ação, administrado por via endovenosa
geralmente utilizado em indução de anestesia
geral. Algumas de suas particularidades são a
estabilidade cardiovascular e a inibição do eixo
hipotálamo hipofisário quando administrado em
infusão contínua. Diminui a pressão intracraniana.
Não libera histamina e sua dose letal é 16 vezes
maior do que a dose terapêutica. Efeitos
adversos: A injeção é frequentemente dolorosa e
induz movimentos musculares mioclônicos.
Produz supressão suprarrenal importante
(diminuição da síntes de corticóides), o que limita
seu uso prolongado, já que esta se relaciona com
uma menor taxa de sobrevida pós-operatória,
mesmo motivo pelo qual o uso é contraindicado,
por exemplo, em caso de choque séptico.
Associação à anestesia
Alguns pacientes recebem fármacos,
suplementares geralmente modificações pré-
anestésicas. Esta prática tem o objetivo de reduzir
a ansiedade que são usados sedativos e
hipnóticos, como os barbitúricos: amobarbital,
pentobarbital e secobarbital. Neurolétipticos
fenotiazinicos e ansiolíticos como o
clordiazepoxido, diazepam e midazolam.
 Controle da dor: a administração
analgésica potente como alfaprodina,
fentanila, hidromorfina e pantopon.
 Inibição da salivação: os mais usados
são os anticolinérgicos, como atropina,
escopolamina e a hiosciamina.
 Prevenção de náusea e vômito: usando
antieméticos fenotiazínicos, propiomazina,
e tietil piperazina.
Produção do relaxamento do músculo esquelético,
os agentes mais usados são: Galamina agentes
bloqueadores não despolarizantes como
dimetiltubocuranina, agentes bloqueadores
despolarizantes, como decametônio e
suxametônio.
Mecanismo de ação
Varias teorias foram propostas para o mecanismo
de ação dos anestésicos gerais. As teorias
explicam somente os efeitos produzidos por estes
anestésicos. Os AGs são medicamentos
estruturalmente inespecíficos.
Efeitos adversos
Os principais efeitos adversos causados pelos
anestésicos gerais são:
 Anestésicos por inalação: parada
circulatória (dose excessivas), arritmias,
depressão ventilatória, dano hepático.
 Anestésicos intravenosos: depressão
ventilatória acentuada e apneia após
injeção rápida ou superdose.
HIPNOANALGÉSICO
Os analgésicos são depressores seletivos do SNC
usando para aliviar a dor sem causar a perda da
consciência. Agem elevando o limiar da percepção
da dor.
HIPNOANALGÉSICO EXÓGENO
O ópio é usado há centenas de anos para aliviar a
dor é extraído da papoula. Seu uso dizimou-se por
todas civilizações antigas. Após o isolamento e da
proposição da estrutura da morfina iniciou-se uma
fase de intensivos trabalhos de modificação
molecular visando à obtenção de melhores
analgésicos. A metadona foi desenvolvida na
Alemanha durante a 2ª guerra mundial. Os
americanos sintetizaram e testaram centenas de
substâncias quimicamente relacionadas. Esta
modificações moleculares resultaram na
21
 introdução de dextromoramida, dipipanona, iso-
metado e fármacos similares.
HIPNOANALGÉSICO ENDÓGENO
Snyder e Goldstein, isolaram, purificaram e
identificaram uma substância endógena que
exerce efeito hipnoanalgésico parecido ao da
morfina. Foi um polipeptídio extraído do cérebro
de vários vertebrados. Chamada endorfina, a
ação narcótica dessa substância é antagonizada
seletivamente pela Naxolona.
Relação estrutura atividade (REA)
Hughes isolou do cérebro de porcos dois
pentapeptídios que diferem apenas em um
aminoácido. Foram chamadas respectivamente,
de Leu-encefalina e Met-encefalina. Suas
estruturas são:
 H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH
 H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH
São substâncias encontradas nas regiões de
receptor opiáceo e liga-se a ele com afinidade
comparável à da morfina, produzindo efeitos
semelhantes a esta. Seus efeitos são
antagonizados pela Naxolonas.
Já tentou-se explicar a anestesia produzida por
acupuntura atribuindo a essa prática a liberação
do hipnoanalgésico endógeno.
Varias endorfinas, chamadas α, β, γ e δ foram
isolados do extrato hipotalâmico neuro-hipofisário.
O isolamento e caracterização desses
hipnoanalgésico narcos-endogenos forneceram
subsídios para o planejamento racional de novos
analgésicos narcóticos. As modificações
estruturais nas encefalinas, que já são mais de
1000 análogos, resultam em analgésicos que não
causem dependência, nem apresentei as
atividades antidiarréicas e antifúngicas na morfina
e seus derivados.
Figura 73: (A) encefalina; (B) morfina; (C) oripavina.
Figura 74: resíduo Leu/Met; tirosina; Phe: remoção de Tyr
diminui a atividade; Substituição de L-aa por D-aa produz
resistência a peptidases; Viárias conformações causam
ligação em diferentes tipos de receptores opióides.
Mecanismo de ação
As ações farmacológicas dos hipnoanalgésicos
devem se à complexação destes fármacos com
receptores específicos localizados na região
22
periaquedutal central cinzenta da medula
espinhal, interferindo os impulsos da dor nas
vizinhanças do tálamo.
Levando em consideração que os analgésicos
derivados da morfina ou análogos e a ele têm em
comum o grupamento N-metil-γ-fenilpiperidina.
Nestes três sítios são essenciais:
1. Uma porção plana, que permite a ligação com
anel aromático do fármaco através de forças
de Van Der Waals;
2. Um sítio aniônico, capaz de associar-se com o
nitrogênio protonizado do fármaco;
3. Uma cavidade, orientada para acomodar a
porção –CH2-CH2- que se projeta do anel
peperidinico, que jaz perpendicularmente ao
plano que contém o anel aromático e o
nitrogênio protonizado.
Morfina
Substância cristalina brancas e inodora,, de sabor
amargo. É insolúvel em água, mas solúvel em
soluções em soluções alcalinas devido à presença
do grupo hidroxila fenólico. As formas mais
usadas na medicina são o sulfato e o cloridrato. A
morfina é destoxificada no fígado, por conjugação,
junto ao grupo hidroxi-3-fenólico.
Figura 75: molécula da morfina. É constituída por um anel
aromático e dois heterociclicos.
Relação estrutura atividade (REA)
A morfina é derivada da semente da papoula.
Inicialmente foi isolada do ópio, em 1803. Robison
propôs uma estrutura para a morfina, em 1925. A
morfina existe no ópio em concentrações entre 5 e
10%. Os estudos da relação estrutura atividade
nos derivados da morfina permitiram que se
chega-se às seguintes conclusões:
1. O bloqueio da hidroxila fenólica resulta na
diminuição da ação depressora no SNC e
aumento da ação antitussígena, bem como
aumento da ação convulsivante;
2. O bloqueio da hidroxila alcoólica ou sua
oxidação ou substituição resulta em aumento
da ação depressora no SNC, aumento
moderado da ação estimulante, bem como
aumento da toxicidade;
3. Deslocamento da hidroxila alcoólica da
posição 6 para posição 8, no composto
reduzido, provoca queda brusca da atividade
analgésica;
4. Inversão da configuração da hidroxila no
carbono 6 aumenta a potencia analgésica;
 5. Hidrogenação da dupla ligação em 7 e 8
resulta em atividade depressora igual ou
superior à do protótipo;
6. Substituição no anel aromático diminui a
atividade de analgesia.
7. Quebra da ponte etérea entre 4 e 5 implica em
diminuição da atividade.
8. A abertura do anel piperidinico provoca
diminuição da atividade;
9. Desmetilação na posição 17 e aumento da
cadeia alifática no N resultam em diminuição
da potência. Se substituintes tiver 3 carbonos
insaturados, surgirá ação antagonista
competitiva.
A maioria dos derivados da morfina são usados na
forma de sal.
Figura 76: (A) Morfina; (B) Modificação no 3-OH; (C) 3,6
diacetilmorfina (heroína); (D) modificação no anel E; (E)
etorfina; (F) adição do 14 beta-OH; (G) substituição do 6-OH
por meio metileno.
Figura 77: (A) aromático; (B) ciclohexano; (C) ciclohaxeno; (D)
apiperidina; (E) tetrahidrofurano.
Todas as substâncias que possuem esta estrutura
de 5 anéis possuem atividade analgésica. A fusão
entre os anéis B e C devem ser Cis e a fusão
entre os anéis C e D devem ser Trans. Além disso
a morfina apresenta duas hidroxilas: um fenol (3-
OH) e um álcool (6-OH).
Heroína
Heroína é obtida pela reação da morfina com
anidrido acético. Foi proposto como antídoto da
dependência à morfina. O nome cientifica da
heroína é diacelmorfina. Sua atividade analgesia é
superior à da morfina, tende a provocar
dependência.
Figura 78: Reação do anidrido (A) com morfina (B) acético
formando a heroína (C). grupo amino não carregado pode
atravessar a BHE e, carregado na interação com receptor.
Efeitos adversos
Podem provocar depressão respiratória,
constipação, vômitos, náuseas, distúrbios
cardiovasculares e diversos outros efeitos
adversos, tais como tonturas, obnubilização e
alterações do humor. O uso crônico pode causar
tolerância e dependência física e psíquica. No
tratamento de desintoxicação de pacientes
dependente de heroína e outros agentes
morfinóides usam-se fármacos diversos:
 Metadona, por via oral;
 Misturas de metadona e naloxona, por via oral;
 Acetilmetado, pró-fármaco do metadol.
Fenilpiperidinas
Apresentam algumas semelhanças com a morfina,
com o átomo de carbono e quartenário central,
cadeia etilênica, o grupo amino e o anel
aromático. Diversas fenilpiperidinas e fármacos
aparentados têm atividade hipnoanalgésica.
Alfentanila, aliprodina, fenerinadina, fenoperidina,
hidroxipetidina.
Difenilpropilaminas
São usados na forma de sais, principalmente
como cloridratos, que são cristalinos brancos ou
incolores, todos solúveis em água. Embora não
tenham o anel piperidinico do grupo N-metil-γ-
fenilpiperidina presente na morfina, peptina e
análogos, em soluções e no meio interno formam
parcialmente tal anel graças à atração dipolo-
dipolo que se estabelece entre o nitrogênio básico
e o grupo carbonílico. A esta classe pertencem os
seguintes grupos: acetilmetado, dimefeptanol,
dipipanona e fenadoxona.
23
 Antagonistas dos narcóticos
São fármacos que evitam ou eliminam a
depressão respiratória excessiva provocada pela
administração de analgésicos narcóticos. Eles
agem competindo pelos mesmos sítios receptores
dos hipnoanalgésicos, com os quais são
estruturalmente aparentados, sendo a única
diferença a porção ligada ao átomo de nitrogênio
aminico.
Também são usados em testes de dependência
narcóticos. Por exemplo, a Nalorfina causa
dilatação da pupila em indivíduos dependente e
diminuição das dimensões da pupila em não
viciados.
Os antagonistas dos narcóticos competem com
estes pelos mesmos receptores, pois são
parecidos com os narcóticos, diferindo apenas
pelos grupos ligados ao átomo de nitrogênio
amínico.

ANTI-INFLAMATÓRIO
Têm a finalidade de controlar o processo
inflamatório, quando esta se encontra exacerbado.
Os anti-inflamatórios são classificados de acordo
com o seu mecanismo de ação em anti-
inflamatórios não esferoidais e fármacos anti-
inflamatório esferoidais.
O processo inflamatório é dependente de enzimas
como a fosfolipase A2, 5-LO, PGHs ou COX-1 e 2,
as quais sintetizam os mediadores do processo
inflamatório na cascata do ácido araquidônico.

Fosfolipase A2, COX e 5-LO

A ciclooxigenase ou prostaglandina H sintetase foi
inicialmente purificada em 1976 e clonado em
1988. Recentemente foi isolada a segunda forma
da COX , sendo expressa na presença de
citocinas e fatores de crescimento.
Inibidores seletivos de COX2 não se ligam a
Argenina 121, sítio de ligação do ácido
araquidônio e dos ácidos carboxílicos dos inibores
da COX-1, gerando um antagonismo não
competitivo.

Relação estrutura atividade (REA)

Em 1971 foi proposto um receptor para a atividade
anti-inflamatória,baseado na estrutura dos ácidos
24
acéticos indóies, tendo como protótipo a
indometacina.
A maioria dos FAINEs, tais como Salicilatos,
Oxicams e outros, possuem em comum:
1: ácido central;
1: anel aromático ou heteroaromático;
1: centro lipofílico adicional.
Indometacina
É um medicamento, derivado do Indol metilado e
relacionado com o diclofenaco. Inibe a produção
de prostaglandina sendo indicado para o alivio da
dor, febre e inflamação em pacientes com osteo-
artrite.
Salicilatos
São analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios.
Ácido salicílico
Usado deste o séc. 19 usado localmente para
retirada de calos e ferrugas. Atua ligando-se na
porção Ser-530 da COX-1 e Ser-516 da COX-2.
Toda a estrutura é necessária para seus efeitos
farmacológicos, reduzindo a sua acidez, diminui-
se atividade anti-inflamatória. A OH em para ou
meta, gera perda da atividade.
Halogênio no anel aromático, gera aumento da
atividade e toxicidade.
Substituição no C5 no ácido salicílico, gera um
aumento da atividade anti-inflamatória. Derivados
menos agressivos ao tecido e ao paladar, podem
ser por:
Formulação de sais, ésteres ou amidas no grupo
carboxila;
Substituição do grupo OH;
Modificação de ambos os grupos funcionais.
Ácido acetilsalicílico
Possui atividade anti-inflamatória, analgésica e
antipirética. É o mais usado dentre os salicilatos, é
um anti-agregante plaquetário devido ao poder de
doar o grupo acetil, possui um metabólito ativo
(salicilato).
ANTIVIRAIS
São substâncias usadas no tratamento eprofilaxia
de doenças causadas por vírus. Os vírus
pertencem a duas grandes classes: os vírus de
DNA e os vírus de RNA.
Os agentes antivirais têm sido pesquisados deste
1938, não apenas por triagem empírica e por
modificação molecular de substâncias ativas, mas
também por métodos mais racionais.
Inibição da fixação, penetração e liberação do
material genético viral;
Inibição da síntese de ácidos nucleicos;
Inibição da tradução do RNAm viral;
Inibição da transcriptase reversa (TR);
Inibição das proteases virais.
As substâncias que apresentam atividade antiviral
pertencem às seguintes classes:
 Adamantanas: amantadina, rimantadina e
tromantadina;
 Nucleosideos, nucleotídeos e análogos:
ácido poli-8-azidoadenilixo, ácido poli-8-
dimetilaminoadenilico;
 Tiossemicarbazonos: citenozona,
metisoprinol;
 Amidinas, guanidinas e análogos:
canavanina, guanidina;
 Isoquinolinas: famofina, memotina;
 Benzimidazois.
25
 As características desejadas de um antiviralsão: Uridina
 Amplo espectro; É uma molécula formada quando uma uracila é
 Inibição completa da replicação viral; ligada a um anel de ribose via uma β-N1-ligação
 Capacidade de atingir o alvo sem interferir glicosídica. Ela é ativa contra o DNA do vírus.
com o sistema imune do hospedeiro;
 Toxicidade mínima;
 Atividade frente a mutantes resistentes.

Mecanismo de ação
Os agentes antivirais atuam em diferentes locais e
processos do ciclo replicativo viral.
A amanatadina e derivados bloqueiam a
penetração de certas cepas de vírus de RNA nas
células dos mamíferos e inibem o
desencapamento destes vírus no interior das
células hospedeiras.
A amantadina e rimantadina, são as primeiras
drogas usadas contra o influência. Elas inibem a
ação da proteína M2. Os adamantanas possuem
alguns problemas, o primeiro deles é que são Figura 80: (A); (B) Idoxuridina; (C) Citarabina; (D)
neurotóxicos, atacando o SNC como efeito Fluordesoxiuridina; (E) Bromodesoxiuridina; (E) 5-
aminoidoxuridina.
colateral.
Inibi a penetração da partícula viral;
Bloqueia desencapsulação do genoma viral e
transferência deste para a célula hospedeira;
Impedimento estérico do canal iônico formado
pela proteína viral M2.

Figura 79: (A) Damantanas; (B) Amantadina; (C) Rimantadina.

O interferon age por inibir a ligação do RNAm viral

aos ribossomos. Esta inibição é seletiva, pois o
inicio da síntese de proteínas virais é impedido
sem interferência na tradução do RNAm da célula
hospedeira.os interferons são eficazes contra
vírus da hepatite B, hepatite C, papilovírus, herbes
e câncer.

Inibidores da neuraminidase
Representam a nova classe de agentes anti-
víricos para o tratamento da gripe. Um dos
primeiros compostos que atuam como inibidor da
neuraminidase, foi o derivado 2-desoxi-2,3-
didesidro do ácido siálico. A substituição de um
grupo hidroxila deste composto por um grupo
quanidino levou ao aparecimento de um inibidor
muito mais potente, que é o zanamivir.
A neuraminidase cliva as ligações glicosídicas
entre ácido siálico e açúcar adjacente causando
danos à ligação do vírus ao alvo pela HÁ.

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