Farmacologia Molecular Guia Final

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS
(Universidad del Perú, DECANA DE AMERICA)

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA
DEPARTAMENTO ACADEMICO DE CIENCIAS DINAMICAS
FARMACOLOGIA
MOLECULAR
DR. VIDES RICRA HINOSTROZA
CATEDRA DE FARMACOLOGIA. FACULTAD DE MEDICINA HUMANA. UNMSM

I SEMESTRE ACADÉMICO; 2018 -1
PRMOCIÓN INGRESANTE : 2016
2018
FARMACOLOGIA MOLECULAR – DR. VIDES RICRA HINOSTROZA- UNMSM Página 1
A mis queridos hijos, Johanny, Annett Nicole e Ivan
A quienes he privado de muchas horas de mi
Presencia, pero siempre estimularon mi trabajo.
A QUIEN LEYERE
Si las páginas de este libro consienten algún concepto vertido de su agrado me sentiría feliz,
perdóneme el lector la descortesía de haberlo molestado en sus horas de ocio con opiniones
desacertadas. Nuestras nadas poco difieren; es trivial y fortuita la circunstancia de que seas
tú el lector de éstas páginas, y yo su redactor.
Jorge Francisco Isidoro Luis Borges Acevedo

INDICE Pag.
Preámbulo…………………………………………………………………………………………………………….…….. 04
Farmacología Molecular……………………………………………………………………………………..……….. 05
Breve historia de la farmacología…………………………………………………………………………………. 07
Breve historia de la farmacología molecular………………………………………………………………… 09
Receptores farmacológicos…………………………………………………………………………………………… 17
Interacción Ligando Receptor……………………………………………………………………………………….. 19
Clasificación Molecular de Receptores………………………………………………………………………….. 24
Receptores Relacionados al Transporte iónico……………………………………………………………… 25
Receptor Nicotínico………………………………………………………………………………………………………. 33
Receptores GABA-A..…………………………………………………………………………………………………….. 39
Receptores GABA-B……………………………………………..…………………………………………………….…. 47
Receptores GABA-C………………………………………………….…………………………………………….…….. 48
Receptores de Glutamato NMDA…………………………………………………………………….…………... 50
Receptores de Glutamato AMPA…………………………………………………………………………….…... 54
Clasificación de Receptores a Glutamato………………………………………………………………….…. 56
Receptores de Glicina………………………………………………………………………………………………….. 69
Receptores de Kainato………………………………………………………………………………………………… 86
Receptores acoplados a Proteína G………………………………………………….………………………….. 96
Receptores con actividad de Cinasa de Tirosina…………………………………………………………. 125
Receptores para el Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (PDGF).….…………….. 135
Receptores para el Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF)…………….…………….…………. 152
Receptores para Insulina……………………………………………………………………..……………….……. 158
Receptores Nucleares…………………………………………………………………….………………….………. 178
Clasificación de Receptores Nucleares RNs…………………………………………………….………….. 191
Receptores de Hormonas Esteroideas…………………………………………………..…….…………….. 203
Receptores de Hormonas Tiroideas…………………………………………………….…….………………. 224
Receptores de Vitamina D……………………………………………………………………….………………… 236
Receptores de Retinoides……………………………………………………………………….…….…………… 255
Regulación de Receptores……………………………………………………………………….………,……….. 278
Hipersensibilidad de Receptores………………………………………………………….…………,………… 279
Cinética de Receptores………………………………………………………………………….…….……………. 279
Función de Receptores…………………………………………………………………….…………….…………. 279
Internalización de Receptores…………………………………………………….……………….………….… 280

PREAMBULO
En términos generales, la farmacología es la ciencia de la acción de los fármacos sobre los

sistemas biológicos. Integralmente, la farmacología abarca el conocimiento de las fuentes, de
las propiedades químicas, de los efectos biológicos y usos terapéuticos de los fármacos.
Es una ciencia básica no solamente para la medicina sino también para farmacia, enfermería,
odontología y medicina veterinaria. Los estudios farmacológicos van desde aquellos que
examinan los efectos de los agentes químicos sobre los mecanismos sub celulares a aquellos
que se relacionan con los riesgos potenciales de los pesticidas y los herbicidas, a aquellos que
se orientan hacia el tratamiento y la prevención de enfermedades importantes con la terapia
medicamentosa.
La farmacología también usa el modelaje molecular y el diseño computarizado como

herramientas para el descubrimiento de nuevos fármacos y para entender la función de los
mismos a nivel celular.
Al integrar el conocimiento en muchas disciplinas científicas relacionadas, la farmacología

ofrece una perspectiva única para resolver problemas relacionados con los medicamentos,
hormonas y otros agentes químicos según ellos influyan sobre la salud humana.
La Farmacología Molecular estudia a las características bioquímicas y biofísicas de las

interacciones entre los fármacos y los blancos de las células. De algún modo, es la biología
molecular aplicada a la farmacología y toxicología.
Los métodos de la farmacología molecular incluyen técnicas físicas, de biología molecular

y químicas para entender cómo las células responden a las hormonas o a los agentes
farmacológicos, y cómo la estructura química de éstos se correlaciona con su actividad
biológica.
En el desarrollo del curso de FARMACOLOGÍA BASICA APLICADA A LA MEDICINA dictada a los

alumnos de la ESCUELA PROFESIONAL MEDICINA HUMANA, se han programado seminarios, y
con la finalidad de afianzar los conocimientos se pone a su alcance la GUIA DE SEMINARIO DE
FARMACOLOGIA MOLECULAR, en su primera edición, donde se revisa los lineamientos y
tendencias actuales de la farmacología molecular y su aplicación en el tratamiento de
enfermedades, con fármacos que interactúan con diversos receptores moleculares implicados
en la fisiopatología de dichas patologías.
Esperando que pueda ser de utilidad tanto a los alumnos integrantes del curso de
Farmacología de las diferentes Escuelas Profesionales de nuestra queridísima Universidad, así
como a la Comunidad Médica, responsables de salvaguardar la Salud Integral de nuestros
queridos pacientes.
Lima 19 de Marzo del 2018.
PROFESOR RESPONSABLE:
DR. VIDES RICRA HINOSTROZA.

FARMACOLOGIA MOLECULAR
En términos generales, la farmacología es la ciencia de la acción de los fármacos sobre los

sistemas biológicos. Integralmente, la farmacología abarca el conocimiento de las fuentes,
propiedades químicas, efectos biológicos y usos terapéuticos de los fármacos.
Es una ciencia básica no solamente para la medicina sino también para farmacia, enfermería,
odontología y medicina veterinaria. Los estudios farmacológicos van desde aquellos que
examinan los efectos de los agentes químicos sobre los mecanismos sub celulares a aquellos
que se relacionan con los riesgos potenciales de los pesticidas y los herbicidas, a aquellos que
se orientan hacia el tratamiento y la prevención de enfermedades importantes con la terapia
medicamentosa.
La farmacología es el estudio del valor terapéutico y/o la toxicidad potencial de los agentes
químicos sobre los sistemas biológicos. Se dirige a cada aspecto de los mecanismos para las
acciones químicas de los agentes terapéuticos, tanto los tradicionales como los nuevos.
La farmacodinamia es el estudio de los efectos moleculares, bioquímicos y fisiológicos de los
medicamentos sobre los sistemas celulares y su mecanismo de acción.
La farmacocinética tiene que ver con la absorción, distribución y excreción de los
medicamentos. Dicho más simplemente, la farmacodinamia es el estudio acerca de cómo los
fármacos actúan en el organismo mientras que la farmacocinética es el estudio de como el
organismo actúa sobre los medicamentos.
Los aspectos farmacodinámicos y farmacocinéticos de la acción de los agentes químicos son
aplicables a todas las áreas de estudio relacionadas, incluyendo la toxicología y la terapéutica.
La toxicología es el estudio de los efectos adversos o tóxicos de los medicamentos y otros
agentes químicos. Tiene relación tanto con los medicamentos usados en el trasplante de
médula ósea de las enfermedades como con los agentes químicos que representan un riesgo
en el hogar, en el ambiente o en la industria.
La terapéutica tiene que ver con las acciones y efectos de los medicamentos y otros agentes
químicos con factores fisiológicos, bioquímicos, microbiológicos, inmunológicos, o
conductuales que influyen sobre la enfermedad. También considera como la enfermedad
puede modificar las propiedades farmacocinéticas de un medicamento mediante la alteración
de su absorción a la circulación sistémica y/o su disposición tisular.
Cada una de estas áreas está estrechamente relacionada con la materia y las técnicas
experimentales de la fisiología, la bioquímica, la biología celular y molecular, la microbiología,
la inmunología, la genética, y la patología.
La Farmacología Molecular Se centra en el estudio científico de las características bioquímicas
y biofísicas de las drogas a nivel molecular y su interacción con, y los efectos sobre, las
macromoléculas biológicas y las estructuras y procesos celulares. Incluye instrucción en
biología molecular y biofísica; farmacología de transducción de señales, transmisores y síntesis
y liberación de proteínas; receptores, interacción de proteínas y unión; descubrimiento y
reconocimiento de drogas; toxicología molecular; diseño de drogas; farmacodinámica;
genética del desarrollo; y estudios de estrategias terapéuticas.
La farmacología molecular es una rama del campo de la farmacología que se ocupa del estudio
de la farmacología sobre una base molecular. Los farmacólogos moleculares estudian el
estudio molecular de los compuestos farmacéuticos y naturales utilizados en el tratamiento de
la enfermedad, y también estudian la enfermedad sobre una base molecular con el objetivo de
desarrollar agentes farmacológicamente activos que podrían usarse para tratar la enfermedad.

El empleo en este campo generalmente se limita a las personas que poseen títulos de
posgrado, a menudo con trabajo postdoctoral en el campo.
Uno de los aspectos más importantes de la farmacología molecular es comprender cómo

funcionan las drogas a nivel molecular. Para un paciente que toma antibióticos para una
infección, la explicación molecular de la eficacia de los medicamentos puede no parecer
terriblemente importante, siempre y cuando funcionen, pero para los farmacólogos
moleculares, es fundamental. Un farmacólogo molecular puede descubrir cómo el
medicamento ataca las bacterias que causan la infección, cómo la bacteria desarrolla
resistencia a los antibióticos y cómo una compañía farmacéutica podría desarrollar un nuevo
antibiótico que se dirige a una bacteria resistente a los antibióticos a nivel molecular.
Los farmacólogos moleculares también están interesados en la patología molecular, el estudio

del proceso de la enfermedad a nivel molecular. Esto es especialmente relevante con las
neoplasias malignas que se desarrollan de forma espontánea, ya que la comprensión de la
cantidad de tumores malignos que surgen podría ser una parte clave del desarrollo de
fármacos que atacarán estos tumores malignos. Los investigadores en farmacología molecular
también están interesados en desarrollar fármacos altamente refinados que sean capaces de
atacar una malignidad y nada más, reduciendo así los efectos secundarios para el paciente.
Comprender la estructura molecular de las drogas también es importante. Desde el punto de

vista de las compañías farmacéuticas, saber tanto como sea posible sobre sus medicamentos
es útil porque puede ayudarlos a proteger patentes, desarrollar medicamentos similares,
organizar familias de medicamentos y comprender las acciones relacionadas con los
medicamentos. Para los investigadores, conocer la estructura molecular de un medicamento
es importante por muchas de las mismas razones. Los investigadores también están
interesados en desarrollar métodos para producir productos farmacéuticos consistentes y
confiables, que requieren un conocimiento de las estructuras detalladas de los medicamentos
en los que están trabajando.
Las personas pueden abordar este campo desde una serie de ángulos dentro de las ciencias
biológicas. Algunos colegios y universidades ofrecen grados de farmacología molecular a sus
estudiantes, y estos títulos pueden incluir un alto nivel de personalización de los intereses y
necesidades del estudiante. Generalmente, los cursos en farmacología molecular incluyen
temas como biología, anatomía, fisiología, química molecular y otros campos dentro de las
ciencias biológicas.
El concepto de farmacología molecular ahora es integral no solo en la farmacología en sí, sino

que también se utiliza en la mayoría de los estudios de procesos biológicos.
La búsqueda de una comprensión molecular de muchos aspectos de la farmacología ha

generado enfoques innovadores para manipular sistemas biológicos complejos en todos los
niveles. Además, los avances tecnológicos en genética, biología química, biología de sistemas,
biología estructural y química sintética han creado nuevas oportunidades para investigar las
interacciones de los medicamentos con los objetivos moleculares e identificar sus
consecuencias en los animales vivos.

BREVE HISTORIA DE LA FARMACOLOGIA
Aunque los fármacos han sido sujetos de interés desde tiempos antiguos, la farmacología es
una disciplina relativamente nueva en las ciencias biológicas.
El término farmacología viene del Griego pharmakon, que quiere decir fármaco o
medicamento y logos, que significa la verdad acerca de o una discusión racional. Las
distinciones entre las acciones útiles de los fármacos y sus efectos tóxicos fueron reconocidos
hace miles de años. Como la gente probaba las plantas, los animales y los minerales por su
posible uso como alimentos, ellos observaron tanto las acciones tóxicas como las terapéuticas
de algunos de estos materiales.
Las civilizaciones anteriores contribuyeron a nuestro conocimiento de los fármacos y las

preparaciones de los medicamentos. Escritos Chinos antiguos y los papiros Egipcios sobre los
medicamentos representan las recopilaciones más antiguas del conocimiento farmacológico.
Ellos incluyen clasificaciones generales de las enfermedades a ser tratadas, y las prescripciones
recomendadas para tales enfermedades. Mientras que otras civilizaciones hicieron su propio
descubrimiento del valor medicinal de algunas plantas, el progreso en el descubrimiento de los
fármacos y la terapéutica fue mínimo hasta después de la edad media.
La introducción de muchos fármacos desde el Nuevo Mundo en el siglo XVII estimuló la

experimentación con preparaciones crudas. Estos experimentos fueron conducidos
principalmente para obtener algunas ideas acerca de la posible dosis tóxica para tales drogas
como el tabaco, nuez vómica, ipeca, corteza de quina, y las hojas de coca.
Para el siglo XVIII, se condujo muchos estudios descriptivos. Sin embargo, cómo producen los
fármacos sus efectos, era todavía un misterio.
El nacimiento de la farmacología experimental generalmente es asociado con el trabajo del
fisiólogo Francés Francois Magendie, a principios del siglo XIX. La investigación de Magendie
sobre las plantas que contienen estricnina estableció claramente a la médula espinal como el
sitio de acción de estas sustancias, y proveyó evidencia para el punto de vista que estas drogas
y venenos deben ser absorbidas a la sangre y llevadas al sitio de acción antes de producir sus
efectos. El trabajo de Magendie y su alumno Claude Bernard sobre la relajación muscular
inducida por el curare, y la intoxicación por monóxido de carbono ayudó a establecer algunas
de las técnicas y principios de la ciencia de la farmacología.
Fue en las universidades de habla Alemana durante la segunda mitad del siglo XIX que la
farmacología realmente comenzó a emerger como una disciplina bien definida. Este proceso
comenzó con la contratación de Rudolf Buchheim para enseñar materia médica en la
Universidad de Dorpat en Estonia. Enseñada por mucho tiempo en las escuelas de medicina,
materia medica se refería fundamentalmente a asuntos como los orígenes, constituyentes,
preparación y uso tradicional de las drogas. Buchheim, sin embargo, clamó por una ciencia
experimental independiente, la farmacología, que involucraba el estudio de la acción
fisiológica de los fármacos. El estableció el primer instituto de farmacología en la Universidad
de Dorpat en 1847. Entre los estudiantes que recibieron entrenamiento en investigación en el
laboratorio de Buchheim estaba Oswald Schmiedeberg.
En 1872, Schmiedeberg se convirtió en profesor de farmacología en Estrasburgo, y durante un

número de años unos 120 estudiantes de todo el mundo trabajaron en su instituto de
farmacología. Sus estudiantes más tarde ocuparon 40 sillas académicas en departamentos de
farmacología a lo largo del mundo.Uno de los más eminentes de sus muchos distinguidos

alumnos fue John Jacob Abel, quien trajo la nueva ciencia experimental de la farmacología
desde Alemania a los Estados Unidos de América.
Al comienzo del siglo XX, Paul Erlich concibió la idea de buscar agentes químicos especiales con
los cuales tratar infecciones selectivamente y así es considerado el ‘Padre de la Quimioterapia’.
Su trabajo sobre el concepto del tratamiento de la ‘bala mágica’ para las infecciones allanó el
camino para los triunfos de la quimioterapia de los días modernos. El progreso y la
contribución de la farmacología del siglo XX ha sido inmenso, con más de veinte farmacólogos
habiendo recibido el Premio Nobel de Medicina. Sus contribuciones incluyen el
descubrimiento de muchos fármacos importantes, neurotransmisores y segundos mensajeros,
así como también la comprensión de un número de procesos fisiológicos y bioquímicos.
El campo de la farmacología en general y el desarrollo de nuevos fármacos altamente

efectivos, en particular, han germinado durante la segunda mitad del siglo XX.
Este progreso sin precedentes tiene un paralelo en progresos similares en disciplinas
relacionadas sobre las cuales se construye la farmacología: biología molecular, bioquímica,
fisiología, patología, anatomía y el desarrollo de nuevas técnicas e instrumentos analíticos y
experimentales.
Los fármacos son sustancias capaces de modificar la actividad celular, es decir, no originan
funciones nuevas ni tampoco alteran las características de las funciones del sistema sobre el
que actúan, simplemente las modifican al aumentarlas o disminuirlas. De este modo, un
fármaco no puede provocar la contracción de una célula nerviosa, ni que una célula cardíaca
produzca secreción; todo lo que puede hacer es aumentar o disminuir la excitabilidad de la
célula nerviosa o la fuerza de contracción cardíaca. Para estimular o inhibir los procesos
propios de la célula, los fármacos deben primero asociarse a moléculas celulares con las cuales
establecen enlaces de unión que casi siempre son reversibles, aunque también pueden ser
irreversibles.
En las células existen innumerables moléculas capaces de asociarse al fármaco y formar un

complejo con este. Muchas de estas asociaciones no originan respuesta celular alguna, debido
a que la molécula celular no es modificada por la molécula del fármaco en una forma que
pueda repercutir sobre el resto de la célula, o porque la función de la molécula a la que se une
el fármaco no es la de producir una modificación en la actividad celular. Se trata de sitios de
fijación inespecíficos o "sitios de pérdida". Sin embargo, el fármaco puede unirse también a
otro tipo de moléculas que, una vez modificadas por este, originan cambios esenciales en la
actividad de la célula (equilibrio iónico, fenómenos de carácter metabólico, etc.), ya sea en el
sentido de estimulación o en el de inhibición. Las moléculas con las que los fármacos son
capaces de interactuar selectivamente, para generar una modificación constante y específica
en la función celular, se denominan receptores farmacológicos.
Sorprendentemente, tal vez, para muchos farmacólogos de hoy, hace poco, los receptores
todavía se consideraban entidades hipotéticas. El aislamiento y la identificación de la sustancia
receptiva de Langley (cadenas laterales de Ehrlich) requirieron esfuerzos de diversos grupos; la
casualidad también facilitó su purificación y posterior caracterización bioquímica y molecular.
En esta revisión, considero algunas de las personas clave y desarrollos técnicos de vanguardia
desde finales de la década de 1950 hasta principios de la década de 1990 que conducen a la
clonación de los primeros receptores. Me centro en el receptor nicotínico de acetilcolina para

ilustrar las complejidades en este campo y porque fue el primer receptor clonado. Esta breve
historia también abordará las implicaciones del aumento de la farmacología molecular para el
desarrollo de nuevos medicamentos.
UNA BREVE HISTORIA DE LA FARMACOLOGÍA MOLECULAR :

RECEPTORES FARMACOLÓGICOS
Un receptor celular —tal como se conoce hoy— es una estructura tangible y sofisticada,
necesaria para la acción de los ligandos. Gracias a ellos, se llevan a cabo los procesos
bioquímicos que ponen en marcha la maquinaria genética y, en última instancia, la vida.
Hace un siglo, dos científicos habían sugerido su presencia, aunque de manera un tanto
nebulosa. Con el escepticismo incluso de los más sabios, el creciente conocimiento de la
función del sistema nervioso neurovegetativo (en particular el adrenérgico), fue reforzando la
“teoría del receptor”, un concepto farmacológico que pasó del terreno de la hipótesis a un
conocimiento detallado y real.
La “teoría del receptor” explica el mecanismo de la activación del receptor y describe modelos
para explicar las acciones de un fármaco. Hasta ahora, casi todos los modelos teóricos
cuantitativos de función de receptores se han centrado en los canales de intercambio iónico y
los receptores acoplados a proteínas G.
Su contraparte, el ligando (que puede ser una hormona o un neurotransmisor), es no solo de

importancia farmacológica sino lógicamente neuroendocrina. Fármacos y hormonas nuevas, se
buscan a través de los receptores. Los que no tienen un ligando natural conocido (receptores
huérfanos), son de gran interés investigativo.
El concepto de receptor farmacológico surgió con los trabajos experimentales de Ehrlich y

Langley entre el fin del siglo XIX y comienzos del XX. Ehrlich estaba sorprendido debido al alto
grado de especificidad química de los fármacos antiparasitarios y tóxicos de una variedad de
agentes orgánicos sintéticos.
Langley reinterpretó los resultados experimentales de Claude Bernard respecto a la capacidad

del veneno de las flechas de los aborígenes del Amazonas, el curare, para inhibir la contracción
de los músculos esqueléticos inducida por nicotina; el tejido sin embargo, permanecía con
capacidad de respuesta a la estimulación eléctrica directa.
Las sustancias receptoras de Langley
Al comenzar el siglo XX, el fisiólogo de Cambridge John Newport Langley, fue quien primero
propuso la teoría de los receptores, al explicar la acción de los alcaloides: “En todas las células
se distinguen al menos dos constituyentes, una sustancia principal, que se ocupa de la función
principal de la célula como contracción y secreción, y sustancias receptoras que son activadas
por cuerpos químicos y en ciertos casos, por estímulos nerviosos. La sustancia receptora afecta
o es capaz de afectar el metabolismo de la sustancia principal”.

Las “balas mágicas” de Ehrlich
Paul Ehrlich (1854-1915) fue un eminente científico alemán y es considerado el padre de la

inmunología. Fue compañero de investigaciones de Behring y de Koch en temas de
bacteriología, química, infectología, farmacología e inmunología, por lo que fue laureado con
un premio Nobel.
Cuando investigaba sobre toxinas bacterianas, postuló que las células del organismo contenían
estructuras que se combinarían con productos metabólicos de ciertas bacterias, lesionando
dichas células. Aunque él no mencionó específicamente la palabra “receptores”, consideraba
dichas estructuras como cadenas laterales químicas “insatisfechas”, concepto no lejano del
actual, la de receptores como dominios presentes en enzimas y otras proteínas celulares con
las que medicamentos, hormonas, y diversas biomoléculas de estructura específica pueden
combinarse.
Su investigación en quimioterapia la hizo basado en la idea (implícita en su tesis de grado), de

que la constitución química de los medicamentos analizados debía estudiarse en relación con
su modo de acción y su afinidad por las células de los organismos contra las que éstos se
dirigían.
Estas serían “balas mágicas” (que atacarían tejidos patológicos sin lesionar los sanos), al estilo
de las antitoxinas que bloquean las toxinas, como cuando una llave encaja en una cerradura,
analogía conceptual que se enseña cuando se habla de antígenos y de anticuerpos.
Su concepto de receptor fue inicialmente farmacológico, pero luego lo cambió para dar cabida
al inmunológico. Muchas décadas más tarde, en investigaciones en las que participó el
argentino César Milstein, se desarrollaron los anticuerpos monoclonales, ahora representados
en fármacos biotecnológicos modernos.
A pesar del rigor de los estudios tanto de Ehrlich como de Langley, muchos no aceptaron el
concepto de “receptor” para explicar la acción de los fármacos. Incluso el Nobel H.H. Dale
(1875–1968), favoreció la capacidad distributiva sobre la interactividad de los medicamentos
para determinar la selectividad sobre una célula efectora. Clark fue el primero en cuantificar
las respuestas biológicas inducidas por drogas.
Descubrimiento de la Epinefrina
La epinefrina sería fundamental para el descubrimiento y estudio posterior de receptores.

George Oliver y Edward Schäfer mostraron que un preparado a base de médula suprarrenal
tenía un profundo efecto sobre la presión arterial.
En 1897, el farmacólogo americano John Jacob Abel (1857-1938), a partir de extractos de

suprarrenales, aisló una sal pura de su principio activo (sulfato de adrenalina), primer producto
que logró purificarse de una glándula endocrina.

Jokichi Takamine y Thomas Bell Aldrich, de manera independiente, cristalizaron la epinefrina y
luego Ernst Friedmann reveló su estructura química.
En cuanto a la prioridad del descubrimiento de la epinefrina, se entabló una lucha entre los
laboratorios de Abel, Takamine e incluso Aldrich, por lo que en algún momento el Índice Merck
listaba treinta y ocho términos diferentes para referirse a la misma sustancia: además de
epinefrina (USP), adrenalina (BP), takamina, supracapsulina o adrenalina que fue la marca del
compuesto de Parke & Davis y que usa como si se tratara de un genérico.
La “simpatina” de Cannon
Walter Bradford Cannon (1871-1945) contribuyó al conocimiento de cómo la médula
suprarrenal contribuye al mantenimiento de la homeostasis durante un estado de estrés,
concepto que se debe a uno de sus discípulos, el canadiense Hans Selye (1907-1982).
En 1933, mientras hacía estudios sobre el sistema nervioso simpático tratando de comprobar
la teoría de la lucha o la huida, concluyó que existían dos transmisores químicos que denominó
simpatina E, para respuestas excitatorias; y simpatina 1 para las inhibitorias.
La bioquímica del metabolismo intermediario

Buena parte del conocimiento endocrino pionero se obtuvo antes de la segunda guerra
mundial. En las nuevas teorías influyó el desarrollo de la bioquímica en esta época, cuando se
descubrieron muchas enzimas del metabolismo intermediario.
La glucólisis hepática y muscular, parte importante de la utilización de la glucosa, el

metabolismo del ácido láctico, la síntesis de glucógeno y la neoglucogénesis, serían materia de
estudio de Embden, Meyerhoff, Parnas, y de los esposos Cori.
Vendría el descubrimiento del ciclo de Krebs (o de los ácidos tricarboxílicos) en las

mitocondrias, responsables de la fosforilación oxidativa y de la generación de ésteres
fosfóricos de alta energía como el adenosín trifosfato, o ATP. Houssay descubriría el efecto
hiperglucemiante de la hipófisis anterior. Varios de estos fisiólogos y bioquímicos recibieron el
Premio Nobel.
Hormonas y sus mecanismos de acción

En los años 20 se creía que hormonas y vitaminas tenían un mecanismo único de acción, que
era directa sobre las enzimas. Se mezclaba una hormona dada con tejidos aislados, células
homogeneizadas o preparaciones de partes de ellas, investigación que se facilitó con el
advenimiento de enzimas purificadas. La interacción induciría cambios alostéricos o en la
conformación de las proteínas.
La insulina fue una hormona proteínica muy estudiada en su acción y su mecanismo, no solo
porque fue una de las primeras hormonas descubiertas sino porque la bioquímica del
metabolismo intermediario fue desarrollada en la primera mitad del siglo XX.
Como, a principios de los años 40, Rachmiel Levine había propuesto que el control del
metabolismo de los azúcares por parte de la insulina se debía a que ésta regulaba su

transporte hacia el interior de la célula, empezó a considerarse que las señales proteínicas y de
pequeños péptidos interactuaban con la membrana celular. Dos farmacólogos, Brown y
Gillespie, dedujeron en 1957, que en las terminaciones nerviosas debían existir receptores
para la Norepinefrina.
Los receptores adrenérgicos de Ahlquist

La terapéutica, que por siglos estuvo basada en plantas medicinales, dio un salto adelante con
el descubrimiento de los alcaloides, las sustancias en ellas contenidas responsables de su
eficacia sanadora.
Las nuevas tecnologías permitieron encontrar que moléculas de tipo adrenérgico (epinefrina,
norepinefrina y sus análogos) actúan en tejidos que contienen receptores tipo alfa y beta,
según el sueco Raymond Alquist lo postuló en 1948.
Dichos receptores podían ser estimulados por moléculas agonistas y bloqueados por las
antagonistas; se desarrollaron también conceptos de selectividad o especificidad. Se
observarían fenómenos como la taquifilaxia (necesidad de más cantidad de medicamento para
obtener el mismo resultado) y las regulaciones “hacia abajo” y “hacia arriba”, que
determinarían la sensibilidad o la resistencia de la molécula.
Este revolucionario aporte no fue uniformemente aceptado; el mismo Alquist dijo que se
trataba de un “concepto”. Así, muchos consideraron que la diferente respuesta adrenérgica se
podía definir por la potencia del agonista. Para determinar que la respuesta se relacionaba con
la ocupación de los receptores y la afinidad del agonista, se utilizó un modelo artificial en el
que el uso de antagonistas atenuaba la respuesta agonista.
La resistencia a aceptar el concepto de los receptores se debió, según Black, a que el término
“receptor” se había venido usando de una manera muy general. Se hablaba por ejemplo de
osmorreceptores, quimiorreceptores, receptores sensoriales, etc. Pero no de receptores
interactivos con fármacos o con hormonas.
Los segundos mensajeros

Earl Wilbur Sutherland (1915-1974) nació en Kansas. En aquellas épocas de la preguerra no era
usual que los jóvenes ingresaran a la universidad. Sutherland sí lo hizo, en el Washburn College
de Topeka, Kansas, donde también se encuentra el famoso centro de psiquiatría, la fundación
Menninger.
Un poco más al este, está la ciudad de Saint Louis, Missouri, donde Sutherland estudió
medicina en la Universidad de Washington. Como estudiante, fue un aventajado alumno de
Carl Cori y su esposa Gerty T. Cori-Radnitz en su laboratorio de la universidad, pareja que en
1947 recibiría el Premio Nobel de Fisiología y Medicina (junto con Houssay), por el
descubrimiento de la conversión catalítica del glucógeno.
Allí, con sus tutores, el joven Sutherland estudió los efectos de la adrenalina y del glucagón en
la conversión del glucógeno en glucosa (glucogenólisis); pero en 1942 debió hacer su internado

en el Barnes Hospital de la misma universidad, y luego fue asignado a un hospital militar en
Alemania, como médico de planta por tres años.
Lo suyo, sin embargo, era la investigación; regresó entonces, en 1945, al laboratorio de los
esposos Cori en su Alma Mater. Reanudó sus investigaciones como instructor de farmacología
y luego de bioquímica, hasta retirarse en 1953 como Profesor Asociado. Ese año se trasladó a
Case Western Reserve University en Cleveland, Ohio, como Profesor y Jefe de Farmacología.
Este hecho fue afortunado, porque allí encontró a Theodore W. Rall, con quien, por años, haría
las investigaciones que lo llevarían al descubrimiento del adenosín monofosfato cíclico (AMPc)
y su identificación como un segundo mensajero en la acción de ambas hormonas
glucogenolíticas.
Se trataba de una antigua molécula generada en diferentes tipos de células, ante la acción de
señales hormonales y de otras extracelulares. A través del AMPc, se regulaban una serie de
funciones celulares y procesos metabólicos tales como la lipólisis, la glucogenólisis, la
secreción hormonal, la permeabilidad de los canales de intercambio iónico, la expresión
genética, la proliferación y la supervivencia celulares.
Estos trabajos, y el posterior descubrimiento de la enzima adenilciclasa, dieron pie al

desarrollo moderno de la señalización intracelular. Sutherland recibió el premio Nobel de
Fisiología o Medicina en 1971.
Más adelante, se descubrieron otros segundos mensajeros: el 3’,5’-GMP cíclico, el 1,2-

diacilglucerol (DAG), el Inositol 1,4,5-trifosfato (IP3), el calcio (Ca2+), los fosfoinosítidos, y el
gas óxido nítrico (NO), activado a través de los receptores de PTH/ PTHrP y mediado por el
canal de calcio y de calmodulina,Nobel de 1988.
Posteriormente, se encontró que otras hormonas proteínicas y liposolubles, que no podían

ingresar a la célula a través de la membrana, también interactuaban con receptores
transmembrana que, internamente, generaban un segundo mensajero.
Entre éstas estaban la insulina, el factor de crecimiento epidérmico, la hormona del

crecimiento y la prolactina, las hormonas hipotalámicas e hipofisiarias, la PTH y la calcitonina,
además de varios neurotransmisores.
Muchos de ellos están íntimamente ligados a la adenilciclasa y a las proteínas G y, a través de

ellas, a las fosfocinasas proteínicas del citoplasma, que transfieren estas señales extracelulares
a la maquinaria reguladora intracelular.
Receptores de LDL
En 1985, a Joseph L. Goldstein y Michael S. Brown les tocó el turno del Nobel cuando
descubrieron el receptor de lipoproteínas de baja densidad y la regulación metabólica del
colesterol, hallazgo que dio lugar a la obtención de moléculas hipolipemiantes, que conocemos
genéricamente con el término de “estatinas”.

Black y sus dos fármacos pioneros
En 1988, George H. Hitchings, Sir James Black y Gertrude Elion recibieron el lauro del Instituto
Karolinska por investigar principios importantes para el tratamiento con drogas, dirigidos a los
receptores de membrana acoplados a proteínas G.
Dos fármacos que fueron luego muy usados –el propanolol y la cimetidina- se obtuvieron
gracias al trabajo de Black. Los β-bloqueadores se volvieron populares en el tratamiento de la
angina pectoris, la hipertension, las arritmias y el posinfarto del miocardio, este último uso
confirmado por el estudio “BetaBlocker Heart Attack Trial (BHAT)”.
Neurofarmacología y neurofisiología
Para no expandirnos en este tema, incluimos la lista de los premiados por la Academia Sueca
en Estocolmo:
• 1970. Julius Axelrod, Bernard Katz y Ulf von Euler (Liberación y recaptación de
neurotransmisores).
• 1991. Erwin Neher y Bert Sakmann (Función de los canales de intercambio iónico)
• 2000. Eric Kandel, Arvid Carlsson y Paul Greengard (Neurotransmisores como la
dopamina, que actúan a través de los GPCR).
• 2004. Richard Axel y Linda B. Buck (Receptores olfativos acoplados a proteína G).
Otros premios Nobel relacionados con señalización y receptores fueron:
• 1986. Rita Levi-Montalcini y Stanley Cohen (factores de crecimiento, señalización)
• 1992. Edwin G. Krebs y Edmond H. Fischer (La fosforilación reversible funciona como
un interruptor para activar las proteínas y para regular varios procesos celulares,
incluyendo la glucogenólisis).
• 1998. Ferid Murad, Robert F. Furchgott y Louis J. Ignarro (Análisis del mecanismo de
acción de agentes vasodilatadores y producción de óxido nítrico (NO), que afecta a las
células musculares lisas). El NO es un gas que actúa como segundo mensajero en la
acción de la PTH.
Receptores nucleares
En 1961, Elwood Jensen y colaboradores, siguieron la pista del estradiol-17β radiomarcado en
los tejidos sexuales femeninos, encontrando que forma un complejo con una proteína nuclear
que llenaba los criterios para considerarse un receptor. Los receptores para esteroides y para
las hormonas tiroideas pudieron ser clonados en varios laboratorios en la década de los 80.
Las proteínas G de Gilman y Rodbell Cuando Alfred G. Gilman y Martin Rodbell investigaron la
estimulación celular por la epinefrina, encontraron que, al fijarse al receptor, la hormona no
estimulaba enzimas directamente; este estímulo enzimático lo hacía a través de unas proteínas
acopladas al receptor, que eran responsables de la activación por la guanina trifosfato (GTP),
por lo que las llamaron proteínas G.
Este complejo llamado “receptores acoplados a proteínas G (GPCR)” es una superfamilia de

receptores 7 transmembrana.

Éstas entonces estimulan la adenilciclasa, que a su vez producen el AMPc como segundo
mensajero. Así, les correspondió recibir el Nobel en 1994, por el papel de dichas proteínas en
la transducción celular de las señales.
Receptores identificados por fijación de ligandos radiactivos
La identificación directa de los receptores biológicos se logró con el uso de radioligandos que
conservaban su actividad después de ser yodados o tritiados. Esto permitió una explosiva
caracterización de muchos receptores, siendo el primero el del ACTH yodada.
En 2012, Brian Kobilka y Robert Lefkowitz recibieron el Nobel de Química por aportar datos
completos sobre la función de los GPCR.
Peter G. Waser dio a conocer el receptor de membrana para la acetilcolina, usando la

autorradiografía.
En 1973, Pert y Snyder publicaron el primer estudio con radioligandos, que permitió el
descubrimiento de un receptor de opioides, al usar la naloxona H3.
Enfermedad y receptores
Un clínico, Fuller Albright (1900-1969), describió el pseudohipoparatiroidismo (osteodistrofia
hereditaria) en 1942, debido a resistencia a la parathormona (cuyo receptor hormonal se
descubrió posteriormente).
En el hiperparatiroidismo secundario a la falla renal y en el síndrome de Klinefelter (también

estudiados por Albrigth), la falla se presenta en las células efectoras, impidiendo la acción de la
hormona. Este investigador de Boston fue el clásico ejemplo de la unión entre la
endocrinología clínica y la molecular.
La clonación molecular y la verificación de secuencias, también proporcionaron la base para

asignar las correspondientes alteraciones moleculares en la enfermedad.
La endocrinología, al principio, se enfocó en enfermedades causadas por alteraciones en la

disponibilidad de “agonistas” hormonales (hiper o hipo); pero luego, los conocimientos
moleculares sobre la señalización de receptores han permitido conocer la relación causal entre
el genotipo y el fenotipo, y la contribución de las modulaciones postranscripcionales y
postraduccionales en la patología endocrina.
Hoy en día sabemos que los receptores farmacológicos son estructuralmente macromoléculas
proteicas, las que pueden tener grupos lipídicos o hidrocarbonados. Se localizan en la
membrana celular, en el citoplasma o en el núcleo celular. Macromoléculas con potencial
capacidad de actuar como receptores farmacológicos son los receptores que median la
comunicación celular de compuestos endógenos tales como neurotransmisores,
cotransmisores u hormonas.

Para que un fármaco estimule o inhiba los procesos celulares en el órgano o tejido blanco,
debe en primer lugar poder asociarse a moléculas celulares con las cuales pueda generar
enlaces químicos, casi siempre de tipo reversible.
Se dice que la fijación es inespecífica si el fármaco se liga formando un complejo con

cualesquiera de las innumerables moléculas de la superficie de la célula o del interior de ésta,
sin originar respuesta celular alguna, debido a que la molécula aceptora no se modifica ni es
capaz de alterar la función celular.
Por el contrario, se dice que una molécula celular es un receptor farmacológico si la molécula
del fármaco es capaz de interactuar con afinidad y especificidad con ésta y el complejo químico
fármaco-receptor resultante de la unión de ambos genera una modificación en la dinámica
celular.
AFINIDAD Se entiende por afinidad la capacidad de formación del complejo fármaco-receptor
a concentraciones muy bajas del fármaco o ligando (que se une).
ESPECIFICIDAD Por otra parte, la especificidad del receptor farmacológico se refiere a la
capacidad de éste para discriminar entre una molécula de ligando de otra pese a que éstas
puedan ser muy similares; de hecho, muchos discriminan incluso al enantiómero (o sea, una de
las formas de una mezcla racémica).
Al formarse el complejo químico fármaco-receptor, la molécula del receptor sufre un cambio
estructural el cual induce la respuesta celular.
ACTIVIDAD INTRÍNSECA La capacidad del fármaco para modificar al receptor farmacológico e
iniciar una acción celular se define como actividad intrínseca (o alfa), la que toma valores entre
0 y 1.
Si un fármaco es capaz de inducir una respuesta celular máxima, entonces se habla de un
fármaco agonista con actividad intrínseca igual a 1; por el contrario, si el fármaco pese a
formar el complejo fármaco-receptor no es capaz de inducir respuesta celular alguna, estamos
en presencia de un fármaco antagonista, con = 0.
Los fármacos que inducen una respuesta celular, pero ésta no es máxima, se dice que es un
agonista parcial y su actividad intrínseca comparativamente tendrá valores entre 0< <1.
Funcionalmente se distinguen dos dominios en un receptor farmacológico: el dominio de
unión a ligando y el dominio efector.
EL DOMINIO DE UNIÓN A LIGANDO: Corresponde al dominio de la macromolécula receptora
que interactúa reversiblemente con la molécula del fármaco para formar el complejo químico
fármaco-receptor; dicha interacción es con afinidad y especificidad.
EL DOMINIO EFECTOR: Corresponde al dominio molecular del receptor donde, una vez
activado por el ligando (o por la molécula de fármaco), se origina y propaga la señal reguladora
de la función en la célula diana, ya sea por un efecto intracelular directo, o bien promoviendo
la síntesis o la liberación de otra molécula reguladora intracelular; así entonces, se constituye
un sistema receptor-efector el cual puede ser directo o a través de segundos mensajeros.
Hay tres tipos de respuestas fisiológicas que pueden desencadenar los receptores
farmacológicos:

 Modificaciones de los movimientos de iones por lo cual cambian los potenciales de
membrana de las células diana, en cuyo caso el receptor suele estar ligado a canales
iónicos mediante un sistema receptor-efector directo o de segundos mensajeros.
 Cambios en la actividad de múltiples enzimas cuando el receptor está conectado a
estructuras membranosas o intracelulares capaces de mediar reacciones químicas
como fosforilaciones de proteínas, hidrólisis de fosfoinositoles, formación de AMP
cíclico, etc., a través de sistemas receptor-efector de segundos mensajeros y, en
contados casos, por acción directa del receptor (receptor de insulina).
 Modificación en la producción y/o la estructura de diversas proteínas en el caso de
receptores con capacidad de modificar los procesos de transcripción y síntesis
proteica, gracias a sistemas receptor-efector de segundos mensajeros.
Existe una gran variedad de receptores farmacológicos lo que contrasta con la escasa
diversificación y notable constancia de los mecanismos celulares que transducen la señal
recibida en una respuesta fisiológica que, en el caso de fármacos, tenga una consecuencia
terapéutica útil.
Los mecanismos moleculares desencadenados por la interacción del ligando endógeno o
exógeno (en el caso de un fármaco) con su receptor se pueden agrupar en una pequeña serie
de secuencias moleculares, en algunas de las cuales, además, existen elementos comunes o
análogos.
Por tanto, pese a que la célula está expuesta a un gran número de mediadores, las formas de
respuesta son limitadas.
RECEPTORES FARMACOLÓGICOS DEFINICIÓN:
Son estructuras macromoleculares de naturaleza proteica que se encuentran localizados en

gran número en las membranas externas de las células, en el citoplasma y en el núcleo celular.
Estas macromoléculas con las que los fármacos son capaces de interactuar selectivamente,
generan como consecuencia de ello una modificación constante y específica en la función
celular.
FUNCIONES:
Unir al ligando específico, el fármaco Promover la respuesta efectora
Los receptores pueden desencadenar respuestas funcionales, las más importantes son:
- Modificaciones de los movimientos de iones
- Cambios en la actividad de enzimas
- Modificaciones en la producción y/o la estructura de diversas proteínas
La activación de un receptor requiere la puesta en marcha de un mecanismo efector (cambio

en el flujo de un ion o segundo mensajero) Existen fármacos cuyos efectos se producen por la
interacción con elementos intra o extracelulares que no son considerados receptores, pero
que se comportan como elementos diana de fármacos, así tenemos:
- Fármacos que actúan inhibiendo a enzimas.
- Fármacos que son análogos estructurales de sustancias endógenas

RECEPTORES
Cuando una droga, una hormona, etc., se une con un receptor, es llamado un ligando, los
cuales se clasifican en dos grupos, los agonistas y los antagonistas
AGONISTA:
Es una droga que produce un efecto combinándose y estimulando al receptor, estos pueden
ser clasificados como:
• AGONISTAS COMPLETOS: los que producen la máxima respuesta posible.
• AGONISTAS PARCIALES: son los agonistas que no logran alcanzar el Emax de los agonistas
completos.
• AGONISTAS INVERSOS: los que logran efectos opuestos a los producidos por los agonistas
completos y parciales
ANTAGONISTA: Es una droga que produce efecto farmacológico bloqueando al receptor y por
lo tanto es capaz de reducir o abolir el efecto de los agonistas.
ANTAGONISTAS COMPETITIVOS: Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas

compitiendo por el mismo sitio de fijación en el receptor. Hay dos tipos básicos:
• REVERSIBLES: que pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes del
agonista (antagonismo superable). Los antagonistas competitivos reversibles
desplazan la curva dosis-respuesta de los agonistas hacia la derecha (es decir
aumentan la DE50 y reducen la afinidad) sin afectar la Emax y eficacia del agonista.
• IRREVERSIBLES: que no pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes del
agonista (antagonismo insuperable). Los antagonistas competitivos irreversibles
reducen la Emax y la eficacia del agonista.
ANTAGONISTAS NO COMPETITIVOS: Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas
uniéndose al receptor en un sitio distinto al sitio de fijación del agonista. Estos antagonistas
reducen el Emax ( la eficacia ). Pueden se a su vez:
• REVERSIBLES: Los cuales se disocian fácilmente del receptor al suspender su
administración en el paciente o el lavado del tejido aislado.
• IRREVERSIBLES: que se fijan permanentemente o modifican covalente el receptor el
cual queda permanentemente inutilizado y tiene que ser reemplazado por uno nuevo.
LOCALIZACIÓN DE LOS RECEPTORES
Los receptores pueden estar localizados en:

a. El espacio extracelular (colinesterasa como receptor de fármacos anticolinesterásicos).
b. En el espacio celular en la membrana (adrenérgico).
c. Dentro de la célula (corticoides).
Estos receptores pueden relacionarse:

a. En algunas ocasiones, a nivel de subunidades de proteína G.
b. A nivel de unidades catalíticas (adenilato o guanilatociclasa).
c. A nivel de segundos mensajeros.

d. A nivel de proteínas fosforiladas por segundos mensajeros.
e. A nivel de poros iónicos.
La especificidad de la afinidad de un fármaco (agonista o antagonista) por su receptor permite

marcar el receptor y de este modo se consigue:
a. Detectar su localización en un tejido.
b. Cuantificar su densidad en dicho tejido.
c. Precisar la afinidad y actividad de diversos agonistas y antagonistas.
d. Intentar su aislamiento, purificación y cristalización.
e. Analizar su estructura.
DIANAS MOLECULARES DE LOS FÁRMACOS

- Receptores
- Enzimas
- Moléculas portadoras (transportadores o antitransportadores)
- Canales iónicos (accionados por ligandos o por voltaje) - Ácidos nucléicos
- Otros: iones metálicos, proteínas del surfactante, contenidos gastrointestinales.
INTERACCIÓN LIGANDO-RECEPTOR
La afinidad se debe a la formación de enlaces entre fármaco y receptor. El más frecuente es el

iónico, pero puede reforzarse con otros enlaces (van der Waals, puentes de hidrógeno,
interacciones hidrófobas). Excepcionalmente se pueden formar enlaces covalentes que son los
más firmes y que suelen originar interacciones irreversibles
FUERZAS DE VAN DER WALLS

Son fuerzas débiles de enlace, presentes en innumerables compuestos y que actúan entre
todos los átomos que están en cercanía mutuamente. La fuerza de atracción de estas uniones
es inversamente proporcional a la sétima potencia de la distancia de separación entre átomos
o moléculas.
Cuando el fármaco y su receptor pueden estar en estado común, esas fuerzas adquieren
enorme importancia. Cuanto más específica es la molécula, mayor es la contribución de estas
fuerzas.
Las fuerzas de Van der Waals son fuerzas de estabilización molecular; forman un enlace
químico no covalente en el que participan dos tipos de fuerzas o interacciones, las fuerzas de
dispersión (que son fuerzas de atracción) y las fuerzas de repulsión entre las capas electrónicas
de 2 átomos contiguos.

PUENTES DE HIDROGENO
Muchos átomos de hidrógeno poseen una carga positiva parcial en la supeficie, y forman
enlaces con átomos de oxígeno y de nitrógeno cargados negativamente. Al actuar a mayores
distancias que las fuerzas de Van der Walls no es importante un acercamiento de las moléculas
para lograr su efecto.
Estos enlaces junto con las fuerzas de Van der Walls, constituyen la masa de casi todas las
interacciones entre fármaco y receptor.
El concepto refiere a una clase de enlace que se produce a partir de la atracción existente en
un átomo de hidrógeno y un átomo de oxígeno, flúor o nitrógeno con carga negativa. ...
El puente de hidrógeno puede vincular distintas moléculas e incluso sectores diferentes de
una misma molécula.
UNIONES IÓNICAS
Los enlaces de este tipo se forman entre iones con carga opuesta, por ejemplo acetilcolina
positivo y cloruro negativo. Su importancia puede apreciarse claramente en el caso de los
agentes bloqueadores neuromusculares de enlaces iónicos que actúan a una velocidad muy
grande.Estos tipos de enlace se disocian reversiblemente a temperatura del cuerpo.
UNIONES COVALENTES
Estos enlaces se forman cuando un mismo par de electrones es comparticlo por átomos
adyacentes y de ellos depende la cohesión de las moléculas orgánicas. No son comunes en
farmacología. Debido a su fuerza y a la dificultad de reversión o de ruptura que los caracteriza,
los fármacos con este tipo de mecanismos poseen efecto prolongado.
La cloroquina, la dibencilina, los anticolinesterásicos, organofosforados, son ejemplos de

sustancias que forman estos enlaces. Estos compuestos tienden a ser tóxicos.
INTERACCIONES HIDROFÓBICAS.
Comúnmente se dice que una sustancia es hidrofóbica cuando no es miscible con el agua.
Desde el punto de vista químico, las moléculas de la sustancia hidrofóbica no son capaces de
interactuar con las moléculas de agua, ni por puentes de hidrógeno ni mediante
interacciones ion-dipolo

INTERACCIONES ELECTROSTATICAS
INTERACCION ELECTROSTÁTICA
1. Interacción electrostática: Ley de Coulumb
2. Campo y potencial electrostático; energía potencial electrostática
3. Teorema de Gauss. Cálculo de campos
4. Campo electrostático en la materia. Conductores y aislantes.
1. LEY DE COULOMB.
La fuerza ejercida entre dos cargas eléctricas puntuales q1 y q2 es directamente
proporcional al producto de ambas cargas e inversamente proporcional al cuadrado de
la distancia que los separa. ... Dirección: La de la recta que une ambas cargas.

2. CAMPO Y POTENCIAL ELECTROSTÁTICO; ENERGÍA POTENCIAL ELECTROSTÁTICA
Concepto de Campo Eléctrico y Potencial Eléctrico
El Campo eléctrico E es una carga puntual Q a una distancia r se representa con un
vector con sentido hacia fuera si la carga es positiva y hacia adentro si la carga es
negativa. Mientras que el potencial eléctrico V es un escalar
En la figura, se representan las líneas de fuerza de una carga puntual, que son líneas rectas que
pasan por la carga. Las superficies equipotenciales, son superficies esféricas concéntricas.
3. TEOREMA DE GAUSS. CÁLCULO DE CAMPOS

El teorema de Gauss explica que el cálculo del flujo del campo eléctrico en una
superficie cerrada S es igual a la carga encerrada dividido la constante εo, que es nada
mas y nada menos que la permitividad dieléctrica del medio. La fórmula exacta para el
teorema de gauss es la siguiente:
∫∫ E ds =carga encerrada/ εo
Es importante conocer que las integrales se hacen sobre S que es la frontera del volumen

TEOREMA DE GAUSS
4. CAMPO ELECTROSTÁTICO EN LA MATERIA. CONDUCTORES Y AISLANTES.

Las propiedades eléctricas de conducción de los materiales son determinadas por el
número valencia
 CONDUCTORES : 1-3 electrones en su última órbita

 AISLANTES : 4 electrones en su última órbita
 SEMICONDUCTORES: 5 – 8 electrones en su última órbita
ESPECIFICIDAD:
Es la capacidad para discriminar una molécula de otra, aún cuando sean parecidas, gracias a la
su configuración estructural.
EFICACIA :
Es la capacidad del fármaco para modificar el receptor e iniciar una acción
INTERACCIÓN LIGANDO-RECEPTOR
Los receptores sólo reconocen ciertos ligandos y esta interacción está basada mayormente en
la estructura física, química del ligando.
La interacción entre un receptor en particular y el ligando debe ser específica (UNICA)
Sin embargo existen múltiples receptores para cada Neurotransmisor (NT) de manera que un
NT puede activar a diferentes receptores.
Generalmente la fijación de un fármaco a su receptor es reversible

LOCALIZACIÓN DEL LUGAR DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS
La localización del lugar de acción de los fármacos, lo que significa en muchos casos la
ubicación del receptor sobre el que ejercen su acción, viene determinada por las propiedades
físico químicas de la sustancia biológicamente activa. Es fácil comprender que sustancias
polares e hidrosolubles, que no pueden atravesar las barreras lipídicas celulares, ejercerán su
efecto con mayor probabilidad sobre receptores situados sobre la membrana celular
(sustancias endógenas como catecolaminas, acetilcolina y las hormonas peptídicas). Por el
contrario, fármacos liposolubles que atraviesan las membranas celulares, tienen su acción en
un lugar intracelular (vesículas de secreción, mitocondrias, enzimas solubles) o también en el
núcleo o sus ácidos nucleicos.
Es importante destacar que los receptores que comparten el mecanismo de transducción

intracelular de la señal originada por su activación, poseen también importantes similitudes en
su estructura molecular tal como han puesto de manifiesto, recientemente, múltiples estudios
bioquímicos y de biología molecular.
CLASIFICACIÓN MOLECULAR DE RECEPTORES
Por cada sustancia activa sobre la célula existe al menos un receptor específico al que se une
por sus elementos de reconocimiento para producir la respuesta y para muchas sustancias,
existe más de un receptor definiéndose farmacológica y biológicamente en las características
de su unión, las unidades de que se componen los mensajeros utilizados que diferencian los
tipos y subtipos de receptores.
Los sistemas neurotransmisores precisan de receptores específicos para ejercer su acción. Los
receptores son eslabones fundamentales y delimitados de tipo y subtipos dentro de cada
sistema. Ante el empleo de una determinada sustancia química existen efectos variables en
base a los diferentes receptores sobre los que actúa.

Los receptores de los fármacos han sido identificados y clasificados tradicionalmente sobre la
base del efecto y la potencia relativa de agonistas y antagonistas selectivos, en la relación
estructura-actividad. Los receptores están agrupados en distintas familias como son:
RECEPTORES DIRECTAMENTE ACOPLADOS A CANALES IÓNICOS O RECEPTORES

RELACIONADOS AL TRANSPORTE IÓNICO.
La acción del fármaco con el receptor va a producir una acción directa de abrir o cerrar dicho
canal con su concomitante efecto en el potencial de membrana celular.
En este grupo tenemos:
• Receptor nicotínico
• Receptor de GABA tipo A
• Receptor para ácido glutámico (NMDA)
• Receptor de glicina
• Receptor de aspartato
El paso de iones a través de la membrana celular es un proceso esencial para la vida celular. Su
modificación por fármacos produce cambios importantes en la función celular.
Los canales iónicos transportan iones a favor de la gradiente electroquímica en tanto que los
sistemas enzimáticos de transporte lo hacen contragradiente.
RECEPTOR NICOTÍNICO
EL RECEPTOR NICOTÍNICO DE ACETILCOLINA
Primeros estudios sobre la transmisión colinérgica
En 1921 Otto Loewi observó que el nervio vago liberaba una sustancia que disminuía la
velocidad de los latidos de un corazón de rana. Además, si el líquido de este corazón se
transfería a otro, se reproducía el mismo efecto inhibitorio. Loewi describió esta actividad
como “transmisión humoral.”
Posteriores experimentos demostraron que la sustancia liberada era la acetilcolina y que sus
efectos podían observarse en otros tejidos. En 1934 Sir Henry Dale clasificó estos efectos
farmacológicos como “muscarínicos” o “nicotínicos” según fueran reproducidos por los
alcaloides muscarina o nicotina, respectivamente.

NICOTINA MUSCARINA
Estas sustancias actúan uniéndose a moléculas receptoras e induciendo la consiguiente

respuesta.
 Los receptores muscarínicos se caracterizan por respuestas prolongadas que son el

resultado de interacciones con sistemas de segundos mensajeros a través de las
denominadas proteínas G.
 Por el contrario, las respuestas nicotínicas son rápidas y breves, ya que el
neurotransmisor se une al receptor y provoca rápidos cambios en su estructura que
conducen a la apertura de un poro iónico, selectivo para cationes.
Es llamativo que esta dualidad de respuestas también ocurre con otros neurotransmisores
tales como glutamato, serotonina, gamma-aminobutirato (GABA) y adenosin trifosfato (ATP).
El papel de la acetilcolina en la transmisión neuromuscular fue estudiado entre otros, por

Bernhard Katz, John Eccles y Stephen Kuffler. Estos pioneros demostraron con métodos
electrofisiólogicos que la interacción de acetilcolina con un receptor de la membrana
postsináptica provocaba un incremento en la conductancia de la membrana a cationes,
produciéndose una despolarización de la membrana de la célula muscular, lo que constituía,
en suma, la señal inicial para la contracción muscular.
En 1953 David Nachmansohn sugirió que el receptor postsináptico de la acetilcolina podría ser
una proteína que al unir el neurotransmisor sufriría un cambio conformacional que provocaría
la formación de un túnel o canal para el paso de iones a través de la membrana. Resultados
posteriores han confirmado esta hipótesis.
BIOQUÍMICA DEL RECEPTOR NICOTÍNICO DEL ÓRGANO ELÉCTRICO DEL TORPEDO
A pesar de los avances obtenidos en la descripción electrofisiológica y farmacológica de la

respuesta colinérgica, no fue hasta mediados de los años 70 cuando se pudo abordar el
estudio bioquímico y estructural del receptor nicotínico.
Dos “regalos” de la naturaleza facilitaron esta tarea. Por un lado la identificación de ciertas
neurotoxinas presentes en el veneno de serpientes tales como:

 La cobratoxina (procedente de la cobra Naja naja siamensis) y
 La a-bungarotoxina (de Bungarus multicinctus).
Estas pequeñas proteínas compuestas de aproximadamente 70 aminoácidos se unían al

receptor y lo bloqueaban de forma prácticamente irreversible.
Toxinas conteniendo átomos radiactivos en su estructura se usaron a continuación para el

estudio de la localización, purificación y cuantificación del receptor nicotínico.
El segundo regalo fue la existencia de determinados peces eléctricos de la familia de los

Torpedinidae (Torpedo californica, marmorata y nobiliana entre otros), cercanos a las rayas.
TORPEDO CALIFORNICA TORPEDO MARMORATA TORPEDO NOBILIANA
El órgano eléctrico de estos peces puede generar potenciales de 50 V con una intensidad de
corriente de 50 A, gracias a su peculiar arquitectura de pilas de células llamadas electrocitos,
células musculares que perdieron su capacidad de producir contracciones pero no su
excitabilidad.
El receptor es muy abundante en estas células, aproximadamente 1000 veces más que en
músculo estriado, lo que facilitó su aislamiento y purificación mucho antes del desarrollo de las
modernas técnicas de Biología Molecular aplicadas posteriormente al estudio de otros
receptores similares.
La cromatografía de afinidad usando abungarotoxina inmovilizada permitió la purificación del

receptor nicotínico del órgano eléctrico de Torpedo, resultando estar compuesto por cinco
cadenas polipeptídicas denominadas a, b, g y d, con dos copias de a por molécula de receptor.
El órgano eléctrico derecho del Torpedo se presenta libre de la piel que lo cubre. Este órgano
está formado por células denominadas electrocitos que se encuentran apiladas. La peculiar
inervación sitúa al receptor nicotínico en la membrana postsináptica en concentraciones muy
altas.
La purificación y solubilización de estas membranas rinde una fracción muy rica en receptor
que puede purificarse aún mas por medio de la cromatografía de afinidad con a-bungarotoxina
inmovilizada.
Si se lleva a cabo una electroforesis del receptor purificado se comprueba que está compuesto
por cuatro cadenas polipeptídicas diferentes, habiendo dos copias de la denominada
subunidad a.

La microscopía electrónica de una preparación hecha por el autor revela varias moléculas de
receptor con estructura pentamérica y con una zona densa a los electrones situada en el
centro. Posteriormente se ha comprobado que esta zona es la entrada del canal iónico, a cuya
formación contribuyen las cinco subunidades del receptor.
LOS ESTUDIOS BIOQUÍMICOS DEMOSTRARON, ENTRE OTRAS COSAS QUE:
a) El receptor es un pentámero que atraviesa la membrana con todas sus

subunidades.
b) El sitio de unión de acetilcolina y de otros agonistas y antagonistas reside
principalmente en las subunidades a.
c) Una vez purificado, el receptor es capaz de ensamblarse en membranas
lipídicas artificiales y reconstituir su función translocadora de iones al ser
activado con agonistas, y
d) El poro iónico parece estar localizado en el centro de la molécula de receptor y
a su formación contribuyen todas las subunidades.
TRANSMISIÓN SINÁPTICA EN LA PLACA MOTORA.
 En condiciones de reposo apenas se libera acetilcolina (ACh) con lo que solo se abren
muy pocos canales dando lugar a potenciales de placa miniatura (ppm), lo que crea un
cierto “ruido”.
 La llegada de un potencial de acción (p.a.) provoca la entrada de iones Ca y la
liberación de acetilcolina de las vesículas sinápticas, con lo que su concentración en el
espacio intersináptico aumenta de 10-8 a 10-4 M.
 La unión de acetilcolina al receptor provoca la apertura del canal iónico, pasando iones
Na y K a su través, merced al gradiente de potencial electroquímico y produciéndose la
consiguiente despolarización de la membrana

 El canal no conduce iones al pasar a su estado desensibilizado, pero la despolarización
mencionada anteriormente es suficiente para activar canales dependientes de voltaje
que dejarán entrar iones sodio, comenzando la fase inicial de un potencial de acción.
LA REVOLUCIÓN DE LAS TÉCNICAS DEL ADN RECOMBINANTE
En 1982 el grupo de Numa publicó la secuencia de aminoácidos completa de la subunidad a del

receptor nicotínico de acetilcolina, obtenida a partir de la secuencia nucleotídica del
correspondiente ADN recombinante.
A esta siguieron las de las demás subunidades, tanto del órgano eléctrico del Torpedo como de
la placa motora de varios mamíferos, comprobándose que todas ellas eran homólogas y
poseían una organización estructural similar compuesta por :
a) Un dominio N-terminal hidrofílico orientado hacia el exterior celular,

constituído por unos 200 aminoácidos y que contiene los elementos mas
importantes del sitio de unión de agonistas
b) Cuatro segmentos hidrofóbicos (denominados M1 a M4) que atraviesan la
membrana como estructuras a-helicoidales.
c) Dominios hidrofílicos uniendo los anteriores que son poco extensos a
excepción del que une los fragmentos M3 y M4, que puede tener entre 50 y
250 aminoácidos, está orientado intracelularmente y es la única zona de las
subunidades que no tiene homología, y
d) Un corto segmento C-terminal extracelular.
La estructura cuaternaria de una molécula de receptor viene dictada por el ensamblaje de

cinco subunidades que pueden ser iguales o distintas, pero que mantienen en todos los casos
la misma organización estructural.
Resulta asi una molécula quasi-simétrica de forma pentamérica y con el eje de simetría
perpendicular al plano de la membrana. La combinación de las técnicas bioquímicas y
farmacológicas clásicas con las de biología molecular permitió la disección de las zonas del
receptor implicadas en el reconocimiento de agonistas y antagonistas.
El receptor nicotínico posee dos sitios de unión de acetilcolina en cada oligómero a2bgd.
Experimentos de marcaje con ligandos que se unían covalentemente indicaron inicialmente
que era la subunidad a la que contenía el sitio de unión de agonistas.
Posteriormente se localizaron, dentro del dominio amino terminal de la misma, tres regiones
(A, B y C) accesibles al marcaje con ligandos fotoactivables. La mutación de determinados
aminoácidos en estas zonas (Tyr93 en la región A, Trp149 en la región B y Tyr190, Cys192,
Cys193 y Tyr198 en la región C) producía desplazamientos en las curvas dosis-respuesta hacia
concentraciones de acetilcolina mas altas, de lo que se dedujo la importancia funcional de
estos residuos en la unión del neurotransmisor.
Los dos sitios de unión de acetilcolina parecen ser ligeramente distintos en su comportamiento
farmacológico, lo que parece lógico si se asume que, aunque ambos residen, al menos
parcialmente, en las dos subunidades a, estas contactan con subunidades diferentes.

De hecho los experimentos de fotomarcaje han indicado que junto a cada subunidad a,
también las subunidades g y d contribuyen por separado a la formación de cada uno de los
sitios de unión de acetilcolina.
El antagonista d-tubocurarina marca Trp55 en la subunidad g y Trp57 en la subunidad d. Esta

región, denominada D, contribuiría junto a las tres anteriores, A, B y C, a la formación del sitio
de unión del neurotransmisor.
En resumen, varias zonas de la molécula oligomérica, probablemente cercanas en el espacio,

pero lejanas en la estructura primaria contribuyen a la unión de ligandos. Estas áreas pueden
estar formadas por distintas subunidades, de forma que se postula que la unión de agonistas
puede inducir cambios estructurales que pueden transmitirse de forma cooperativa, como
ocurre en típicas enzimas alostéricas.
En 2001 el grupo de Sixma y Smit dió un paso muy importante en el conocimiento de la

estructura de la región extracelular del receptor nicotínico y, por tanto, del sitio de unión de
ligandos colinérgicos, al descubrir y cristalizar una proteína homopentamérica soluble que es
secretada por células gliales de un caracol (Lymnaea stagnalis) en las sinapsis colinérgicas,
donde modula la transmisión sináptica al unirse a acetilcolina.
La estructura de esta proteína, que tiene entre un 15 y un 25% de homología con las
subunidades de los receptores, sería equivalente a todo el dominio extracelular de estos, y
está siendo muy útil para aclarar y sobre todo confirmar los resultados que se habían obtenido
anteriormente.
Los datos cristalográficos indican que la proteína tiene forma de cilindro con 80 Å de diámetro
y 62 Å de altura. Cada una de las cinco subunidades idénticas ocupa un sector del cilindro,
rodeando un canal de 18 Å y dando lugar, mirado desde la parte superior, a algo parecido a
una hélice con cinco aspas.
La zona N-terminal estaría situada en la parte superior, formando una a-hélice con tres giros
seguida por la estructura principal con 10 hojas de estructura beta que recuerda en su
disposición la de las inmunoglobulinas.
Un puente disulfuro típico de estos receptores estaría en la parte inferior, en lo que en los
receptores sería la zona próxima a la membrana.
Todos los aminoácidos que se han identificado en las subunidades a, g y d del receptor como
componentes del sitio de unión de ligandos se conservan en esta proteína. Este sitio está
localizado aproximadamente en una cavidad en la mitad del cilindro, entre dos subunidades y
orientado hacia el exterior.
En lo que respecta a la otra zona del receptor con gran importancia funcional, la
determinadapor el poro iónico, diversos experimentos de fotomarcaje por afinidad y
mutagénesis dirigida han demostrado que el segmento transmembrana M2 parece ser la
principal estructura involucrada en su formación.

Sustancias fotomarcadoras reaccionaban con residuos del fragmento M2 de todas las
subunidades, con un patrón de marcaje que indicaría la presencia de anillos de aminoácidos
químicamente homólogos, probablemente expuestos a la luz del canal.
La mutagénesis de estos aminoácidos alteraba diversas propiedades electrofisiológicas del

canal, tales como la conductancia, selectividad entre cationes divalentes y monovalentes, o
entre cationes y aniones.
Todos estos datos sugieren que el segmento M2 es el principal componente de la estructura

molecular del canal. Dada la distancia entre el sitio de unión de ligandos donde se inicia la
activación del receptor y el segmento M2 que constituye el poro iónico (estimada en 20-40 Å),
es claro que debe existir un mecanismo de transducción de la señal de apertura del canal que,
por el momento, está aún por definir, pero sobre el que el grupo de Unwin ha avanzado
usando microscopía electrónica de alta resolución.
Para esto es necesario obtener una ordenación quasi-cristalina de las moléculas de receptor, lo
que se consigue con determinados tratamientos de las membranas postsinápticas del órgano
eléctrico del Torpedo.
Como ya se ha indicado, el receptor es muy abundante en este órgano, lo que hace posible la
obtención de esas estructuras con las que se generarán mapas de densidad tridimensionales a
una resolución de ~4 Å, inferior a la obtenida en estudios cristalográficos, pero suficiente para
asignar cadenas polipeptídicas a dichos mapas.
De esta forma se ha comprobado que el canal iónico está formado por un anillo interior de
cinco a-hélices (M2), una por cada subunidad, que van curvándose radialmente hacia el
interior para crear un paso estrecho para los iones.
Este filtro, situado hacia la mitad de las hélices, está formado por aminoácidos hidrofóbicos
que al interaccionar entre ellos mantienen cerrado el canal. Quince a-hélices, tres por
subunidad (M1, M3 y M4), interaccionan unas con otras rodeando el anillo interior. Cuando la
acetilcolina interacciona con el receptor provoca cambios conformacionales que se transmiten
al filtro a través de las hélices M2, y el poro queda abierto. En estos movimientos se ha
demostrado que la zona extracelular que une los segmentos M2 y M3 y varios lazos cercanos a
ella jugarían un papel importante.
ESTRUCTURA DEL RECEPTOR

RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES IÓNICOS
CANALES IONICOS
Median una rápida acción del ligando por apertura de poros a través de los cuales los iones
pueden fluir a favor de su gradiente electroquímico.
RECEPTORES IONOTRÓPICOS EN SNC
Cuando actúan a nivel de SNC, pueden participar en:

A) Sinapsis excitatorias : Canales de cationes (Na+, K+, Ca++)
1. Receptores de Acetilcolina (Ach)
2. Receptores de Serotonina
3. Receptores de Glutamato
B) Sinapsis inhibitorias : Canales de aniones (Cl-)
1. Receptores de Glicina R
2. Receptores de ácido γ-aminobutírico (GABA)
 La neurona en reposo tiene más cargas negativas en el interior que en el exterior de la

membrana: está polarizada (E= -70mV)
 Llega el potencial de acción al extremo presináptico
 Entran Na+ y se despolariza la membrana (-55mV)
 Se abren canales de Ca++ voltaje dependientes y entra calcio
 Las vesículas conteniendo el neurotransmisor se unen a la m.p.
 Se libera el neurotransmisor al espacio intersináptico
 El neurotransmisor se une a receptores ionotrópicos postsinápticos, provocando la
apertura de los canales

 Sinapsis inhibitorias: si entran Cl-, se hiperpolariza la m. postsináptica y no se transmite
el potencial de acción
 Sinapsis exitatorias: si entran iones +, se despolariza la membrana postsináptica,
transmitiendo la señal.
RECEPTOR NICOTÍNICO
RECEPTORES IONOTRÓPICOS PERIFÉRICOS

Cuando actúan a nivel de una glándula endocrina, modulan la secreción de una hormona y
pueden tener:
A) Efectos estimulatorios Ej: canales asociados al receptor de Glutamato
B) Efectos inhibitorios Ej: canales asociados al receptor de ácido γ-aminobutírico (GABA)

La despolarización de la membrana presináptica produce la liberación del neurotransmisor al
espacio intercelular
Este se une a receptores ionotrópicos de la célula endócrina, provocando la apertura de los
canales iónicos
Esto modula la secreción de la hormona
EFECTOS SOBRE LA SECRECIÓN HORMONA

 Una sinapsis inhibitoria no necesariamente implica una inhibición de la secreción
hormonal
 A veces, un mismo neurotransmisor puede tener efectos contrapuestos, dependiendo
del sitio de acción
Ej: GABA, a través de RGABA-A inhibe Dopamina a nivel central, provocando un
aumento de la secreción de PRL
Pero, a nivel periférico (Hf) produce una inhibición de la secreción de PRL
RECEPTORES IONOTRÓPICOS EN SNC

1. Sinapsis excitatorias : Canales de cationes (Na+, K+, Ca++) R
- Receptores de Acetilcolina (Ach)
- Receptores de Serotonina
- Receptores de Glutamato
2. Sinapsis inhibitorias : Canales de aniones (Cl-)
- Receptores de Glicina
- Receptores de ácido γ-aminobutírico (GABA)
RECEPTOR DE ACETILCOLINA
 En SNC media una gran cantidad de efectos estimulatorios
 En fibras musculares estimula la contracción
 En glándulas periféricas que reciben el impulso del SNA, también es estimulatoria.
Ej: incrementa la producción de saliva
 Disminuye la frecuencia cardíaca
 Desempeña un importante papel en el proceso de aprendizaje y percepción sensorial

 Es un pentámero α2βδγ
 Cada subunidad posee 4 dominios transmembrana
 Los extremos amino y carboxilo terminales son extracelulares
 La mayoría de las subunidades están glicosiladas.
 Algunas subunidades presentan un loop citoplasmático entre el tercer y cuarto
dominio transmembrana que es un sitio de fosforilación (posible regulación por
proteína kinasas).
El domino transmembrana 2 de todas las subunidades, forma el poro.

 El R une 2 moléculas de Ach a cada subunidad α del pentámero
 Se induce un cambio conformacional
 Aumento de permeabilidad a Na+ y K+
La unión de la una acetilcolina a una subunidad α permite el acceso de otra acetilcolina a la
segunda subunidad α. Frente a exposición prolongada al agonista, el canal se desensibiliza
por cambios conformacionales mayores.

RECEPTORES DE SEROTONINA
Funciones de la serotonina:
 Regular el apetito mediante la saciedad
 Equilibrar el deseo sexual
 Controlar la temperatura corporal
 La actividad motora
 Las funciones perceptivas y cognitivas
 Determina ciclos de sueño y vigilia
Serotonina presenta varios tipos de receptores:

 Los 5HT 1,2,4-7 son metabotrópicos
 El 5HT3 es el único ionotrópico
 Es un canal de Ca++ y Na+

CANALES IÓNICOS VOLTAJE DEPENDIENTES.
Son una familia de canales iónicos que conducen Na+, K+ y Ca2+ en respuesta a un cambio de
potencial de membrana. Son muy selectivos para cada tipo de ion. La cinética de estos canales
es muy rápida (en el rango de los ms) consistiendo en la alternancia de estados de activación,
inactivación y cierre.
Esta cinética también puede ser regulada por la activación de ciertos receptores asociados a
proteína G que tienen por efector propio al canal iónico. Esta regulación está dirigida a
cambiar el tiempo de acción del canal iónico. Por este mecanismo dependiente de proteína G
pueden ser activados algunos canales de K+ y Ca2+ sensibles a dihidropiridinas.
No hay mediación de segundos mensajeros por ser un proceso estrictamente de membranas.

Segundos mensajeros generados en el citoplasma tras la activación de ciertos receptores
pueden influir sobre los canales iónicos dependientes de voltaje, como el caso de ciertos
canales de Ca2+ activados por AMPc en respuesta a la activación de receptores -adrenérgicos
(fármacos adrenérgicos y el efecto contrario por bloqueadores ).
Los fármacos se unen a sitios específicos del canal iónico, modulando la apertura o cierre de
éste.
Los canales de Na+ voltaje dependiente presentan sitios de fijación específica para algunas
toxinas en sitios alostéricos que producen:
 Bloqueo del canal (tetrodotoxina y saxitoxina) o
 Activación (batracotoxina, veratridina).
Fármacos como los anestésicos locales y algunos anticonvulsivantes poseen sitios de unión
específicos dentro del canal, produciendo bloqueo de la conducción de sodio.
Los canales de Ca2+ voltaje dependiente se subdividen en T, N y L según su dependencia de
voltaje. Varios fármacos de gran utilidad terapéutica utilizan canales de Ca2+ como receptores:
dihidropiridinas (nifedipino, nimodipino), fenilalquilaminas (verapamil) y benzotiazepinas
(diltiazem); todos ellos se fijan a distintos sitios del canal.
Los canales de K+ voltaje dependiente varían extraordinariamente en su dependencia de
voltaje y cinética, lo que indica su gran diversidad. Algunas toxinas naturales bloquean diversos
tipos de canales de potasio (apamina, caribdotoxina); ciertos fármacos pueden abrirlos
(cromakalim, pinacidil, nicorandil) o bloquearlos (sulfonilureas ).
CANALES IÓNICOS VOLTAJE DEPENDIENTES

CANALES IÓNICOS ASOCIADOS A RECEPTOR.
Son canales cuya apertura se asocia específica y directamente a la interacción de un ligando

con un receptor situado en la membrana de la célula.
Hay dos tipos:
a) Canales iónicos en los que el receptor y el canal residen en la misma macromolécula,

es decir, el receptor forma parte de la estructura del canal. Ejemplos de ellos son el
canal de Ca2+ dependiente de receptor, el canal de Na+ asociado al receptor
colinérgico nicotínico (antagonizado por d-tubocurarina, -bungarotoxina, trimetafán; o
agonistas como acetilcolina), el canal de Cl- asociado al receptor GABAA
(benzodiazepinas y muscimol actúan como agonistas; antagonizado por bicuculina) y al
de glicina (antagonizado por estricnina) y los canales iónicos asociados a receptores de
aminoácidos excitatorios, glutamato y aspartato (donde actúan algunos fármacos
anticonvulsivantes y antialodínicos).
D-TUBOCURARINA

b) Canales iónicos en los que el canal y el receptor forman parte de proteínas
diferentes, pero acopladas por una diversidad de elementos transductores como
proteínas G y segundos mensajeros citiplasmáticos formados por la activación del
receptor. Ejemplos son el canal de K+ asociado a receptores colinérgicos muscarínicos
(fármacos parasimpáticosmiméticos), el canal de Ca2+ tipo L asociado a receptores -
adrenérgicos (fármacos simpáticomiméticos).
SISTEMAS ENZIMÁTICOS DE TRANSPORTE ACTIVO DE IONES.
El transporte activo requiere energía libre que generalmente proviene de la hidrólisis de ATP.
Las bombas de protones son las que intervienen en los procesos de transporte activo. Existen
tres familias: la P, la V y la F.
 De las ATPasas de tipo P destacan: ATPasa-Na+/K+, ATPasa-K+/H+ y la ATPasa de

Ca2+. Fármacos como los glucósidos digitálicos se fijan específicamente en la cara
externa de una de las subunidades de la bomba, provocando la inhibición de la
desfosforilación de la ATPasa.
 Las ATPasas tipo V están asociadas a transportadores específicos que permiten la
recaptación de catecolaminas, acetilcolina, serotonina, glutamato, etc.
 Las ATPasas tipo F tienen por función sintetizar ATP a expensas de la fuerza
protomotríz generada por las cadenas de transporte de electrones.
RECEPTOR DE GABA TIPO A

El GABA (ácido gamma-aminobutírico) es un neurotransmisor ampliamente distribuido en las
neuronas del córtex cerebral.
El GABA es un tipo de sustancia que es utilizada por las neuronas del sistema nervioso a la hora
de comunicarse entre sí a través de unos espacios (llamados espacios sinápticos) por los cuales
se conectan entre ellas.

El ácido gamma amino butírico (GABA) es considerado el neurotransmisor inhibitorio por
excelencia en el Sistema Nervioso Central, el cual está implicado en una serie de diversas
patologías.
El GABA es un neurotransmisor (como la serotonina o la dopamina) y, por tanto, envía

mensajes químicos por el cerebro y el sistema nervioso. En otras palabras, participa en la
comunicación entre neuronas.
El rol del GABA es inhibir o reducir la actividad neuronal, y juega un papel importante en el
comportamiento, la cognición y la respuesta del cuerpo frente al estrés. Las investigaciones
sugieren que el GABA ayuda a controlar el miedo y la ansiedad cuando las neuronas se
sobreexcitan.
Por otro lado, los niveles bajos de este neurotransmisor se asocian a trastornos de ansiedad,
problemas para dormir, depresión y esquizofrenia. También se ha constatado que las
neuronas jóvenes son más excitables que las antiguas, y esto es debido a la función que ejerce
el GABA sobre las primeras.
El GABA Contribuye al control motor, la visión o regula la ansiedad, entre otras funciones
corticales. Existen distintos fármacos que aumentan los niveles de GABA en el cerebro y se
utilizan para tratar la epilepsia, la enfermedad de Huntington o para calmar la ansiedad (por
ejemplo, las benzodiazepinas).
El GABA se sintetiza a partir de la decarboxilación del Ácido Glutámico (Glutamato), por medio
de la Ácido Glutámico decarboxilasa(GAD), un proceso que ocurre en la neuronas gabaérgicas
en el cerebelo, los ganglios basales y muchas áreas de la corteza cerebral, también en la
médula espinal. Si se inhibe la síntesis de este neurotransmisor se producen ataques
convulsivos.
Se metaboliza a semialdehido succínico, el cual es regenerado a Ácido Glutámico.

Se libera por medio de un canal dependiente de calcio en las terminaciones nerviosas.
Es recaptado por un sistema de transporte en que se ha detectado un componente de alta
afinidad y uno de baja afinidad.

LOS RECEPTORES GABA
Son probablemente los más numerosos en el sistema nervioso de los mamíferos. Se estima
que están presentes en al menos un 30 – 40% de la célula nerviosas del cerebro humano.
Existen tres tipos de receptores para este neurotransmisor, cada uno con características
diferentes y relacionadas con diferentes sistemas de neurotransmisión; de los cuales
dependen en parte los efectos de este en cada organismo.
El Acido γ amino butírico (GABA) ejerce una acción inhibitoria en el SNC, en el cual se
encuentra ampliamente distribuido. Regula los sistemas estimuladores del cerebro; cualquier
cambio en la activación de este tendrá su efecto en aquellos.
Su desbalance puede asociarse a cuadros como la depresión; su adecuado balance constituye

la base de importantes acciones farmacológicas.
Su síntesis se da a partir del Ácido Glutámico, por medio de la Ácido Glutámico decarboxilasa,
la cual es el paso limitante de la síntesis. Se metaboliza a semialdehido succínico, el cual es
regenerado a Ácido Glutámico.
Se libera por medio de un canal dependiente de calcio en las terminaciones nerviosas. Es

recaptado por un sistema de transporte en que se ha detectado un componente de alta
afinidad y uno de baja afinidad.
Se han encontrado, dos tipos de transportadores:

 El GAT-A, que actúa en neuronas y la glía, y
 El GAT-B, que solo actúa en neuronas.
Se han encontrado además tres tipos de receptores para este neurotransmisor:
 Receptor GABA A
 Receptor GABA B
 Recepto GABA C. Este último es considerado un subtipo del receptor GABA-A y se le
conoce con el nombre de GABA-A rho
Hay tres tipos principales de receptores de GABA: A, B y C. Los B están acoplados a la proteína
G que afecta a canales de calcio o potasio. Los A y C son canales iónicos.

TIPOS RECEPTORES DE GABA
RECEPTORES DE GABA IONOTRÓPICOS (GABA-A)
Los receptores de GABA ionotrópicos (GABA-A) median la inhibición sináptica rápida en el SNC.
Hasta la fecha se han identificado diecinueve genes diferentes que codifican para otras tantas
subunidades (α1-6, β1-4, γ1- 3, δ, ε, π y ρ1-3).
Teniendo en cuenta que estos receptores son complejos proteicos pentaméricos, existirían
miles de posibles combinaciones y, por tanto, de receptores de GABA-A.
RECEPTOR GABA-A

RECEPTOR GABA A
Es una Glucoproteína heteropentamérica de 275 kD que da forma al ionóforo Cl- y a una serie
de sitios de fijación para el GABA y una serie de moléculas que regulan su actividad.
Se han encontrado en diferentes estudios seis clases de subunidades polipeptídicas: α ,β,γ,δ, ε,

ρ las que a su vez presentan variantes: α (1-6),β(1-4),γ(1-4),δ1, ε1, ρ(1-3) .
El subtipo que más comúnmente se encuentra en el cerebro es el (α1)2(β2)2(γ 2)1.(2,3) La

diversidad de receptores se genera principalmente por la variabilidad de las subunidades α yβ,
por ejemplo: (α2)2(β2)2(γ 2)1, (α3)2(β2)2(γ 2)1 y (α1)2(β3)2(γ 2)1,(3).
Se han logrado identificar, según Renfigo y colaboradores, los genes que codifican el receptor
GABA-A, los que se encuentran ubicados en diferentes cromosomas.
Los receptores GABA-A están formados por cinco partes (subunidades) que se disponen de
manera que forman un canal de cloro, es decir, un espacio por donde el cloro (en forma de
cloruro) se cuela en la neurona.
A su vez, cada subunidad posee estructuras diversas (isoformas o subtipos). Todo esto implica
que los receptores son bioquímicamente distintos.
Así, en el caso de los receptores GABA-A, hay receptores que: Sensibles a las benzodiacepinas y
otros que no lo son
1. Sensibles a las benzodiacepinas tienen un lugar de unión a este tipo de sustancias de
manera que hay varias posibilidades en la neurotransmisión:
 Cuando el GABA se une al receptor, se abre el canal de cloro lo que implica una
mayor entrada de este ión.
 Cuando las benzodiacepinas se une a su sitio de unión en el receptor, el canal
no se abre más que en el estado de reposo y entra la misma cantidad de cloro
que si no hubiera neurotransmisor.

 Cuando el GABA y las benzodiacepinas se encuentran unidos a sus respectivos
sitios en el receptor, la apertura del canal es mayor y consecuentemente la
entrada de cloro en la neurona es mayor.
 Esto es, las benzodiacepinas actúan como moduladores alostéricos positivos.
Estos receptores sensibles a las benzodiacepinas son responsables de la
inhibición postsináptica de tipo “fásico”, esto es, dependiente de las
concentraciones de GABA liberado.
2. Los receptores GABAA que no son sensibles a las benzodiacepinas, se encuentran

algo alejados de la sinapsis y por eso se denominan “extrasinápticos”; son capaces de
unirse al GABA, claro está, y a otras sustancias químicas como son algunos
neuroesteroides sintetizados por las células gliales, el alcohol, ciertos anestésicos, etc.
Estos últimos receptores, no sensibles a las benzodiacepinas, son responsables de una

inhibición postsinática de tipo “tónico”, es decir, serían responsables de la inhibición
neuronal cuando hay, por ejemplo, un exceso de GABA, ya sea porque éste no es
recaptado por los transportadores presinápticos o porque no es destruido por las
enzimas pertinentes.
Este efecto inhibidor se ve favorecido por sustancias “no naturales” como el alchol
etílico y algunos anestésicos.
El receptor GABA es una estructura compleja que incluye al receptor GABAérgico propiamente
dicho, al receptor endógeno de las benzodiacepinas y el canal iónico que, como
neurotransmisor inhibitorio, es un canal de cloro (Cl-), así como la GABA-modulina, una
proteína de enlace entre las estructuras principales, es decir, ente el receptor GABA y el
receptor benzodiacepínico.
La GABA-modulina bloquea inicialmente a los receptores e inhibe el canal iónico de Cl-; cuando
esta proteína deja de actuar, ambos receptores se complementan abriendo el canal del Cl.
Una de las hélices contiene histidina y arginina, las cuales repelen el paso de cationes por su
carga positiva y favorecen el paso del cloro.
Existen relativamente pocos receptores in vivo. Puede ser que muchos tipos de receptores
puedan existir y sean funcionalmente equivalentes.

Sus diferentes subunidades pueden proveerles funciones diferentes tales como modulación de
ligandos endógenos o de sistemas de segundos mensajeros, localización subcelular o
diferencias a largo plazo en la expresión de receptores de superficie.
Esta heterogeneidad ocurre por diferentes vías que limitan la expresión del receptor. Posibles
mecanismos incluyen una expresión temporal en regiones específicas del cerebro
Sin embargo, diferentes tipos de neuronas expresan múltiples ARNm para subunidades de
receptor simultáneamente; lo que sugiere la presencia de mecanismos subcelulares para el
ensamblaje del receptor los cuales se han logrado identificar en algunas subunidades Bollan y
colaboradores han logrado identificar diferentes señales que pueden estar implicadas en la
forma en que se expresan los receptores GABA-A.
Clínicamente el receptor GABA-A se ha asociado a la dependencia de alcohol.
 En el consumo agudo se observa disminución de la acción de glutamato sobre el

receptor NMDA y un mayor efecto del GABA sobre receptores GABA-A.
 En el uso crónico se ha visto que existe una tolerancia funcional de receptores GABA-A
sin que disminuya el número de canales de sodio abiertos.
En una revisión, Solís y colaboradores recopilaron varios estudios donde se asocia al

cromosoma 15, región en la cual se encuentran los genes de las subunidades α 5, β3 y γ3.
Esto puede ser evidencia de que una disfunción GABAergica puede ser factor predisponente
para el autismo.
El receptor GABA-A también se ha estudiado, según Quintans-Júnior y colaboradores, en el

desarrollo de nuevos fármacos. Se han probado fármacos anticonvulsivos como la N-
saliciloiltriptamina, cuyo mecanismo de acción se ha asociado a la unión de este con el sitio de
unión de benzodiacepinas en el receptor GABA-A.
Desde un punto de vista farmacológico, muchos agonistas del receptor de GABA-A son
anticonvulsivantes, antidepresivos e incluso analgésicos, como el alcaloide muscimol.
La bicuculina y la picrotoxina son enérgicos antagonistas que bloquean los canales de Cl

abiertos por los receptores de GABA-A.

AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE GABA-A
Por lo que respecta a la localización subcelular, los receptores de GABA-A se concentran

principalmente en la membrana postsináptica de las sinapsis GABAérgicas, aunque también se
encuentran en menor densidad en la membrana extrasináptica de las neuronas.
De todas las subunidades existentes, únicamente la δ se localiza exclusivamente a nivel

extrasináptico. Así mismo, los lugares de síntesis de estas proteínas, tales como el retículo
endoplasmático y el aparato de Golgi, presentan también receptores de GABA-A.
Sorprendentemente, algunas subunidades (ej. α6, β2/3 y γ2) de este receptor ionotrópico se
encuentran localizados en sinapsis glutamatérgicas.

Clasificación de los receptores de GABA ionotrópicos (GABAA). Existen diecinueve subunidades diferentes que se
agrupan en siete grandes tipos: α, β, γ, δ, ε, π y ρ.
RECEPTORES DE GABA METABOTRÓPICOS - RECEPTORES DE GABA-B
El GABA también puede mediar sus efectos en el SNC por medio de receptores asociados a
proteínas G, denominados receptores de GABA-B.
Hasta la fecha se han identificado dos subunidades de este receptor: GABA-BR1 y GABA-BR2.
Estudios funcionales han puesto de manifiesto que los receptores de GABA-B se encuentran
distribuidos tanto a nivel postsináptico, activando canales de potasio, como presináptico,
inhibiendo canales de Ca2+.
Por lo que se refiere a la localización subcelular, los receptores de GABA-B se asocian

principalmente con sinapsis glutamatérgicas, y en menor extensión con sinapsis GABAérgicas.
En su sorprendente asociación con sinapsis glutamatérgicas, los receptores de GABA-B se

localizan mayoritariamente en la membrana extrasináptica de las espinas dendríticas y, en
menor proporción, a nivel sináptico.
Clasificación de los receptores de GABA metabotrópicos (GABA-B). Existen dos subunidades diferentes: GABA-BR1 y
GABA-BR2. La primera también presenta variantes alternativas.

RECEPTORES DE GABA IONOTRÓPICOS (GABA-B)
Este es un heterodímero (B1 y B2) que inhibe adenilciclasa, y a través de esta a varios sistemas
efectores que inhiben la entrada de Ca2+ y facilitan la salida de K+ (1) El receptor GABA-B
funciona a través de un sistema de segundos mensajeros, por medio de la unión a proteínas G.
Bowery y colaboradores fueron los primeros en descubrir que GABA reduce la liberación de
norepinefrina activando un receptor insensible de bicucullina e isoguvacina, al cual llamaron
receptor GABA-B.
Los receptores presinápticos GABA-B reducen el flujo de Ca inhibiendo canales de Ca en la

membrana vía subunidades G βγ. Estudios posteriores, definieron que actúan sobre todo en
las proteínas G tipo Goα Giα, según lo anota Bottler.
Los receptores GABA-B presinápticos están subdivididos en

 Los que controlan la recaptación del GABA (autoreceptores) y
 Los que inhiben la recaptación de otros neurotransmisores (heteroreceptores).
RECEPTORES DE GABA IONOTRÓPICOS (GABA-C)
El receptor GABA-C es miembro de la superfamilia de Cys-bucle de los canales iónicos

activados por ligando que incluyen el receptor nicotínico de la acetilcolina, y receptores de la
glicina y 5-HT3.
La estructura de los receptores pentamericos GABA-C se compone de subunidades ρ, y tres

de los cuales (ρ1 - ρ3) han sido clonados a partir de la retina de mamíferos.
En los seres humanos, las subunidades ρ1 ρ 2 se encuentran en el cromosoma 6q15, la

subunidad ρ3 está en el cromosoma 3q11.
Cada una de las subunidades es capaz de formar un receptor GABA-C homo oligomérico
sensible cuando se expresa en ovocitos de Xenopus, y el montaje en cooperación con la
subunidad γ del receptor GABA-un resulta en la formación de un receptor con propiedades
funcionales que se asemejan mucho el comportamiento del receptor GABA-C en las células
bipolares.
Las subunidades ρ tienen cuatro dominios transmembrana: un bucle extracelular corto

conecta TM II y III, mientras que el lazo que une a largo intracelular TM III y IV se piensa, según
Qian y colaboradores, que sirve para mediar en la localización del receptor, el fondeo, y la
agrupación en la membrana neuronal a través de su interacción con la proteína del
citoesqueleto MAP1B.
Además, cada subunidad ρ contiene un muy corto C-terminal extracelular y un dominio

extracelular muy largo N-terminal que contiene dos residuos de cisteína se considera que
forman un puente disulfuro.
El dominio extracelular constituye el sitio de unión del GABA. Formado en la unión entre dos
subunidades vecinas. El II TM se encuentra en la parte más interna del receptor, y un grupo de
estos dominios, aportados por cinco subunidades de la estructura pentamerica, forma el canal
Cl- permeable en el centro del receptor.

Aunque esta región exhibe un alto grado de homología entre todas las subunidades GABA ρ,
hay una diferencia notable coherencia en la posición 2´, es decir, la presencia de un residuo de
prolina en ρ1 receptores, y un residuo de serina en el mismo lugar en los receptores ρ2.
El receptor GABA-C se expresa predominantemente en la retina, aunque su distribución

también se detecta en otras partes del sistema nervioso central.
En la retina, se expresa principalmente en las células bipolares de cada subtipo, con una
distribución amplia en las regiones axón terminal y con la expresión de menor importancia en
la región de la célula dendrítica.
En consecuencia, juegan un papel importante en el control de la señalización visual de la retina

las células bipolares, que vinculan a la amacrinas, fotorreceptores y las células ganglionares de
la retina.
La acción inhibitoria del receptor GABA-C es mediada por el canal del cloro cerrado.
En las células bipolares de la retina, existe un gradiente de concentración de los iones cloruro,
y la apertura de canales de cloro se pinza el potencial de membrana de la célula cerca del
potencial de reposo, aumenta la conductancia de la membrana, y la inhibición celular.
Las propiedades únicas fisiológicas del receptor GABA-C (su alta sensibilidad al GABA y la
cinética lenta de la activación y desactivación) indican que la acción inhibitoria mediada por
este receptor tiene una función muy específica en la retina.
La inhibición mediada por el receptor GABA-C por los actos en la célula bipolar terminal como
un filtro de paso alto para las señales eléctricas.
Además del efecto inhibitorio mediado por el canal del cloro cerrado, las subunidades ρ del
receptor GABA-C metabotrópicos también presentan actividad a través de la interacción del
bucle grande intracelular con ácido retinoico celular (CRABP).
CRABP es una proteína transportadora que juega un papel importante en la modulación de

ácido retinoico - expresión de los genes sensibles, la interacción entre el receptor GABA
CRABP y proporciona el enlace que conecta la actividad neuronal y la expresión de genes en la
retina.
Hasta el momento ninguna enfermedad se ha asociado directamente con mutaciones en el

receptor GABA-C.
Sin embargo, el receptor es claramente un objetivo potencial para diversos trastornos oculares
a causa de su lugar clave en la vía visual. Por ejemplo, antagonistas del receptor GABA-C han
sido implicados en la prevención de la forma de privación inducida por la miopía.
En el sistema nervioso central, la neurotransmisión inhibidora se logra principalmente a través

de la activación de receptores para el ácido g-aminobutírico (GABA). Se han identificado tres
tipos de receptores de GABA en función de su farmacología y electrofisiología. El tipo
predominante, denominado GABA-A y un tipo recientemente identificado, GABA-C, tienen
canales de cloruro integrales, mientras que los receptores GABA-B se acoplan para separar los
canales de K + o Ca2 + a través de las proteínas G.

Curiosamente, las propiedades farmacológicas de los receptores formados a partir de
subunidades r son muy similares a los exhibidos por los receptores GABA-C y las subunidades r
y GABA-C se han colocalizado a las mismas células retinianas, lo que indica que las
subunidades r son los únicos componentes de los receptores GABA-C.
En contraste, la propensión del receptor GABA-A y las subunidades r para formar estructuras
multiméricas y su coexistencia en células retinianas sugiere que los receptores GABA-C podrían
ser heterooligómeros de las subunidades del receptor r y GABA-A. Esta revisión resumirá
nuestra comprensión actual de la composición molecular de los receptores de GABA-C
basándose en los estudios del ensamblaje de la subunidad r.
RECEPTOR PARA ÁCIDO GLUTÁMICO (NMDA)

RECEPTORES DE GLUTAMATO
 El L-Glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso
central de los mamíferos.
 La activación de estos receptores está involucrada en la plasticidad sináptica
 Participa en los procesos de aprendizaje y de memoria.
 En SNC, estimula la secreción de GnRH y como consecuencia aumenta FSH y LH
 En Hipófisis, estimula la secreción de FSH y LH
Existen 2 tipos principales de receptores para el glutamato:

1. Ionotrópicos: canales iónicos regulados por ligando
2. Metabotrópicos: no son canales iónicos aunque pueden actuar indirectamente sobre
los canales iónicos.
Los receptores ionotrópicos se abren al unir el neurotransmisor, permitiendo el paso de K+
(sale), Na+ o Ca++ (entran) por su centro.
Este flujo de iones produce la despolarización de la membrana plasmática con generación de
una corriente eléctrica que se propaga hasta la siguiente célula.
Receptores de glutamato ionotrópicos

Los receptores de glutamato ionotrópicos, que median la actividad sináptica
rápida median la actividad sináptica rápida en el SNC, se clasifican en cuatro
familias:
1. AMPA
2. Kainato
3. Delta
4. NMDA, constituidas por varias subunidades

Existen cuatro familias de estos receptores ionotrópicos: AMPA, Kainato, Delta y
NMDA, los cuales están constituidos por varias subunidades.
Alguna de las subunidades también presenta variantes alternativas que

contribuyen a una mayor variabilidad funcional.
RECEPTORES DE GLUTAMATO
1. NMDA, AMPA: Los receptores inotrópicos de Glutamato se denominan según la
molécula agonista que los activa:
- Los receptores de tipo NMDA, por el N-metil-D-aspartato
- Los receptores de tipo AMPA, por a-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-
propionato
2. KAINATO: Es inotrópico
Ácido kaínico
3. FAMILIA mGLUR: Es metabotrópo y engloba a 8 subtipos (mGLUR1 – mGLUR8)
Los receptores NMDA además de ser muy abundantes en el sistema nervioso, están implicados
en numerosas funciones, algunas de ellas tan importantes para el buen funcionamiento del
cerebro como el aprendizaje o la memoria, mientras que en otras ocasiones están implicados
en mecanismos de muerte neuronal o en enfermedades como la epilepsia.
 Los receptores para NMDA están formados por ensamble de subunidades NR1 y NR2.
 Cada una de ellas está formada por 4 dominios transmembrana.
 El dominio 2 de cada una forma el poro para el pasaje de iones.
 Se requiere la expresión de ambos tipos de subunidades para obtener canales
funcionales.
 Son permeables al influjo de Ca2+ y al flujo retrógrado de K+.
 El sitio de unión del Glutamato, está localizado en la subunidad NR2, mientras que el
sitio de unión a su coagonista obligatorio Glicina, está situado en la subunidad NR1.
 El canal permite el paso de iones Ca2+, además del Na+ y K+, lo que implica un
incremento de la concentración de Ca2+ intracelular en la neurona postsináptica.
 Tienen muy alta permeabilidad al Ca2+
 Para que el canal se abra se necesita la unión de glicina que actúa como co-agonista

 Ciertas poliaminas, modulan positivamente el canal.
 Zinc y exceso de H+ lo modulan negativamente
 Bloqueo del canal por Mg2+ cuando el potencial de membrana está próximo al valor
de reposo

LOS RECEPTORES NO NMDA. Son selectivamente agonizados por kainato, AMPA y
quisqualato. Los canales iónicos asociados son más permeables a los iones Na + y K
+ tha Ca+2
LOS RECEPTORES NMDA.
Son estructuralmente complejos con sitios de unión separados para glutamato, glicina
GG+2, Zn+2 y poliaminas.
Los canales controlados por NMDA son más permeables a Ca+2 que los iones de
Na +
La elevación del Ca2+ citoplasmático puede llevar a la activación transitoria de una

variedad de enzimas activadas por el Ca2+:
 Proteína kinasa C
 Fosfolipasas C y A2
 Proteína kinasa II dependiente de cadmodulina y Ca2+
 Óxido nítrico sintasa y
 Varias endonucleasas.

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS SUBUNIDADES DEL RECEPTOR GLUTAMATO TIPO AMPA
El receptor de AMPA era antiguamente denominado como receptor de quiscualato,

pero tras el descubrimiento de los receptores metabotrópicos, que eran activados por
bajas concentraciones de ácido quiscualínino, cambiaron finalmente su nombre por el
de AMPA. A nivel subcelular, estos receptores se encuentran concentrados en la
densidad postsináptica de las sinapsis glutamatérgicas.
No obstante, y aunque en mucha menor proporción, también aparecen localizados en

la membrana plasmática extrasináptica de cuerpos celulares, troncos dendríticos y
espinas dendríticas, pero nunca en las sinapsis GABAérgicas.
Tampoco existen claras evidencias de la presencia de receptores de AMPA en axones

o terminales axónicos. A nivel intracelular, los receptores de AMPA también se
encuentran asociados con el retículo endoplasmático, el aparato de Golgi, cuerpos
multivesiculares y en el aparato de la espina.
RECEPTOR AMPA
Los receptores AMPA son receptores inotrópicos que median PPSE rápidos y que están
asociados a canales no dependientes de voltaje responsables de corrientes despolarizantes,
debidas primordialmente a la entrada de sodio.
Los distintos subtipos de recptores AMPA son el resultado de diferentes combinaciones de

cuatro subunidades (GluR1- GluR4)

 Los receptores para AMPA regulan la transmisión sináptica rápida en el sistema
nervioso central.
 Están compuestos por subunidades GluR1 a GluR4 que son transcriptas a partir de
genes diferentes
 Cada una de ellas está formada por 4 dominios transmembrana
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS SUBUNIDADES DEL RECEPTOR A GLUTAMATO TIPO NMDA
INTRODUCCIÓN
El acido glutámico (Glu) es el principal neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central
(SNC).
ESTRUCTURA QUÍMICA DEL GLUTAMATO.

El Glu es un aminoácido no esencial que no atraviesa la barrera hematoencefálica, se sintetiza
en la mitocondria de la neurona a partir de glucosa y varios precursores.
El Glu después de sintetizarse se libera hacia el citoplasma en donde se acumula en vesículas

sinápticas por un proceso dependiente de Mg++/ATP.
La propagación del impulso nervioso hacia la terminal axónica, promueve la liberación de Glu
en la sinapsis a través de un mecanismo dependiente de la concentración intracelular de Ca++,
mediante un proceso de exocitosis, para interactuar con sus receptores específicos.
CLASIFICACION DE LOS RECETORES A GLUTAMATO
Los receptores a Glu se clasifican en dos tipos:
 Los receptores metabotrópicos (mGluRs) que promueven la activación de segundos

mensajeros vía proteínas G, y
 Los receptores ionotrópicos que están acoplados a un canal iónico y su activación
permite la entrada de diversos iones, principalmente Ca++, Na+, así como la salida de
K +.
CLASIFICACIÓN DE LOS RECEPTORES GLUTAMATO.
La estructura de los mGluRs la constituye una cadena proteica que atraviesa siete veces la
membrana, hasta la fecha se han clonado 8 unidades que se denomina como mGluR1 hasta el
mGlur8, agrupándose de acuerdo a:
a) La homología de sus aminoácidos (70% de homología entre los miembros de

una misma clase y 45% de homología entre cada clase);
b) En respuesta a sus agonistas, y
c) A la vía de señalización de segundos mensajeros.

LOS RECEPTORES IONOTRÓPICOS
Se dividen de acuerdo a la afinidad de sus agonistas específicos en:
 N-metil-D-aspartato (NMDA)
 Acido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol (AMPA)
 Acido kaínico (KA).
Los receptores ionotrópicos son heterómeros constituidos por diferentes subunidades, las
cuales le confieren al receptor diferentes propiedades fisiológicas y farmacológicas.
Los receptores AMPA se estructuran por combinaciones de las subunidades GluR1-4, que
forman un canal iónico permeable a Na+.
Sin embargo, se ha puesto de manifiesto que aquellos receptores AMPA que no incluyen la
subunidad GluR2 en su estructura son altamente permeables a Ca++; esto se debe a la
presencia de un residuo de arginina (R), aminoácido presente en la posición R586 de la
subunidad GluR2 en el TMII, a diferencia en las subunidades GluR1, GluR3 y GluR4 que
presenta un residuo de glutamina (Q) en la posición Q582 de la proteína de la subunidad
GluR16.
Los receptores a kainato son heterómeros proteicos formados por combinaciones de las
subunidades denominadas GluR5, GluR6 y GluR7, en combinación con KA1 y KA2. La
combinación de KA2 con GluR5 conforma un receptor funcional permeable a Na+.
RECEPTORES NMDA
RECEPTOR GLUTAMATÉRGICO N-METILD-ASPARTATO (NMDA)
Los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) se localizan en las células del asta posterior de
la médula espinal (ME), después de la sinapsis, son los encargados de mediar la reacción
generada por la descarga polisináptica de fibras aferentes primarias nociceptivas.
La activación de los receptores NMDA se relaciona con la transmisión en fibras aferentes

nociceptivas, posiblemente fibras A delta y C.
Los receptores NMDA están asociados con los procesos de aprendizaje y memoria, el
desarrollo y la plasticidad neural, así como con los estados de dolor agudo y crónico.
Intervienen en el inicio y mantenimiento de la sensibilización central, asociada a daño o
inflamación de los tejidos periféricos.
La estimulación repetitiva de fibras C origina un aumento del tamaño de los campos receptivos
y de la respuesta de las neuronas nociceptivas espinales a los estímulos adecuados.
Este fenómeno, denominado “wind-up”, está mediado por la liberación de glutamato y

sustancia P (SP) por aferencias primarias de tipo C, que actúan sobre receptores NMDA y
neurocinina1 (NK1).
La vía final común de la activación del receptor NK1 y NMDA es el incremento de calcio
intracelular libre ionizado, que puede explicar la hiperexcitabilidad neuronal persistente.

La activación de estos receptores puede activar la proteín-cinasa C por la vía de la cascada de
inositoles. La activación de estos receptores produce la síntesis de prostaglandinas y de óxido
nítrico.
La facilitación lenta y conservada, depende de la correlación de neurocininas, especialmente la

SP y aminoácidos excitadores (AE), que actúan sobre los receptores NMDA.
La facilitación es bloqueada por antagonistas de los NMDA y antagonistas específicos del

receptor de NK1, que se postula es el principal lugar de unión de la SP.
Las neuronas que expresan c-fos presentan una distribución diferencial, de acuerdo a la
distribución somatotópica de las aferencias sensitivas al asta medular dorsal o al núcleo del
trigémino.
También existen diferencias en la distribución temporal y numérica del c-fos según el estímulo
utilizado, así el número de neuronas que expresan el c-fos en la lámina III-IV es mayor
comparado con la lámina I-II, al utilizar un estímulo mecánico versus el térmico o químico.
No todas las neuronas se activan simultáneamente, existiendo varias ondas de reclutamiento.
El aumento de intensidad del estímulo en una región determinada aumenta el número de

neuronas que expresan el c-fos de forma exponencial.
En ausencia de estímulo doloroso el número de células que expresan inmunorreactividad para

el c-fos es mínimo.
La administración de glutamato, NMDA y ácido alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxazole

propionato (AMPA) induce la expresión de c-fos en neuronas tanto in vitro como in vivo (30).
Estas propiedades han sido ampliamente utilizadas para evaluar la posible eficacia terapéutica
de fármacos analgésicos.
La estructura de los receptores NMDA (R-NMDA) no es del todo clara, ya que se ha propuesto
que puede formar estructuras tetra o pentaméricas.
Sin embargo, lo cierto es de que se forman por combinaciones de diferentes subunidades:

NMDAR1 (NR1), NMDAR2 (NR2) y NMDAR3 (NR3), su estructura en su conjunto forma un canal
iónico permeable a Ca++.
La NR1 está codificada por un gen único, sin embargo, el transcrito puede generar al menos
ocho isoformas.
Mientras que para las subunidades tipo NR2 existen cuatro genes diferentes que codifican
para las subunidades NR2A, NR2B, NR2C y NR2D.
La activación del R-NMDA requiere de la unión simultánea de dos diferentes agonistas, el Glu y
la glicina (Gli), por esta razón se les refiere como co-agonistas del R-NMDA.
En el SNC la concentración de Gli en el medio extracelular es 1mM, suficiente para actuar

como co-agonista y que el Glu active a este receptor.

Otras características importantes son su alta permeabilidad a Ca++, su facilidad al bloqueo por
Mg++ extracelular y su sensibilidad al voltaje, ya que cuando se despolariza la membrana
celular se reduce la afinidad del sitio de unión por el Mg++ y se elimina el bloqueo.
Los receptores NMDA funcionales generalmente se forman por heterotetrámeros integrados

por dos dímeros conformados por las subunidades NR1-NR2, en donde en la subunidad NR1
posee un sitio de unión para glicina cada una y en la subunidad NR2 con un sitio de unión para
glutamato en cada una de ellas, es decir 2 sitios de unión para glicina (S1) y dos para glutamato
(S2) en cada receptor.
Por tanto, el dímero NR1-NR2 se considera la estructura base de organización funcional en

cada receptor en donde se localizan los diversos sitios de unión y de reconocimiento para
diferentes ligandos, tanto fisiológicos como farmacológicos.
Así, cada subunidad de receptores ionotrópicos posee una estructura molecular muy
semejante, el cual se organiza en cuatro dominios funcionales que son: un dominio
extracelular con el amino (N) terminal (DNT), un dominio de unión para el ligando (DBL), una
región transmembrana, formado por cuatro segmentos hidrofóbicos (M1 a M4) en donde el
segmento M2 que ingresa parcialmente a la membrana conforma el canal iónico y finalmente
un dominio del carboxilo (C) en la región intracelular (DCT).
Adicionalmente, a los sitios naturales de unión para glicina y para glutamato en el dímero NR1-
NR2, particularmente, en la región extracelular de NR2 posee sitios de unión para ligando
endógenos como las poliaminas, sitio de redox para protones y para el zinc que pueden ejercer
un efecto regulador de la actividad del receptor NMDA al permitir el incrementó o la
disminución del flujo de calcio a través de la actividad del receptor bajo condiciones
fisiológicas y/o patológicas.
Mientras que, los ligandos exógenos para esteroides, etanol, ifenprodil, así como algunas
moléculas sintéticas que sirven como herramientas experimentales para el estudio de las
propiedades del receptor NMDA y facilitar el desarrollo de antagonistas de utilidad
terapéutica.
Los homómeros de la subunidad NR2 no generan receptores funcionales, por lo cual solo se les
considera como moduladores, y los homómeros de la subunidad NR1 dan como resultado
canales que aunque son activados por Glu o NMDA, en presencia de Gli, presentan corrientes
de muy baja amplitud con respecto a los receptores formados por la combinación de
subunidades NR1-NR2.
Trabajos realizados por Das en 1998 demostraron la existencia de dos variantes de la

subunidad NR3 (a y b) codificada por genes distintos.
La variante NR3a se expresa en todo el SNC y la expresión de la variante NR3b se restringe

exclusivamente a las neuronas motoras.
La subunidad NR3 al igual que la subunidad NR2 es una subunidad reguladora, cuya presencia
disminuye las corrientes iónicas generadas por la activación de los heterómeros NR1/NR2.

REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA DE LA ESTRUCTURA DEL RECEPTOR A GLUTAMATO TIPO
NMDA Y SUS SITIOS DE REGULACIÓN FARMACOLÓGICA
Estudios posteriores demostraron que la co-expresión de NR1/NR3b forma receptores de

glicina excitadores, insensibles al Glu, al NMDA, y al bloqueo por Mg++, debido a esto se ha
propuesto que este tipo de receptores podría intervenir en la activación de las llamadas
sinapsis silenciosas de NMDA.
SUBUNIDAD NR1
El ARNm de la subunidad NR1 comienza a expresarse en el cerebro de rata, a partir de los 14

días de desarrollo embrionario, aumentando sus niveles gradualmente hasta tres semanas
después del nacimiento.
Existen 8 variantes de procesamiento para el ARNm de NR1 (NR1-1a/4a y NR1-1b/4b) que

difieren entre sí por la presencia o ausencia de una secuencia de 21 aminoácidos (N1: exón 5)
en la región N-terminal, y el procesamiento diferencial de los exones 21 y 22 que da lugar a
cambios en las secuencias de la región C-terminal (unidades C1, C2 y C2′).
La región N1 es importante en la regulación de las propiedades del canal, ya que modifica su

sensibilidad a espermina, al pH y al zinc.
En las isoformas que contienen el exón N1, ni las poliaminas ni el Zn+ potencian la estimulación
por Glu, posiblemente por su naturaleza catiónica y su repulsión por el exón.

También se relacionan con la presencia del exón N1, propiedades como la afinidad de los
receptores por los agonistas, y su sensibilidad a los antagonistas APV (ácido D-(–)-2-amino-5-
fosfonopentanoico), CPP, 7-CK y MK-8 01.
La sensibilidad al pH de los NMDAR es determinado por la presencia del exón 5. A pH

fisiológico los receptores que incluyen esta variante se activan completamente, mientras que
los receptores que carecen del exón 5 están inhibidos de forma parcial.
Por otra parte, los exones de la región C-terminal tienen un papel importante en la regulación
y localización del NMDAR en la membrana celular.
Así, el exón 21 codifica para C1, con residuos de ser susceptibles de fosforilación por PKC y
PKA, e involucrados en la regulación positiva de NR1 en respuesta a Glu y una diana para la
interacción con calmodulina cinasa, que puede modular negativamente la actividad del
NMDAR.
Además, la región C1 presenta también sitios de interacción con neurofilamentos y secuencias

de retención en el retículo endoplásmico (RE) que participan, respectivamente, en el
posicionamiento y transporte de los NMDARs a la membrana.
ISOFORMAS DE LA SUBUNIDAD NR1 CON PRESENCIA DEL EXÓN 5.
ISOFORMAS DE LA SUBUNIDAD NR1 QUE CARECEN DEL EXÓN 5.

FIGURA QUE MUESTRA LOS DISTINTOS SITIOS DE EMPALME ALTERNATIVO
En el procesamiento del exón 22, el uso variable de un sitio aceptor hace posible la expresión,
alternativamente, de dos unidades diferentes, C2 o C2′.
En la unidad C2′, los aminoácidos del extremo C-terminal constituyen un dominio de unión a
proteínas PDZ (Postsynaptic Density-95/Discs Large/Zonula Occludens-1-binding Motif), que
permiten la asociación del NMDAR en clusters sobre la superficie celular.
Además, mediante la interacción con las proteínas PDZ, estos dominios pueden enmascarar las
señales de retención en el RE presentes en C1, facilitando el transporte y ensamblaje de los
NMDAR a la membrana.
En algunas variantes C2′, la pérdida adicional de la unidad C1, y la consecuente eliminación de

las secuencias de retención en el RE, promueven aún más la llegada a la membrana de estas
formas de NR1.
Los exones C2 y C2’ intervienen en el transporte, inserción y mantenimiento de la subunidad

NR1 en la membrana sináptica. El exón C2’ de la NR1 de la rata contiene una secuencia de
interacción con dominios PDZ, a través de la cual el receptor NMDA interactúa con proteínas
de la densidad postsináptica, sin embargo, la NR1 de aves y de peces carece de estos dominios.
En las aves, el exón C2 contiene un sitio de N-miristoilación, que podría proveer un mecanismo
alterno de anclaje en la membrana, y tanto C2 como C2’ contienen dos secuencias consenso
para la fosforilación por PKC.
Estas características sugieren que los mecanismos que controlan el número de receptores
NMDA en la sinapsis y su variación en condiciones fisiológicas y patológicas difieren
ampliamente entre las especies.

Por otro lado, se ha demostrado que el procesamiento en el sitio C2/C2′ está regulado por la
actividad sináptica y que existe, por tanto, una relación entre el nivel de actividad, el
procesamiento y el tráfico de subunidades a la membrana durante la modificación de sinapsis
excitatorias.
Trabajos realizados por Kreutz en 1998 han mostrado cambios en la expresión de las isoformas
de NR1 en situaciones patológicas, en un modelo experimental de seccionamiento del nervio
óptico donde se inducen diferencialmente las isoformas NR1b, que aportan a las células
afectadas una ventaja significativa para su supervivencia.
Resulta evidente que el tráfico y ensamblaje de las subunidades del NMDAR son procesos
finamente regulados y que, particularmente en el caso de NR1 constituyen pasos críticos para
su expresión en la membrana plasmática.
SUBUNIDAD NR2
En comparación con la subunidad NR1 los patrones de expresión tanto temporales como
espaciales son diferentes restringiéndose a ciertos núcleos definidos dentro del SNC
cambiando durante su desarrollo.
Esta subunidad es el determinante en la diversidad funcional del receptor NMDA como la

sensibilidad, conductancia, cinética de desactivación y de-sensibilización del receptor,
influyendo directamente en la duración de las corrientes postsinápticas excitatorias.
En general, todas las subunidades NR2 presentan un dominio intracelular C-terminal mucho
más extenso que el de las subunidades NR1.
Mediante el análisis de ratones transgénicos que expresan formas truncadas de NR2, se

demostró que el extremo C-terminal es fundamental para la función y localización de estas
subunidades en la membrana sináptica.
Cerca de TM4 existen regiones que intervienen en la internalización dependiente de clatrina, y

posterior degradación, de las subunidades NR2A y NR2B.
Estas son similares a las que existen en NR1 y en las subunidades NR2C y NR2D. Se ha
encontrado un segundo dominio de internalización en la región C-terminal distal de la
subunidad NR2B, que se relaciona con la internalización y posterior reciclaje, en vez de la
degradación, de esta proteína.
En NR2B también existen secuencias de retención en el RE, similares a las de NR1, que podrían
enmascararse mutuamente al asociarse las dos subunidades entre sí en el RE.
Las subunidades NR2 además tienen en sus aminoácidos del extremo C-terminal dominios de
interacción con proteínas PDZ, que no solo facilitan la asociación de los NMDARs en clusters
sobre la superficie celular, sino que al igual que sucede con NR1, pueden contribuir a su
estabilidad al enmascarar los dominios de internalización.
Finalmente, la función de las subunidades NR2, de forma similar a NR1, está sujeta a
regulación por fosforilación.

Así, la proteína cinasa dependiente de cAMP (PKA) y la proteína kinasa C (PKC) fosforilan in
vitro residuos de serina y threonina en estas subunidades, resultando en la modulación
positiva de la actividad del receptor.
Además, estas subunidades son substratos de otras cinasas como Src y Fyn, que fosforilan
residuos de tirosina, y median en la susceptibilidad de NR2 a la proteólisis por calpaína.
CARACTERÍSTICAS ELECTROFISIOLÓGICAS DEL RECEPTOR NMDA
Prácticamente, en todos los estudios se ha empleado la subunidad NR1a para ser co-expresada
con alguna o varias subunidades NR2.
La razón de co-expresar dos tipos de subunidades se basa en estudios anteriores en los que se
determinó que la sola expresión de subunidades NR2 no genera receptores funcionales, y que
la expresión de canales homoméricos NR1da como resultado canales que aunque son
activados por Glu o NMDA en presencia de glicina y se bloquean por Mg++ de manera
dependiente del voltaje, presentan corrientes de muy baja amplitud con respecto a los
receptores neuronales.
En cambio cuando se co-expresan subunidades NR1 y NR2, se observa un aumento en la

amplitud de la corriente que es similar a la observada en los receptores nativos.
Adicionalmente, la sensibilidad por el L-Glutamato, la desensibilización y la cinética de

desactivación son propiedades que también se encuentran influenciadas por la subunidad NR2
y marcan una diferencia en el umbral de activación, modulación y duración de las corrientes
postsinapticas excitatorias medidas por el receptor NMDA.
El bloqueo por Mg++ dependiente de voltaje es mayor a los potenciales negativos en los
receptores NR1a/NR2A y NR1a/NR2B (2,4 y 2,1μM), comparados con los receptores
NR1a/NR2C y NR1a/NR2D (14,2 y 10,2μM) por tal motivo los diferentes subtipos de receptores
NMDA son activados a distintos rangos de potencial de membrana.
La constante de tiempo de cierre de estos heterómeros (NR1a/NR2A) es rápida, siendo de 3 a

4 veces menor que la de los heterómeros NR2B o NR2C, y hasta 40 veces menor que la de los
heterómeros de la subunidad NR2D; además estos receptores se distinguen por ser canales de
más alta conductancia que los formados por las subunidades NR1a/NR2C y NR1a/NR2D.
La expresión de las subunidades NR1a y NR2B se correlaciona con la distribución de los

receptores de NMDA con alta afinidad por los agonistas.
En la rata, la subunidad NR2B se expresa predominantemente en el cerebro anterior de los

neonatos, así como en el estriado medio y en el cerebelo, del que prácticamente desaparece
en los adultos.
Los estudios funcionales demuestran que los receptores que incluyen esta subunidad
presentan una mayor afinidad por los co-agonistas Glu y glicina que los receptores
NR1a/NR2A.
Estudios de transfección en sistemas heterólogos demostraron que los heterómeros

NR1a/NR2B presentan una mayor permeabilidad e influjo de Ca++, se activan a bajas
concentraciones de Glu que los heterómeros NR1a/NR2A.

La inserción de la subunidad NR1a con la subunidad NR2A y NR2B, forma receptores altamente
sensibles al bloqueo por Mg++activándose solamente en condiciones desporalizantes.
Estudios en células granulares cerebelares de ratones para la subunidad NR2C demostraron un

aumento en las corrientes postsinápticas excitatorias, comprobando la baja probabilidad de
apertura de los receptores NR1/NR2C, la amplitud de las corrientes evocadas para estos
ratones knockout es dos veces mayor en comparación con los ratones nativos y el decaimiento
de las corrientes es más rápido.
Por otro lado, la subunidad NR2D presenta una mayor afinidad al Glu, son poco sensibles al
bloque por Mg++ y el tiempo de cierre de estos heterómeros es muy lenta, en comparación con
los heterómeros NR1a/NR2A, NR1a/NR2B y NR1a/NR2C, por lo que esta subunidad
desempeña un papel muy importante en el daño neuronal excitotóxico.
Además, esta actividad podría resultar en una lenta pero prolongada entrada de Ca++ a la
célula que se encuentran expresando esta subunidad, coordinando la actividad pre y
postsináptica permitiendo un grado de flexibilidad temporal para la formación de ciertas
sinapsis en el desarrollo, que es la etapa de mayor expresión de la subunidad NR2D.
MECANISMOS DE EXCITOTOXICIDAD
La muerte neuronal inducida por una excesiva liberación de Glu y sobreactivación de los
receptores a Glu, se conoce como excitotoxicidad.
Este fenómeno se asocia con diversos estados patológicos del SNC, entre los que se incluyen:
la epilepsia, hipoxia/isquemia y trauma. Además, se le implica en Huntington, Alzheimer y el
Parkinson.
La sobreactivación de los receptores a Glu principalmente el tipo NMDA es uno de los procesos
implicados en la neurodegeneración y muerte celular presentes en diversas patologías.
Esta produce una elevación de Ca++ intracelular que promueve la lipoperoxidación (LP) de la
membrana citoplasmática, retículo endoplasmático (RE) y la mitocondria.
Esta lipoperoxidación se debe a la producción de óxido nítrico (ON) y radicales superóxido

(O2−), los cuales forman peroxinitritos, también se genera 4-hidroxinonenal (HNE) que altera la
actividad de los transportadores de la membrana y canales iónicos cuando los lípidos de las
membranas son peroxidados.
También la LP induce daño a la ATPasa Na+/K+, a los transportadores de glucosa y de Glu como
parte del proceso excitotóxico, perturba la homeostasis iónica en el RE y mitocondria,
comprometiendo el abastecimiento de ATP.
El aumento en la concentración intracelular de Ca++ desencadena la activación de vías de

señalización intracelular relacionadas con la muerte celular apoptótica como son: la activación
de diferentes enzimas dependientes de Ca++ (proteasas, nucleasas y fosfolipasas).
Además la excitotoxicidad se correlaciona con la activación de MAPKs.

COMPLICACIONES PATOLÓGICAS DEL RECEPTOR NMDA
Se conoce que la modulación de la neurotransmisión excitatoria mediada por los receptores a
Glu principalmente los del tipo NMDA tiene importantes implicaciones en el origen del daño y
muerte celular que se observa en diversas condiciones como:
 El accidente vascular cerebral
 La hipoxia,
 La isquemia
 La epilepsia entre otras
Así como en patologías de enfermedades neurodegenerativas crónicas como el Alzheimer,

Parkinson, Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica (ALS).
Todas estas comparten características patológicas comunes de una gradual y selectiva pérdida
neuronal, principalmente por sobre activación de los receptores a Glu.
Aunque los grupos neuronales primordialmente afectados varían según la enfermedad, y las
causas de la muerte neuronal se desconocen, la sobreactivación de los receptores a Glu
generalmente conlleva a un aumento en la concentración citoplásmica de Ca++ y la generación
de especies reactivas de oxígeno.
Factores que parecen desempeñar un papel muy relevante en los mecanismos de

neurodegeneración y muerte neuronal progresiva en estos padecimientos, por ejemplo:
 Alzheimer
 Huntington.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
La fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer (EA) es altamente compleja e influye

directamente en múltiples sistemas tanto metabólicos como de neurotransmisión.
Entre sus efectos sobre éstos se tienen alteraciones en el metabolismo de la proteína

precursora de amiloide (APP) y alteraciones en los sistemas de neurotransmisión de tipo
colinérgica, adrenérgica, serotoninérgica, dopaminérgica y glutamatérgica.
Diversos trabajos demuestran que los primeros eventos que ocurren en la patología de la
enfermedad de Alzheimer es una alteración de las sinapsis glutamatérgicas que se correlaciona
de manera significativa con el grado de deterioro cognitivo de esta enfermedad.
Evidencias experimentales, tanto clínicas como moleculares, han demostrado que los
receptores a Glu del tipo NMDA son disfuncionales en las primeras etapas de la enfermedad.
Estudios in vitro realizados por Shankar en el 2007, demostraron que los oligómeros del ßA
suprimen la potenciación a largo plazo de los receptores a NMDA.
El receptor NMDA no solamente posee un papel importante en la regulación de la actividad

sináptica, sino que también participa en el procesamiento de la proteína precursora amiloide
(APP), afectando la liberación del péptido ßA.
La aplicación de ß-amiloide promueve la endocitosis de los receptores NMDA en las neuronas

corticales, esto permite que en la enfermedad de Alzheimer, estas neuronas expresen un
menor número de receptores NMDA, lo que provoca una depresión rápida y persistente de las
corrientes evocadas por el NMDA en las neuronas corticales.
La endocitosis de los receptores NMDA dependiente del ß-amiloide requiere de la

participación del receptor nicotínico α-7, de la proteín-fosfatasa 2B (PP2B) y de la tirosina-
fosfatasa STEP (striatal-enriched protein tyrosine phosphatase).
La desfosforilación de la subunidad NR2B (receptor NMDA 2B) del receptor NMDA se

correlaciona con la endocitosis del receptor, estos datos indican la presencia de un nuevo
mecanismo mediante el cual el β-amiloide puede contribuir a la neuropatología de la
enfermedad de Alzheimer, originando una disfunción sináptica a través de inhibir la ubicación
funcional los receptores a Glu tipo NMDA a nivel sináptico.
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
La enfermedad de Huntington es un trastorno neurodegenerativo autosómico dominante

causada por una mutación especifica en el gen de la proteína huntingtina.
Trabajos realizados por Coyle en 1976 demostraron que la inyección de ácido kaínico en el
estriado producía lesiones similares a las que se observaron en muestras de tejidos de
pacientes con enfermedad de Huntington.
En este sentido, se ha propuesto la participación de un mecanismo de excitotoxicidad por la

sobreactivación de los receptores de NMDA, que produce un mayor ingreso de Ca++ y Na+.

También la excitotoxicidad de esta patología se puede explicar por una disminución de la
recaptura de Glu por las células gliales o el mecanismo recientemente descrito que involucra la
coparticipación de los receptores de NMDA y óxido nítrico, este último actuando como radical
libre.
La utilización de ratones Knockout, apoya la hipótesis según la cual un aumento en la

sensibilidad del receptor de NMDA media fenómenos excitotóxicos, específicamente la
combinación de subunidades del subtipo que comprende NR1A y NR2B, serían los
responsables de la selectiva vulnerabilidad de las neuronas a una neurodegeneración.
El análisis post mortem de cerebros de pacientes con enfermedad de Huntington ha reforzado

la participación de la excitotoxicidad en la degeneración selectiva de las neuronas estriatales
en estos pacientes.
En los núcleos estriados de enfermos de Huntington se ha descrito una disminución en los

niveles de expresión tanto del ARNm como de las proteínas de las subunidades del receptor a
Glu tipo NMDA, asociándose esta disminución con el grado de degeneración neuronal.
Sin embargo, los receptores NMDA se expresan tanto en interneuronas y neuronas de

proyección estriatales, como por neuronas del hipocampo y del cerebelo, zonas que no se
afectan en la enfermedad de Huntington, por lo que la expresión de receptores NMDA per se
no explica la afectación selectivamente de las neuronas estriatales de proyección, o como unas
regiones cerebrales son afectadas mientras que otras no.
Este hecho sugiere que la composición diferencial de los receptores NMDA en estas zonas del
cerebro podría explicar la degeneración selectiva que ocurre en zonas muy específicas en la
enfermedad de Huntington.
Cabe recordar que la susceptibilidad al daño depende de la composición de las subunidades

del receptor a Glu de tipo NMDA, así como de sus patrones de expresión tanto temporales
como espaciales.
Se sabe que la sensibilidad al bloqueo por Mg++ es mayor a los potenciales negativos en los
receptores con combinaciones de NR1a/NR2a y NR1A/NR2B (2,4 y 2,1μM), en comparación
con los receptores con combinación integrada por las subunidades NR1a/NR2C y NR1a/NR2D
(14,2 y 10,2μM), así mismo el tiempo de cierre de estos heterómeros es más rápida.
Por lo tanto una disminución en la expresión de esta subunidades (NR2A y NR2B) podría
asociarse con la susceptibilidad de las neuronas a degenerar por el daño neuronal excitotóxico.
Esta teoría se refuerza por el hecho de que la huntingtina mutada, potencia la muerte
excitotóxica mediada por receptores NMDA que contengan la subunidad NR2B, los cuales se
expresan en todas las neuronas estriatales de proyección, las más afectadas en la enfermedad
de Huntington.
Con esta base, se podría concluir de que los avances en la investigación de la biología
molecular de los receptores NMDA, resultan importantes ya que se podrían considerar estos
como dianas moleculares para el desarrollo de una terapia más efectiva a través del diseño de
nuevos agonistas y antagonistas de alta potencia y selectividad en la neurotransmisión
glutamatérgica para reducir la neuroexcitotoxicidad que se observa en estas enfermedades
neurodegenerativas y condiciones patológicas previamente mencionadas.

RECEPTOR DE GLICINA
El neurotransmisor glicina tiene un papel doble en el sistema nervioso central (SNC):
 Como inhibidor en vías glicinérgicas y
 Como activador del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) en vías glutamatérgicas
excitadoras.
La señal inhibidora es transmitida a través del receptor ionotrópico de glicina sensible a estricnina
(GlyR), que actúa como un canal de Cl- hiperpolarizando la membrana postsináptica.
La terminación de la neurotransmisión es llevada a cabo por la captura de la glicina a través de

transportadores específicos dependientes de Na+ y Cl-, GLYT1 y GLYT2, localizados en la
membrana plasmática de las terminales nerviosas y astrocitos próximos a la sinapsis.
La generación de ratones deficientes en los genes de estos transportadores y el desarrollo de

inhibidores específicos ha permitido establecer el papel que desempeñan in vivo. Los fenotipos de
estos animales son homólogos a los síntomas de enfermedades humanas caracterizadas por
alteraciones en la neurotransmisión glicinérgica.
La hiperplexia hereditaria es una enfermedad neurológica producida por mutaciones en los genes
de las subunidades α y β del receptor de glicina y proteínas asociadas. Estudios genéticos
recientes han identificado mutaciones en el gen del transportador de glicina GLYT2 en pacientes
de hiperplexia. La reciente resolución de la estructura tridimensional de un transportador
bacteriano homólogo ha permitido avanzar en el conocimiento del mecanismo funcional de estas
proteínas.
Parece probable, y resulta esperanzador, que los recientes avances permitan desarrollar
compuestos que actúen selectivamente sobre GLYT1 y GLYT2 interfiriendo con la neurotransmisión
glicinérgica o glutamatérgica y tengan aplicaciones terapeuticas como antipsicóticos,
antiepilépticos o analgésicos.
INTRODUCCIÓN
La glicina, el aminoácido proteinogenético más pequeño, desempeña numerosas funciones

metabólicas importantes especialmente en el SNC de los mamíferos. Representa, junto con el
GABA, uno de los dos transmisores inhibidores de la neurotransmisión rápida.
La glicina es especialmente abundante en zonas caudales del SNC, como el tallo cerebral, la
zona pontinocerebelosa y la médula espinal. En el tallo cerebral y la médula espinal, las
interneuronas glicinérgicas controlan la generación de ritmos motores, la coordinación de res-
puestas reflejas espinales y el procesamiento de señales sensoriales y nociceptivas.
Las interneuronas espinales glicinérgicas del tipo Ia median circuitos reflejos de inhibición
recíproca, permitiendo de esta forma la relajación de músculos antagónicos y la contracción
coordinada de músculos agonistas, mientras que las interneuronas de Renshaw regulan la
excitabilidad de motoneuronas mediante la producción de señales inhibidoras recurrentes a
través de un sistema de retroalimentación negativa.
Por otra parte, la glicina es un importante neurotransmisor implicado en el procesamiento de

la información auditiva en los núcleos cocleares, en el complejo de la oliva superior y en el
colículo inferior donde interviene en la modulación de diversos circuitos neuronales.
Un importante aspecto de las acciones de la glicina se refiere al procesamiento de la
información visual: hay neuronas glicinérgicas inhibidoras involucradas en la modulación de los
campos receptivos en la retina.

Asimismo, la glicina está implicada en la supresión de las señales nociceptivas en la médula
espinal.
Un segundo papel de la glicina en el SNC, adicional al de neurotransmisor inhibidor, es el de

neuromodulador en vías glutamatérgicas excitadoras que utilizan el receptor de glutamato tipo
N-metil-D-aspartato (NMDA) del que la glicina es un activador necesario tanto para la unión del
glutamato como para el reciclado del receptor en la membrana plasmática.
En una neurona glicinérgica inhibidora, la despolarización producida por la llegada de un

potencial de acción al terminal provoca la liberación de la glicina contenida en vesículas
sinápticas mediante exocitosis dependiente de calcio (exocitosis regulada).
Tras su liberación en el espacio sináptico, la glicina interacciona y activa receptores

postsinápticos específicos (GlyRs) que pertenecen, al igual que los receptores de GABAA/C, a la
superfamilia de receptores pentaméricos cuyo paradigma es el receptor nicotínico de
acetilcolina.
La activación de GlyR determina la apertura de un canal en la proteína que provoca flujo de

cloruro al citoplasma de la neurona postsináptica. La hiperpolarización resultante estabiliza el
potencial de membrana alrededor del valor de reposo, alejándolo del de activación y, por lo
tanto, inhibe a la neurona postsináptica.
La acción neurotransmisora de la glicina finaliza cuando su concentración en la sinapsis

disminuye y se recuperan los niveles anteriores a la estimulación. Los transportadores
específicos (GLYTs) localizados en la membrana plasmática de las neuronas o de las células
de glía adyacentes llevan a cabo esta fase final de la neurotransmisión al transportar glicina
activamente hacia el interior celular.
El ciclo iniciado por la despolarización neuronal se completa con el rellenado de las vesículas
sinápticas con la glicina presente en el citoplasma de la terminal nerviosa, función que lleva a
cabo el transportador vesicular, VIAAT/VGAT.
La glicina y el GABA comparten el mismo transportador vesicular, lo que permite que algunos
terminales inhibidores (mixtos) almacenen conjuntamente ambos neurotransmisores en las
mismas vesículas desde donde serán liberados simultáneamente.
Los niveles de glicina en las células nerviosas son el resultado de la con- tribución relativa de la
acumulación mediada por los transportadores, de su sín- la tesis de novo y de su
degradación. El metabolismo de la glicina en el SNC es considerablemente activo e implica
dos rutas mitocondriales dependientes de piridoxal-5-fosfato.
La síntesis de novo se produce gracias a la actividad catalítica de la enzima «serina

hidroximetiltransferasa o serina hidroximetilasa» que retira un fragmento hidroximetilo de la
serina para generar glicina utilizando como aceptor el tetrahidrofolato.
La degradación intracelular de la glicina es llevada a cabo por el llamado «sistema de

degradación de glicina o descarboxilasa de glicina», (GCS), complejo multienzimático formado
por cuatro actividades enzimáticas presentes en cuatro proteínas diferentes, la proteína P
(una descarboxilasa dependiente de piridoxal-5-fosfato), la proteína H (una proteína de
transferencia de hidrógeno que contiene lipoamida), la proteína T (una transferasa del grupo
aminometilo dependiente de tetrahidrofolato) y la proteína L (una deshidrogenada
dependiente de NAD+, que requiere FAD).

El complejo está asociado a la membrana interna mitocondrial y, en el SNC, se localiza
principalmente en las mitocondrias de los astrocitos. El sustrato de este complejo de
degradación es la glicina incorporada al interior celular mediante transporte desde el exterior
celular.
Esquema de la sinapsis glicinérgica inhibidora. Se indican los siguientes elementos presinápticos: el

transportador de glicina GLYT2 acoplado a 3Na+ y 1Cl- y las proteínas asociadas sintenina, Ulip-6 y sintaxina1A;
el transportador de glicina y GABA de vesículas sinápticas, VIAAT, y las bombas iónicas H+ATPasa de
vesículas sinápticas (SSV) y Na +K+ATPasa de membrana plasmática. GLYT1 es el transportador glial de
glicina. En el elemento postsináptico se indican los receptores pentaméricos de glicina GlyR y las proteínas
asociadas gefirina y colibistina.
RECEPTOR DE GLICINA
La unión de la glicina a su receptor tipo GlyR genera corrientes producidas por la entrada de
iones cloruro en la neurona postsináptica. Las corrientes sinápticas glicinérgicas median
respuestas rápidas inhibidoras que siguen un perfil de tiempo complejo.
Típicamente comienzan con una primera fase de respuesta postsináptica rápida debida a la
apertura inminente y sincrónica de múltiples canales de cloruro por la unión de la glicina
sináptica, seguida de una caída lenta y bifásica que corresponde a la inactivación y cierre
asincrónico de los canales individuales y la retirada de glicina del espacio intersináptico a través
de los transportadores.
Diversas evidencias han indicado que, en las sinapsis centrales, la retirada del
neurotransmisor libre es muy rápida, más que la activación de los receptores, por lo que la
unión de la glicina de nuevo al receptor no contribuye a la inhibición mantenida en una misma
ronda de señalización.
Se puede decir que el receptor de glicina se encuentra entre los mejor conocidos hasta el
momento gracias a numerosos estudios bioquímicos, electrofisiológicos, farmacológicos,
inmunológicos, genéticos y de biología molecular.

Una parte importante del éxito en el estudio de este receptor se debe a que su unión a la
glicina es impedida por el alcaloide convulsivante estricnina, que se extrae del árbol Strychnos
nux vomica, originario de la India.
La estricnina es el antagonista más clásico del receptor y se une a él con gran afinidad
reconociendo un epítopo casi solapante, aunque no coincidente, con el sitio de unión de la
glicina.
Su disponibilidad constituye una valiosa herramienta experimental, aunque actualmente

existen antagonistas derivados del ácido quinolínico de más reciente desarrollo.
Los GlyR tienen estructura pentamérica y están compuestos por dos tipos de
subunidades:
 Las α, funcionales, y
 Las β, estructurales.
La estequiometría establecida es de 3α:2β, aunque hay datos recientes que sugieren que
la proporción de subunidades puede ser 2α:3β. Hasta el momento, se han identificado
cuatro genes diferentes en vertebrados (denominados Glra 1-4) que codifican las cuatro
subunidades α (α1-α4) que muestran entre sí una elevada identidad de secuencia (más
del 80%).
Sin embargo, sólo se ha identificado un gen (Glrb) que codifica la subunidad β, de menor
homología con las α (un 50% con α1).
Se han descrito variantes α y β por procesamiento alternativo de sus mRNAs. Los diferentes
genes tienen patrones de expresión temporal y regional muy definidos. Unida fuertemente a
la subunidad β se encuentra la proteína gefirina cuya función es anclar el receptor al citoes-
queleto subcortical a través de su unión a tubulina.
La gefirina tiene un papel aglutinador de las moléculas de receptor en la membrana

plasmática y se asocia también al receptor de GABAA.
Otras proteínas como colibistina, profilina, y RAFT1 también participan en el complejo

andamiaje asociado con el GlyR.
Cada una de las subunidades del GlyR está constituida por una cadena polipeptídica con
cuatro dominios transmembrana con los extremos amino y carboxilo situados en la parte
extracelular a modo de antenas.
Se conocen con detalle los residuos de aminoácido involucrados en la unión a los ligandos
glicina y estricnina que están situados en la región que precede al segmento M1 de las
subunidades α.
También se conocen los aminoácidos implicados en la interacción con subunidades

adyacentes y la unión a un gran número de sustancias de interés como β-aminoácidos
(taurina, β-alanina), anestésicos, alcoholes, esteroides, Zn2+, etc.
En el bucle citoplásmico que une los segmentos M3 y M4 hay seis residuos cargados
positivamente necesarios para la correcta topología de la subunidad α1. En el dominio
M2 de las subunidades α, residen los determinantes moleculares responsables de la estricta
especificidad aniónica del canal, (dos residuos de arginina), cuyo tamaño de poro es de 5.2 Å
y que, al igual que los receptores GABAA/C, presenta un orden de selectividad I– > Br– > Cl–
> F– siendo además bastante permeables a CO3H.

Las sinapsis glicinérgicas son funcionalmente heterogéneas. El mayor determinante de esta
variabilidad es la diversidad de subtipos de GlyR generados por diferentes combinaciones de
subunidades, aunque esto también depende de otros factores como morfología de la
hendidura sináptica, nivel de agregación de receptores, localización.
Los estudios in vitro de expresión heteróloga han demostrado que la composición de

subunidades del receptor tiene una importante repercusión en propiedades funcionales y
farmacológicas como la conductancia del canal, la cinética de activación y la sensibilidad a
bloqueantes y moduladores.
No obstante, el papel fisiológico de los distintos tipos de receptores no ha sido definitivamente

establecido y constituye un área de intensa investigación. La subunidad β se expresa
abundantemente en el SNC embrionario y postnatal. Los GlyRs que contienen la subunidad α1
son los más abundantes y se expresan ampliamente en médula espinal en estadío embrionario,
postnatal y adulto, y además en tallo cerebral, colículos y retina de neonato y adulto.
De hecho, la expresión del mRNA de la subunidad α1 solapa con el marcaje de [3H] estricnina,
lo que es coherente con un papel primordial en el control de la coordinación de las respuestas
reflejas espinales del receptor con pro- támeros α1 y β.
De las subunidades minoritarias α3, α2 y α4, sólo está presente en médula espinal de adulto la
α3, aunque en niveles moderados, así como en cerebelo y bulbo olfativo. La α2 se expresa
abundantemente en la médula espinal en el estado embrionario y postnatal, pero no en
adulto, en el que hay bajos niveles en hipocampo, corteza cerebral, tálamo y retina.
La completa distribución de la α4 permanece elusiva debido a su escasez. Recientemente, se

ha descrito que los GlyR con subunidades α3 están implicados selectivamente en la
supresión nociceptiva espinal y pueden ser un blanco terapéutico en el tratamiento del dolor.
Los GlyRα3 localizados en las dendritas de interneuronas de la sustancia gelatinosa donde las
fibras aferentes nociceptivas hacen contacto sináptico, se activan reduciendo la generación de
espigas y por tanto la señal nociceptiva.
Durante la inflamación esta supresión se relaja por acción de la prostaglandina E que modula
negativamente al receptor, generando hipersensibilidad a estímulos mecánicos y térmicos.
Sin embargo, en la retina de mamíferos donde la distribución de GlyR es muy amplia y la

transmisión glicinérgica desempeña un papel crucial en el procesamiento de las señales
luminosas , las diferencias en la composición de GlyRs se han asociado a un papel fisiológico
concreto.
Las diferentes subunidades α del receptor se distribuyen selectivamente en los distintos tipos
neuronales de la retina (bipolares α1, ganglionares α1, α2, α3, amacrinas α2) y, puesto
que presentan distintas velocidades de respuesta, determinan diferencias temporales que
condicionan el orden en que las señales visuales llegan a los centros cerebrales superiores,
permitiendo su interpretación.
Al igual que otros receptores, los GlyRs se localizan preferentemente en las densidades post
sinápticas y en menor medida en la membrana extrasináptica.
Aunque la neurotransmisión tiene lugar mayoritariamente en la sinapsis, los receptores

localizados en la región extrasináptica pueden activarse por el neurotransmisor liberado de
forma no vesicular o por el que accede por difusión procedente de las sinapsis adyacentes.

Así, la activación de los GlyRs sinápticos por altas concentraciones de glicina liberada por
exocitosis en la sinapsis provocará una inhibición «fásica» y la activación persistente de los
receptores por niveles bajos de glicina en la zona extrasináptica provocará una inhibición
mantenida «tónica» de los GlyRs.
Parece que la inhibición tónica está mediada por GlyRs que difieren en composición molecular
y propiedades de respuesta respecto a los sinápticos. Así, muchos moduladores tienen
efectos diferenciales en receptores sinápticos o extrasinápticos. La estructura y papel de los
GlyRs extrasinápticos en la mediación de procesos de importancia fisiológica, como el
desarrollo, es objeto actual de estudio.
TRANSPORTADORES DE GLICINA DE LA MEMBRANA PLASMÁTICA
Distribución y función
La glicina liberada al espacio sináptico es retirada por transportadores específicos

localizados en la membrana plasmática de las neuronas o de las células de glía adyacentes.
Transportan glicina con alta afinidad (Km de orden μM) por un mecanismo activo,
electrogénico, acoplado al gradiente electro-químico de Na+ y dependiente de Cl-.
La Na+-K+-ATPasa genera y mantiene el gradiente de Na+ a través de la membrana
plasmática, lo que proporciona la energía necesaria para el transporte del neurotransmisor
desde el espacio sináptico hacia el interior de los terminales nerviosos en contra de un
gradiente de concentración de varios órdenes de magnitud.
Existen dos variantes de transportadores de alta afinidad en el SNC de mamíferos llamados
GLYT1 y GLYT2 producidos por genes diferentes (Slc6a9 y Slc6a5) de los cuales, a su vez,
existen varias isoformas generadas mediante procesamiento alternativo de los mensajeros, o
por el uso de diferentes promotores.
GLYT1 y GLYT2 son miembros de la familia de transportadores SLC6 o NSS que incluye a
los transportadores de los neurotransmisores noradrenalina, dopamina, serotonina y GABA,
así como a transportadores de sustancias no neurotransmisoras (osmolitos o aminoácidos).
Se han identificado, además, homólogos «huérfanos» de los que se desconoce el sustrato, y
algunos ortólogos bacterianos.
Los transportadores de neurotransmisores de esta familia requieren el transporte de Cl
junto al Na+ y el neurotransmisor, pero este requerimiento no es extensivo a los miembros
procariotas.
GLYT1 y GLYT2 son proteínas homólogas que ostentan alrededor del 50% de identidad de
secuencia. Sin embargo, desempeñan papeles complementarios en la neurotransmisión
glicinérgica debido a que presentan relevantes diferencias en su función y distribución tanto
regional como celular.
GLYT2 reside principalmente en áreas caudales del SNC como la médula espinal, tallo cerebral y
cerebelo donde se halla exclusivamente localizado en los axones y terminales de neuronas
glicinérgicas.
GLYT1 tiene una distribución más rostral y se concentra en los astrocitos que circundan y
envuelven tanto las sinapsis glicinérgicas como las glutamatérgicas, encontrándose, además,
en tejidos periféricos como el páncreas y el hígado.
Los estudios de silenciamiento génico han demostrado que GLYT1 y GLYT2 ejercen papeles
complementarios en la transmisión inhibidora mediada por glicina.

Diferente estequiometría respecto a los iones sodio de los transportadores de glicina. GLYT1 y GLYT2
transportan glicina por un mecanismo de simporte con Na+ y Cl-. GLYT2 presenta un mayor acoplamiento al
gradiente electroquímico de sodio que GLYT1 debido a que cotransporta 3Na+ por molécula de glicina y ciclo de
translocación, mientras que GLYT1 sólo requiere 2Na+.
GLYT1 es el principal responsable de la terminación de la señal y del mantenimiento de bajos

niveles de glicina en las sinápsis,
Mientras que GLYT2 aumenta la eficacia de la neurotransmisión manteniendo el suministro

de glicina al interior del terminal, lo que permite el rellenado de las vesículas sinápticas por el
transportador vesicular que tiene baja afinidad por el neurotransmisor (Km del orden mM.
Aunque la localización mayoritaria de GLYT1 es glial, recientemente se ha detectado su

presencia en neuronas glutamatérgicas donde se asocia a receptores de glutamato del tipo
NMDA.
Esta distribución resulta idónea para que, mediante regulación de las concentraciones
sinápticas de glicina, GLYT1 neuronal ejerza el control de la glicina que se une al receptor
NMDA, en tanto que, GLYT1 glial y, en menor medida GLYT2 en el caso de sinapsis inhibidoras,
colaboran en el mantenimiento de niveles extracelulares submicromolares de glicina.
Los papeles fisiológicos diferenciales de las dos isoformas GLYT1 y GLYT2 se basan en
propiedades termodinámicas únicas
 GLYT1 cataliza el cotransporte de sodio/cloruro/glicina con una estequiometría de

2:1:1.
 GLYT2 transporta un ion sodio adicional, mostrando una estequiometría de 3:1:1.
De este modo, se asegura el transporte vectorial de glicina hacia el terminal ya que la fuerza
motriz para el transporte en contra de gradiente de concentración del sustrato es dos órdenes
de magnitud mayor en el caso de GLYT2 que en el de GLYT1.

Esta característica conlleva que la isoforma neuronal tenga una severa limitación para llevar a
cabo el transporte reverso, mientras que GLYT1 puede responder a las necesidades fisiológicas
importando o exportando glicina, dependiendo del entorno químico.
GLYT1 Y GLYT2
Proteínas localizadas en la membrana plasmática de neuronas y astrocitos; responsables de la

finalización glicinérgica.
FINALIZACION DE LA TRANSMICION GLICINÉRGICA
La Glicina liberada al espacio sináptico es retirada por transportadores específicos localizados

en la membrana plasmática de las neuronas o de las células de glía adyacentes.
Transportan glicina con alta afinidad por un mecanismo activo, electrogénico, acoplado al
gradiente electroquímico de Na+ y dependiente de Cl.
 GLYT1 es el principal responsable de la terminación de la señal y del mantenimiento

de bajos niveles de glicina en la sinapsis.
 GLYT2 aumenta la eficacia de la neurotransmisión manteniendo el suministro de glicina
al interior del terminal, lo que permite el rellenado de las vesículas sinápticas por el
transportador vesicular que tiene baja afinidad por el neurotransmisor.
RELACIÓN ENTRE LA ESTRUCTURA Y LA FUNCIÓN

Como el resto de transportadores de la familia SLC6/NSS, GLYT1 y GLYT2 son proteínas poli
tópicas con 12 dominios transmembrana (TM) y extremos amino y carboxilo localizados en el
interior celular.
El segundo bucle extracelular de los GLYTs contiene cuatro residuos de asparragina unidos a
cadenas de oligosacárido.
La estructura tridimensional de estos transportadores ha sido revelada por homología con una
proteína homóloga bacteriana, el transportador de leucina de Aquifex aeolicus (LeuTAa), cuya
estructura cristalina ha sido establecida a una resolución de 1.65 Å.
Esta elevada resolución, infrecuente entre las proteínas de membrana, ha proporcionado
numerosas claves para des- entrañar las bases estructurales del funcionamiento de los
transportadores de la familia SLC6/NSS.
Aunque el grado de conservación de la secuencia de ami- noácidos de LeuTAa en relación con

sus homólogos de eucariotas es escasa (20-25%), sin embargo aumenta considerablemente
en las secuencias de las hélices α TM donde residen los sitios de unión a sustratos e iones.
La secuencia de las regiones más hidrofílicas, extremos amino y carboxilo terminales así
como los bucles extra e intracelulares que conectan los segmentos TM, son las de menor
nivel de conservación.
El plegamiento de LeuTAa constituye una estructura novedosa, no conocida hasta la fecha,

aunque con posterioridad se han publicado plegamientos estructuralmente homólogos en dos
familias de transportadores no relacionados con los SLC6/NSS, lo que sugiere que representa
un patrón estructural más general.
Las primeras diez hélices α TM constituyen el núcleo de la proteína en el que se reconocen

dos mitades que contienen dos elementos estructurales repetitivos con topología invertida

(TM1-5 y TM6-10) que pueden superponerse por rotación de uno de ellos respecto al plano de
la membrana.
La interfase entre estas dos repeticiones o mitades contiene el sitio de unión al sustrato y dos
iones sodio (Na1 y Na2). El bolsillo de unión está formado por residuos de los TM1 y TM6 que,
dispuestos de modo antiparalelo, tienen interrumpida la estructura α-helicoidal en su porción
central, así como residuos de los TM3, TM7 y TM8.
El grupo carboxilo del sustrato está en contacto directo con el ión sodio en Na1, lo que
proporciona una base estructural muy adecuada para explicar el acoplamiento iónico del
movimiento del sustrato durante el cotransporte.
Dos residuos aromáticos (Tyr108 y Phe253) estabilizan un par iónico entre los residuos Arg30-
Asp404, que actúa a modo de compuerta externa y, en el lado citoplasmático, el par Arg5-
Asp369 forman la compuerta interna.
En la estructura cristalizada, ambas compuertas aparecen cerradas. Algunos de los residuos

que forman el bolsillo de unión de LeuTAa se habían identificado en estudios funcionales
previos con mutantes de neurotransportadores, lo que demuestra que la estructura es
relevante para otros miembros de la familia SLC6/NSS.
Tal es el caso de la Tyr108 del TM3, conservada en toda la familia, cuyo grupo hidroxilo
interacciona con el carboxilo de la leucina y cuya implicación en la unión del sustrato y actividad
de transporte había sido descrita para los transportadores GAT-1, SERT y GLYT2.
Los determinantes de la especificidad de sustrato parecen residir en las cadenas laterales de

los residuos de TM3, TM6 y TM8 que rodean la región no polar de la leucina en LeuTAa.
En GLYT1 y GLYT2 estos residuos son sustituidos por aminoácidos con cadenas laterales
más voluminosas que podrían acomodar mejor a la glicina de menor tamaño.
El modelo de LeuTAa ha demostrado su utilidad para los GLYTs ya que ha permitido identificar
un residuo del TM6 como único responsable de la diferente sensibilidad de estos
transportadores al inhibidor competitivo, sarcosina (N-metilglicina).
La presencia de una serina (Ser481) en el sitio de unión al sustrato de GLYT2 impide la

interacción de esta isoforma con sarcosina, de mayor tamaño que la glicina.
Sin embargo, GLYT1 que en la posición equivalente tiene un residuo de glicina (Gly403), más
pequeño, puede no sólo unir la sarcosina sino incluso transportarla.
Sin embargo, aunque el sitio de unión a glicina puede ser modelado por homología con la
estructura bacteriana y los residuos implicados en la coordinación de sodio en los sitios Na1 y
Na2 parecen estar conservados entre los transportadores SLC6/NSS, la explicación de
estequiometrías alternativas a la 2:1:1 mostradas por algunos componentes de la familia como
GLYT2 o SERT, es un aspecto que aún está por resolver.
Los transportadores eucariotas SLC6/NSS son funcionalmente dependientes de Cl- para el

transporte de sodio y el sustrato, propiedad que está ausente en LeuTAa y demás
miembros bacterianos.
La reciente identificación del sitio de cloruro ha confirmado la hipótesis de que el papel

funcional del anión es llevado a cabo por aminoácidos con carga negativa (Glu290 en LeuTAa)
en aquellos miembros SLC6 que no lo requieren durante el transporte.
El sitio propuesto está formado por residuos de TM2, TM6 y TM7 y está a tan sólo 5 Å del
sitio Na1, proximidad que justifica el estrecho acoplamiento iónico.

Representación esquemática del mecanismo de «acceso alternante». Las diferentes conformaciones que el
transportador adopta a lo largo del ciclo de transporte son tales que los sitios de unión de la glicina y los iones
únicamente son accesibles desde un lado de la membrana. Así en el lado externo, el sustrato e iones se unirán a
la conformación «hacia fuera» del transportador, esta unión induce cambio/s conformacionales en el
transportador, liberándose la glicina e iones desde la conformación «hacia dentro» del transportador por ser los
sitios de unión accesibles al interior celular.
El intercambio de glutamato por serina en la posición 290 de LeuTAa genera mutantes

bacterianos dependientes de cloruro y, el cambio recíproco en la posición homóloga en GAT1 y
SERT, produce mutantes cuyo transporte es independiente del anión.
Se ha sugerido que el papel del cloruro es estabilizar la unión del sodio y compensar las
múltiples cargas positivas del complejo de translocación, por lo que es requerido en las etapas
iniciales del ciclo de transporte.
MECANISMO FUNCIONAL: MODELO DE ACCESO ALTERNANTE

Está bastante aceptado que los transportadores funcionan exponiendo alternadamente los
sitios de unión a los sustratos a un lado y otro de la membrana, lo que permite captarlos en
un compartimento, y liberarlos en el opuesto.
Para que esto suceda, se requiere que las dos compuertas externa e interna no estén abiertas
simultáneamente.
El ciclo catalítico del transporte se inicia con la unión en el exterior de iones y sustrato a la
conformación «hacia fuera» del transportador que mantiene abierta la compuerta externa.
Esta unión provoca simultáneamente el cierre de la compuerta externa y la apertura de la
interna, con la adquisición de la conformación «hacia dentro».
La coordinación en el funcionamiento de las dos compuertas es clave ya que, si se abriesen
simultáneamente, la energía contenida en el gradiente de sodio se perdería.
Tras la liberación del sustrato y los iones al interior celular, la compuerta interna se cierra a la
vez que la externa se abre completando el ciclo.
La última etapa, el retorno del transportador vacío, es la más lenta y limitante del proceso
global y las mutaciones que bloquean al transportador en esta etapa, impiden que el ciclo de
transporte se complete pero no afectan al intercambio reversible de sustrato e iones a ambos
lados de la membrana.
Esto explica que el transporte sea más lento que el intercambio, en el que esta etapa de
retorno no está implicada.

Esta teoría ha encontrado soporte en las estructuras cristalizadas de Leu- TAa que presentan el
bolsillo de unión a los sustratos e iones (incluso inhibidores) aislado del medio acuoso extra e
intracelular por las respectivas compuertas.
Asimismo, el plegamiento de LeuTAa ha proporcionado una base estructural para la

explicación detallada del mecanismo de acceso alternante para el cual han sido propuestos
dos modelos.
Uno de ellos aprovecha la pseudo-simetría de la estructura de LeuTAa y propone que el

transportador sufre un cambio conformacional que abre la compuerta interna a la vez que
cierra la externa, de modo que el movimiento de dominios para abrir la compuerta interna es
igual y simétrico al que cierra la externa.
El otro modelo se basa en la demostración de que LeuTAa presenta un segundo sitio de unión al
sustrato que sería el que, tras su unión en la conformación «hacia fuera», determinaría la aper-
tura de la compuerta interna.
La elucidación del mecanismo por el que se produce el acceso alternante en los

transportadores SLC6/NSS aún requiere trabajo experimental.
OLIGOMERIZACIÓN
Aunque la estructura cristalina de LeuTAa corresponde a un dímero, la identificación de los
elementos estructurales que forman el bolsillo de unión del sustrato e iones en cada
monómero sugiere que son funcionales de modo independiente.
La dimerización de LeuTAa está sustentada por las dos últimas hélices α (TM11 y TM12) que no
intervienen directamente en el núcleo funcional de la proteína. La formación de oligómeros se
ha observado en diferentes transportadores eucariotas de la familia SLC6/NSS y,
recientemente, se ha demostrado en GLYT1 y GLYT2 en membranas de células transfectadas y
de cerebro mediante microscopía FRET y entrecruzamiento de protómeros.
Sin embargo, aunque es dudoso que la oligomerización de estas proteínas se requiera para el
transporte, es probable su implicación en el tráfico del transportador desde su salida del retículo
endoplásmico hacia la membrana plasmática, como se ha descrito para GAT1 y GLYT1.
Así, cualquier alteración en la capacidad de oligomerización podría impedir el correcto
posicionamiento de los transportadores en la membrana y afectar, en definitiva, a la
capacidad de transporte.
CONSECUENCIAS DE LA ELIMINACIÓN DE LOS GENES CODIFICANTES DE GLYT1 Y GLYT2

La función de GLYT1 y GLYT2 in vivo fue puesta de manifiesto mediante la generación de
ratones modificados genéticamente a los que se eliminó el gen de GLYT1 (Slc6a9) o GLYT2
(Slc6a5).
Los ratones GLYT1-/- sufrían alteraciones respiratorias y motosensoriales graves caracterizadas
por letargia, hipotonía y falta de respuesta a estímulos sensoriales que provocaban su muerte a
las 6-14 h tras el nacimiento.
Los registros funcionales del circuito neuronal del tallo cerebral responsable del ritmo
respiratorio presentaban un patrón irregular y muy lento que se normalizaba con la adición de
estricnina, el antagonista del GlyR.
Las motoneuronas del núcleo hipogloso del tallo cerebral de estos animales también
presentaban una activación tónica elevada de GlyR debido a una concentración de glicina en la
sinapsis superior a la normal.

Estas observaciones revelaron el papel de GLYT1 en el mantenimiento de los niveles de glicina
requeridos para una neurotransmisión glicinérgica normal, que impida el fallo respiratorio en
el periodo neonatal.
Los ratones GLYT2-/-, aparentemente normales al nacer, sin embargo morían prematuramente
durante la segunda semana de vida debido a alteraciones neuromotoras graves caracterizadas
por rigidez muscular, espasticidad, temblores, convulsiones.
Los análisis electrofisiológicos de neuronas de tallo cerebral aisladas de estos ratones,

mostraban una menor amplitud de las corrientes pos- tsinápticas espontáneas inhibidoras
glicinérgicas (IPSCs), debido a una disminución de la liberación del neurotransmisor en la
sinapsis.
Por tanto, GLYT2 desempeña un papel crucial en el reciclaje de glicina en el terminal

presináptico aportando suficiente neurotransmisor para el rellenado de las vesículas si-
nápticas y el mantenimiento de su contenido.
Los resultados obtenidos en los ratones deficientes genéticamente permiten adjudicar papeles
complementarios, y por tanto no redundantes, a GLYT1 y GLYT2 en la neurotransmisión
glicinérgica inhibidora, lo que ha despertado el interés en el desarrollo de una farmacología
selectiva de los GLYTs con posibles aplicaciones en la modulación de la neurotransmisión
glicinérgica.
Las características funcionales de GLYT1 y GLYT2 son idóneas para llevar a cabo sus
respectivos papeles fisiológicos. Debido al mayor acoplamiento a sodio, GLYT2 puede
acumular niveles de glicina en el citoplasma de la terminal del orden de mM, coincidiendo con
la afinidad del transportador vesicular de glicina, VIAAT.
Estudios inmunohistoquímicos han confirmado la mayor acumulación de glicina en neuronas

que expresan GLYT2 .
Además, GLYT2 también participa junto a GLYT1 en la finalización de la acción de la glicina en

algunas sinapsis.
Prueba de ello es el aumento en los niveles de glicina y prolongación de los potenciales

postsinápticos glicinérgicos observados al inhibir GLYT2 con compuestos específicos.
Por otra parte, GLYT1 puede funcionar de forma reversible retirando o liberando glicina en la
sinapsis debido a su menor acoplamiento al gradiente de sodio.
Esta liberación de neurotransmisor por un mecanismo independiente de Ca2+ puede ser

importante en determinadas situaciones fisiopatológicas de despolarización neuronal ó de
astrocitos.
El papel que GLYT1 desempeña en la neurotransmisión glutamatérgica no ha podido

establecerse en los ratones GLYT1-/- ya que su muerte prematura ocurre con anterioridad al
desarrollo de la transmisión mediada por glutamato.
Sin embargo, los ratones heterocigotos (GLYT1+/-) adultos, en los que los niveles de GLYT1
caen al 50%, presentan una elevada actividad del receptor de glutamato tipo NMDA respecto
a otros tipos (AMPA), y aventajan a los animales controles en pruebas de memoria espacial.

Estas respuestas son análogas a las que se observan en animales en los que se ha producido
inhibición farmacológica de GLYT1 in vivo.
Resultados similares se desprenden de un reciente trabajo con ratones mutantes

condicionales en los que el gen de GLYT1 se elimina selectivamente de neuronas del cerebro
anterior.
Así, los datos indican que el bloqueo o baja expresión de GLYT1 puede producir la sobre
estimulación de los receptores de glutamato tipo NMDA debido a la elevación de los niveles
sinápticos de glicina.
REGULACIÓN DE LOS TRANSPORTADORES DE GLICINA
En la actualidad son escasos los datos existentes sobre la regulación de la síntesis y degradación
de los transportadores de glicina.
La expresión de GLYT1 está regulada por factores de transcripción de la familia HMGN3, muy
abundantes en células de glía y retina, coincidiendo con la elevada presencia del transportador.
El complejo Trb-1/CASK, específico de neuronas, regula la transcripción de GLYT1 al unirse
directamente a la región 5´ del promotor.
En cultivos mixtos glía/neurona, la expresión glial de GLYT1 es dependiente de la actividad de

las neuronas adyacentes, a través de un mecanismo aún por determinar. En los núcleos
cocleares dorsales del sistema auditivo la estimulación acústica de la actividad neuronal regula
la transcripción del gen de GLYT2.
En una fase posterior a la síntesis de los transportadores en el ribosoma, los cambios en la

actividad y/o en el número de moléculas de GLYT1 y GLYT2 en la membrana plasmática
podrían afectar en gran medida a la eficacia de la neuro transmisión inhibidora y excitadora en
la que desempeñan su papel.
En este sentido, se han propuesto diversos mecanismos reguladores. El tráfico intracelular de

GLYT1 y GLYT2 hasta su llegada a la superficie celular está modulado por modificaciones
postraduccionales e interacciones con diversas proteínas.
La profusa N-glicosilación del bucle extracelular 4 es necesaria para la correcta inserción de

GLYT1 y GLYT2 en zonas determinadas de la membrana en células polarizadas, aspecto
fundamental por tratarse de proteínas neuronales.
Las interacciones del extremo C-terminal de GLYT1 con componentes del complejo del exocisto
y con la proteína PSD95 parecen contribuir a la fidelidad y estabilidad de la inserción en la
membrana, respectivamente.
En las terminales presinápticas, la interacción de GLYT2 con sintenina-1 y la proteína SNARE

sintaxina 1A estabilizan y regulan la inserción del transportador en la membrana.
El extremo N-terminal de GLYT2 interacciona con Ulip-6 (Unc-33), miembro de una familia de
proteínas implicadas en el crecimiento axonal. Ulip-6 podría activar la endocitosis de GLYT2, lo
que disminuiría la presencia del transportador en la membrana.
Algunos componentes de vías de señalización, como el Ca2+ y la proteína kinasa C, también

regulan el tráfico intracelular de los GLYTs.

Los mecanismos por los que actúan no han sido del todo establecidos, si bien podrían
indirectamente modular las interacciones con las proteínas descritas, activar la endocitosis
dependiente de ubiquitinación o directamente inducir la exocitosis dependiente de Ca2+ a
través del complejo SNARE.
No se ha detectado fosforilación directa de GLYT1 y GLYT2 por la proteína kinasa C y

permanece la incógnita de si este mecanismo es responsable de la endocitosis mediada por
los ésteres de forbol.
El reciente establecimiento de la asociación de GLYT2 con microdominios lipídicos ricos en

colesterol y esfingolípidos (membrane rafts) en neuronas de tallo cerebral ha añadido un
mecanismo nuevo de regulación de la actividad de este transportador.
La modificación farmacológica de los componentes lipídicos de los rafts, reduce tanto su

inclusión en rafts como su actividad de transporte de glicina, lo que indica que GLYT2 requiere la
localización en balsas lipídicas para mantener una función óptima.
Además, la endocitosis del transportador podría estar relacionada con su asociación a rafts, ya
que el tratamiento con ésteres de forbol no sólo activa la internalización de GLYT2, como parece
ser una característica general de los transportadores SLC6/NSS, sino que desplaza a GLYT2 de los
rafts. Sin embargo, un mutante refractario a la endocitosis mediada por ésteres de forbol, no
experimenta este efecto y permanece asociado a rafts.
Otros compuestos a añadir a la numerosa lista de moduladores, en este caso de GLYT1, son el
ácido araquidónico, la anandamida, los iones Zn2+ y los H+.
Todos ellos también actúan sobre los receptores NMDA, por lo que la modulación conjunta de
ambas proteínas supondría una regulación más precisa y eficaz de la actividad
glutamatérgica.
NEUROTRANSMISIÓN GLICINÉRGICA Y PATOLOGÍAS DEL SNC
Los fenotipos de los ratones GLYT1-/- y GLYT2-/- son muy diferentes entre sí y presentan
características similares a los síntomas de dos tipos de enfermedades hereditarias humanas
que aparecen en la primera etapa postnatal o en la adolescencia.
Los animales GLYT1-/- en sus escasas horas de vida postnatal presentan letargia, hipotonía,
escasa respuesta a estímulos táctiles y una severa depresión del ritmo respiratorio, síntomas
todos ellos que se manifiestan en la encefalopatía glicinérgica o hiperglicinemia no cetónica
humana.
En los pacientes de esta enfermedad en los que se conoce su etiología, ésta se debe a una
defectuosa degradación intracelular de la glicina provocada por mutaciones en alguna de las
proteínas del «sistema de degradación de glicina o descarboxilasa de glicina», (GCS).
La mayoría de los pacientes presentan defectos en las proteínas P o T mitocondriales, que

hacen inactivo al GCS, lo que genera elevados niveles de glicina en los fluidos corporales
incluido el fluido cefalorraquídeo.
Sin embargo en algunos de estos pacientes no se han encontrado tales polimorfismos, lo que
abre la posibilidad de que otros genes puedan estar implicados, entre ellos GLYT1, cuya
actividad de transporte proporciona sustrato a este complejo de degradación en astrocitos.

Quizá polimorfismos aún no conocidos del gen de GLYT1 estén asociados con esta
enfermedad.
Los ratones mutantes GLYT2-/- presentan síntomas antagónicos a los anteriores, más propios
de una hipoglicinemia tales como una alterada coordinación motora, rigidez muscular,
espasticidad, temblores frecuentes y convulsiones, entre otros.
Este fenotipo reproduce en gran medida los síntomas de la hiperplexia humana.
HIPERPLEXIA
Durante mucho tiempo se había considerado a la neurotransmisión gabaérgica como la

responsable de diferentes alteraciones neuromusculares como epilepsia y la hiperplexia o
enfermedad del sobresalto.
Sin embargo, estudios farmacológicos y genéticos han puesto de manifiesto que las vías de
neurotransmisión glicinérgica inhibidora están directamente relacionadas con la hiperplexia
hereditaria (comúnmente denominada a veces «síndrome del bebé entumecido».
Es un síndrome clínico poco común que se manifiesta muy pronto tras el nacimiento (o incluso
en el periodo intrauterino). Se caracteriza por una respuesta exagerada a estímulos
somatosensoriales e hipertonía muscular. Los individuos reaccionan con sobresaltos enérgicos y
sostenidos manteniendo una apreciable rigidez de tronco y extremidades con aparición de
temblores frecuentes, que en ocasiones recuerdan a las respuestas propias de ataques
epilépticos tónicos. Aunque con el paso del tiempo algunos de los síntomas iniciales pueden
atenuarse, el riesgo de muerte súbita del bebé es alto como consecuencia de fallos cardio-
rrespiratorios y espasmos laríngeos.
La hiperekplexia hereditaria es un trastorno neurológico hereditario caracterizado por una
respuesta de sobresalto exagerada. Hasta la fecha se han descrito 150 casos en la literatura. La
hiperekplexia hereditaria se manifiesta poco después del nacimiento con violentas sacudidas
como respuesta al ruido o al tacto, rigidez generalizada y sostenida de tronco y extremidades,
puños apretados, y crisis de temblores de alta frecuencia.
Los recién nacidos están en riesgo de muerte súbita infantil por laringoespasmo y parada
cardiorrespiratoria. Los ataques de rigidez pueden parecer convulsiones epilépticas, aunque el
sueño puede reducir o incluso eliminar la rigidez y las sacudidas, y el EEG es normal.
En los meses posteriores al nacimiento, disminuye la rigidez muscular, aunque persiste la
respuesta de sobresalto exagerada a una estimulación externa o a una excitación. Los hitos de
la maduración motriz están ligeramente retrasados, pero el desarrollo intelectual suele ser
normal. Los niños afectados andan con dificultad, y suelen solicitar ayuda
Hiperplexia postsináptica: mutaciones en el receptor de glicina (GlyR) y proteínas

relacionadas
Los análisis de ligamiento genético llevados a cabo en la década de los 90 demostraron que la
región distal del cromosoma 5q estaba relacionada con la hiperplexia hereditaria y que
mutaciones en el gen Glra1 que codifica la subunidad α1 del GlyR, localizado en esa región del
cromosoma, 5q32, causaban formas auto sómicas dominantes o recesivas de hiperplexia según
el tipo y posición de la mutación.
Las alteraciones encontradas en pacientes son sustituciones puntuales de residuos,
truncamientos de la proteína (sin sentido) y cambios de fase de lectura.
La gran mayoría se deben a polimorfismos que afectan a los dominios M1- M3 del GlyRα1, donde
se hallan el sitio de unión a glicina y los determinantes del canal de cloruro.

Mutaciones causantes de hiperplexia hereditaria identificadas en los genes de subunidades del receptor de
glicina y del transportador de glicina GLYT2. (a) y (b) Estructura secundaria de las subunidades α1 y β del
receptor postsináptico de glicina GlyR. Son proteínas po- litópicas que atraviesan la membrana mediante cuatro
dominios helicoidales y dejan, a modo de antenas extracelulares, los extremos amino y carboxilo. (c) Estructura
secundaria del transportador neuronal de glicina GLYT2. La proteína presenta 12 dominios transmembrana con los
extremos amino y carboxilo localizados en el interior celular. Se indica con puntos oscuros la po- sición en las
proteínas de las mutaciones causantes de hiperplexia hereditaria identificadas hasta la fecha en los genes Glra1,
Glrb y Slc6a5 que codifican GlyRa1, ß y GLYT2, respectivamente
Las mutaciones autosómicas dominantes más numerosas se encuentran próximas al dominio

TM2 de GlyRα1, siendo las más frecuentes la sustitución de la Arg271 por Leu o Gln (R271L o
R271Q).
Este residuo es necesario para la selectividad aniónica del canal de cloruro. Otras mutaciones
alteran la comunicación alostérica entre el canal y el sitio glicina determinando una disminución
aparente de la afinidad por el neurotransmisor.
También se han encontrado mutaciones en Glra1 responsables de formas autosómicas recesivas

de la enfermedad, aunque no se han detectado mutaciones en otras subunidades del GlyR (α2,
α3, α4), lo que parece coherente con su menor abundancia y su emergente papel en procesos
no relacionados con el control de la coordinación de respuestas motoras espinales.
Más recientemente se han descrito casos de hiperplexia causados por mutaciones en el gen de la
subunidad β del GlyR, Glrb (83), así como en los genes de proteínas asociadas al GlyR, como la
gefirina (GPNH) y colibistina (ARHGEF9) que forma parte de la maquinaria de señalización que
controla la mi gración de gefirina hacia la membrana postsináptica en desarrollo.
Para casi todas estas mutaciones se han generado líneas de ra-tones mutantes (Oscillator, Nmf11,
Cincinatti) que generan fenotipos con sintomatología similar a la manifestada en la enfermedad
en humanos.
Hiperplexia presináptica: mutaciones en el transportador neuronal de glicina GLYT2

Aproximadamente un 70% de los pacientes diagnosticados de hiperplexia hereditaria no
presentan mutaciones en los genes GlyR, GPNH o ARHGEF9A, clásicamente asociados con la
enfermedad, lo que sugirió la implicación de otros genes en su etiología.

Una valiosa pista en la búsqueda de genes candidatos fue proporcionada por los ratones carentes
del gen de GLYT2, cuyo fenotipo reproduce los síntomas de los animales con mutaciones en Glra1
(Oscillator, Nmf11, Cin- cinatti).
Los recientes análisis genéticos han permitido describir varias mutaciones en el gen de GLYT2,
Slc6a5, localizado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p15.1) causantes de hiperplexia
humana.
Slc6a5 posee 16 exones distribuidos en una región de aproximadamente 21.4 Mb en la que sólo el
primer exón contiene el sitio de iniciación de la traducción. Se han localizado 11 mutaciones en
los pacientes diagnosticados de hiperplexia que están repartidas por el marco de lectura de la
proteína y afectan a los exones 2, 5, 7-10 y 13, estando ausentes en individuos sanos. La mayor
parte tienen carácter autosómico recesivo.
Funcionalmente son mutaciones puntuales o sin sentido que producen, en todos los casos, un
transportador inactivo. Algunas generan un transportador truncado y, por lo tanto, inactivo
(Y377X, V432F+fs97, Q630X, P108L+fs25).
Otras, producen una proteína que, si bien se expresa en la membrana plasmática, es una proteína
inactiva por fallos en la unión de alguno de sus ligandos, glicina (W482R) o sodio (N509S) o por
estar la sustitución en regiones cruciales para la actividad de transporte (T425M, Y491C, N511S).
En otros polimorfismos de hiperplexia hereditaria, GLYT2 no se expresa en la membrana
plasmática y queda retenido en el retículo endoplásmico al estar alterado su tráfico intracelular
(S512R).
Esta mutación es la única que se manifiesta como dominante, lo que ha llevado a sugerir que
podría funcionar como dominante negativo del tráfico de GLYT2, probablemente mediante
retención del transportador silvestre en un oligómero común.
Otros polimorfismos del gen Slc6a5 producen transportadores aparentemente activos y
funcionales, habiéndose propuesto para estos casos fallos en la interacción de GLYT2 con
proteínas accesorias necesarias para el correcto tráfico de GLYT2 hacia la membrana en el
sistema nervioso (L306V, A89E, G767R, 85,86).
Las proteínas sintenina-1, sintaxina 1A y Ulip-6 que interaccionan con GLYT2, así como el
transportador vesicular de glicina VIAAT, se consideran posibles candidatos.
Más recientemente se ha descrito una mutación del gen de GLYT2 vacuno (L270P) como res-
ponsable de una enfermedad similar a la hiperplexia humana, la distonía muscular congénita,
enfermedad letal para el ganado con las consiguientes repercusiones económicas.
La mutación probablemente interrumpe la estructura α helicoidal del TM3, que contiene
residuos cruciales en la unión de glicina.
Esquizofrenia
El doble papel que GLYT1 desempeña regulando los niveles de glicina en la sinapsis inhibidora
glicinérgica y excitadora glutamatérgica convierte al transportador en un blanco terapéutico
potencial para algunas patologías asociadas a alteraciones de estas vías nerviosas.
La esquizofrenia es un grave patologia del SNC cuya etiología se ha asociado tradicionalmente a una
sobreactivación de vías dopaminérgicas (hipótesis dopaminérgica).
El deterioro cognitivo producido en estos pacientes se trata en la actualidad con antipsicóticos,
antagonistas de los receptores de dopamina D2.
Sin embargo, estudios preclínicos y clínicos realizados en la última década han llevado a desarrollar
la hipótesis glutamatérgica que postula que muchos de los síntomas de la patología que afectan al
deterioro cognitivo son debidos a una reducida función del receptor NMDA.

Así, la inactivación de los genes de algunas subunidades del receptor y la inhibición funcional con
agentes específicos que lo bloquean, reproducen algunos de los síntomas psicóticos de la
esquizofrenia.
Por otra parte, la sobreexpresión de la subunidad NR2B de NMDA en ratones aumenta su

capacidad de aprendizaje, de forma similar a lo observado en ratones mutantes GLYT1+/- .
Puesto que GLYT1 regula las concentraciones de glicina en el microentorno de los receptores de
NMDA y la reducción de la actividad de GLYT1 neuronal mejora el aprendizaje asociativo, en la
actualidad parece claro que el bloqueo de transportador GLYT1 constituye un abordaje farmacológico
para el tratamiento de la esquizofrenia.
En este sentido, son alentadores los resultados de los ensayos clínicos en pacientes de
esquizofrenia realizados con sarcosina y derivados que han mostrado mejoría de los síntomas
cognitivos y psicóticos.
Actualmente, varias compañías farmacéuticas están llevando a cabo ensayos preclínicos con una
segunda generación de inhibidores de GLYT1 no relacionados estructuralmente con la sarcosina.
La disponibilidad de inhibidores selectivos de la forma neuronal de GLYT1 permitiría, así mismo,
abundar en el estudio de su papel fisiológico.
OTRAS PATOLOGÍAS
La red de interneuronas glicinérgicas localizadas en las astas dorsales de la médula espinal
regulan la transmisión de señales nociceptivas desde la periferia a regiones superiores del
cerebro.
El desequilibrio entre la neurotransmisión excitadora e inhibidora de esta región medular
desempeña un papel clave en la patología del dolor crónico tanto de tipo inflamatorio como
neuropático.
Actualmente se considera a la inhibición de la neurotransmisión glicinérgica o desinhibición
como el mecanismo responsable de la patología.
Por tanto el aumento de los niveles de glicina en las sinapsis de las astas dorsales por
inhibidores de los GLYTs podría producir analgesia.
Los resultados de trabajos recientes demuestran la eficacia de la inhibición de los GLYTs en el
control del dolor neuropático en ratones.
RECEPTORES DE KAINATO.
El receptor de kainato es el componente del sistema de señalización de glutamato que se ha
mostrado más elusivo a los investigadores.
La falta de herramientas farmacológicas específicas ha impedido la detección de este tipo de
receptores en neuronas del Sistema Nervioso Central (SNC), así como la determinación de sus
papeles fisiológicos.
Hasta la clonación de las subunidades que forman los receptores de kainato, la evidencia de su
existencia como receptores independientes era inexistente y sólo recientemente se han
definido los procesos en los que estos receptores están involucrados (Lerma, 1997a).
INTRODUCCIÓN
En la actualidad, está bien establecido que glutamato es el agente neurotransmisor empleado

en la mayoría de las sinapsis excitadoras del sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos.

Este aminoácido actúa como mediador de la transmisión sináptica y, durante la formación del
sistema nervioso, participa en procesos de crecimiento y maduración neuronal, en la
formación y eliminación de sinapsis y, en determinadas áreas y de forma dependiente de
actividad, en el establecimiento de patrones precisos de conectividad sináptica.
Igualmente, desencadena cambios duraderos en la eficacia sináptica, fenómenos conocidos

como LTP (del inglés,long-term potentiation, potenciación de larga duración) y LTD (del
inglés,long-term depression, depresión de larga duración), que se consideran el correlato
celular de los procesos de aprendizaje y formación de la memoria.
Además, las alteraciones de la neurotransmisión glutamatérgica están implicadas en el daño

neuronal observado después de episodios de isquemia y de hipoglucemia, así como en la
etiología de una serie de estados neurológicos patológicos que incluyen la epilepsia, la
enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington y la esclerosis
lateral amiotrófica.
Los receptores activados por glutamato se han dividido en dos familias: receptores
metabotrópicos y receptores ionotrópicos.
Los receptores metabotrópicos (mGluR) están acoplados a proteínas G (proteínas que unen
GTP) y regulan la producción de mensajeros intracelulares.
Por el contrario, los receptores ionotrópicos de glutamato (iGluR) forman un canal catiónico
con diferente selectividad iónica según el tipo de receptor, siendo permeables a sodio (Na + ),
potasio (K+ ) y, en ocasiones, a calcio (Ca2+).
En función del agonista que produce la activación de éstos con mayor afinidad, los receptores
ionotrópicos de glutamato se han clasificado en tres tipos:
 Receptores de NMDA (ácido N-metil-Daspártico),

 Receptores de AMPA (ácido a-amino-3-hidroxi-5- metil-4-isoxazolepropiónico) y
 Receptores de kainato
RECEPTORES DE KAINATO
Los receptores de kainato constituyen el componente del sistema de señalización de glutamato

que se ha mostrado más elusivo a los investigadores.
La falta de herramientas farmacológicas específicas ha impedido la detección de este tipo de

receptores en las neuronas del SNC, así como la determinación de sus papeles fisiológicos.
Hasta que se clonaron las subunidades que forman los receptores de kainato, no hubo
evidencia de su existencia como receptores independientes, y sólo recientemente se han
definido los procesos en los que están involucrados estos receptores.
El desarrollo de las 2,3-benzodiacepinas como antagonistas de los receptores de AMPA y la

posterior demostración de que estos compuestos son selectivos para estos receptores ha sido
crucial para entender la función de los receptores de kainato.
Especialmente relevante fue el descubrimiento del GYKI 53655, que es un antagonista no

competitivo de los receptores de AMPA capaz de bloquear completamente estos receptores
sin ejercer antagonismo sobre los receptores de kainato.

FAMILIA DE SUBUNIDADES DE RECEPTORES DE KAINATO: GLUR5-7, KA1 Y KA2
La familia de subunidades que puede contribuir a la formación de receptores de kainato

nativos se puede dividir en dos subfamilias.
 La primera incluye las subunidades GluR5, GluR6 y GluR7. Todas estas subunidades
generan canales funcionales homoméricos.
 La otra subfamilia la constituyen las subunidades KA1 y KA2, que no forman canales
homoméricos.
Desde el punto de vista molecular, los receptores ionotrópicos de glutamato son proteínas
integrales de membrana, formadas, probablemente, por cuatro subunidades que forman un
tetrámero.
DISTRIBUCIÓN DE LAS SUBUNIDADES DEL RECEPTOR DE KAINATO
Los estudios de hibridación in situ revelan que los receptores de kainato se encuentran
ampliamente distribuidos en el sistema nervioso.
Sin embargo, los patrones de expresión de las distintas subunidades son bastante diferentes.
 Así, el transcrito de GluR5 se encuentra presente sobre todo en neuronas de los

ganglios de la raíz dorsal (DRG), el subiculum, el núcleo septal, el córtex piriforme y el
cingulado, así como en las células de Purkinje del cerebelo.
 GluR6 es abundante en las células granulares del cerebelo, en el giro dentado y en la
región CA3 del hipocampo, al igual que en el estriado.
 La subunidad GluR7 está presente en poca cantidad en el cerebro, pero se expresa, en
particular, en las capas profundas del córtex cerebral y el estriado, y en las neuronas
inhibidoras de la capa molecular del cerebelo.
 KA1 se encuentra restringido de forma casi exclusiva a la región CA3 del hipocampo,
aunque también se expresa en pequeñas cantidades en el giro dentado, en la amígdala
y en el córtex entorrinal.
 Por el contrario, el mensajero de KA2 se encuentra prácticamente en todos los núcleos
del sistema nervioso.
PAPELES FISIOLÓGICOS DE LOS RECEPTORES DE KAINATO
La disponibilidad del GYKI53655 como antagonista selectivo de los receptores de AMPA hizo
posible el estudio de la participación de los receptores de kainato en la transmisión sináptica
excitadora.
Los estudios en rodajas de hipocampo han permitido identificar una serie de sinapsis en las
que estos receptores parecen mediar una pequeña fracción de la corriente sináptica.
En este sentido, se ha demostrado que se pueden inducir corrientes postsinápticas excitadoras

(EPSC) con características farmacológicas propias de los receptores de kainato en las sinapsis
formadas por la fibras musgosas y las neuronas piramidales de CA3.
Además de en las neuronas principales de CA3, se ha comprobado la presencia de receptores

postsinápticos de kainato en neuronas de la amígdala lateral, en interneuronas de hipocampo,
en neuronas del asta dorsal de la médula espinal, en algunas células bipolares de la retina, en
el córtex cerebral y en el cerebelo .

También se han descrito receptores de kainato, situados en el terminal presináptico, que son
capaces de modular la liberación de neurotransmisor.
Asimismo, se ha observado modulación (tanto aumento como disminución) de la liberación de

glutamato por activación de los receptores de kainato.
Finalmente, en los últimos años se ha dedicado un gran esfuerzo a determinar cuál es el papel
de los receptores de kainato en la modulación de la transmisión inhibidora en el hipocampo,
sobre todo debido a la sospechas de que la conocida acción epileptógena de esta sustancia
podría deberse a una acción directa sobre la transmisión inhibidora ( deprimiéndola) al activar
a estos receptores.
En esta revisión vamos a describir cuál es el efecto que tiene la activación de los receptores de
kainato sobre la transmisión inhibidora, así como los mecanismos de acción involucrados.
RECEPTORES DE KAINATO COMO MODULADORES DE LA TRANSMISIÓN SINÁPTICA

GABÉRGICA
El kainato es una sustancia excitotóxica, cuya administración a animales de experimentación
origina crisis convulsivas y daño neuronal, semejantes a los observados en los pacientes
epilépticos.
Hace 20 años, cuando empezó a usarse esta sustancia como agente excitotóxico, algunos
autores describieron acciones sobre la inhibición gabérgica.
Sloviter y Damiano fueron los primeros en sugerir que el kainato disminuía la inhibición en el
hipocampo, un resultado que confirmaron diversos autores desde entonces.
Sin embargo, el desconocimiento sobre los receptores de kainato y sus propiedades impidió
que entonces se alcanzaran conclusiones sobre su participación en este efecto.
Actualmente, la disponibilidad de herramientas farmacológicas adecuadas, ha hecho posible

abordar de forma inequívoca los procesos en los que están directamente involucrados los
receptores de kainato.
Actualmente, está bien establecido que la activación de los receptores de kainato situados en
la parte presináptica de los contactos inhibidores puede producir una depresión de la
liberación del neurotransmisor inhibidor GABA.
En los últimos dos años (2003)se han aportado evidencias de que, además, la activación de
esos receptores puede producir un aumento de la liberación de GABA cuando la concentración
de agonista usada para su activación es muy baja.
DEPRESIÓN DE LA TRANSMISIÓN SINÁPTICA GABÉRGICA DEBIDA A LA ACTIVACIÓN DE

En 1997 se describió por primera vez que la activación de los receptores de glutamato de tipo
kainato produce una disminución de la liberación de GABA.
Desde entonces, esta función de los receptores de kainato ha recibido una enorme atención.
No en vano, éste podría ser uno de los mecanismos moleculares responsables de
desencadenar procesos de excitotoxicidad y alguna forma de epilepsia.
La mayoría de los estudios del efecto de kainato sobre la transmisión gabérgica se han llevado
a cabo en el hipocampo, por lo que es en esta parte del cerebro donde mejor se conoce la
función de estos receptores y en la que centrará nuestra presente revisión, aunque también se
ha descrito este efecto en la médula espinal, la corteza y la amígdala basolateral.

LA ACTIVACIÓN DE LOS RECEPTORES DE KAINATO PRODUCE UNA DEPRESIÓN DE LA
TRANSMISIÓN GABÉRGICA
En 1997, en experimentos llevados a cabo en rodajas transversales de hipocampo, Rodríguez-

Moreno et al observaron que la aplicación de kainato (en condiciones de bloqueo del resto de
receptores ionotrópicos de glutamato) producía una disminución de la amplitud media de las
corrientes postsinápticas inhibidoras provocadas (eIPSC), efecto que es reversible tras el lavado
del kainato.
Este efecto se observó en corrientes inhibidoras obtenidas al estimular las interneuronas
gabérgicas del stratum oriens del área CA1 de hipocampo y registrar las corrientes así
provocadas en las células piramidales de CA1 con las que conectan.
Se empleó la técnica de patch-clamp en su configuración de célula completa.
Las concentraciones más efectivas de kainato fueron de 3 a 10 mM. Las concentraciones

mayores o menores fueron menos eficaces para disminuir la amplitud de las eIPSC.
La curva dosis-respuesta para este efecto presenta forma de campana.
Este efecto del kainato se evitó de forma dependiente de la dosis en presencia de CNQX, un
antagonista competitivo de los receptores de AMPA y de kainato, en condiciones en las que la
activación de los receptores de AMPA se había evitado previamente mediante la acción de
GYKI 53655.
Esto indicaba que la acción está mediada por la activación de receptores de glutamato de tipo
kainato.
La presencia del efecto depresor de kainato sobre las eIPSC aun en presencia de un cóctel de
sustancias que bloquean los receptores de GABA-B (bloqueados con 2-hidroxi-saclofén), de
adenosina A1 (con DPCPX), muscarínicos (con atropina), opiáceos (con naloxona), así como los
metabotrópicos de glutamato (con MCPG y MPPG).
Vino a demostrar de forma inequívoca que la depresión de la amplitud de las eIPSC descrita se
debe realmente a la activación de receptores de glutamato de tipo kainato, y no es un efecto
indirecto provocado por la activación de otros receptores que también podrían mediar este
efecto.
Igualmente, Clarke et al encuentran que la activación de receptores de kainato por ATPA
(sustancia propuesta por estos autores como agonista de receptores de kainato que contienen
la subunidad GluR5) produce una depresión de las corrientes inhibidoras en las mismas
neuronas de CA1, obtenidas por estimulación en el stratum radiatum.
LA MODULACIÓN DE LA TRANSMISIÓN GABÉRGICA POR KAINATO ES DE ORIGEN

PRESINÁPTICO.
Diversas evidencias, apuntan en el sentido de que la localización de estos receptores es

presináptica.
Rodríguez-Moreno et al, llevaron a cabo tres aproximaciones diferentes basadas en el modelo

cuántico de liberación de neurotransmisor.
 En primer lugar, el kainato produjo un aumento del número de fallos en la transmisión

sináptica (ausencia de liberación de neurotransmisor tras la un potencial de acción).
El número de fallos se correlaciona bien con el grado de inhibición de las eIPSC
inducido por el kainato.
Esto sugiere que la causa de la reducción de las eIPSC podría ser un cambio en la
fiabilidad sináptica.

 En segundo lugar, la reducción en la amplitud de las eIPSC producida por el kainato se
vio acompañada de un cambio paralelo en el estadístico 1/CV2 (que denota la varianza
de las respuestas), lo que también, según el modelo cuántico de liberación, indica un
mecanismo de acción presináptico para el kainato.
Es algo bien establecido que la frecuencia de las corrientes postsinápticas miniatura
(mIPSC) es un buen indicador de los cambios producidos en la probabilidad de
liberación por efecto de alguna sustancia.
 En tercer lugar, Rodríguez-Moreno et al,estudiaron las corrientes miniatura (mIPSC)
antes, durante y después de la adición de kainato 3 a 10 mM a las rodajas, con
tetrodotoxina a una concentración de 0,5 a 1 mM para evitar la generación de
potenciales de acción.
En estas condiciones, se observó un descenso en la frecuencia de las mIPSC sin ningún
cambio en la amplitud de las mismas, lo que sugería también un modo de acción
presináptico.
Cunha et al, observan el mismo efecto, inhibición de la liberación de GABA, en presencia de

kainato en sinaptosomas del hipocampo, en los cuales la presencia de membranas
postsinápticas es mínima y, por tanto, aportan también evidencias de que el mecanismo de
acción del kainato es presináptico.
GLUTAMATO, EL AGONISTA ENDÓGENO DE LOS RECEPTORES DE KAINATO, TAMBIÉN

PRODUCE UNA DEPRESIÓN DE LAS EIPSC
Se ha demostrado también que el agonista endógeno de estos receptores, glutamato, produce,

igualmente, una depresión de las corrientes inhibidoras y la curva de dosis y respuesta de su
acción presenta forma de campana; este efecto también es bloqueado por CNQX y persiste en
presencia del cóctel de sustancias descrito anteriormente.
Asimismo, Ming et al, muestran, en un elegante experimento, que al provocar la liberación

sináptica de glutamato por estimulación de las colaterales de Schaffer (axones de la neuronas
principales de CA3 que ejercen contactos excitadores con las neuronas principales de CA1).
Este glutamato también deprime la amplitud media de las corrientes inhibidoras (en la sinapsis
interneurona del stratum oriens-CA1).
Este efecto, además, se suprime en presencia de CNQX (en condiciones de bloqueo de los
receptores de AMPA), lo que demuestra que se debe a la acción de los receptores de kainato.
Estos resultados establecieron que la activación de receptores de glutamato de tipo kainato

presentes en la parte presináptica de los contactos inhibidores produce una disminución de la
liberación de GABA en el hipocampo.
Recientemente, Behr et al, han descrito una acción similar de los receptores de kainato en la
sinapsis formada por interneuronas y células granulares del giro dentado.
Describen que la aplicación de kainato produce una reducción de la amplitud de las eIPSC y
que este efecto es también presináptico.
Ya que en presencia de kainato se produce una reducción en la frecuencia de las mIPSC sin
alterar la amplitud de las mismas.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS RECEPTORES DE KAINATO PARA PRODUCIR UNA DEPRESIÓN
DE LA AMPLITUD DE LAS EIPSC
Básicamente, se han propuesto dos mecanismos de acción para esta función de los receptores
de kainato.
La modulación de la liberación de GABA por los receptores de kainato involucra una función
metabotrópica.
En 1998, Rodríguez-Moreno y Lerma, propusieron que el efecto del kainato de deprimir la

amplitud de las eIPSC se debe a la activación de una proteína G sensible a la toxina pertúsica;
es decir, que ese efecto se debe a una acción metabotrópica de los receptores de kainato.
Observaron que, en rodajas de hipocampo tratadas con toxina pertúsica, el kainato es incapaz
de alterar la amplitud de las respuestas inhibidoras o las deprime sólo ligeramente.
Por el contrario, el tratamiento similar con toxina colérica no impide el efecto del kainato.
También observaron que el efecto se ve impedido en presencia de calfostina C (inhibidor

específico de la proteína cinasa C), mientras que persiste en presencia de H89 o de Rp-cAMP
(inhibidores de la proteína cinasa A).
El bloqueo de la fosfolipasa C (PLC) también atenuó en gran medida el efecto del kainato sobre
la liberación de GABA.
Basándose en estos resultados, los autores propusieron que los receptores de kainato activan
una proteína G acoplada a la PLC.
La activación de la PLC induciría la producción de diacilglicerol, el cual es un potente activador

de la proteína cinasa C (PKC). Esta cinasa fosforilaría algún sustrato (aún no determinado), y su
acción resultaría, finalmente, en una disminución de la liberación de GABA.
En 1999, Cunha et al, describieron un acoplamiento de los receptores de kainato a una

proteína G en membranas de hipocampo, lo que añadió más apoyo al mecanismo de acción
metabotrópico de los receptores de kainato.
Poco después, los mismos autores encontraron que la depresión de la liberación de GABA que
observan en sinaptosomas era sensible a la toxina pertúsica, de forma que en los
sinaptosomas tratados con toxina pertúsica la liberación de GABA se ve impedida en gran
medida, efecto que también observaron cuando se trataban los sinaptosomas con inhibidor de
la proteína cinasa C.
También se ha descrito en el pez dorado un cambio de afinidad de los receptores de kainato

por su ligando en presencia de PTX, lo que también sugiere un acoplamiento de estos
receptores a una proteína G.
Todos estos datos sugieren que los receptores de kainato producen:
 Una inhibición de la liberación de GABA mediada por la activación de una proteína G y

la posterior activación de la PLC, producción de diacilglicerol (DAG).
 Una activación de la PKC, fosforilación de algún sustrato (no determinado aún) y efecto
neto de menor liberación de GABA.

LA DEPRESIÓN DE LA AMPLITUD DE LAS EIPSC SE DEBE AL AUMENTO DE LA FRECUENCIA DE
DISPARO DE LAS INTERNEURONAS Y AL AUMENTO DE LIBERACIÓN ESPONTÁNEA DE GABA
(sIPSC)
A finales de 1998, Cossart et al y Frerking et al, pusieron de manifiesto la existencia de

receptores de kainato en el compartimento somatodendrítico de las interneuronas del stratum
oriens y describieron que su activación producía un aumento de la frecuencia de disparo de las
mismas y un aumento en la liberación espontánea de neurotransmisor (a diferencia del caso
de los miniatura, esta liberación es dependiente de los potenciales de acción y, por tanto,
sensible a tetrodotoxina).
Frerking et al, propusieron que la depresión de la liberación de GABA descrita previamente

podría deberse a la activación de estos receptores de kainato presentes en el compartimento
somatodendrítico.
Propusieron que, al liberarse gran cantidad de GABA, éste tendría acceso a los receptores de
GABA-B presentes en el terminal sináptico, cuya activación produciría una depresión de la
liberación de neurotransmisor.
También propusieron que el efecto se debería en parte a un efecto postsináptico sobre los
receptores de GABA, ya que observan una disminución de la resistencia de entrada de las
células postsinápticas.
Sin embargo, este mecanismo ha sido puesto seriamente en duda; Rodríguez-Moreno et al

2000, han demostrado que ambos efectos (el aumento de la liberación espontánea, registrada
como sIPSC y la disminución de la amplitud media de las eIPSC).
Son dos efectos que se pueden disociar por la acción de varias sustancias, entre ellas por el
agonista endógeno de los receptores, el glutamato.
Han probado que el glutamato, a concentraciones de 3-10 µM produce una disminución de la

amplitud de las eIPSC; sin embargo, no produce ningún aumento de actividad espontánea.
También han mostrado que el ATPA, a una concentración de 0,3 µM produce un marcado
incremento de la actividad espontánea y no produce ningún efecto sobre la amplitud de las
eIPSC.
Finalmente, en rodajas tratadas con toxina pertúsica, el kainato produce un aumento de la

actividad espontánea y ningún efecto sobre la amplitud de las eIPSC.
Ésta es una evidencia inequívoca de que no es necesario un aumento de la actividad

espontánea para producir una depresión de las eIPSC.
Además, este efecto se observa en sinaptosomas, donde no hay actividad espontánea que
provenga del compartimento somadendrítico, y en cultivos, donde se observa la depresión de
las eIPSC sin un aumento de la frecuencia de disparo de la neurona presináptica, que también
se tiene monitorizada.
Diversos laboratorios han demostrado además que el efecto de disminuir la liberación de

GABA se da en presencia de antagonistas de los receptores de tipo GABA-B y, además, el
efecto postsináptico no se observa en cultivos.

Rodríguez-Moreno et al, han descrito que las respuestas de los receptores de GABA a su
agonista son iguales tanto en presencia como en ausencia de kainato.
Sintetizando estos resultados, Rodríguez-Moreno et al, proponen que ambos efectos son
mediados por receptores de kainato distintos y, por tanto, se propone que en las
interneuronas del stratum oriens del hipocampo existen dos poblaciones de receptores de
kainato con diferentes mecanismos de señalización y con diferente sensibilidad a diversos
agonistas.
 Una población está constituida por receptores que son canales, se localizan en el
compartimento somatodendrítico y son responsables de la despolarización de las
interneuronas, y
 La otra está constituida por receptores acoplados a proteínas G, localizados en el
terminal presináptico y responsables de la inhibición de la liberación de GABA.
AUMENTO DE LA TRANSMISIÓN SINÁPTICA GABÉRGICA DEBIDA A LA ACTIVACIÓN DE

Durante los dos últimos años se han empezado a acumular evidencias de un aumento de la
transmisión gabérgica en el hipocampo por activación de receptores de kainato presinápticos.
En algunos casos se propone un efecto bifásico del kainato, de forma que a bajas
concentraciones (submicromolares) éste produce una potenciación de la liberación de GABA, y
a más altas concentraciones, produce una depresión de la misma.
Cossart et al, describen, en conexiones entre interneuronas, un aumento de la frecuencia de

corrientes miniatura (mIPSC), así como de la amplitud de las corrientes provocadas (eIPSC),
cuando las concentraciones de kainato empleadas son de una magnitud submicromolar (250
nM).
Sin embargo, estos autores no describen qué ocurre en sinapsis establecidas entre
interneuronas y células piramidales cuando se usan estas concentraciones de agonista.
En cualquier caso, este efecto es un argumento más a favor de la presencia de receptores de

kainato en los axones de las interneuronas.
Por otra parte, Jiang et al, mediante el registro de pares de neuronas (interneurona-piramidal),
describen un complejo efecto de dosis y respuesta por parte del kainato, de forma que a una
concentración de 5 mM, deprime las eIPSC (aunque sólo en determinado tipo de conexiones,
aquéllas en las que los potenciales de acción presinápticos tienen una probabilidad alta de
producir una IPSC).
Mientras que a una concentración de 0,3 mM, el kainato produce un aumento de la liberación
de neurotransmisor, aunque también en determinado tipo de sinapsis (aquéllas en las que los
potenciales de acción presinápticos tienen una probabilidad baja de provocar una IPSC).
A diferencia con lo que ocurre en el caso de la disminución de la liberación de GABA, el

mecanismo de acción mediante el cual se produce un aumento de la transmisión gabérgica
todavía no se ha dilucidado.
Algunos autores sugieren que este efecto es, probablemente, un efecto directo debido a la
despolarización axonal que producen.

CONCLUSIONES
Parece claro que la activación de los receptores de kainato puede producir:
 Un aumento (a bajas concentraciones) o

 Una depresión (a concentraciones relativamente altas) de la liberación de GABA en las
interneuronas de hipocampo.
Se ha propuesto que en estas interneuronas coexisten dos tipos de receptores de kainato con
distinta localización (somatodendrítica o axonal), diferente afinidad a los agonistas y diferente
mecanismo de señalización (por canales o mediante proteína G).
La depresión de la liberación de GABA descrita parece deberse en gran medida a la acción de

receptores de kainato situados en los axones de las interneuronas mediante una acción
metabotrópica, por activación de una proteína G que activa a la fosfolipasa C, lo cual da lugar a
la producción de diacilglicerol (DAG).
Este producto conduce a la activación de la proteína cinasa C, que fosforila un sustrato (de
forma directa o a través de una proteína adaptadora) de tal forma que se produce una
disminución de la liberación de GABA.
Además de este mecanismo, también se ha descrito que la disminución de la amplitud de las

eIPSC podría deberse, al menos en parte, al efecto de despolarización de las interneuronas
(por activación de receptores de kainato somatodendríticos) y a la subsiguiente liberación
masiva de GABA.
Para el aumento de liberación no se ha propuesto aún ningún mecanismo, aunque se especula

sobre una acción directa depolarizante sobre los axones.
Los resultados descritos nos dan la idea de que los receptores de kainato participan de forma
activa en la regulación de la excitabilidad de las neuronas principales del hipocampo, algo
fundamental para su adecuado funcionamiento.
Una cuestión fundamental que sigue sin una respuesta satisfactoria es cuál es el efecto neto
sobre la neurona postsináptica de la modulación de la liberación de GABA producida por
activación de estos receptores.
Si se produce un aumento de la liberación de GABA por la activación de los receptores

somatodendríticos y una disminución de la misma por la activación de los receptores presentes
en los terminales, ¿se está produciendo sobre la neurona postsináptica como efecto neto una
sobreinhibición o una desinhibición?, ¿se regulan ambos efectos y no ocurren al mismo
tiempo, sino sólo en determinadas condiciones de concentración de agonista endógeno (como
sugiere la distinta sensibilidad al mismo de los distintos receptores) y como respuesta a una
desregulación de las neuronas principales?
EN RESUMEN
Los receptores de kainato

 Son receptores ionotropos de glutamato.
 Como ligandos, comparte agonistas son receptores AMPA; de hecho, a veces se hace
referencia a los receptores de kainato y AMPA como a una sola entidad, denominada
«receptor no NMDA».

 Como otros receptores de glutamato, se encuentran en la membrana de neuronas y
presentan una respuesta excitatoria de la célula en la que se presentan.
 Estructuralmente, poseen una estequiometría y topología transmembrana definidas.
Se trata de tetrámeros, y cada monómero posee un lugar de unión para el ligando y
aporta un aminoácido al lumen del canal, canal que está compuesto de residuos
hidrofóbicos y que penetra en la membrana.
 Existen cinco tipos de subunidades de receptores de kainato: GRIK1, GRIK2, GluR6,
GluR7, KA1 y KA2; todos ellos son semejantes a las subunidades de los receptores
AMPA o NMDA. GluR5-7 puede formar homómeros (es decir, un receptor que por
ejemplo está formado por cuatro subunidades de GluR5) y heterómeros (por ejemplo,
un receptor que contenga ambos tipos); no obstante, KA1 y KA2 sólo forman
receptores funcionales combinándose con una subunidad del tipo GluR5-7.
 A diferencia de los receptores AMPA, los receptores kainato juegan un papel
minoritario en la señalización de las sinapsis.
 No obstante, desempeñan un rol fundamental en la plasticidad sináptica, pues afectan
a la respuesta a posteriori de la célula estimulada.
 Los receptores de kainato son abundantes en el hipocampo.
 Sabemos que el kainato es una sustancia epileptogénica, lo cual nos podría llevar a
pensar que, como efecto neto, debería producir una desinhibición de las neuronas
principales.
 Sin duda, es necesario emprender nuevos experimentos para responder de forma
inequívoca a estas cuestiones.
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G
Gracias al gran trabajo de investigación realizado por multitud de biólogos, químicos… y a las
muchas horas invertidas en ello, sabemos que las proteínas son las reinas de nuestro
organismo, pues prácticamente realizan todas las funciones que uno podría imaginar:
 Poseen función estructural

 Catalizan reacciones y procesos vitales para nuestra supervivencia
 Regulan la homeostasis
 Nos pueden defender contra aquél patógeno que osa invadir nuestro preciado cuerpo.
Actualmente, este conocimiento es el pan nuestro de cada día pero todavía quedan muchas
preguntas por responder. Hay una que, desde comienzos del siglo XX, ha estado revoloteando
en la cabeza de los investigadores.
Ya hace décadas que se sabe de la existencia de un par de proteínas muy especiales, las cuales
son capaces de desencadenar cientos de procesos: son las culpables de que tengamos sueño,
apetito, de que poseamos nuestras capacidades órgano sensoriales, de que se nos acelere el
pulso.
Estamos hablando de la pareja que forman la proteína G y su receptor asociado. Éstas son las
causantes, en general, de todas las cascadas de señalización producidas en el interior de la
célula debido a la interacción de ésta con una molécula externa o ligando. Es decir, logran que
una célula produzca una respuesta frente a un estímulo concreto proveniente del exterior.

Gracias a Robert Lefkowitz, con la colaboración de Brian Kobilka, conocemos casi al detalle el
funcionamiento conjunto de estos dos elementos y su importancia para el desarrollo de
fármacos.
El año 2012 se les ha sido otorgado el Premio Nobel de Química por el estudio de los
receptores acoplados a la proteína G.
Su trabajo pionero durante los últimos 40 años ha proporcionado una perspectiva

molecularmente más detallada, dentro de la estructura y función de esta gran e importante
familia de receptores.
APROXIMACIÓN AL RECEPTOR ACOPLADO A PROTEÍNA G.
Este receptor consiste en una única proteína, la cual posee 7 α-hélices que atraviesan la
membrana plasmática; por contra, sus extremos carboxilo y amino se localizan en el interior y
exterior celular, respectivamente.
Debido a la peculiaridad de su conformación, a estos receptores se les denomina receptores

transmembrana de siete dominios, receptores 7TM, receptores hepta helicoidales, o
incluso receptores serpentina.
Pero aquí nos referiremos como GPCR para abreviar (proviene de G-Protein Coupled
Receptors).
Los GPCR van a reconocer una enorme variedad de moléculas y señales sensoriales.
Por citar algunas: hormonas como la dopamina, adrenalina e histamina; factores de

crecimiento, mediadores de la inflamación.
Así que se puede suponer que la respuesta celular final vendrá en función del ligando que
interaccione con el GPCR.
En la figura se señala en color rojo las zonas de las hélices donde se podrá unir el ligando, y en colores azul y verde aquellas
regiones del receptor donde interaccionará con la proteína G. En la leyenda, se puede ver que hay regiones de unión a Gα y a Gβγ.

LA PROTEÍNA G Y SU FUNCIÓN.
En cuanto a la proteína G, es llamada así debido a que va a unir moléculas de GTP (un análogo
del ATP en cuanto a moneda energética).
Los efectores que son regulados por esta proteína comprenden enzimas como la
adenililciclasa, fosfolipasa C, fosfodiesterasas y canales de iones de la membrana plasmática
selectivos para Ca2+ y K+. Ésta puede ser o trimérica o monomérica, siendo la primera
estructura más frecuente.
La proteína G trimérica posee tres subunidades denominadas α, β y γ. En condiciones de

reposo, estas subunidades estarán unidas y localizadas en la membrana plasmática, de cara al
citosol, mediante la interacción hidrofóbica con moléculas de tipo ácido graso o isoprenoide.
La subunidad α llevará unido GDP, que intercambiará por GTP en un proceso que se verá más
adelante y que conllevará, finalmente, a la creación de una respuesta por parte de la célula.
Mecanismo de acción de la proteína G
En el exterior de la célula, un ligando (por ejemplo, la hormona adrenalina) reconocerá y se

unirá a ciertas regiones de las α-hélices del receptor. Esta unión conducirá a un cambio
conformacional del GPCR, que hará que la proteína G se active.
Esta proteína (en el caso de ser trimérica) puede presentar dos estados conformacionales:
puede estar en reposo o activa. Cuando se encuentra en reposo (es decir, sin interaccionar con
el receptor), las 3 subunidades de la proteína permanecen unidas, y la subunidad α (también
denominada Gα) tiene unida una molécula de GDP. Al producirse el cambio de conformación
por parte del GPCR, la subunidad α cambiará el GDP por un GTP, conduciendo a la separación
o disociación de esta subunidad del complejo trimérico; Gα seguirá uniendo GTP, mientras que
el dímero Gβγ quedará a un lado.
Por tanto, la Gα-GTP será la molécula desencadenante de lo que denominamos una cascada
intracelular de señales, en tanto que esta subunidad activará a otras proteínas, las cuales
liberarán segundos mensajeros de diverso tipo que actuarán mediando la respuesta celular
(activando o reprimiendo a factores de transcripción de genes, liberando moléculas al exterior
de la célula).

Por último, para detener la respuesta que desencadena Gα-GTP, la propia actividad enzimática
de tipo GTP-asa que posee el complejo Gα-GTP va a poder “eliminar” esa molécula de GTP
mediante su hidrólisis, obteniendo GDP + Pi (fosfato inorgánico). Al quedar unida a GDP, la
subunidad Gα recuperará su conformación de reposo y se volverá a asociar a las subunidades
β y γ.
Las proteínas G monoméricas, que constan solamente de la subunidad α, se localizan en el

citosol en forma soluble o en el nucleoplasma, poseen actividad GTP-asa, y actúan como
moduladoras de procesos clave tales como la proliferación y diferenciación celulares o la
estructura del citoesqueleto.
A pesar de presentarse solubilizadas en el citoplasma, pueden anclarse a la membrana celular

a través de una cadena hidrofóbica, de forma que permanecen ocultas hasta que un ligando
active a un GPCR y éste a su vez induzca el cambio conformacional de la proteína G.
Este tipo de proteínas ha sido un objeto de estudio de gran importancia ya que una sub-clase
de proteína G monomérica, denominada Ras y responsable de la regulación de la proliferación
celular, ha sido asociada a la formación de tumores ocasionada por mutaciones en el gen que
codifica la proteína o por sobreexpresión de ésta.
HISTORIA DE LOS GPCR Y PERSPECTIVAS DE FUTURO.
El concepto de los GPCR tomó forma a principios del siglo XX, y fue J.N. Langley el primero que
introdujo la idea de una “sustancia receptiva” dentro de las células para explicar la habilidad
de las drogas o fármacos para regular la transmisión neuromuscular.
Sin embargo, en los años 70, varios farmacólogos como Ahlquist y Sutherland se mostraron
escépticos sobre si esos receptores, de hecho, existían como distintas entidades. Durante este
periodo de incertidumbre, Robert Lefkowitz se empezó a interesar en la Biología de los
Receptores, y ese interés tomaría las riendas de su carrera científica.
Los ganadores del Nobel de Química 2012, Robert Lefkowitz y Brian Kobilka

El Dr. Lefkowitz comenzó su investigación en los años 60 y principios de los 70. Dada su
formación como cardiólogo, estuvo interesado en el estudio de los receptores adrenérgicos
(aquellos que tienen como ligando a la hormona adrenalina) ya que tienen gran importancia
en el sistema cardiovascular. Su equipo de investigación pasó 15 años desarrollando técnicas
para estudiar estos receptores, como por ejemplo el marcaje de mensajeros químicos con
isótopos radioactivos, que luego interaccionarían con las membranas celulares para así
localizarlas y, tras una purificación, conocer a qué se unían esos mensajeros.
En 1982, el Dr. Lefkowitz trastocó todo lo que se sabía sobre los GPCR cuando él y sus
compañeros (entre ellos, Brian Kobilka) clonaron el gen y el cDNA del receptor
β2 adrenérgico y se vio que tenía homología de secuencia y estructural con la rodopsina, una
proteína que contienen los bastones de la retina que nos permite ver en condiciones de baja
luminosidad. Debido a este gran hallazgo, Lefkowitz y su equipo establecieron a estos
receptores como los primeros miembros de una familia de proteínas, los receptores de siete
hélices transmembrana (7TMRs).
Esta superfamilia es ahora conocida como la más grande, más diversa y la más accesible
terapéuticamente. Desde entonces, el Dr. Lefkowitz ha continuado revolucionando el campo
de los GPCR a través del aislamiento y clonación de 8 de los 9 subtipos de receptores
adrenérgicos, el primer receptor de la hormona de la felicidad o serotonina (5HT1A), y el
descubrimiento y clonación de otras proteínas que regulan estos receptores, como
las quinasas de GPCR (GRK) y β-arrestinas.
Según palabras del galardonado Dr. Lefkowitz, comprender el funcionamiento de estas dos
enzimas mencionadas anteriormente puede, con el tiempo, llevar al desarrollo de nuevos
tratamientos y terapias para tratar enfermedades humanas, como por ejemplo la insuficiencia
cardiaca, la hipertensión, el asma… Recientemente, su grupo de investigación ha descubierto
que el sistema β-arrestina/GRK es bifuncional: además de servir como reguladores negativos,
esta pareja actúa como un sistema de transducción de señales que sirve de apoyo a otros
sistemas con la misma función (quinasas de tipo MAPKs), incluso cuando el sistema de
Proteína G y receptor acoplado está fuera de combate.
Con este hallazgo, Lefkowitz ha visto que la posibilidad de diseñar fármacos que sirvan como
estimulantes de la señalización mediada por el sistema β-arrestina/GRK está a nuestro alcance,
pero aún quedan varios cabos sueltos. Todavía queda mucho por investigar; sin embargo,
estamos más cerca de comprender al detalle el funcionamiento de nuestro cuerpo.
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G
Premio Nobel de Medicina y Fisiología en 1994 por el descubrimiento de “Las Proteínas G y el

rol de estas proteínas como transductores de señal en las células”
Alfred G. Gilman: Universidad de Virginia, USA en 1970 determinó la naturaleza química del
transdutor de Rodbell.
Martin Rodbell: Instituto Nacional de Salud Bethesda, USA, determinó una serie de
experimentos pioneros (1960- 1970) que las señales de transducción en las células involucra la
cooperación de tres entidades.

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G (siglas en Inglés: GPCR)
Existen diferentes clasificaciones de los receptores de la señal para transducción de proteínas

G.
Estas clases se denominan receptores de la proteína G receptores acoplados, GPCR. Todos los
GPCR se componen de una estructura similar que incluye siete que abarcan la membrana
hélices conectadas por tres bucles intracelulares y tres bucles extracelulares con una terminal
extracelular amino y un carboxilo terminal intracelular.
Hay por lo menos 791 GPCR identificados en el genoma humano. Muchos no han conocido los
ligandos y se conocen como huérfano GPCR.
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G - CLASIFICACION
La superfamilia de GPCR se compone de tres familias o clases definidas como así como un
grupo denominado "otros". Este último grupo está formado por al menos 92 GPCR que incluye
la adhesión, rizado, y el sabor de tipo 2 receptores.
 Clase A Familia: La clase A de la familia GPCR se conoce como la familia de la
rodopsina. clase A contiene el mayor número de miembros compilado en al menos
19 subclases (subfamilias). Clase A GPCR son opsinas, la gran mayoría de los
receptores de olor (por lo menos 290 receptores), y los receptores de monoaminas,
purines, los opioides, quimiocinas, algunas hormonas peptídicas pequeñas, y la
hormonas de gran glicoproteína que se componen de hormona estimulante del
tiroides (siglas en Inglés: TSH), luteinizante hormona luteinizante (siglas en Inglés: LH)
y folículo estimulante (siglas en Inglés: FSH).
 Clase B Familia: La clase B de la familia GPCR conoce como la clase de los receptores
de secretina-like. Clase B está compuesta por 34 subclases (subfamilias) y los
miembros incluyen los receptores de las hormonas peptídicas, como la hormona
paratiroidea (siglas en Inglés: PTH), la hormona paratiroidea proteína relacionada con
(siglas en Inglés: PTHrP), y la calcitonina. La familia de la clase B También contiene la
gran mayoría de los huérfanos GPCR.
 Clase C Familia: La familia de la clase C se conoce como el receptor de glutamato
metabotrópicos o receptores como de la familia. Clase C se compone de ocho
subclases (subfamilias) y los miembros todos los dímeros de forma y son los
receptores metabotrópicos de glutamato (siglas en Inglés: mGluR), extracelular
Ca2+de detección de receptores, el sabor (del gusto) los receptores, y varios
receptores de olor, así como los receptores de feromonas.
La gran mayoría de las proteínas G a las que se acoplan GPCR son miembros de la
heterotrimeric G-proteína de la familia.
Todos los miembros de la heterotriméric Proteínas G, o no se acoplan a la señal mediada por el

receptor cascadas de transducción, se componen de tres subunidades: α, β, y γ.
La α-subunidad es responsable de la actividad de la proteína G y las subunidades βγ son

reguladores y están involucrados en la unión de GTP.

Todos actúan como GPCR guanina los factores de intercambio de nucleótidos (GEF) y cuando
se activan por la unión del ligando, que catalizan el intercambio de GDP estrechamente
vinculada a la α-subunidad de heterotrimeric proteínas G por GTP.
Los GPCRs constituyen aproximadamente el 4% de todos los genes codificados por el genoma
humano, por lo que representa la familia más numerosa de proteínas de membrana implicadas
en la transducción de señales.
Existen aproximadamente unos 800 GPCRs diferentes que se clasifican generalmente en cinco
familias en función de su similitud de secuencia y estructura con respecto al receptor que da
nombre a la familia o bien porque están implicados en procesos de transducción similares.
ASÍ, LOS GPCRs SE CLASIFICAN:

 Familia de la rodopsina (familia A),
 Familia de la secretina (familia B),
 Familia del glutamato (familia C),
 Familias de los receptores de adhesión
 Familia de los receptores frizzled/taste.
Esta división, introducida originalmente por Fredriksson y colaboradores,y basada

fundamentalmente en criterios filogenéticos, es la aceptada actualmente por la Unión
Internacional de Farmacología Básica y Clínica (International Union of Basic and Clinical
Pharmacology, IUPHAR), y se conoce con el acrónimo GRAFS (glutamato, rodopsina, adhesión,
frizzled/ taste y secretina).
La clasificación GRAFS permite además agrupar los receptores pertenecientes a cada uno de
estos grupos en diversas subfamilias, lo que resulta fundamental en el caso de la familia de la
rodopsina, a la que pertenecen más del 80% de la totalidad de los GPCRs.
Además de ser la más numerosa, la familia A presenta la mayor diversidad estructural de todas
las familias. Estos GPCRs se activan por un gran número de estímulos muy diversos. Por ello,
los miembros de las distintas subfamilias de clase A se caracterizan por poseer motivos
altamente conservados en su secuencia, lo cual a su vez se traduce en numerosas homologías
estructurales.
De forma muy general, los GPCRs se caracterizan por presentar
 una estructura de siete hélices transmembrana;

 un extremo N terminal orientado hacia el exterior celular, que en general contiene la
zona de unión del ligando; y
 un extremo C terminal, en el interior celular, en las proximidades del cual se produce
la interacción con la proteína G heterotrimérica responsable de la activación de las
cascadas de señalización correspondientes.
LIGANDOS DE LOS GPCRs
Debido a su localización en la membrana celular, los GPCRs reconocen un elevadísimo número

y tipo de señales extracelulares, incluyendo fotones, iones, moléculas pequeñas (entre las que
se encuentran hormonas, neurotransmisores, nucleótidos, lípidos de distinta complejidad y
azúcares), péptidos y proteínas.

Estos estímulos son capaces de activar (o bloquear) su correspondiente GPCR y transmitir así la
señal desde el exterior celular, a través de la membrana plasmática, hasta el interior
citoplasmático, donde se genera la respuesta adecuada.
Estas respuestas celulares incluyen la regulación de diversas actividades enzimáticas, canales

iónicos, transcripción génica así como determinadas vías de supervivencia, motilidad y
proliferación celular.
Cascadas de señalización a través de GPCRs: proteínas G heterotriméricas, ligandos sesgados

(biased ligands), oligomerización de GPCRs y ligandos alostéricos
El modelo comúnmente aceptado para la activación de los GPCRs implica la unión de un

ligando agonista en el dominio extracelular del receptor.
Esta unión produce un cambio conformacional en el GPCR de tal modo que se modifica la
posición relativa de las hélices transmembrana y de los loops intracelulares que unen los
dominios transmembrana.
Esta conformación activa, en la que el agonista está unido al receptor, es capaz ahora de
interaccionar con la proteína G heterotrimérica.
Las proteínas G heterotriméricas tienen actividad GTPasa, es decir, unen e hidrolizan trifosfato
de guanosina (GTP, guanosine triphosphate) generando difosfato de guanosina (GDP,
guanosine diphosphate).
Están constituidas por tres subunidades, denominadas  ,  y  , siendo la subunidad 

la responsable de la unión e hidrólisis de GTP.
De este modo, tras la unión del ligando al GPCR, éste interacciona con la proteína G
produciéndose la liberación del GDP y la unión de una molécula de GTP en la subunidad  .
Simultáneamente dicha subunidad a se disocia del dímero  y del propio receptor, de modo
que tanto la subunidad a unida a GTP como el dímero  activan sus vías de señalización
correspondientes.
Esta activación se detiene cuando, momentos después, las proteínas reguladoras de la

señalización de las proteínas G (RGS, regulators of G protein signaling) inducen la actividad
GTPasa.
Tras la hidrólisis del nucleótido, la subunidad a unida a GDP se re-asocia al dímero 

quedando la proteína G heterotrimérica en un estado inactivo y por tanto lista para un nuevo
ciclo de activación.
De este modo se produce un proceso de amplificación de la señal cuidadosamente regulado en

el tiempo y en el espacio.
Esta cascada de señalización puede activar múltiples dianas dependiendo de la proteína G

específica implicada.

En general, se distinguen varios tipos de proteínas G heterotriméricas en función de la
subunidad  que poseen, la cual se relaciona estrechamente con el efecto celular producido.
Por otro lado, el dímero  induce su propia cascada de señalización.
Aunque este es el modelo clásico (también denominado canónico) de señalización de GPCRs a

través de las proteínas G, descubrimientos recientes ponen de manifiesto la clara complejidad
de los procesos de señalización a través de GPCRs.
Así, estos receptores pueden señalizar no sólo a través de proteínas G sino también de forma
independiente de las proteínas G, como por ejemplo a través de las proteínas denominadas  -
arrestinas.
De hecho, hay ligandos que favorecen la activación de una vía frente a la otra (los
denominados ligandos “sesgados” o biased ligands).
Con el fin de justificar estos resultados experimentales, el modelo más reciente supone la
existencia de diversos estados conformacionales para un GPCR dado de tal modo que un GPCR
no existe exclusivamente en dos estados (activo e inactivo), sino en varios.
Este modelo propone que cada uno de estos estados conformacionales activa de forma
específica una vía de señalización dada, de tal modo que si un ligando favorece una de estas
conformaciones frente a las demás, dicho ligando activará específicamente una determinada
ruta de señalización.
Esta eficiencia de un ligando para inducir específicamente una u otra vía de señalización no
está relacionada con la afinidad del ligando ni tampoco con el hecho de que funcionalmente se
trate de un agonista total o parcial o inverso o de un modulador alostérico.
Con el fin de justificar estos resultados experimentales, el modelo más reciente supone la
existencia de diversos estados conformacionales para un GPCR dado de tal modo que un GPCR
no existe exclusivamente en dos estados (activo e inactivo), sino en varios.
Este modelo propone que cada uno de estos estados conformacionales activa de forma
específica una vía de señalización dada, de tal modo que si un ligando favorece una de estas
conformaciones frente a las demás, dicho ligando activará específicamente una determinada
ruta de señalización.
Esta eficiencia de un ligando para inducir específicamente una u otra vía de señalización no
está relacionada con la afinidad del ligando ni tampoco con el hecho de que funcionalmente se
trate de un agonista total o parcial o inverso o de un modulador alostérico.
Puesto que distintas vías pueden tener efectos celulares diferentes, claramente el desarrollo
de ligandos sesgados puede ser muy importante en términos terapéuticos con el fin de disociar
efectos deseados de aquellos no deseados.
Por ejemplo, la angiotensina es una hormona peptídica con un potente efecto vasoconstrictor
que produce un aumento inmediato en la tensión arterial cuando se une a su GPCR
correspondiente y activa la vía de la proteína G heterotrimérica.

Cascadas más comunes de señalización inducidas por la activación de los GPCRs
Señalización clásica (canónica)
Tipos de proteínas G Subunidad  Efecto Ejemplos de GPCRs
heterotriméricas
Gs s Activación de la AC R A Rs 5-HT4,
5-HT6, 5-HT7 R D1 R
H2
Gi i,o Inhibición de la AC R A 2
Cierre de canales de R 5-HT1, Rs H3, H4 Rs
Ca2+ M2, M4 Rs de
quemoquinas
Gq  q,  11,  14, Activación de la PL C R A 1, R 5-HT2,R H1
 15,  16 Rs M1, M3, M5
G12/13  12,  13 Activación de Rs P2Y1, P2Y2, P2Y4,
proteínas de la P2Y6 Rs M1, M3
familia Rho
Subunidad  (de Activación de la PL A2 Rs H
todas las proteínas G Apertura de canales de K+ tipo GIRK Rs M
heterotriméricas) Activación de canales de Ca2+ tipo L R H3
Señalización no clásica
 Arrestinas Desensibilización e internalización de los General
GPCRs Señalización (p.ej. activación de la vía
de las MAPKs)
PKs asociadas a Fosforilación e inactivación de los GPCRs General
GPCRs
[a] C. Marty, R.D. Ye, Mol. Pharmacol. 2010, 78, 12-18. [b] S. Siehler, Br. J. Pharmacol. 2009, 158, 41-49. [c] Abreviaturas: 5-HT:
serotonérgico; A: adrenérgico; AC: enzima adenilil ciclasa; D: dopaminérgico; M: muscarínico; MAPK: proteína quinasa activada
por mitógenos; P: purinérgico; PK: proteína quinasa; PL: enzima fosfolipasa; R: receptor.
Por tanto, los antagonistas del receptor de angiotensina están considerados como unos de los
fármacos más importantes para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares
precisamente porque bloquean este efecto contribuyendo a mantener una tensión arterial
baja.
Sin embargo también bloquean, simultáneamente, la señalización a través de la  -arrestina, la

cual tiene efectos beneficiosos citoprotectores y antiapoptóticos.
Por tanto, un ligando “sesgado” que bloqueara únicamente la activación de la proteína G y no

la de la -arrestina en teoría debería ser un fármaco que permitiría controlar la tensión arterial
manteniendo, al mismo tiempo, efectos de protección celular.
Otra aplicación importante la podemos encontrar en el caso de los receptores opioides del
sistema nervioso central. Es bien sabido que los ligandos agonistas del receptor -opioide
están entre los analgésicos más potentes que se conocen debido a su capacidad para activar la
proteína Gi a la que están acoplados.
Sin embargo, los opioides tienen multitud de efectos secundarios indeseables, entre los que
destacan la depresión respiratoria, el estreñimiento y, sobre todo, la aparición de tolerancia,
es decir, la necesidad de dosis crecientes de fármaco para obtener el mismo efecto.

Todos estos efectos secundarios se deben a la activación de la vía de la -arrestina y de hecho
no aparecen en ratones a los que se ha eliminado el gen de esta proteína (ratones knockout de
-arrestina ).
Por tanto, el desarrollo de ligandos sesgados para el receptor  -opioide capaces de activar
únicamente la vía de la proteína G heterotrimérica y no la de la  -arrestina podría constituir
un excelente punto de partida para obtener fármacos con una potente capacidad analgésica
pero carentes de los efectos secundarios típicos de los opioides.
Debido a este interesante potencial terapéutico, la industria farmacéutica ha comenzado ya a

desarrollar fármacos basados en ligandos sesgados.
Así, la compañía Trevena, una de las pioneras en este campo, tiene varias moléculas en su
línea de desarrollo en fases tanto clínicas como preclínicas. Por ejemplo, el compuesto
TRV027, ligando sesgado del receptor de angiotensina II de tipo 1 (AT1R) que no bloquea la vía
de la  -arrestina, es capaz de frenar el fallo cardíaco agudo (acute heart failure, AHF) y de
controlar la tensión arterial mostrando, asimismo, capacidad antiapoptótica.
Este compuesto, desarrollado conjuntamente por los laboratorios Trevena y Forest, ha

completado con éxito la fase clínica I y se encuentra en estos momentos en fase clínica II.
La existencia de vías de señalización diferenciales que son independientes de las proteínas G y

que pueden controlarse mediante ligandos sesgados pone de manifiesto la alta complejidad de
los GPCRs y ha llevado recientemente a la sustitución del término GPCR por el de receptor de
siete hélices transmembrana (7TMR, seven-transmembrane receptor).
Además de la presencia de estas distintas vías de activación, existen otros mecanismos que
contribuyen a dotar al sistema de mayor complejidad.
En este sentido, la activación de los GPCRs depende de su estado de oligomerización, ya sea en

la forma de homo- o de hetero-oligómeros, de la existencia de reguladores alostéricos, de
lalocalización subcelular del GPCR y también de la existencia de interacciones con otras
proteínas.
Todos estos aspectos están siendo objeto de una intensa investigación con el fin de conocer el
detalle molecular de su funcionamiento así como las implicaciones terapéuticas.
Así, el hecho de que ciertos GPCRs sean capaces de formar, en ciertas condiciones, homo- o
hetero-oligómeros era algo conocido en el área.
Sin embargo, inicialmente se desconocía el significado funcional de esta oligomerización,

considerándose en ocasiones como un artefacto producido por la propia manipulación
experimental de los sistemas de expresión objeto de estudio.
Ha sido ya en los últimos años cuando realmente se ha establecido la existencia de oligómeros

de GPCRs y su relevancia funcional in vivo.
Así, por ejemplo, se ha descrito que los GPCRs de hormonas glicoproteicas existen in vivo en
forma oligomérica; también se han caracterizado heterodímeros D1/D2; e incluso heterómeros

de los receptores de glutamato y serotonina, descubrimiento que podría tener importantes
implicaciones para el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de la esquizofrenia.
El concepto de alosterismo en GPCRs es muy reciente, ya que hasta hace relativamente poco
tiempo se consideraba más como un modelo teórico que como una posibilidad real con
potencial terapéutico.
Históricamente, la búsqueda de ligandos capaces de regular la actividad de los GPCRs se ha

dirigido fundamentalmente a interaccionar con el mismo sitio de unión del agonista (sitio de
unión ortoestérico) reemplazando a éste.
Esta aproximación, aun cuando ha generado numerosos fármacos, tiene ciertas desventajas.
En primer lugar, este tipo de compuestos reemplaza al agonista endógeno mostrando en
general mayores afinidades y actividades que éste, por lo que en ocasiones activan o bloquean
el receptor por completo, sin permitir una regulación fina.
Por otro lado, el sitio ortoestérico está bastante conservado en distintos GPCRs (sobre todo en
aquellos pertenecientes a la misma familia o a familias próximas), por lo que en muchas
ocasiones es muy difícil lograr la selectividad requerida, lo cual es importante para evitar
efectos secundarios.
Puesto que los ligandos alostéricos se unen a un sitio topológicamente distinto del ligando
endógeno, este tipo de compuestos permitiría:
 Que el ligando endógeno se siga uniendo, por lo que el ligando alostérico simplemente
regularía (potenciando o inhibiendo, en función de que se trate de un modulador
alostérico positivo, PAM, o negativo, NAM, respectivamente) la actividad del ligando
endógeno, permitiendo una regulación precisa de ésta y
 Puesto que el sitio de unión alostérico está menos conservado entre los diferentes
GPCRs debería resultar más sencillo encontrar selectividad.
En la actualidad dos moduladores alostéricos de GPCRs han recibido la aprobación para su

comercialización, el modulador del receptor de tipo 5 de quemoquinas (C-C motif chemokine
receptor, CCR5) maraviroc, comercializado por Pfizer como Selzentry® (o Celsentri® en Europa)
para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); y el
fármaco cinacalcet (comercializado por los laboratorios Amgen como Sensipar® o Mimpara®),
el cuál es un modulador positivo del receptor sensor de calcio (calcium sensing receptor,
CaSR), GPCR de clase C, y está indicado para el tratamiento del hipertiroidismo aunque con
reservas recientes acerca de su empleo en niños.
Estos resultados ponen de manifiesto el potencial terapéutico de este tipo de compuestos y la

necesidad de profundizar en su estudio desde un punto de vista de ciencia básica. De hecho,
en los últimos años se ha realizado un enorme progreso en cuanto al desarrollo de
moduladores alostéricos para GPCRs.
Así, ya se han descrito PAMs y NAMs para GPCRs pertenecientes a las tres subfamilias más
importantes (GPCRs de clase A, B y C) cuya optimización y evaluación preclínica permitirá la

validación progresiva de esta nueva estrategia terapéutica y la aprobación de nuevos fármacos
en los próximos años.
ESTRUCTURA DE LOS GPCRs
La elucidación de la estructura tridimensional de los GPCRs ha constituido, sin duda alguna,

uno de los retos más importantes de los últimos años en biología estructural.
De hecho, no fue hasta el año 2000 cuando se describió la primera estructura de un GPCR por
cristalografía de rayos X, la rodopsina bovina.
Hicieron falta siete años más para que se obtuviera la primera estructura por cristalografía de
rayos X de un GPCR activado no por la luz, sino por un neurotransmisor, el receptor
adrenérgico b2 (b2AR).
Estos resultados fueron fruto de un constante y denodado esfuerzo prolongado durante más
de dos décadas y durante las cuales, en muchas ocasiones, se puso en duda la posibilidad real
de obtener cristales de GPCRs.
Por tanto, la cristalización del b2AR representa uno de los hitos científicos más relevantes de la
década y ha marcado un antes y un después en el área de los GPCRs, como ha quedado de
manifiesto con el Premio Nobel de Química de 2012 a los profesores Lefkowitz y Kobilka.
La elucidación estructural del b2AR ha tenido un gran impacto a varios niveles:
 Demostró que la obtención de cristales de GPCRs que permitieran la difracción de

rayos X y por tanto, la elucidación estructural de este tipo de proteínas, era factible;
 A nivel experimental conllevó el desarrollo de numerosas estrategias metodológicas
novedosas cuya aplicación, en los años siguientes, ha permitido la elucidación de otros
GPCRs incluyendo numerosos ejemplos de la clase A.
 Clase A cuyos ligandos son:
- Tanto moléculas pequeñas polares (receptores de adenosina, adrenalina,
acetilcolina, histamina, dopamina, serotonina, etc)
- Como lipídicas (receptor de esfingosina-1-fosfato).
 Y más recientemente, de la clase B.
En la actualidad se han determinado más de 75 estructuras de GPCRs representativas de

estados activos, inactivos y en complejo con la proteína G.
A pesar de este avance, y considerando que existen más de 800 GPCRs con grados
variables de homología, sin duda alguna los próximos años serán clave para aumentar el
número de estructuras de nuevos miembros de esta superfamilia.
Empleando tanto rayos X como resonancia magnética nuclear, técnica que ya está
comenzando a demostrar su potencial para la elucidación estructural de GPCRs.
En conjunto, todas estas técnicas facilitarán el diseño de nuevos ligandos y, por tanto, el
desarrollo de nuevos fármacos.

IMPLICACIONES FISIO(PATO)LÓGICAS DE LOS GPCRs
Teniendo en cuenta todo lo anteriormente mencionado y el elevado número y diversidad

de GPCRs así como el significativo número de procesos fisiológicos que regulan resulta
evidente su amplio potencial terapéutico.
Sin embargo, en la actualidad éste dista mucho de estar completamente explotado ya que
existen aún numerosas cuestiones por resolver.
En este sentido, algunas de las cuestiones más relevantes en el área de los GPCRs son:
 Determinar la localización subcelular de los GPCRs así como si ésta varía ante
situaciones fisio- o patológicas;
 Establecer cuáles son las proteínas con las que los GPCRs interaccionan y
 Confirmar si los ligandos de GPCRs identificados como tal in vitro interaccionan
realmente in vivo con el GPCR de interés.
PROTEÍNAS G:
Las proteínas G son una familia de proteínas acopladas a sistemas efectores que se unen a GDP
– GTP; poseen tres subunidades α, β, y γ que les confiere diversidad, por lo que son
denominadas también heterotriméricas.
PROPIEDADES BÁSICAS:
 Cuando una proteína G se une a un receptor, éste incrementa su afinidad por el
transmisor.
 Este complejo es uno de los mecanismos de transducción que permite a las células
comunicarse entre ellas y responder al medio ambiente.
 Las proteínas G interactúan con diferentes efectores, por lo que es importante conocer
sus propiedades bioquímicas.
 Son una familia de proteínas, que tienen especial afinidad por los nucleótidos de
Guanina; desempeñan un papel muy importante en la transducción de señales de las
células eucariotas.

En 1971 se observó que el guanosintrifosfato era necesario para la activación de la adenilato
ciclasa de los agonistas adrenérgicos β.
Posteriormente en esa misma década se descubrió el motivo de esta necesidad:

 Las proteínas de membrana que unen GTP interaccionan con los sistemas receptores
que inhiben o activan la adenilato ciclasa.
 Estas proteínas acoplan a más de 100 receptores distintos para diversas proteínas
como la adenilato ciclasa, la guanilato ciclasa, y algunos tipos de canales iónicos.
 Cuando un agonista se une a su receptor, este receptor adquiere una conformación
que le permite interactuar con una determinada proteína G, que se encuentra en
estado inactivo, produciéndose un complejo transitorio.
 El acoplamiento del receptor activado con la región amino terminal de G α induce a su
vez cambios conformacionales que conducen a la liberación de GDP.
 El GDP acoplado a la proteína G gana un grupo fosfato, formándose el complejo GTP.
La porción GTP: α es el fragmento que participa en la activación o inhibición del efector

molecular que puede ser la adenilciclasa, o bien, puede participar en forma directa en la
apertura del canal iónico. Posteriormente la porción α facilita que el GTP pierda un fosfato, lo
cual resulta en la reasociación GDP– α, β, y γ cerrándose así el ciclo.

Se han identificado varios tipos de subunidades α:
 la α s, estimula la adenilciclasa formándose un segundo mensajero ampc;
 la α i, inhibe la adenilciclasa y
 la α q,estimula la cascada del fosfoinositol, formándose segundos mensajeros, que
son el diacilglicerol y el inositoltrifosfato.
ESTRUCTURA DE LAS PROTEÍNAS G.
Como su nombre indica las proteínas G heterotriméricas están compuestas por tres
subunidades distintas.
En una proteína G heterotrimérica típica encontramos tres subunidades, clasificadas por su

peso molecular:
 Una subunidad alfa, G-alfa, de 45-47 kD, esta subunidad es la que liga el nucleótido de
guanina (GDP o GTP). Puede verse el nucleótido en amarillo unido en un bolsillo
interno de la proteína.
 Una subunidad beta, G-beta, de unos 35 kD, de forma toroidal (como una rosquilla).
 Una subunidad gamma, G-gamma, muy pequeña de 7-9 kD.
Las subunidades beta y gamma están íntimamente asociadas formando un dímero estable que
no se disocia salvo en condiciones extremas.
Por el contrario, la subunidad alfa está unida a la beta tan sólo por contactos discretos, y se
disocia reversiblemente durante el ciclo funcional de la proteína G.

En su forma inactiva las tres subunidades se encuentran unidas. La subunidad alfa es la que
tiene el GDP.
Cuando el receptor beta adrenérgico activa la proteína G, la subunidad alfa libera el GDP, pega
GTP y luego se separa de las subunidades beta, gamma.
Cuando esto ocurre la subunidad alfa pierde su afinidad por el receptor, se disocia de él, y se
mueve hacia otra proteína cercana, la enzima adenilato ciclasa, que hasta el momento estaba
inactiva y que ahora es activada comenzando así su trabajo: convertir el ATP en 3'5' AMP
cíclico.
Esta reacción implica liberar los fosfatos gamma y beta del ATP, ligar el fosfato restante (que
esta esterificando a la ribosa en la posición 5') al hidroxilo 3' formando una estructura cíclica
conocida como "AMP cíclico" o simplemente AMPc.
Después de varios segundos de la unión con la adenil-ciclasa, la subunidad alfa de la proteína G

hidroliza el GTP, abandona la adenilato ciclasa inactivándose (apagado) y retorna a su unión

con las subunidades beta y gamma (lugar de donde había "desertado" al comienzo del
"juego").
La adenil ciclasa se torna inactiva y deja de producir AMPc. Todo este ciclo origina un breve
"pulso" de señales que producen, en este caso, unos cientos de moléculas de AMPc.
El AMPc actúa como un segundo mensajero que difunde por el citoplasma (el primer
mensajero es él ligando en la superficie celular, estos ligandos son en general productos
conocidos como hormonas: por ejemplo la epinefrina) llevando su acción al mismo.
VÍA DEL AMPC:
 Ligando no fijado al receptor : Proetína G Inactiva.

 Cuando el Ligando se fija al Receptor acoplado a Proteína G, la proteína G se disocia y
se da un intercambio de GDP con GTP.

ADENOSIN MONOFOSFATO SÓDICO (AMPc)
 Segundo mensajero o nucleótido
 Acción de la enzima Adenilato ciclasa AC a partir de ATP
 Molécula de señalización : Activar Proteín Kinasa A
ADENOSIN MONOFOSFATO SÓDICO (AMPc)
ACCIONES DE LAS PROTEÍNAS G.
Las proteínas G son proteínas de membrana que en el estado inactivo unen guanosindifosfato
(GDP).
Una respuesta hormonal que de lugar a la estimulación de la adenilato ciclasa, la unión de una
hormona extracelular o de un agonista a un receptor.
Ésta estimula a su vez un intercambio del GDP unido por GTP, es decir, la disociación del GDP
de la Gs, para ser sustituido por GTP.

De esta forma, la Gs se convierte en una proteína que activa la adenilato ciclasa, produciendo
AMP cíclico.
Ello da lugar a la activación de la proteína quinasa dependiente del cAMP y por consiguiente la
fosforilación de las proteínas diana, como la fosforilasa b quinasa en las células que activan la
fosforolisis del glucógeno.
En resumen, los pasos fundamentales de la transducción de señal son la formación de

segundos mensajeros, y la activación de proteícinasas.
 El primer mensajero es el neurotrasmisor.
 El segundo mensajero es una molécula que se forma de manera secundaria a la unión
del primer mensajero.
Algunos ejemplos de esto son los nucleótidos cíclicos (AMPc, GTPc), los metabolitos de
fosfoinositol, el calcio, los metabolitos de eicosaniodes y el óxido nítrico; y su función es activar
las proteíncinasas que catalizan la transferencia de un grupo fosfato terminal del ATP a los
sitios activos de ciertas proteínas.
ENZIMAS ACTIVADAS POR PROTEÍNAS G:
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G (GPCRS).
Este tipo de receptores consiste en un polipéptido que atraviesa la membrana plasmática siete
veces.
Una señal interactúa con el receptor que se activa y cambia de forma. La proteína G inactiva se
une al receptor y se activa. Luego se desplaza hacia otra proteína de membrana que se
encuentra en estado inactivo.
Cuando la proteína G se une a esta proteína, altera su actividad. Esto conduce a una respuesta.
En contraste a la diversidad química de sus ligandos la mayoría de los receptores de esta clase
tienen una estructura similar, esta consiste en una cadena polipeptídica simple con siete
segmentos α-hélice transmembranales que tienen una estructura tridimensional común, estos
dominios están unidos entre si por asas polipeptídicas tres intracelulares, el asa larga
compuesta básicamente de aminoácidos hidrofílicos entre las hélices 5 y 6 que es el sitio de
interacción o acoplamiento a proteína G, y tres asas extracelulares. Una cuarta asa
citoplasmática puede formarse cuando el segmento C- terminal se une a la membrana por
atracción lipídica a la cadena de aminoácidos (palmitoilación) , un segmento N-terminal
glucosilado extracelular, el segmento C-terminal a nivel citoplasmático-

ESTRUCTURA DE LOS RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G:
 DOMINIOS TRANSMEMBRANALES ( TM)
 ASAS INTERNAS (I)
 ASAS EXTERNAS (E)
 SEGMENTOS TERMINALES
La unión del ligando provoca la separación de las subunidades de la proteína G, que se

encuentra asociada al receptor en el lado citoplasmático. Las subunidades de la proteína G van
a actuar sobre otras proteínas de membrana (canales iónicos o enzimas principalmente)
generando un segundo mensajero.
Los receptores acoplados a proteinas G, constituyen una gran familia de receptores sobre la
superficie celular con más de mil miembros, aproximadamente el 2% de los genes presentes
en el genoma de mamíferos codifican para estos receptores.
Estos receptores celulares median respuestas a su interacción con diversas moléculas de

señalización como lo son los neurotransmisores, neuropéptidos, hormonas, péptidos
vasoactivos, aromatizantes, saborizantes, glucoproteínas y otros mediadores locales.
ESTRUCTURA DE LOS RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINAS G
Los ligandos pequeños como lo es la epinefrina tienen un sitio de unión al receptor a nivel
extracelular el cual suele ser el asa e3.
En el caso de ligandos proteicos largos una porción de la N-terminal extracelular participa en la

unión del ligando, este dominio extracelular N-terminal es altamente variable entre los GPCRs,
frecuentemente este segmento puede estar glucosilado, y puede estar conformado desde 4
hasta más de 50 residuos de aminoácidos.
Las asas extracelulares son de distinto tamaño entre los GPCRs, de las cuales:
 e1 tiene un tamaño más estable que oscila entre 3 y 18 aminoácidos,
 las otras dos asas (e2 y e3) tienen mayor variabilidad en su tamaño,
En contraste las asas citoplasmáticas son similares entre los GPCRs, de la cuales:
 el asa i1 consta de 5-7 aminoácidos
 la i2 de 10-12 aminoácidos
 de forma especial i3 que es el sitio de acople a proteína G
 la cadena C- terminal cuya longitud más frecuente es de aproximadamente 50 residuos
de aminoácidos, que contiene secuencias de aminoácidos adecuadas para la
fosforilación o para la unión de esta C- terminal a la membrana por palmintoilación las
cuales son importantes para la regulación y funcionalidad, como lo son la
desensibilización e internalización de los receptores.
El que se conserven relativamente los dominios intracelulares sugiere un mecanismo

común por el cual los GPCRs activan a las proteínas G.
 El asa 5,6-citoplasmática (i3) parece ser el sitio de mayor interacción con la
proteína G.
 El asa 3,4-citoplasmática y la porción C-terminal también citoplasmática solo
contribuyen en el acople de proteína G en algunos casos.

Estos receptores de la superficie celular acoplados a proteínas G activan en su parte interna a
efectores.
- Segmento C-terminal
- Segmento N-terminal
Los siete dominios TM son diferentes en sus fases extra e intracelulares, cada uno posee entre
20 y 27 aminoácidos, primordialmente TM III el cual posee un aminoácido inmediatamente
después de una cistina conservada, el cual indica el tipo de ligando para el receptor.
Cuando son activados por los ligandos apropiados los GPCRs usualmente pueden reconocer y
activar más de una proteína G pero solo interactúa con un subtipo específico de las muchas y
estructuralmente similares proteínas G expresadas en una célula; la información estructural
codificada para reconocer el tipo de proteína G que se va a acoplar reside en las secuencias de
aminoácidos.
El acople a una proteína G responsable de un efecto particular sobre una vía de señalización
intracelular requiere de una estructura específica de las asas citoplasmáticas y de la región C-
terminal de los GPCRs.
Secuencia de activaciòn de los receptores acoplados a proteìnas G, e inactivaciòn posteriores

a la union del ligando al receptor:
1- Uniòn del ligando receptor.
2- Activaciòn de la proteìna G.
3- Uniòn de GTP a la subunidad alfa.
4- Desacople de GDP de la subunidad alfa.
5- Separaciòn de las fracciones activas SU alfa unida a GTP y SU beta – gamma).
6- Activaciòn por cada una de estas SU de las vÍas de señalización intra celular.

La actividad de las proteínas G es modulada por una superfamilia de proteínas reguladoras de
la señalización de las proteínas G (RGS) estas proteínas se unen a las subunidades alfa
activadas y rápidamente las desactivan, aproximadamente 30 de estas proteínas han sido bien
identificadas.
Sitios donde se encuentran células que poseen estos receptores:

- Las α s(s) son de distribución ubicua
- Los α olf en el epitelio olfatorio
- Los α i1 α i2 y α i3 son de distribución ubicua
- Los α o1A y α o1B se encuentran en el cerebro
- Los α t1 y α t2 se encuentran en la retina
- Las α g se encuentran en las células gustativas, los
- Los α q y α 11 son de distribución ubicua
- Los α 14 se encuentra en los pulmones, el hígado y los riñones,
- Losα 15 y α 16 se encuentran en células mieloides
- Los α 12 y α 13 son de distribución ubicua.
Los efectores de las proteínas G depende del receptor y del ligando que interactúan con la
proteína G, además de que existe una promiscuidad en cuanto a los receptores ya que
pueden activar distintos tipos de proteínas G lo cual a sido observado en algunos casos.
LIGANDOS DE RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA G
Los receptores acoplados a proteína G (GPCRs) son activados por una diversidad de ligandos:
- Proteasas
- Péptidos
- Pequeñas moléculas
- Hormnas peptídicas
- Odorantes
- Neurotransmisores
- Fotones
- Feromonas
- Complejis IgE-antígeno
- Otros
Las Proteínas G regulan la actividad de los efectos celulares
 Enzimas intracelulares: Ej. Adenilatociclasa
 Canales iónicos regulados por ligando
TRANSDUCION INTRACELULAR DE SEÑALES

 Proceso por medio del cual la información que llega a la célula es transmitida al
interior de la misma
 Cadena de reacciones que transmiten señales químicas desde la superficie celuar a sus
objetivos intracelulares.
 La naturaleza del estímulo recibido es totalmente diferente a la señal liberada en el
interior de la célula.
 La molécula señal no es transferido a través de la membrana; sólo, se transmite la
señal.
 Intervienen sistemas mensajeros.
 El primer mensajero (ligando) se une al receptor de membrana.
 Esta unión estimula la producción de un segundo mensajero en el interior de la célula.

SEGUNDO MENSAJERO
 Es liberado después de la activación de una vía de transducción de señales.
 Desencadena una cascada enzimática
 Ocurre un efecto biológico
 Una cascada de reacciones transmite la señal desde la superficie celular hasta
diferentes blancos intracelulares.
SEGUNDOS MENSAJEROS
 AMPc (3’,5’-AMP cíclico)
 GMPc (3’,5’-GMP cíclico)
 IP3 (1,4,5-trifosfato de inositol)
 DAG (1,2 -diacilglicerol)
 Ca++ (Calcio iónico)
 Adenosin difosfato ribosa c
 Derivados de la Lipo-oxigenasa
ADEMAS DE LOS SEGUNDOS MENSAJEROS

 Varios tipos de proteínas interviene en la transducción de señales:
- Proteínas GTPasa interruptoras:
*Proteína G
*Proteína Ras
- Proteínas Kinasas:
*Dirigidas contra Tirosina
*Dirigidas contra Serina o Treonina
- Proteínas adaptadoras

ADENOSIN-MONOFOSTATO CICLICO
 El AMPc es un segundo mensajero importante en la respuesta celular.
 Muchas señales de transducción involucran la acción de un receptor de membrana
acoplado a Proteína G y Adenilciclasa.
 Estos eventos estimulan o inhiben la síntesis del segundo mensajero: AMPc.
 El AMPc se forma a partir del ATP por la acción de la adenilciclasa.
 El AMPc es degradado por la AMPc fosfodiesrerasa convirtiéndose en AMP.
 El AMPc activa a la Proteinkinasa dependiete del AMPc (PKA).
 Las proteinkinasas A fosforilan:
- Enzimas metabólicas
- Elemento de respuesta a AMPc (CREB)
El AMPc activa a la Proteinkinasa A (PKA)

La PKA es un tetrámero constituido por:
 2 subunidades reguladoras (R)
 2 subunidades catalíticas (C)
El AMPc se une a las subunidades reguladoras provocando su disociación de las subunidades
catalíticas.
La subunidades catalíticas libres fosforilan residuos de serina de las proteínas blanco.
MUCHOS PROCESOS INTRACELULARES SON CONTROLADOS POR EL NIVEL GUANOSIN-

MONOFOSFATO CÍCLICO GMPc
GUANOSIN-MONOFOSFATO CÍCLICO GMPc

 Regula la actividad de proteínkinasas específicas.
 Se forma por la actividad de la guanilciclasa sobre el GTP.
EXISTEN DOS FORMAS DE GUANILCICLASA
 Forma transmenbrana:
- Es una proteína de membrana
- El dominio extracelular es activado por un ligando específico.
- El dominio citosólico tiene actividad catalítica para formar GMPc a partir de GTP.
 Forma citosólica
- Soluble
- Activada por el óxido nítrico (NO)
- Es un heterodímero
EL IÓN CALCIO (CA++) ES UN SEGUNDO MENSAJERO

 Muchas células responden al estímulo extracelular por alteración en su concentración
de Ca++ intracelular
 Los cambios en la concentración de Ca++ intracelular genera cambios bioquímicos.
FOSFOLPIDOS Y CA++ (SEGUNDOS MENSAJEROS)

 El Ca++ puede activar una Proteinkinasa C (PKC)
 La PKc fosforila a otras proteínas y las activa
 La fosfolipasa C libera Inositol-tri-fosfato (IP3) de las membranas
 En el Retículo endoplásmatico existen receptores para IP3 acoplados a canales de
Ca++ regulados por ligando.
 La fosfolipasa C libera Inositol-tri-fosfato (IP3) de las membranas.
 En el Retículo endoplasmático existen receptores para IP3 acoplados a canales de
Ca++ regulados por ligando.

 El Ca++ es liberado del retículo endoplasmático incrementándose transitoriamente la
concentración de Ca++ citosólico.
 El nivel de [Ca++] citosólico se incrementa hasta cerca de 1 uM.
 El Ca++ intracelular interactúa con la Calmodulina
 El Ca++ liberado al citosol es captado por la calmodulina (cuando la concentración
citosólica alcanza aproximadamente 0,5 uM.)
 La Calmodulina unida a cuatro iones calcio a su vez activa a PKC (Proteinkinasas
dependientes de calmodilina)
CALMODULINA – actividades
 Metabolismo de nucleótidos cíclicos: adenilato ciclasa, guanilato ciclasa,
fosfodiesterasa.
 Fosforilación de varias proteínas : proteinkinasas dependientes de calcio.
 Procesos contráctiles : kinasa miosina cadena ligera.
 Metabolismo del calcio: calcio-ATPasa.
 Metabilismo del glicógeno: fosforilasa-kinasa, kinasa glicógeno sintetasa.
 Otras reacciones metabólicas: NAD Kinasa.
PROTEÍNAS GTPasa INTERRUPTORAS

PROTEÍNA RAS
Existen dos clases de proteínas GTPasa interruptoras:
 Proteínas G:
- Heterotrimétricas
- Se acoplan directamente a los receptores activados.
 Proteínas RAS:
- Monoméricas
- Se relacionan en forma indirecta, mediante otras proteínas a los recetores
activados.
La Proteína G es un transductor de señal

 Está localizada en la monocapa citosólica de las membranas celulares.
 La subunidad alfa determina su actividad.
RAS es una proteína interruptora fijadora de GTP.
 Alterna entre un estado inactivo unido a GDP y otro activo unido a GTP.
 La activación es inducida por la fijación de una hormona a un receptor de superficie
celular.
 RAS no se relaciona directamene con los receptores de tirosina cinasa (RTK).
CASCADA DE PROTEÍNAKINASA NOMENCLATURA

 RAS: Superfamilia de pequeñas proteínas homólogas enlazadas a GTP codificadas por
aproximadamente 50 enes diferentes.
 RAF: es una serina/treonina cinasa. RAF se une y fosforila a MEK.
 MAP: (una serina/treonina cinasa activada por mitógenos). MAP cinasa fosfolila
muchas proteínas diferentes.
 La RAS activada fija el dominio Amino terminal de Raf, una serina/treonina cinasa.
 La RAF se une y fosforila a MEK, una proteínakinasa de especificidad dual que fosforila
restos de tirosina y serina.
 MEK fosforila y activa la MAP cinasa, otra serina/treonina cinasa.
 MAP cinasa fosforina muchas proteínas diferentes, como factores de transcripción,
que median respuestas celulares.

SISTEMA MODULAR Y SEÑALIZACIÓN INDEPENDIENTE DE LA PROTEÍNA G
La señalización GPCR es un sistema modular elegante con componentes que son usados una y
otra vez para muchos tipos de señales. El mismo receptor también puede indicar a través de
diferentes vías intracelulares dependiendo de la identidad del ligando ya unido.
Esto se debe a la flexibilidad relativa del receptor en la membrana, lo que permite que
diferentes agonistas o agonistas inversos estabilicen diferentes formar activas o inactivas.
Lefkowitz y colaboradores descubrieron vías independientes de la proteína G, en las que los

receptores 7TM señalizan hacia el interior de la célula a través de otras proteínas, incluyendo
arrestinas.
APLICACIONES DE LAS PROTEÍNAS G:
Las funciones fisiológicas en las que están implicadas son muy variadas, regulación hormonal,
neurotransmisión, control del ritmo cardiaco, participación en las vías que regulan el dolor.
En el ámbito farmacológico muchas moléculas pueden servir como agonistas, agonistas

inversos y antagonistas que modulan la actividad celular mediante la unión a GPCR (receptores
acoplados a proteínas) de diferentes maneras para obtener respuestas específicas.
El término agonista se reserva para los ligandos que se unen a un GPCR y estabilizar una
conformación que activa la proteína G en el interior.
Una sustancia que se une y estabiliza la forma inactiva del receptor se denomina un agonista
inverso.
Un antagonista es un tipo de fármaco que al unirse a un receptor celular no provoca una

respuesta biológica, pero bloquea o detiene respuestas mediadas por agonistas. Median sus
efectos uniéndose al sitio activo y bloqueándolo.
De este modo inhibe la señalización mediada por GPCR mediante la prevención del cambio
conformacional que activa la proteína G.
Esta es la base para el desarrollo farmacéutico y hace a los GPCRs muy importantes en los
medicamentos.
Los inhibidores son de gran valor farmacológico, y Sir James W. Black compartió el Premio
Nobel de Fisiología o Medicina 1988 por su descubrimiento de propanolol y cimetidina.
Propanolol y sus derivados son β-bloqueantes que se utilizaban para tratar la hepertensión
arterial, la angina de pecho, enfermedades cardiacas o tumores.
Otros compuestos farmacéuticos son agonistas que activan, por ejemplo, los receptores de la
dopamina y la serotonina para aliviar la enfermedad de Parkinson, migraña y trastornos
neuropsiquiátricos, o son agonistas inversos, que impiden que la actividad basal de, por
ejemplo, el receptor GABA involucrado en la memoria y el aprendizaje .
La estructura compleja ternaria y una serie de otras estructuras, proporcionan una base para el
desarrollo farmacológico de fármaco con una alta especificidad, eficacia y pocos efectos
secundarios.

Se estima que un 50 % de los medicamentos (desde anti-histamínicos, beta bloqueantes,
drogas antiulcerosa, tensión arterial, enfermedades coronarias, antidepresivos y otras) están
vinculados al metabolismo celular controlado por receptores acoplados a proteína G.
En el ámbito molecular cada vez se profundiza más sobre el papel biológico de las proteínas G,
lo que ayuda a comprender los múltiples fenómenos en los que intervienen, entre los que
posiblemente los más conocidos son los mecanismos de la acción hormonal.
También desde hace años se sabe que algunas enfermedades endocrinas están relacionadas
con fallos relacionados con las proteínas G.
Actualmente se han identificado ciertos genes mutados, responsables de la enfermedad, que

codifican precisamente a proteínas G.
Lo mismo ha sucedido en algunos casos de pseudohipoparatiroidismo familiar, en los que falla

la acción de la hormona paratiroides, o en otros casos de osteodistrofia hereditaria de
Albright, donde se alteran las acciones de varias hormonas.
OSTEODISTROFIA HEREDITARIA DE ALBRIGHT
El seudohipoparatiroidismo tipo Ia (PHP-Ia) resulta de un déficit específico de la Proteína Gsα,

que se manifiesta por la resistencia a la parathormona y un fenotipo característico,
denominado osteodistrofia hereditaria de Albright.
OSTEODISTROFIA HEREDITARIA DE ALBRIGHT.
 Aspecto de la cara de luna llena

 Deformidades de los dedos de los pies por acortamiento de los metatarsianos.
 Rx de mano del paciente: braquimetacarpia en cuarto dedo y adelanto de la edad
ósea.
Fueron identificadas varias mutaciones en el gen GNAS1 en los individuos con PHP-Ia y
seudoseudohipoparatiroidismo. Una sola mutación del gen GNAS1 puede ser responsable de
ambas enfermedades. Cuando la anomalía es transmitida por el padre dará lugar a un fenotipo
de seudoseudohipoparatiroidismo y cuando lo es por la madre, se manifestará como un PHP-Ia
Resulta muy importante conocer con cómo funcionan, entre otras razones porque algunas
patologías que hoy nos preocupan, como el cáncer, tienen sus causas ligadas a fallos en estos
sistemas reguladores de la información.
Participación en la fisiología y el tratamiento de los trastornos afectivos, como el trastorno

bipolar.

¿QUÉ ES EL TRASTORNO BIPOLAR?
El trastorno bipolar o psicosis maníacodepresiva es una enfermedad mental caracterizada por

una alteración del estado de ánimo que se presenta en forma de ataques o episodios de
enfermedad que pueden ser de manía, caracterizada por una elevación patológica del humor e
hiperactividad; de depresión, con tristeza o melancolía patológicas y, ocasionalmente, en
forma de episodio mixto, consistentes en una mezcla de síntomas maníacos y depresivos.
Un aspecto muy importante a tener en cuenta en este trastorno es que tanto los episodios
como el propio curso de la enfermedad son farmacológicamente modificables, pudiéndose
lograr en muchos casos un control completo de la enfermedad.
¿CUÁL ES LA CAUSA DEL TRASTORNO BIPOLAR?
El trastorno bipolar es una enfermedad de naturaleza biológica compleja de origen familiar,

donde otros factores fisiológicos o ambientales contribuyen a desencadenarla: estrés
ambiental, falta de sueño, fármacos, drogas…
Estudios moleculares más recientes han encontrado disfunciones en los llamados “segundos
mensajeros”, moléculas que se encuentran en el interior de las neuronas y que una vez
activados por los neurotransmisores, considerados como “primeros mensajeros”, a través de la
proteína G (situada en la membrana celular) producen cambios tanto en la membrana celular
(capa que cubre la célula) como en el núcleo (cetro de control de la célula), acomodando el
funcionamiento de la neurona a su actividad y cuyo desajuste ocasionaría los cambios en el
estado de ánimo observados en la enfermedad.

RECEPTORES CON ACTIVIDAD DE CINASA DE TIROSINA (RTK’S).
RECEPTORES.
Estructuralmente los RTK’s difieren de manera considerable de los receptores acoplados a

proteínas G (GPCR’s).
Los RTK’s son proteínas de membrana de 600 a 1100 aa, con un solo dominio transmembranal
y dominios catalíticos con actividad intrínseca de cinasa de tirosina.
Los RTK’s son activados predominantemente por:
 El EGF (factor de crecimiento epidérmico)

 El PDGF (derivado de plaquetas)
 El ILGF-1 (factor de crecimiento semejante a insulina tipo 1)
Aunque algunos receptores a citocinas y hormonas son también RTK’s.
ESTRUCTURA
La región amino terminal de estas proteínas se orienta hacia el lado extracelular y los
receptores típicos poseen dos dominios ricos en cisteínas (receptores tipo I y II), o bien 5 ó 3
repetidos de dominios semejantes a los presentes en las inmunoglobulinas (receptores tipo III
y IV respectivamente).
En varios casos no se conoce con certeza la función de los residuos de cisteína, pero en algunos
receptores (a insulina o EGF por ejemplo) participan de manera crucial en la formación de
dímeros.
Además, el extremo amino terminal presenta también sitios de glicosilación que pueden
regular la unión del ligando al receptor.
El extremo carboxilo terminal se orienta hacia el interior de la célula y estructuralmente posee

dos componentes importantes que definen la cascada de señalización intracelular:
1) Un dominio con actividad de cinasa de tirosina.

2) Un número importante de residuos de tirosina, susceptibles de ser fosforilados.
Lo que conduce a la activación de diversas proteínas mediante el mecanismo que se describe a

continuación.
SEÑALIZACIÓN.
ACTIVACIÓN DEL RECEPTOR.
Requiere tres pasos secuenciales:
1) Unión del ligando al receptor

2) La dimerización del receptor
3) La autofosforilación del receptor en residuos de tirosina.
La unión del ligando induce cambios conformacionales en el receptor, los cuales favorecen su
interacción con otro receptor para formar un dímero. La unión del ligando activa también al
dominio de cinasa de tirosina del receptor, por lo que al formar el dímero cada receptor
fosforila múltiples residuos de tirosina de su homólogo.
A este fenómeno se le conoce como autofosforilación, ya que en ese momento ambas

moléculas se encuentran formando un nuevo receptor dimérico, que se fosforilaría a sí mismo.
Sin embargo, algunos autores prefieren denominar a este proceso transfosforilación.
Una vez activado el receptor, la señalización continúa mediante los residuos de tirosina
fosforilados, que se contituyen en el sitio de unión y activación de diversas proteínas.
Las proteínas que pueden ser activadas por fosfotirosinas (como la PLC-g) requieren tener en
su estructura dominios de reconocimiento de las mismas.
Estos dominios están altamente conservados y son conocidos como SH2 (región 2 de
homología a Src, por haber sido descrito inicialmente en la proteína Src.
Los dominios SH2 se unen no sólo a las fosfotirosinas sino también a ciertos aminoácidos
adyacentes a las mismas.
Esta característica le proporciona especificidad a la activación por fosfotirosinas de las

proteínas de señalización, ya que una proteína con dominios SH2 sólo se activará si reconoce a
la fosfotirosina con la secuencia correcta de aminoácidos a ambos lados.
Por ejemplo, el receptor para el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) activa a la
3-cinasa de fosfatidil inositol (PI3K) cuando ésta se une a las fosfotirosinas 708 y 719, mientras
que la PLC-g se activa por unión a las fosfotirosinas 977 y 989.
Interesantemente, existe un mecanismo alterno por el cual pueden activarse proteínas que
carecen de dominios SH2.
Este proceso requiere de pequeñas proteínas adaptadoras que poseen dominios SH2 así como
dominios de unión a otras proteína de señalización, de manera tal que dichas proteínas
adaptadoras se unen a las fosfotirosinas del receptor y posteriormente se acoplan y activan a
otras proteínas.

RAS Y CASCADA DE ERK’S.
Frecuentemente la activación de RTK’s genera señales que inducen proliferación y

diferenciación celulares a través de las cinasas de proteína activadas por mitógenos
(mitogenactivated protein kinases; MAPK’s), más recientemente denominadas cinasas
reguladas por señales extracelulares (extracellular signal-regulated kinases; ERK’s).
El intermediario que conecta a la cascada de señalización generada por la activación de un RTK

con las ERK’s es la proteína Ras, que puede unir nucleótidos de guanina y que posee también
actividad de GTPasa.
Ras es una GTPasa pequeña (similar a la subunidad de la proteína G, pero con actividad 100
veces menor), que es regulada por proteínas liberadoras de nucleótidos de guanina (GNRP’s) y
por proteínas estimuladoras de la actividad de GTPasa (GAP’s).
Las proteínas liberadoras de nucleótidos de guanina activan a Ras al favorecer el intercambio

de GDP por GTP, mientras que las proteínas estimuladoras de la actividad de GTPasa finalizan
la señalización al aumentar la actividad de GTPasa intrínseca a Ras y que hidroliza el GTP unido
a GDP.
Es importante señalar que tanto las proteínas liberadoras de nucleótidos de guanina como las
estimuladoras de la actividad de GTPasa son proteínas que se activan por unión a
fosfotirosinas presentes en RTK´s activados.
En el estado activo, Ras activa a la cascada de las ERK’s al unirse y activar a Raf, una cinasa de
serina/treonina que a su vez fosforila y activa a la cinasa de ERK/MAPK (denominada MEK),
enzima que fosforila residuos de serina/treonina y de tirosina.
La activación de ERK’s requiere de su fosforilación en un residuo de treonina y en uno de

tirosina, separados únicamente por un aminoácido.
Esta función sólo puede ser realizada por una enzima altamente especializada, por lo que se
considera que MEK es la enzima limitante en la activación de ERK’s, haciendo altamente
específico este proceso.
Finalmente la ERK fosforilada pasa del citoplasma al núcleo y regula por fosforilación a otras
cinasas y a proteínas reguladoras de la transcripción.
Dado que MEK es la cinasa de ERK’s (o MAPK’s), también se le identifica como MAPKK (cinasa
de MAPK’s). De manera análoga, como Raf es la cinasa de MEK (o MAPKK), también se le
denomina MAPKKK (cinasa de la cinasa de MAPK’s).
JAK’s/STAT’s.
Otro mecanismo que sigue a la estimulación de los RTK’s es la activación de las cinasas Janus
(JAK’s) y de los transductores y activadores de la señal de transcripción (STAT’s), descrito más
recientemente (en la década de los 90, a diferencia de las ERK’s que fueron descritas en los
80).

El mecanismo de activación es relativamente sencillo, ya que al unirse el ligando a un RTK que
tenga JAK’s unidas a su extremo carboxilo terminal, se induce la dimerización y la
autofosforilación del dímero, así como la fosforilación de las JAK’s asociadas.
Este evento recluta a los STAT´s que se unen a fosfotirosinas a través de su dominio SH2 y se
activan por fosforilación en residuos de tirosina, lo que induce su dimerización y translocación
al núcleo celular, donde se unen a factores de transcripción y/o al DNA en sitios específicos
activando así la transcripción de genes.
RECEPTOR TIROSIN KINASA (RTK)
Los RTK son raros. Tienen regiones enzimáticas, por lo que se llaman "tirosina quinasas".
Fosforilan las proteínas en los residuos de tirosina.
Estas regiones enzimáticas residen en el citoplasma de la célula, la transducción de señales a

través de RTKs, comienza con la fosforilación de algún tipo de proteína dentro de la célula.
Esto a menudo desencadena una cascada de fosforilación, o puede atravesar una proteína G:
por lo que se entiende que las vías de transducción de señales son complejas y se superponen.
Además de su estructura y mecanismo de función (es decir, la fosforilación frente a la

activación de una proteína G)
¿de qué otro modo difieren los RTK y los GPCR?
Una gran diferencia es que un RTK puede iniciar muchas rutas simultáneamente, ayudando a la
célula a regular y coordinar muchas actividades diferentes a la vez, mientras que un único
GPCR solo activará una única vía de transducción.
El proceso no es muy complejo, repasaremos el ejemplo de Hinton sobre MAPK después de

hablar de este proceso:
1. RTK inactivo existe como dos monómeros separados, cada uno con una alfa hélice que
abarca la membrana y una polaridad distinta: dominios de TK (Tirosin kinasa)en el
citosol, sitios de unión del ligando en el espacio extracelular.
2. Una molécula señal une ambos monómeros simultáneamente, haciendo que los
monómeros se junten. Una vez que están realmente cerca, son prácticamente una
unidad: el complejo recién formado es un dímero.
3. La dimerización activa la actividad de TK, lo que lleva a la fosforilación cruzada, es
decir, los TK de un monómero fosforilarán (con ATP) los TK del otro monómero.
Entonces, básicamente, se entienden mutuamente con ATP.
4. Una vez que todos los dominios de tirosina se fosforilan, el receptor se activa por
completo. Las proteínas de retransmisión implicadas en el resto de la vía lo reconocen
y se unen al RTK activado.
5. La unión a la proteína RTK causa un cambio conformacional en las proteínas de relevo,
activándolas. Las proteínas se separan del RTK y hacen su efecto en el resto de la
célula para llevar a cabo la respuesta celular.

1. Muchos receptores tirosina quinasas tienen la estructura representada
esquemáticamente aquí. Antes de que la molécula de señalización se una, los
receptores existen como unidades individuales denominadas monómeros. Observe
que cada uno tiene un sitio de unión al ligando extracelular, una hélice alfa que abarca
la membrana y una cola intracelular que contiene múltiples tirosinas.
2. La unión de una molécula de señalización (como un factor de crecimiento) hace que

dos monómeros receptores se asocien estrechamente entre sí, formando un complejo
conocido como dímero en un proceso llamado dimerización (en algunos casos, se
forman grupos más grandes). Los detalles de la asociación de monómeros son un foco
de investigación actual.

3. La dimerización activa la región tirosina quinasa de cada monómero; cada tirosina
quinasa agrega un fosfato de una molécula de ATP a una tirosina en la cola del otro
monómero.
4. Ahora que el receptor está completamente activado, es reconocido por proteínas de

relevo específicas dentro de la célula. Cada una de dichas proteínas se une a una
tirosina fosforilada específica, experimentando un cambio estructural resultante que
activa la proteína unida. Cada proteína activa desencadena una vía de transducción
que conduce a una respuesta celular.

SEGUNDOS MENSAJEROS
Son moléculas pequeñas, no proteicas, no son enzimas,
¿cómo se beneficia la célula al producir tantos de estos?
LA RAZÓN PRINCIPAL: AMPLIFICACIÓN.
Si una molécula de señal puede causar la producción de muchos segundos mensajeros, el

resultado es una respuesta muy mejorada.
Y debido a que los segundos mensajeros son pequeños, pueden difundirse de manera fácil y
rápida a través de la célula a donde sea que necesiten ir.
Por lo tanto, los segundos mensajeros mejoran en gran medida la eficacia de la transducción
de señales.
También vemos amplificación en las cascadas de fosforilación. Si en uno o más pasos en la ruta
una cinasa fosforila muchas copias de la siguiente molécula aguas abajo, la señal se amplifica.
IMPORTANCIA
Un receptor tirosina quinasa puede activar diez o más respuestas diferentes, proporcionando
una forma para que las células regulen el crecimiento.
Esta es una diferencia clave entre los receptores
Muchos cánceres son causados por receptores de tirosina mutados que se activan sin una
molécula señal,

RECEPTORES DE CITOQUINAS Y PROTEÍNAS TIROSINA QUINASAS NO RECEPTORAS.
El principio básico detrás del funcionamiento de estos receptores es que estimulan las
proteínas-tirosina quinasas intracelulares.
Los receptores están asociados con estas quinasas por enlaces no covalentes.
Esto es diferente a las proteínas tirosina quinasas (discutidas aquí) donde hay actividad
enzimática intrínseca.
Comprendamos estos receptores en detalle.
En primer lugar, ¿qué tipo de receptores se incluyen en esta familia? Entonces, la respuesta
son los receptores para la mayoría de las citocinas (por ejemplo, la interleucina-2, la
eritropoyetina), así como algunas de las hormonas peptídicas (como las hormonas de
crecimiento) que se incluyen en esta superfamilia de receptores de citocinas. Permite
entender la estructura y el funcionamiento de estos receptores.
Estructura:
La estructura es similar a la de los receptores de proteína tirosina quinasa. Por lo tanto, los
receptores de citocinas tienen un terminal-N, un terminal-C y una transmembrana.
El N-terminal es el dominio extracelular que se une al ligando, mientras que el C-terminal es el

dominio citosólico. La transmembrana es única y es alfa helicoidal.
Ahora, podría estar pensando, si la estructura de los receptores de citoquina es exactamente la

misma que la de los receptores de proteína tirosina quinasa (descritos en publicaciones
anteriores), entonces, ¿por qué los receptores de citocinas se colocan en una clase diferente?
Bien, ahora dejaré en claro que hay una diferencia principal entre los dos tipos de receptores:
en los receptores de citoquinas, no hay actividad catalítica en el terminal C (dominio citosólico)
frente a los receptores de proteína tirosina quinasa que poseen tirosina quinasa. actividad en
C-terminal.
Entonces, la siguiente pregunta que quizás se esté preguntando es ¿cómo funcionan los
receptores de citocinas? La respuesta es que estos receptores funcionan en asociación con
proteínas tirosina quinasas no receptoras, que se activan cuando el ligando se une al extremo
N-terminal.

La siguiente descripción sobre el funcionamiento de estos receptores hará que su concepto
sea aún más claro.
Dimerización del receptor: la unión del ligando en el extremo N induce a los receptores a
dimerizarse.
Esta dimerización conduce a la fosforilación cruzada de las tirosina quinasas no receptoras

asociadas (como se puede ver en la tercera figura del diagrama adyacente que explica el
funcionamiento).
Estas no tirosina quinasas activadas luego fosforilan el receptor de citocina (última figura en el
diagrama adyacente) y, de este modo, proporcionan sitios de unión a fosfotirosina.
Estos sitios de unión luego reclutan las moléculas de señalización aguas abajo y estas
moléculas contienen dominios SH2.
Entonces, aquí, si queremos comparar los dos receptores (receptores de citocina y receptores
de proteína tirosina quinasa), podemos pensar en la analogía de que la combinación de
receptores de citoquinas más las proteínas tirosina quinasas no receptoras funciona de
manera similar a la de las proteínas tirosina quinasas
Una de las quinasas que están asociadas con receptores de citoquina y proteínas tirosina
quinasas no receptoras pertenece a la familia de Janus quinasas (JAK) que consiste en cuatro
tirosina quinasas no receptoras estrechamente relacionadas.
Otras proteínas quinasas no receptoras pertenecen a la familia de Src, que consiste en Src y
ocho proteínas estrechamente relacionadas.
RECEPTORES PARA EL FACTOR DE CRECIMIENTO DERIVADO DE PLAQUETAS (PDGF)
ABSTRACTO
Los receptores para el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de

células madre (SCF) son miembros de la clase tipo III de receptores PTK, que se caracterizan
por cinco dominios similares a Ig extracelularmente y un dominio de quinasas divididas
intracelularmente.
Los receptores se activan por dimerización inducida por ligando, lo que lleva a la
autofosforilación en residuos de tirosina específicos.
De este modo, las actividades de quinasa de los receptores se activan y se crean sitios de
acoplamiento para las moléculas de transducción de señal de dominio SH2 aguas abajo; la
activación de estas vías promueve el crecimiento celular, la supervivencia y la migración.
Estos receptores median señales importantes durante el desarrollo embrionario y controlan la

homeostasis tisular en el adulto.
Su hiperactividad se ve en tumores malignos y otras enfermedades que implican una

proliferación celular excesiva, como la aterosclerosis y las enfermedades fibróticas.
En el cáncer, las mutaciones de receptores PDGF y SCF -incluidas fusiones génicas, mutaciones
puntuales y amplificaciones- conducen a subpoblaciones de ciertas enfermedades malignas,

como tumores del estroma gastrointestinal, leucemia mielomonocítica crónica, síndrome
hipereosinofílico, glioblastoma, leucemia mieloide aguda, mastocitosis y melanoma.
LA FAMILIA DE RECEPTORES DE TIROSINA QUINASA TIPO III
Consiste en:
 Receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) α y β

 Receptor de factor de células madre (SCF) (Kit)
 Receptor de factor 1 estimulante de colonias (CSF-1) y Flt-3
Los miembros de esta familia de receptores se caracterizan por cinco dominios similares a Ig
en su parte extracelular, un único dominio transmembrana y una parte intracelular que
consiste en un dominio de yuxtamembrana bastante bien conservado, un dominio de tirosina
quinasa con una secuencia inserta característica sin homología con quinasas y una cola
carboxilo terminal menos bien conservada.
Los ligandos para estos receptores son todas moléculas diméricas, y al unirse inducen la
dimerización del receptor.
Aunque los mecanismos generales para la activación de los receptores de tirosina cinasa tipo
III y las vías de señalización que inducen son similares, los receptores se expresan en diferentes
tipos de células y, por lo tanto, tienen diferentes funciones in vivo.
Aquí describiremos las propiedades estructurales y funcionales de los receptores PDGF y Kit.
RECEPTORES PDGF
ESPECIFICIDADES DE UNIÓN A LIGANDO DE LOS RECEPTORES DE PDGF
La familia de PDGF consiste en cinco miembros (es decir, dímeros unidos por disulfuro de
cadenas de polipéptido A, B, C y D homólogas, y el heterodímero AB).
El receptor de PDGF-α se une a todas las cadenas de PDGF excepto la cadena D, mientras que
el receptor β se une a PDGF-B y -D; por lo tanto, las diferentes isoformas de PDGF pueden
inducir dímeros de receptor αα, αβ o ββ.
Los sitios de unión al ligando están situados en los dominios similares a Ig 2 y 3.
Sin embargo, la dimerización del receptor inducido por el ligando se estabiliza mediante
interacciones directo receptor-receptor en los dominios 4 y 5 similares a Ig.
Las últimas interacciones son importantes porque orientan los receptores de modo que se
facilita su activación por autofosforilación en trans.
Se ha informado sobre la unión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) -A a

PDGFR-α y PDGFR-β, pero la importancia fisiológica de este hallazgo aún no se ha dilucidado.
La estimulación del ligando da como resultado la homodimerización y la heterodimerización de

los receptores de PDGF-α y -β; los diferentes complejos de receptores diméricos tienen
capacidades de señalización superpuestas pero ligeramente diferentes.

Sin embargo, los receptores de PDGF también pueden formar complejos con otros receptores
de tirosina quinasa, como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el receptor
del factor de crecimiento fibroblástico (FGF).
Especificidades de unión a ligando de los receptores de PDGF y SCF. Los diferentes ligandos se representan por
encima de los respectivos dímeros de receptor a los que se unen. También se ha descrito la unión de PDGF-CC y
PDGF-DD a receptores de PDGF αβ-heterodiméricos, pero aún no se ha determinado la importancia funcional de
tales complejos.
También con receptores no quinasa, como las integrinas, la proteína relacionada con el
receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP) y el receptor de poliovirus Necl-5. Tales
interacciones modulan la señalización a través de los receptores de PDGF.
ACTIVATION OF PDGF RECEPTOR KINASES

ACTIVACIÓN DE LAS QUINASAS RECEPTORAS DE PDGF
La dimerización del receptor inducido por PDGF conduce a la autofosforilación de ciertos

residuos de tirosina en las partes intracelulares de los receptores.
Por lo tanto, los receptores α y β tienen 10 y 11 sitios de autofosforilación, respectivamente.
La autofosforilación cumple dos funciones importantes: conduce a cambios en la conformación

de las partes intracelulares de los receptores que promueven su activación, y proporciona
sitios de acoplamiento para moléculas de transducción de señales que contienen un dominio
SH2.
Hay al menos tres mecanismos implicados en la activación de las quinasas receptoras de PDGF.
Al igual que la mayoría de los receptores de tirosina quinasa, los receptores de PDGF se
autofosforilan en el bucle de activación de las quinasas (residuos Tyr849 y Tyr857 en los
receptores α y β, respectivamente).
Se ha demostrado que la fosforilación de este residuo del receptor β es necesaria para la

activación completa del receptor quinasa.

Probablemente, la fosforilación provoca un cambio en la conformación del bucle de activación,
que abre el sitio activo de la quinasa y permite el acceso de ATP y sustrato de proteína.
Unión de moléculas de señalización que contienen SH2 a sitios de fosforilación en receptores de PDGF y SCF. Se
indican los residuos de tirosina fosforilados conocidos y las moléculas que se unen a ellos. Y849, Y857 e Y823 en el
receptor α, receptor β y Kit, respectivamente, están localizados en los bucles de activación de los dominios quinasa;
no se conocen moléculas que se unan a estos sitios de fosforilación. Y934 e Y900 en el receptor β y Kit,
respectivamente, no son sitios de autofosforilación, sino que están fosforilados por Src.
Además, el truncamiento de la cola carboxi-terminal del receptor β provoca la activación del

receptor.
Esto sugiere que el término carboxilo en el estado de reposo se pliega sobre el dominio
quinasa manteniendo inactiva la quinasa; la autofosforilación en el extremo carboxilo es
probable que alivie la inhibición.
Finalmente, en estado de reposo, el dominio yuxtamembrana de varios receptores de tirosina

cinasa se ha demostrado mediante cristalografía de rayos X que se pliega e inhibe el dominio
quinasa; la autofosforilación causa un cambio en la conformación, lo que alivia la inhibición.
Se ha demostrado una función inhibidora similar en el receptor de PDGF-β. Además, en el

contexto de las proteínas de fusión oncogénica de los receptores de PDGF, se ha demostrado
que los dominios yuxtamembrana tienen una función inhibidora, que respaldan la noción de
que el dominio yuxtamembrana también tiene una función inhibidora en los receptores de
PDGF de longitud completa.
Juntos, estos mecanismos cooperan para mantener inactiva la quinasa; la autofosforilación de

varios residuos de tirosina es necesaria para la activación completa del receptor quinasa.
ACTIVACIÓN DE VÍAS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL INTRACELULAR POR RECEPTORES PDGF
La segunda función importante de la autofosforilación de los receptores de PDGF es permitir la

unión de moléculas de señalización que contienen dominios SH2, que reconocen residuos de
tirosina fosforilados.

Debido a que diferentes dominios SH2 tienen diferentes preferencias con respecto a los tres a
seis residuos de aminoácidos corriente abajo de la tirosina fosforilada, existe cierta
especificidad en la unión.
Se ha informado que los receptores de PDGF se unen a aproximadamente 10 familias

diferentes de moléculas que contienen el dominio SH2, lo que inicia la activación de diferentes
vías de señalización.
Debido a que el patrón de autofosforilación de los receptores de PDGF-α y β difiere

dependiendo de si los receptores se producen en complejos homodiméricos o
heterodiméricos, cada uno de los tres complejos de receptores de PDGF diméricos tiene
propiedades de señalización distintas.
Algunas de las moléculas de señalización del dominio SH2 que se unen a receptores de PDGF
tienen actividades enzimáticas intrínsecas (es decir, miembros de la familia Src de tirosina
quinasas, la proteína activadora de GTPasa [GAP] para Ras, la tirosina fosfatasa SHP-2 y la
fosfolipasa C -γ [PLC-γ]).
Las actividades enzimáticas respectivas se activan al unirse a los receptores o mediante la

fosforilación por los receptores quinasas.
Alternativamente, las enzimas son constitutivamente activas y simplemente se llevan a la valva

interna de la membrana plasmática por los receptores activados.
También hay ejemplos de moléculas adaptadoras que contienen el dominio SH2, que incluyen
Nck, Shc y Crk, que se unen a los receptores de PDGF activados.
Actúan mediando interacciones con diferentes moléculas de señalización aguas abajo.

Algunos de ellos forman complejos estables con enzimas, como Grb2, que forman un complejo
con la molécula de intercambio de nucleótidos SOS1 que activa a Ras.
Además, las subunidades p85 reguladoras α o β de la fosfatidilinositol 3'-quinasa se unen a los

receptores y a las subunidades catalíticas α o β1 p110.
Además, ciertos miembros de la familia STAT de factores de transcripción se unen y son

activados por receptores de PDGF.
Las partes intracelulares de los receptores de PDGF también interactúan con ciertas moléculas
de señalización independientes de la autofosforilación (p. Ej., La proteína de dominio PDZ
NHERF), que se une al extremo de la cola carboxi-terminal de los receptores de PDGF y
potencia la señalización del receptor y la molécula adaptadora Alix, que se une a la región
alrededor de Tyr1021 de la cola carboxi terminal y facilita la unión de la ubiquitina ligasa Cbl.
Para que la iniciación de la señalización a través de receptores de PDGF sea eficiente, las
tirosinas fosfatasas deben ser inactivadas.
Esto se logra mediante una oxidación dependiente de PI3-quinasa de un residuo de cisteína en

el sitio activo de fosfatasas.
Se han puesto muchos esfuerzos en la elucidación de qué vías de señalización median los
diversos efectos del PDGF sobre las células (es decir, proliferación celular, supervivencia,
quimiotaxis y reorganización de la actina).

Aunque se han informado diferencias de tipo celular, en general, se ha descubierto que PI3
quinasa es importante para las respuestas antiapoptóticas y de motilidad del PDGF. Src a
través de la activación del factor de transcripción Myc, y Ras a través de la activación de la ruta
de Erk MAP quinasa, son importantes para los efectos estimulantes del crecimiento.
Sin embargo, debe tenerse en cuenta que existe una gran conversación cruzada entre las
diferentes vías de señalización.
Por lo tanto, cada una de las muchas rutas de señalización inducidas por el receptor activado
puede, en diferentes grados y de una manera específica del tipo celular, contribuir a la mayoría
de los efectos celulares del PDGF.
MODULACIÓN DE SEÑALIZACIÓN A TRAVÉS DE RECEPTORES PDGF
Ambos complejos de receptor αα y ββ inducen poderosas señales mitogénicas.
Sin embargo, mientras que los homodímeros del receptor ββ y los heterodímeros αβ inducen
quimiotaxis, el homodímero αα inhibe la quimiotaxis, al menos en ciertos tipos de células.
El complejo del receptor αβ-heterodimérico parece inducir la señal mitogénica más potente.
Un mecanismo para esta diferencia podría ser que Tyr771, al que se une RasGAP, se fosforila
eficazmente en el homodímero ββ, pero no en el heterodímero αβ.
Por lo tanto, RasGAP, que desactiva Ras, no puede unirse al heterodímero del receptor αβ, lo
que conduce a una activación más eficaz de Ras por el heterodímero del receptor αβ.
La unión simultánea a receptores de PDGF activados del complejo Grb2 / SOS1, que activa Ras,
y de RasGAP, que inactiva Ras, proporciona un ejemplo de cómo la señalización a través de los
receptores de PDGF puede modularse.
Otro ejemplo es la unión de la tirosina fosfatasa SHP-2, que defosforila el receptor β y sus
sustratos.
Sin embargo, además de modular negativamente la señalización del receptor de PDGF

mediante desfosforilación, SHP-2 también contribuye positivamente a la señalización a través
de la desfosforilación del residuo de tirosina carboxi-terminal en Src, por lo que Src está
activado, y funcionando como un adaptador, que puede unir Grb2 / SOS1, promoviendo así la
activación de Ras.
INTERNALIZACIÓN Y CLASIFICACIÓN DE RECEPTORES PDGF
Después de la unión del ligando, los receptores de PDGF se acumulan en áreas recubiertas en
la membrana celular, y luego se internalizan de manera dependiente de clatrina y dinamina, en
un proceso que depende parcialmente de la actividad de quinasa de los receptores.
La señalización continúa en los endosomas , hasta que el pH disminuye lo suficiente como para
provocar la disociación del PDGF de sus receptores.
La mayoría de los receptores de PDGF internalizados se degradan por fusión de endosomas

con cuerpos multivesiculares y lisosomas, o por degradación en proteosomas, procesos que se
promueven por la poliubiquitinación de los receptores.

La ubiquitinación del receptor de PDGF-β puede realizarse mediante la ubiquitina ligasa Cbl; la
degradación de Cbl es promovida por la molécula adaptadora Alix, que se une al receptor de
PDGF-β, evitando así la ubiquitinación del receptor y estabilizándolo así.
Aunque la mayoría de los receptores de PDGF se degradan después de la internalización

inducida por ligando, existen mecanismos que afectan la clasificación y promueven el reciclado
del receptor a la membrana plasmática.
Se demostró que uno de estos mecanismos implica la sobreactivación de PLC-γ y sus efectores
de cadena descendente PKCα en células deficientes de la tirosina fosfatasa TC-PTP; TC-PTP
defosforila preferentemente Tyr1021 en el receptor de PDGF-β, que es el sitio de unión de
PLC-γ.
Se descubrió que el PLC-γ, sobreactivado, promueve el reciclado de una manera dependiente

de proteína quinasa C.
Se encontró que otro mecanismo operaba en fibroblastos transformados por Ras; en estas
células, la PI3-quinasa está sobreactivada, lo que lleva a la internalización de los receptores a
través de la macropinocitosis, que va acompañada de un mayor reciclaje.
En ambos casos, la inducción del reciclado se asoció con una mayor intensidad y duración de la
señal de PDGF. Por lo tanto, la modulación de los mecanismos de clasificación intracelular
puede afectar la señalización de PDGF.
FUNCIÓN DE LOS RECEPTORES DE PDGF Y PDGF DURANTE EL DESARROLLO EMBRIONARIO

Principalmente basados en estudios de genes knockout en ratones, se ha demostrado que los
receptores PDGF y PDGF tienen funciones importantes para promover la proliferación, la
migración y la diferenciación de tipos celulares específicos durante el desarrollo embrionario.
Un tema común que ha surgido de estos estudios es que las isoformas de PDGF, secretadas por
células epiteliales o endoteliales, actúan de manera paracrina en células mesenquimatosas
cercanas, como fibroblastos, pericitos y células de músculo liso.
Se descubrió que el knockout de PDGFR-α y PDGF-A afectaba a los derivados

mesenquimatosos tempranos en los tejidos embrionario y extraembrionario, y una proporción
de estos ratones muere antes o en el período embrionario.
El knockout de PDGFR-α también causa defectos en los derivados del mesénquima de la cresta
neural, incluyendo el tracto de salida cardíaco, el timo y los componentes esqueléticos en la
cara y otras regiones, y en el desarrollo del paladar y los dientes.
Los ratones PDGF-A knock-out que sobreviven al nacimiento desarrollan enfisema pulmonar,
porque los precursores de miofibroblastos alveolares PDGFR-α-positivos no migran a los
sáculos alveolares.
El knockout de PDGF-A o PDGFR-α en ratones también conduce a un desarrollo anormal de:

 Vellosidades gastrointestinales
 Ampollas en la pie
 Reducción del desarrollo del cabello
 Desarrollo defectuoso células de Leydig del testículo.

En cada caso, se perturba la interacción entre el PDGFR-α expresado por células
mesenquimatosas de diferentes tipos y el ligando expresado por las células epiteliales vecinas.
El PDGFR-α también media las señales necesarias para la proliferación y diferenciación de

células progenitoras oligodendrocíticas y astrocitos retinianos y determina el número de
células progenitoras de oligodendrocitos en el cerebro adulto.
El PDGF-AA se secreta constitutivamente a partir de los cuerpos celulares neuronales pero no

de los axones.
PDGFR-β se expresa en pericitos y células de músculo liso vascular y media en el reclutamiento

de estas células a vasos recién formados en respuesta a PDGF-BB secretada por células
endoteliales, y en particular por las células de la punta que conducen al brote angiogénico.
Los embriones PDGFR-β knockout desarrollan progresivamente glomérulos anormales en el

riñón debido al desarrollo de defectos de:
 Las células mesangiales
 Microaneurisma capilar
 Defectos cardíacos
 Defectos placentarios
 Mueren por hemorragia.
También se ha demostrado un papel para PDGFR-β en el desarrollo temprano de precursores

hematopoyéticos / endoteliales; la activación de PDGFR-β en estas células conduce a la
diferenciación hacia las células endoteliales.
Por lo tanto, es claro que PDGFR-α y PDGFR-β tienen diferentes funciones durante el
desarrollo embrionario.
Para determinar si las diferencias se deben a diferentes patrones de expresión, o, a diferentes

capacidades de señalización, las partes intracelulares de los receptores se intercambiaron.
Mientras que la pérdida de la parte citoplásmica de PDGFR-α podría ser rescatada por la parte
citoplásmica de PDGFR-β, la pérdida de la parte intracelular de PDGFR-β fue rescatada solo
parcialmente por la parte intracelular de PDGFR-α.
También se obtuvo un rescate parcial cuando el dominio de PDGFR-α quinasa se reemplazó

por un dominio de quinasa más distante.
Estos hallazgos sugieren que tanto los patrones de expresión como la capacidad de
señalización explican las diferencias en la función de los dos receptores de PDGF.
FUNCIÓN DE RECEPTORES PDGF Y PDGF EN ADULTOS
En el adulto, la activación de PDGFR-β controla la presión del fluido intestinal en los tejidos y
previene la formación de edema.
Un mecanismo probable es que los fibroblastos y miofibroblastos, que expresan PDGFR-β,

entran en contacto con componentes extracelulares a través de sus integrinas; la activación de
PDGFR-β induce la contracción de las células, que controla la presión del fluido intersticial.

También se ha demostrado que el PDGF estimula la cicatrización de heridas.
Los receptores de PDGF se expresan por varios tipos de células implicadas en la cicatrización
de heridas, tales como fibroblastos, células de músculo liso, neutrófilos y macrófagos; en la
estimulación de PDGF, estas células se reclutan en el área herida (por ejemplo, mediante PDGF
liberado de plaquetas).
PDGF también contribuye a la cicatrización de heridas estimulando la producción de diferentes

moléculas de matriz.
Recientemente se elucidó una función específica para PDGFR-α para promover la proliferación
de células β promotoras de insulina en islotes pancreáticos juveniles.
PAPEL DE LA ACTIVACIÓN DEL RECEPTOR PDGF EN ENFERMEDADES
Se ha observado la activación del receptor de PDGF en el cáncer y en otras enfermedades que

implican un exceso de proliferación celular, tales como aterosclerosis y afecciones fibróticas.
LA HIPERACTIVIDAD DE LOS RECEPTORES DE PDGF EN LAS CÉLULAS TUMORALES
Ciertas malignidades se caracterizan por mutaciones en los genes del receptor de PDGF.
Por lo tanto, el 5% de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) muestran mutaciones
puntuales en el gen PDGFR-α ; en este tipo de tumor, las mutaciones en el gen Kit son incluso
más comunes.
Las mutaciones afectan los mecanismos de control implicados en mantener el receptor

quinasa inactivo y conducir a una quinasa constitutivamente activa.
Similares mutaciones puntuales de activación en PDGFR-α también se han observado en el

síndrome hipereosinofílico.
En la leucemia mielomonocítica crónica (CMML), se ha encontrado que la parte intracelular del

gen PDGFR-β está fusionada al gen TEL u otros genes que tienen en común que codifican
proteínas que pueden dimerizarse u oligomerizarse.
De forma similar, el gen PDGFR-α se fusiona con el gen FIP1L1 en el síndrome hipereosinofílico
y en la mastocitosis sistémica.
Las proteínas de fusión resultantes tienen quinasas constitutivamente activas como resultado
de la yuxtaposición de las quinasas de los receptores, así como por la pérdida de secuencias
reguladoras en los dominios yuxtamembrana y transmembrana.
Se ha encontrado que el gen PDGFR-α se amplifica en subconjuntos de:

 Glioblastomas
 Oligodendrogliomas anaplásicos
 Carcinoma escamoso esofágico
 Sarcoma de la íntima de la arteria pulmonar.
El mayor número de receptores en tales células hace que las células sean muy sensibles a la
estimulación de PDGF; además, a una densidad del receptor suficientemente alta, puede
producirse una activación independiente del ligando. Además, se ha encontrado un mutante
de deleción activado de PDGFR-α en un glioblastoma humano.

Los receptores de PDGF pueden activarse también como consecuencia de la mutación de
genes de ligandos.
Por lo tanto, en el dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) del tumor de piel raro, el gen
PDGF-B se fusiona con el gen del colágeno 1A1, lo que resulta en la producción de grandes
cantidades de proteína de fusión, que después del procesamiento se vuelve similar al PDGF-BB
maduro que activa sus receptores de manera autocrina.
Los tumores epiteliales pueden experimentar una transición epitelial-mesenquimal (EMT), por
lo que pierden sus características epiteliales y comienzan a expresar componentes
mesenquimatosos, como los receptores de PDGF.
Por lo tanto, mientras que los tumores epiteliales generalmente no responden al PDGF,
pueden hacerlo después de haber sido sometidos a EMT . EMT se correlaciona con una mayor
invasividad y metástasis.
La inhibición de la señalización de PDGF inhibió la metástasis en modelos de ratón para el

cáncer de mama, el carcinoma hepatocelular y el cáncer de próstata PDGFR-α parece ser más
importante que PDGFR-β en la promoción de metástasis de tumores epiteliales.
Se ha observado un aumento dependiente de la malignidad en la expresión de isoformas y

receptores de PDGF en tumores de glioblastoma.
Por lo tanto, en este tipo de tumor, el PDGF parece estar implicado en la estimulación
autocrina y paracrina, tanto en las células tumorales a través de PDGFR-α como en las células
del estroma a través de PDGFR-β.
Además, en el carcinoma de células basales, la activación de la vía de señalización sicónica de

hedgehog induce la expresión de PDGFR-α.
ACTIVACIÓN DE RECEPTORES DE PDGF EN EL COMPARTIMIENTO DEL ESTROMA DE LOS

TUMORES
Además de los efectos directos sobre las células tumorales, el PDGF producido por células
tumorales y otros tipos de células en tumores sólidos actúa de forma paracrina en varios tipos
de células en la vasculatura y en el estroma intersticial de tumores.
Por lo tanto, PDGF promueve la angiogénesis tumoral estimulando células progenitoras

perivasculares, pericitos y células de músculo liso vascular y reclutando células inflamatorias
protorgígenas.
Además, la hiperactividad del PDGF contribuye al aumento de la presión del líquido intersticial
que caracteriza a la mayoría de los tumores sólidos, lo que conduce a un transporte
transcapilar disminuido y es por lo tanto un obstáculo en el tratamiento de tumores con
fármacos quimioterapéuticos.
ACTIVACIÓN DE RECEPTORES DE PDGF EN ATEROSCLEROSIS
Las isoformas y receptores de PDGF se producen a niveles elevados en las lesiones

ateroscleróticas.

Según la hipótesis de la respuesta a la lesión, las isoformas de PDGF liberadas por las plaquetas
en sitios de lesión de células endoteliales estimulan a las células del músculo liso vascular a
migrar desde los medios del vaso a la íntima y proliferar.
La inflamación crónica que implica la liberación de PDGF a partir de diferentes tipos de células
inmunes también contribuye al estrechamiento de la luz del vaso.
El PDGF y otros factores de crecimiento y citoquinas liberados luego mantienen la inflamación

local en un círculo vicioso.
ACTIVACIÓN DE RECEPTORES DE PDGF EN ENFERMEDADES FIBRÓTICAS
El aumento de la señalización de PDGF también se ha relacionado con diversas afecciones

fibróticas, como la fibrosis pulmonar, la mielofibrosis, la glomerulonefritis y la cirrosis hepática.
Durante la inflamación crónica, los macrófagos activados secretan las isoformas de PDGF y
otras citoquinas inflamatorias, que regulan positivamente los receptores de PDGF en las
células mesenquimales, promoviendo así su proliferación y la producción de moléculas de la
matriz.
En apoyo de la idea de que la señalización hiperactiva del PDGF induce fibrosis, se descubrió
que el knockin de mutantes constitutivamente activos del PDGFR-α conduce a un aumento del
crecimiento del tejido conectivo y un fenotipo fibrótico progresivo en múltiples órganos.
Knockin de un mutante PDGFR-β similar causó una respuesta mejorada de curación de heridas
en la piel y el hígado.
RECEPTORES DE PDGF COMO AGLUTINANTES DE VIRUS
Se ha demostrado que PDGFR-α es un receptor del virus adenoasociado tipo 5 y del

citomegalovirus. Por lo tanto, PDGFR-α facilita las infecciones por estos virus.
DESARROLLO Y USO CLÍNICO DE ANTAGONISTAS PDGF
Debido a que la hiperactividad de la señalización de PDGF está conectada a muchas

enfermedades graves, se han realizado esfuerzos para desarrollar antagonistas de la
señalización de PDGF.
Actualmente están disponibles varios tipos de inhibidores, que incluyen aptámeros de ADN
que se unen a isoformas de PDGF, anticuerpos inhibidores contra los receptores e inhibidores
de bajo peso molecular de las quinasas receptoras de PDGF (por ejemplo, imatinib, sunitinib y
sorafenib).
Se han observado efectos beneficiosos por el tratamiento de tumores malignos raros que son
impulsados por mutaciones en genes para receptores de PDGF y PDGF (es decir, CMML, DFSP,
síndrome hipereosinofílico y GIST).
Sin embargo, el tratamiento del glioblastoma que a menudo también se caracteriza por
hiperactividad de los receptores de PDGF, con antagonistas del PDGF, ha tenido menos éxito;
probablemente estos tumores hayan sufrido demasiadas otras alteraciones genéticas o
epigenéticas y, por lo tanto, la inhibición de la señalización del receptor de PDGF no es
suficiente.

Existen indicios de que el tratamiento anti-PDGF podría ser de aplicación más general para
dirigir el compartimento del estroma de los tumores sólidos, inhibir la metástasis y disminuir la
presión del fluido intersticial y por lo tanto, aumenta el flujo transcapilar y la administración de
fármacos.
Los efectos secundarios de la terapia anti-PDGF han sido relativamente leves, pero incluyen
una tendencia a desarrollar edema, lo que refleja el importante papel del PDGF en la
regulación de la presión del líquido intersticial y la insuficiencia cardíaca, que refleja un papel
importante de PDGF en la angiogénesis cardíaca inducida por estrés.
En pacientes con cáncer de ovario avanzado, el tratamiento con el fragmento Fab inhibidor
CDP860 condujo al desarrollo de ascitis significativa.
RECEPTOR DE FACTOR DE CÉLULAS MADRE (Kit)

ACTIVACION DEL KIT POR SCF
El SCF biológicamente activo es una proteína homodimérica que es producida principalmente

por fibroblastos y células endoteliales, y existe tanto como una forma soluble y unida a la
membrana debido al corte y empalme alternativo del exón 6.
Ambas formas de SCF se producen inicialmente como proteínas transmembrana, pero la

proteína que contiene el exón 6 se escinde en la SCF soluble y la forma que carece de este
exón permanece asociada a la membrana.
Se ha sugerido que varias proteasas están involucradas en el procesamiento de SCF,
incluyendo MMP9, miembros de la familia ADAM y Chymase-1.
El receptor SCF también se llama Kit, porque se identificó por primera vez como una
oncoproteína derivada del virus del sarcoma felino Hardy-Zuckerman.
Se expresa en células hematopoyéticas y mastocitos primitivos, pero también en melanocitos y

células basales en la piel, células germinales, células intersticiales de Cajal y en ciertas regiones
del cerebro.
Hay cuatro isoformas humanas de Kit. Dos formas de corte y empalme se caracterizan por la
presencia o ausencia de una secuencia de cuatro aminoácidos en la región de yuxtamembrana
extracelular.
Estas dos formas de empalme muestran diferentes habilidades de señalización, siendo la

forma más corta fosforilada con mayor tirosina y más poderosa en la activación de la
señalización descendente, mientras que el empalme más largo forma señales menos
intensamente pero más persistentemente.
Las isoformas del kit también se caracterizan por la ausencia o presencia de un residuo de
serina en la región de inserción de cinasa.
El proceso por el cual SCF activa Kit se ha estudiado tanto a nivel bioquímico como estructural,
y se produce de manera similar a la descrita anteriormente para el receptor de PDGF; el
ligando dimérico de SCF produce dos monómeros Kit muy próximos entre sí, lo que permite
interacciones entre los dominios extracelulares de los receptores que generan un dímero
estable.

La estructura cristalina del dominio Kit quinasa reveló que la región yuxtamembrana se inserta
entre los dos lóbulos del dominio quinasa, suprimiendo así la actividad de quinasa, y que esta
inhibición se libera en la fosforilación de residuos de tirosina dentro del segmento de
yuxtamembrana.
Un estudio cinético del proceso de autofosforilación mostró que la región yuxtamembrana es

la primera en ser fosforilada, de acuerdo con el papel de esta región en la supresión de la
actividad de la quinasa.
ACTIVACIÓN DE VÍAS INTRACELULARES POR KIT
La región intracelular de Kit contiene siete sitios de autofosforilación que están implicados en
la activación de Kit quinasa y pueden actuar como sitios de acoplamiento para proteínas de
señalización intracelular .
Las vías de señalización activadas aguas abajo del Kit se superponen en gran medida con las
descritas para el receptor de PDGF, e incluyen PI3-quinasa, Src quinasas, rutas de MAP quinasa
y fosfolipasa C y D.
Además, está bien establecido que existe una conversación cruzada integral entre diferentes
vías. Por ejemplo, Src quinasas contribuyen a la activación de Erk1 / 2, y Src en combinación
con PI3-quinasa promueve la activación de Jnk, en respuesta a SCF.
Los intentos de estudiar el papel de las proteínas de señalización individuales incluyen la

mutación de todos los residuos de tirosina en la región intracelular de Kit y luego volver a
agregarlos uno a la vez.
Usando este enfoque, se encontró que el sitio de anclaje de Src en Kit es importante para la
respuesta migratoria, de supervivencia y, parcialmente, proliferativa a SCF, mientras que
restablecer el acoplamiento a PI3-quinasa solo tuvo un efecto pequeño en la supervivencia y
migración de células.
Además, al mutar los residuos de tirosina individuales en Kit, se descubrió que la unión de Src y
PI3-quinasa es esencial para la migración celular.
Estos estudios identifican la señalización de Src y PI3-quinasa como especialmente importantes

en las respuestas inducidas por SCF in vitro.
Además, los estudios in vivo han confirmado el papel de Src y PI3-quinasa en las funciones
mediadas por Kit.
Los ratones que expresan Kit que carecen del sitio de unión a Src muestran principalmente
defectos en el sistema inmune, mientras que la falta del sitio de unión a PI3-quinasa genera
deficiencias de fertilidad.
La ausencia de funciones claras de los otros sitios de autofosforilación en Kit probablemente

refleja una redundancia que enmascara el papel de la unión de proteínas de señalización a
estos sitios.
Además, el papel de las vías de señalización individuales puede variar entre diferentes tipos de
células ilustradas por los defectos específicos descritos anteriormente en ratones que

expresan diferentes mutaciones Kit, en el que algunos tejidos están fuertemente afectados,
mientras que otros no, aunque todos expresan el mismo Kit mutante.
REGULACIÓN DESCENDENTE DEL KIT
Existen varios mecanismos que actúan en paralelo para regular negativamente la señalización
del Kit asegurando una intensidad y duración de señal apropiadas.
Estos incluyen Kit de ubiquitinación e internalización, desfosforilación y fosforilación de serina

dependiente de PKC.
Debido a que todos estos procesos requieren la activación del Kit para su inicio, funcionan
como bucles de retroalimentación negativa que limitan la salida de señalización del receptor
una vez que se ha activado.
Como se describió anteriormente para los receptores de PDGF, el kit activado se internaliza a
través de hoyos recubiertos de clatrina.
La ubiquitinación del kit, que se produce en concierto con el proceso de internalización,

depende de la ubiquitina ligasa Cbl que se puede unir directamente al kit o indirectamente a
través de proteínas adaptadoras, como Grb2, p85 o CrkL.
Además, se ha descubierto que un complejo de ubiquitinación que contiene SOCS6 interactúa

con Kit y promueve su regulación negativa.
El kit internalizado se clasifica dentro de la célula hacia la degradación, que se produce tanto
en los lisosomas como en los proteosomas.
La actividad de muchas quinasas se suprime por la acción de las fosfatasas. En el caso de Kit, se
ha demostrado que la fosfatasa SHP1 asocia y regula negativamente el kit activado.
La proteína quinasa C (PKC) se activa aguas abajo de Kit y fosforila el Kit sobre residuos de
serina en la región de inserción de quinasa, lo que conduce a una actividad reducida de Kit
quinasa.
Además, la activación de PKC también da como resultado el desprendimiento del dominio

extracelular de Kit que limita la capacidad de SCF para estimular células.
FUNCIÓN DEL KIT
Hay un gran número de mutaciones de pérdida de función de ratón tanto en los genes Kit
(Wloci) como SCF (loci Sl) con diversos grados de gravedad.
A partir del estudio de estos ratones mutantes, se encontró que la hematopoyesis, la

pigmentación, la fertilidad, el movimiento peristáltico y ciertos aspectos del sistema nervioso
están regulados por la señalización de Kit.
HEMATOPOYESIS
Se ha encontrado que Kit se expresa en células hematopoyéticas primitivas, pero la expresión

disminuye durante la diferenciación, a excepción de los mastocitos que retienen una alta
expresión de Kit también como células completamente diferenciadas.

Kit promueve la supervivencia celular y la proliferación de células hematopoyéticas primitivas,
a menudo en sinergia con otras citoquinas.
PIGMENTACIÓN
Kit se expresa en melanocitos y se ha encontrado que es importante para la migración de estas

células de la cresta neuronal a la dermis durante el desarrollo.
Los defectos en la señalización del kit interfieren con la migración de los melanocitos y da lugar
a los defectos de pigmentación que se encuentran en los pacientes con piebaldismo.
FERTILIDAD
La fertilidad reducida de los ratones mutantes W y Sl se confirmó mediante experimentos
knockin con un mutante Kit incapaz de activar PI3-quinasa; esto dio como resultado ratones o
ratones estériles con fertilidad reducida según el sexo.
Debido a que se ha encontrado que la señalización de Kit a través de la PI3-quinasa es

importante para la supervivencia, una razón probable de la fertilidad reducida es la
incapacidad del kit mutante para soportar la viabilidad de las células germinales.
Existe una forma citoplasmática truncada de Kit (tr-Kit) en los espermatozoides debido al uso
de un promotor alternativo.
Se ha descubierto que Tr-Kit es importante para la activación del ovocito después de la
fertilización.
MOVIMIENTO PERISTÁLTICO
Las células intersticiales de Cajal (ICC) funcionan como células marcapasos y pueden
comunicarse tanto con las células musculares lisas como con los nervios.
Se encontró que los ratones W y Sl tienen un fenotipo de estreñimiento, que se correlaciona

con un número reducido de ICC.
Además, en los humanos, la pérdida de la CCI se ha asociado con un movimiento intestinal y

estreñimiento defectuosos.
SISTEMA NERVIOSO
La expresión de Kit se ha encontrado en neuronas y los ratones mutantes W y Sl tienen

defectos en el aprendizaje espacial.
Además, se ha encontrado que las zonas neuroproliferativas en ratas adultas son positivas
para Kit.
PAPEL DEL KIT EN ENFERMEDADES

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
La leucemia mieloide aguda (LMA) se caracteriza por un aumento incontrolado en el número

de células del linaje mieloide que se acumulan en la médula ósea e interfieren con la
hematopoyesis normal.

La expresión del kit se encuentra en 60% -80% de las células de AML y el tratamiento con SCF
da como resultado un aumento de la proliferación celular.
Además, se han encontrado mutaciones activadoras en el kit en pacientes con AML, aunque no
con mucha frecuencia.
GISTS (ESENCIA- RAZON-SENTIDO)
Los GISTS se derivan de ICC, que son células de marcapasos para el movimiento peristáltico.
Estos tumores son frecuentemente provocados por mutaciones en Kit, o PDGFR-α, a menudo
localizados en la región yuxtamembrana, aunque también se han encontrado mutaciones en el
dominio quinasa y en la región extracelular.
MASTOCITOSIS
La mastocitosis es una enfermedad caracterizada por la acumulación anormal de mastocitos

en los tejidos.
Los mastocitos se encuentran entre las pocas células hematopoyéticas diferenciadas que
conservan la expresión de Kit y los pacientes con mastocitosis albergan con frecuencia
mutaciones activadoras dentro del dominio quinasa.
MELANOMA
El melanoma es una enfermedad maligna de los melanocitos, que puede localizarse en

diferentes partes del cuerpo, aunque con mayor frecuencia en la piel.
Normalmente, los melanocitos expresan Kit, pero el papel de este receptor en el melanoma es
complicado.
Se ha encontrado que el kit está regulado negativamente en el melanoma cutáneo, pero se

han notificado mutaciones activadoras en otros tipos de melanoma.
CÁNCER DE PULMÓN DE CÉLULAS PEQUEÑAS
El cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) es una forma agresiva de cáncer de pulmón
que a menudo se asocia con el tabaquismo.
Se demostró que las células SCLC coexpresan Kit y SCF sugiriendo la presencia de un ciclo
autocrino.
Sin embargo, la tinción inmunohistoquímica de los tumores para la expresión de Kit arrojó
resultados variables tanto con respecto a la expresión de Kit como a la correlación con el
resultado clínico.
Además, no se pudieron encontrar mutaciones de Kit activadoras en los tumores de SCLC.

Aunque el imatinib inhibe el crecimiento de las líneas celulares de SCLC, no mostró eficiencia
en los modelos animales.
Sin embargo, combinar imatinib con quimioterapia o utilizar SU5416, que inhibe varias
quinasas, incluido Kit, produjo resultados más positivos en modelos experimentales.

PIEBALDISMO
En el cáncer, Kit se activa mediante mutaciones de ganancia de función o mediante

estimulación autocrina.
Por el contrario, el piebaldismo implica mutaciones de pérdida de función en la línea germinal

en el kit que conduce a parches de piel y cabello que se despigmentan debido a la falta de
melanocitos.
ANTAGONISTAS DEL KIT UTILIZADO CLÍNICAMENTE
La hiperactividad del kit se ha encontrado en varias enfermedades malignas y la inhibición de

la actividad de Kit quinasa es un enfoque para tratar estas afecciones.
El Imatinib, también discutido en el contexto del receptor de PDGF anterior, inhibe el kit y se
ha usado clínicamente.
Debido a que imatinib no inhibe eficientemente el Kit con mutaciones activadoras dentro del
dominio quinasa, se han desarrollado otros fármacos que pueden inhibir el kit con tales
mutaciones, como Dasatinib y Nilotinib .
Por lo tanto, dependiendo del estado mutacional de Kit, se deben seleccionar diferentes
fármacos.
Ninguno de los medicamentos mencionados anteriormente inhibe exclusivamente Kit, pero

inhibe también otras quinasas y esto puede contribuir a su eficacia clínica.
Otros medicamentos multiselectivos cuyos objetivos incluyen Kit son Sunitinib y Sorafenib.
Masitinib es un inhibidor potente que se dirige a Kit entre otras quinasas y está aprobado para
tratar tumores de mastocitos en un entorno veterinario.
PERSPECTIVAS DE FUTURO
Los estudios de los últimos 30 años han revelado mucho sobre las propiedades estructurales,
las capacidades de señalización, las funciones normales y el papel en las enfermedades de los
receptores de PDGF y SCF.
Además, los regímenes de tratamiento para enfermedades malignas en los que estos
receptores son hiperactivos se usan de forma rutinaria en la clínica.
Los estudios futuros tendrán como objetivo dilucidar los mecanismos para el control de la
señalización del receptor, incluida la internalización, la clasificación intracelular y la
terminación de la señalización.
Se anticipa que tales mecanismos de control incluirán modificaciones postraduccionales de los

receptores y sus mediadores de señalización, además de la fosforilación y ubiquitinación ya
caracterizadas.
También se necesita información adicional sobre la cooperación de los receptores con

correceptores en la membrana celular, así como la importancia de las interacciones con los
receptores y las moléculas intracelulares, para mejorar o controlar sus capacidades de
señalización.

También será importante determinar exactamente en qué parte de la célula los receptores
inducen sus diferentes señales: en la membrana plasmática, en los endosomas u otros
orgánulos intracelulares.
Además, aunque se dispone de cierta información sobre la participación de los receptores de

PDGF y SCF en la enfermedad, se justifica un análisis más detallado de estos receptores en
enfermedades malignas y no malignas, así como métodos más eficientes y específicos para
tratar enfermedades en las que el los receptores son hiperactivos.
RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO
ABSTRACTO
El EGFR pertenece a la familia de receptores tirosina quinasa, y está representado por 4

miembros (HER1 o EGFR, HER2, HER3 y HER4), cuyos ligandos son un grupo de factores de
crecimiento en especial el EGF y TGF alfa.
El EGFR es activado por dimerización, la cual depende de la unión del ligando, aunque también
puede ocurrir cuando hay sobreexpresión y alteraciones estructurales del receptor.
Además de su función durante la embriogénesis, el EGFR tiene un papel fundamental en el

desarrollo tumoral en el que se han encontrado diferentes mutaciones que se correlacionan
con un peor pronóstico.
En consecuencia, constituye una diana en la terapia de cáncer, mediante anticuerpos

monoclonales e inhibidores de la actividad tirosina quinasa.
Esta revisión ofrece una visión actual del conocimiento sobre EGFR haciendo énfasis en su
estructura, mecanismo de activación, papel en el desarrollo normal y tumoral, así como las
principales estrategias terapéuticas para su inhibición.
INTRODUCCIÓN
El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB) pertenece a la superfamilia de

receptores localizados en la membrana plasmática que presentan actividad tirosina quinasa
intrínseca.
El factor de crecimiento epidérmico (EGF) fue identificado en 1962 por Stanley Cohen,
mientras que el receptor fue purificado y caracterizado por el mismo autor en 1980.
Fue el primer receptor tirosina quinasa en descubrirse y la mayor parte de los mecanismos de
activación de este tipo de receptores fueron establecidos a partir del EGFR.
El EGFR es filogenéticamente muy antiguo, ya que existen homólogos en diversos

invertebrados, como por ejemplo el receptor Let-23 en el gusano nemátodo Caenorhabditis
elegans y receptor Der en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster. Además, se han
descrito en invertebrados varios ligandos de estos receptores.
La señalización a través del EGFR es crucial en el desarrollo embrionario, su papel en el

desarrollo epitelial, la proliferación y la organogénesis, ha quedado claramente demostrado.

Sin embargo, su importancia no se limita a esto, pues existen múltiples evidencias que
sostienen que el EGFR tiene una función fundamental en la transformación y progresión
tumoral.
Teniendo en cuenta que el cáncer constituye un problema de salud a nivel internacional, la

selección de nuevos blancos para la terapia de cáncer es la tendencia principal de múltiples
investigaciones en la actualidad.
A partir del papel biológico del EGFR en la tumorigénesis y su alta expresión en neoplasias de
origen epitelial, se han ensayado varias estrategias para interrumpir esta cascada de
señalización, y se ha convertido en un atractivo blanco terapéutico en nuestros días.
Por todo lo anterior, nos sentimos motivados a realizar este trabajo de revisión donde
presentaremos una visión actual del conocimiento sobre EGFR haciendo énfasis en su
estructura, mecanismo de activación, principales rutas de señalización, así como su función en
el desarrollo normal y tumoral.
Por último, resumiremos las principales estrategias terapéuticas para su inhibición.
DESARROLLO
LA FAMILIA DEL RECEPTOR EGF Y SUS LIGANDOS
El EGFR ha evolucionado desde un receptor y un ligando en Caenorhabditis elegans, un

receptor y cinco ligandos en Drosophila melanogaster a cuatro receptores y múltiples ligandos
en Homo sapiens.
En vertebrados, la familia de receptores EGF, de la que forma parte el EGFR (HER1), está
constituida además por otros tres receptores identificados hasta la fecha: HER2 (ErbB2), HER3
(ErbB3) y HER4 (ErbB4).
En los cuatro miembros de la familia del EGFR el dominio extracelular está bastante
conservado, como ocurre con el dominio proteína quinasa, salvo en el caso de HER3 que no
posee actividad tirosina quinasa específica aunque es capaz de unir ATP y transmitir señales
mitogénicas mediante su heterodimerización con otros miembros de esta familia.
HER 2 es el receptor preferido para la dimerización con otros miembros de la familia del EGFR,
lo que le confiere al complejo heterodimérico mayor estabilidad y potencia en la señalización,
comparado con otros dímeros.
No se han encontrado ligandos específicos para HER 2, por lo que se ha propuesto que esta
proteína funciona solamente como un co-receptor.
Los ligandos que han sido identificados para los receptores ErbB son:
 Para HER1: Factor de crecimiento epidérmico (EGF), Factor de crecimiento tumoral

alfa (TGFá),Anfiregulina (AR), Betacelulina (BTC), Epiregulina (EPR), Factor de
crecimiento ligado a heparina (HB-EGF).
 Para HER2: No hay ligando conocido.
 Para HER3: Neuregulinas 1 y 2 (NRG1, NRG2).
 Para HER4: Betacelulina (BTC), Epiregulina (EPR), Factor de crecimiento ligado a
heparina (HB-EGF),Neuregulinas 3 y 4 (NRG3 y NRG4) 8,9 (Figura 1).

ESTRUCTURA DEL EGFR (HER1)
En humanos, el gen que codifica el EGFR (HER1) se encuentra en el brazo corto (región p13-
p12) del cromosoma 7.
Este gen está compuesto por 28 exones que ocupan un segmento de 75 kb y codifican a una
proteína precursora de 1210 aminoácidos que posee una corta secuencia líder hidrofóbica en
su extremo N-terminal usada para su inserción en la membrana, siendo posteriormente
eliminada por procesamiento proteolítico, Y quedan finalmente 1186 aminoácidos, los que
forman una sola cadena polipeptídica.
El receptor maduro es una glicoproteína integral de membrana de 170 kDa que está
constituida por un dominio extracelular amino terminal donde se encuentra el sitio de unión al
ligando, un único dominio transmembranal y un dominio citoplásmico carboxilo terminal, en el
que se localiza el sitio catalítico responsable de la actividad tirosina quinasa.
Más de 20 % de la estructura del receptor está representado por residuos glicosilados. Las
cadenas glicosílicas del receptor parecen estar implicadas en el correcto plegamiento del
mismo, su transporte a la superficie celular y la adquisición de sus funciones.
ACTIVACIÓN DEL EGFR
En ausencia de ligandos, los receptores EGF residen en la membrana de la célula de forma

inactiva, distribuidos uniformemente por su superficie, en caveolas o colmenas.
En condiciones normales, estos receptores tienen muy pocas probabilidades de encontrarse en

la superficie celular de forma aleatoria.
En cualquier caso, cuando se encuentran en la superficie celular por azar tienen la capacidad
de transfosforilarse, actividad que se ve rápidamente inhibida por la actividad fosfatasa basal
de la célula.
Es necesaria la dimerización o la oligomerización del receptor para que presente actividad

quinasa, desencadenando cascadas de señalización intracelular.
La dimerización puede ser entre dos receptores idénticos (homodimerización) o entre

diferentes miembros de la misma familia (heterodimerización).
Si bien el principal mecanismo que provoca la dimerización, y por tanto la activación del EGFR
es la unión del ligando, existen otras condiciones que pueden provocar la activación como son:
1. Activación de receptores tirosina quinasas, debido al incremento en la expresión del

receptor: El aumento en la expresión es debido a la amplificación de genes o
alteraciones transcripcionales.
Este aumento del receptor en la superficie celular favorece la colisión azarosa entre
moléculas de EGF, con lo cual se favorece su activación.
El incremento en la expresión del receptor hace que los niveles de fosforilación sean
muy altos, lo cual provoca una saturación de la actividad fosfatasa celular.
2. Activación de receptores tirosina quinasas por alteraciones moleculares:
Las alteraciones moleculares que pueden sufrir los receptores pueden ser de
diferentes tipos: mutaciones puntuales y truncaciones.
Los aspectos de la sobreexpresión del receptor y las mutaciones serán retomados en el
acápite Rol del EGFR en el desarrollo tumoral.

RUTAS DE SEÑALIZACIÓN
Cuando el ligando extracelular se une al EGFR, se produce la dimerización de este, lo que da

lugar a la activación de su tirosina quinasa y la transfosforilación de los residuos de tirosina.
La ruta de señalización más conocida y mejor caracterizada de las iniciadas por el EGFR
activado es la vía Ras/MAPK, que parece ser imprescindible para la proliferación celular
mediada por EGF.
Otra vía importante tras la activación del EGFR es la del PI3K (fosfatidil inositol 3 quinasa), la
cual genera señales de supervivencia celular y previene la apoptosis.
Otras rutas de señalización intracitoplasmáticas que son activadas por el EGFR incluyen a los
transductores de señales y activadores de la transcripción (STATs), a la fosfolipasa C gamma 1
(PLC-ã1 y a c-Jun N Terminal quinasa (JNK), las cuales están involucradas en procesos de
resistencia a apoptosis, migración celular y proliferación y transformación celular
respectivamente.
PAPEL DE EGFR EN EL DESARROLLO NORMAL
La actividad del receptor de EGF es un proceso esencial en el desarrollo del embrión, al estar
implicado en la organogénesis de muchos órganos derivados del mesodermo y el ectodermo,
tales como cerebro, corazón y pulmón.
Frente a su papel crítico en la embriogénesis, en el organismo adulto pierde este papel aunque
los receptores de ErbB están involucrados en el desarrollo de los ductos mamarios en la
pubertad, la proliferación del lóbulo alveolar en el embarazo y la producción de leche en el
postparto.
PAPEL DE EGFR EN EL DESARROLLO TUMORAL
Entre los principales hallazgos encontrados en múltiples investigaciones sobre cáncer, se

encuentran el exceso de expresión de EGFR y las anomalías estructurales en el receptor o sus
ligandos.
El EGFR se expresa en células normales en niveles que van desde 20 000 hasta 200 000 copias
por célula.
Sin embargo, en células de tumores de origen epitelial como el de pulmón, cabeza y cuello,
páncreas, ovario, colon, riñón, vejiga y en los gliomas, el EGFR está sobreexpresado y puede
llegar a niveles 20 veces mayores que lo normal.
También se ha demostrado que la sobreexpresión de EGFR se correlaciona con un peor

pronóstico, mayor índice de proliferación, mayor capacidad invasiva y reducción de sobrevida.
La presencia de un número excesivamente alto de copias de EGFR en la célula provoca un

aumento de la sensibilidad a sus ligandos que, incluso a concentraciones muy bajas, son
capaces de estimular las células e inducir proliferación celular.
Por otro lado, el proceso de internalización de los receptores en estas circunstancias, es más
lento porque se excede la capacidad de endocitosis de la célula, por lo que estas no pueden
reprimir adecuadamente la transmisión de las señales mitogénicas que se generan de una
forma continuada.

También es frecuente en una gran variedad de tumores la coexpresión aumentada de los
receptores homólogos HER2 y HER3. Aunque HER2 no tiene un ligando natural conocido
La heterodimerización con EGFR (HER1) reduce la tasa de endocitosis y degradación, y

promueven su reciclaje hacia la superficie celular.
La expresión incrementada de HER2 conlleva un incremento de la actividad de la MAPK

dependiente de EGFR (HER1) activado por ligando, y aumenta la capacidad de transformación
y el crecimiento del cáncer.
En relación con las anomalías estructurales en el receptor por mutaciones vale decir que se ha
identificado un gran número de deleciones en las porciones extracelulares y en menor medida
en la porción intracelular del EGFR .
Se han reportado 3 deleciones del dominio extracelular que conducen a la definición de los
tipos I, II y III (EGFRvI, EGFRvII y EGFvIII).
La variante I (EGFRvI) se caracteriza por la deleción de todo el dominio extracelular.
El receptor es constitutivamente activo y no puede ser regulado por el ligando.
En la variante II (EGFRvII), ocurre la deleción de 83 aminoácidos de la porción extracelular del

receptor.
Este receptor mantiene la capacidad de unir el ligando, pero presenta un aumento de su

actividad tirosina quinasa.
La variante III (EGFRvIII) es la mutación más común e implica la deleción de los exones 2 al 7 y
la consecutiva pérdida de los residuos 6 al 273 en el dominio extracelular, lo cual conduce a un
receptor constitutivamente activo, que no se regula negativamente por endocitosis.
Esta mutación también provoca un cambio conformacional en el receptor que estimula la

actividad tirosina quinasa y aumenta la capacidad tumorogénica de las células que lo expresan.
La actividad incontrolada EGFR se ha implicado en muchos factores del crecimiento tumoral,

incluyendo la promoción de:
 Proliferación celular
 Angiogénesis
 Invasión
 Metástasis
 Supervivencia.
PROLIFERACIÓN CELULAR
La activación del EGFR induce la expresión de ciclina D1, que promueve la progresión del ciclo
celular desde la fase G1 a la fase S, y favorece una rápida y descontrolada proliferación celular.
ANGIOGÉNESIS
La señalización a través del EGFR incrementa la producción de factores proangiogénicos como

el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), la interleucina 8 y el factor básico de
crecimiento de fibroblastos (b-FGF), y favorece el proceso de angiogénesis que resulta vital
para el crecimiento tumoral.

INVASIÓN CELULAR
Se ha demostrado que la activación del EGFR induce el desprendimiento de las células de la

matriz extracelular e induce la síntesis de matriz-metaloproteasas (MMP) en especial MMP9,
favoreciendo la degradación de la membrana basal, la invasión celular y el proceso de
metastización.
APOPTOSIS
Se ha propuesto que la activación del receptor induce la expresión de Bcl2, una proteína anti-
apoptótica, favoreciendo la sobrevida de las células tumorales.
EL EGFR COMO DIANA TERAPÉUTICA
Como se ha expuesto hasta ahora, existe un amplio sustento experimental y clínico sobre el
papel clave del EGFR en muchos tumores, constituyendo una excelente diana terapéutica.
De las múltiples estrategias estudiadas para inhibir al receptor, dos aproximaciones

terapéuticas se han mostrado como las más consistentes y son las más ampliamente
desarrolladas en la clínica:
 Los anticuerpos monoclonales, que se unen al dominio externo del receptor con alta
afinidad, compitiendo con sus ligandos naturales y bloqueando así, la activación de
aquel.
Ellos comparten una secuencia de distintos mecanismos de acción: unión extracelular,
internalización del complejo receptor-anticuerpo, inhibición de la vía de señalización
mediada por EGF y potencial estimulación de la respuesta inmunológica.
 Las pequeñas moléculas inhibidoras de la actividad enzimática tirosina quinasa del
receptor. (TKIs).
Son moléculas sintéticas fundamentalmente derivados quinazolínicos, de bajo peso
molecular que interactúan con el dominio tirosina quinasa intracelular de varios
receptores, incluyendo EGFR, inhibiendo la fosforilación inducida por ligando.
Estas moléculas son generalmente competidores reversibles del sitio de unión al ATP
en el dominio catalítico intracelular de la tirosina quinasa.
CONCLUSIONES
El receptor del EGF constituye un blanco de gran interés dado su importante papel en el
desarrollo tumoral, y representa una diana molecular en las actuales y futuras estrategias
terapéuticas contra el cáncer.
RECEPTOR DE LA INSULINA
La insulina es una hormona liberada por las células beta pancreáticas en respuesta a niveles
elevados de nutrientes en sangre, controlando funciones energéticas críticas como el
metabolismo de la glucosa y de lípidos.
Cuando la insulina se une a su receptor, éste desencadena múltiples vías de señalización que
median sus acciones biológicas. La incapacidad de las células blanco de responder a la insulina,
debido presumiblemente a defectos en su señalización, estado conocido como resistencia a la
insulina, es una de las principales características de manifestaciones patológicas asociadas con
la Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2), una de las primeras causas de muerte a nivel mundial.

El objetivo de la presente revisión es dilucidar las bases moleculares de las acciones de la
insulina y de los mecanismos involucrados en regular sus efectos.
El comprender estos mecanismos permitirá comprender cuales son las causas asociadas con el
desarrollo de la resistencia a la insulina y la DM2.
El apropiado almacenamiento y liberación de energía durante los estados de alimentación y

ayuno son esenciales para la sobrevivencia y son controlados principalmente por la acción de
la insulina.
La insulina es una hormona peptídica de 5.8 KDa, y es secretada por las células β en los islotes
pancreáticos de Langerhans en respuesta a niveles elevados de nutrientes en la sangre. Su
principal función es la de mantener la concentración de glucosa en sangre en un rango normal,
entre 80-105 mg/dl favoreciendo la entrada y almacenamiento de este nutriente en músculo y
tejido adiposo y en hígado se favorece su almacenamiento y se inhibe su producción.
Además, regula el metabolismo de los carbohidratos, lípidos y proteínas y promueve la división

y el crecimiento celular a través de sus efectos mitogénicos.
Las acciones de la insulina son mediadas por cascadas de señalización intracelular, en las
cuales la fosforilación inicial del receptor en residuos de tirosina (Tyr) lleva a una serie de
eventos de fosforilación/ desfosforilación de cinasas de Tyr y serina/treonina (Ser/Thr).
Estas cinasas son las responsables de transmitir la señal de la insulina para la regulación de
eventos metabólicos dentro de la célula.
RECEPTOR DE INSULINA
La insulina inicia sus acciones biológicas por su unión a receptores específicos localizados en la
membrana celular.
El receptor de insulina (IR) es una glucoproteína que pertenece a la familia de receptores para
factores de crecimiento con actividad intrínseca de cinasas de Tyr (RTK's), los cuales al ser
estimulados por su ligando se autofosforilan en residuos de Tyr.
El IR es un heterotetrámero compuesto por dos subunidades α y dos subunidades β unidas por

puentes disulfuro. Las subunidades α se encuentran localizadas en el exterior de la membrana
plasmática y contienen sitios de unión a la insulina, mientras que las subunidades β tienen una
porción extracelular, una transmembranal y una porción intracelular en donde se localiza el
dominio con actividad de cinasa de Tyr.
En la región intracelular se han identificado tres regiones estructurales que incluyen:

1) Región yuxtamembranal intracelular, que parece ser importante en la transmisión de
la señal y en donde se localizan las tirosinas Tyr965 y Tyr972.
2) Región reguladora en donde se encuentran las tirosinas Tyr1158, Tyr1162 y Tyr1163.
La autofosforilación de estos tres residuos aumenta de 10 a 20 veces la actividad de
cinasa del receptor.

3) Región con sitios de fosforilación en el extremo carboxilo terminal (Tyr1328, Tyr1334)
que al parecer puede jugar un importante papel regulador pero no en la señalización
del receptor.
Estructura del Receptor de Insulina: dominios funcionales del receptor. El IR es un heterotetrámero que consiste de
dos subunidades α extracelulares unidas a dos subunidades β por puentes disulfuro. Las subunidades α contienen
las regiones de unión a insulina α 1IR y α 2IR en adición a una región rica en cisteinas (Cys). La subunidad β contiene
una porción extracelular, una transmembranal y una intracelular. En su porción intracelular se localiza un dominio
catalítico de cinasa de tirosina con un sitio de unión a ATP y sitios de fosforilación en tirosina que se localizan en las
regiones juxtamembranal (Tyr965, Tyr972), asa de activación (Tyr1158, Tyr1162, Tyr1163) y carboxilo terminal
(Tyr1328, Tyr1334).
En condiciones de no estímulo, las subunidades α ejercen un papel regulador sobre las

subunidades β, inhibiendo la capacidad del receptor para autofosforilarse.
Después de que la insulina se une a su receptor, las subunidades α sufren cambios

conformacionales que permiten que las subunidades β se activen y sean capaces de
autofosforilarse en residuos de Tyr.
El mecanismo de autofosforilación al parecer se da por procesos de cis- y trans-

autofosforilación mediante las cuales ciertos residuos son fosforilados por la actividad de
fosfotransferasa de la misma subunidad β (cis-), mientras que otros son substrato de la
actividad de cinasa de la subunidad β opuesta (trans-).
Además, estudios recientes han reportado que se requiere de al menos 7 sitios de fosforilación
en Tyr en el IR y de la actividad enzimática de cinasa de Tyr para el apropiado funcionamiento
del receptor.

INSULINA: ACCIÓN EN LAS CÉLULAS PERIFÉRICAS
La insulina se une al receptor en los sitios diana. Estos sitios tienen una actividad de tirosina
quinasa intrínseca que conduce a la autofosforilación del receptor y al reclutamiento de
moléculas de señalización intracelular.
Estos últimos producen efectos metabólicos y mitogénicos generalizados de la insulina como

se muestra en el diagrama anterior.
Otro efecto es la activación de fosfatidilinositol 3 quinasa que fija la translocación de vesículas

que contienen GLUT-4 a la superficie celular.
Esto es importante para permitir la absorción de glucosa por las células esqueléticas y de
grasa. Cuando cesa la acción de la insulina, los parches de membrana que contienen el
transportador se endocitan y las vesículas están listas para la siguiente exposición a la insulina.
VIAS DE SEÑALIZACIÓN DE LA INSULINA
Una vez que la insulina interacciona con su receptor y éste es activado, se inicia el encendido
de cascadas de señalización que dependen de un orquestado número de interacciones
proteicas.
Dos vías principales de transducción son activadas por acción de la insulina:

 La vía de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K): metabolismo de la glucosa y de los lípidos.
 La vía de las cinasas activadas por mitógenos (MAP cinasas): regulación en la síntesis
de proteínas.
Ambas vías regulan la mayoría de las acciones de la insulina asociadas a la regulación del
metabolismo energético, de la expresión genética y de efectos mitogénicos.

A) VÍA DE SEÑALIZACIÓN DE LAS MAP CINASAS.
Esta vía interviene en la regulación de la síntesis de proteínas y enzimas que principalmente

van a regular el metabolismo.
La fosforilación en residuos de Tyr del dominio citoplasmático del IR, promueve la asociación
de la proteína Shc, la cual une al complejo Grb2/SOS; SOS es un factor recambiador de
nucleótidos de guanina (GEF), capaz de activar a Ras.
La activación de Ras (GTP-Ras) inicia el encendido de la cascada de las map quinasas. GTP-Ras
se une y activa a Raf-1 que subsecuentemente lleva a la fosforilación y activación de la vía, que
involucra el reclutamiento y activación de MEK (también llamada quinasa de MAP quinasa) y
de las ERK1 (quinasa regulada extracelularmente 1) y ERK2.
Activación de la vía de las MAPK por acción de la insulina. La insulina activa la vía de las MAPK a través de dos
mecanismos: en el primero, la activación del IR promueve la asociación de la proteína Shc, la cual une al complejo
Grb2/SOS; SOS activa a Ras, la cual inicia el encendido de la cascada de las MAPK. GTP-Ras une y activa a Raf-1 que
subsecuentemente lleva a la fosforilación y activación de MEK y de las ERK1/2. Alternativamente existe una vía
independiente de Shc pero dependiente de la activación del IRS por la que la insulina es capaz de activar a las
MAPKs. En esta, una vez activo IRS, une al complejo Grb2/SOS y a partir de este punto la secuencia de activación de
proteínas es la misma que se describió para Shc.

Alternativamente a esta vía de señalización que lleva a la activación de las ERK1 y ERK2
(conocidas genéricamente como MAP quinasas), la insulina es capaz de activar a estas
proteínas por una vía independiente de Shc, pero que depende de la activación del IRS
(sustrato del receptor de insulina).
Una vez activo IRS, une al complejo Grb2/SOS y a partir de este punto la secuencia de
activación de proteínas es la misma que se describió para Shc.
Las MAP quinasas tienen una amplia gama de sustratos potenciales, incluyendo factores de
transcripción y otras quinasas, que participan principalmente en la regulación de la expresión
genética en tejidos sensibles a la insulina pero no en la regulación del transporte de glucosa.
Los efectos de la insulina en la regulación de la síntesis de proteínas son mediados

principalmente a través de la activación de la vía de señalización de las MAP cinasas.
Una vez activo IRS, une al complejo Grb2/ SOS y a partir de este punto la secuencia de
activación de proteínas es la misma que se describió para Shc.
Las MAP cinasas tienen una amplia gama de sustratos potenciales, incluyendo factores de
transcripción y otras cinasas, que participan principalmente en la regulación de la expresión
genética en tejidos sensibles a la insulina pero no en la regulación del transporte de glucosa.
B) VÍA DE SEÑALIZACIÓN DE LA PI3K
La vía de la PI3K es el principal mecanismo por el que la insulina ejerce sus funciones en el
metabolismo de la glucosa y de lípidos.
El receptor fosforilado hace que se incorpore fosfato a otra molécula llamada IRS-1 (sustrato 1
del receptor de insulina). El IRS-1 fosforilado, a su vez, se une a varias proteínas llamadas
‘Proteínas SH2’.

Una de las proteínas SH2 es la Fosfatidil-Inositol-3 Kinasa (PI3K) a la cual fosforila y se forma el
complejo [IRS-1 PI3K].
La transducción de señales a través de la vía de PI3K se esquematiza en la figura y se inicia

cuando el receptor activo y autofosforilado, interacciona con IRS y lo fosforila.
Las proteínas IRS contienen un dominio amino-terminal de homología a pleckstrina (dominio

PH) altamente conservado, seguido por un dominio de unión a fosfotirosinas (PTB), que en
conjunto permiten el acoplamiento de IRS al IR activo.
Adicionalmente, los IRSs contienen entre 8 y 18 sitios potenciales de fosforilación (en función
del tipo de IRS, de los cuales se conocen 4 isoformas, IRS-1 a IRS4), que al ser fosforilados por
el IR, se convierten en sitios de unión y activación de proteínas que contienen dominios SH2
(de homología al dominio 2 de la proteína Src), muchas de las cuales funcionan como proteínas
adaptadoras, como es el caso de PI3K, Grb2 (proteína 2 unida al receptor del factor de
crecimiento), Crk II, SHP-2 (proteína tirosina fosfatasa con homología a Src), entre muchas
otras.
A pesar de que existen 4 isoformas de IRS, al parecer la que está involucrada en el transporte
de glucosa a las células es la isoforma 1, por lo que en adelante se hará referencia
principalmente a esta isoforma.
Las PI3Ks, son heterodímeros que constan de una subunidad reguladora (p85α, p55α, p50α,
p85β ó p55PIK) y de una subunidad catalítica (p110α, p110β ó p110δ).
Las subunidades reguladoras son proteínas adaptadoras que contienen dos dominios SH2, los
cuales permiten su unión a las proteínas IRS-1.
La interacción entre ambas proteínas provoca cambios alostéricos en la conformación de la

subunidad reguladora dando por resultado la activación de la subunidad catalítica de PI3K.
A consecuencia de ello, p110 se localiza cerca de la membrana plasmática en donde tiene

acceso a sus sustratos PI4-P (fosfatidilinositol 4-fosfato) y PI4,5-P2 (fosfatidilinositol 4,5-
bisfosfato), los cuales son fosforilados en la posición 3 del inositol, generando los productos
PIP2 (PI3,4-bisfosfato) y PIP3 (PI3,4,5trisfosfato), respectivamente.
El PIP3 sirve como sitio de unión para cinasas de Ser como PDK1 (cinasa dependiente de
fosfoinositidos-1), y Akt o proteína cinasa B (PKB).
En el caso de la cinasa Akt, después de su reclutamiento a la membrana plasmática es

fosforilada en dos residuos, la Ser473 y la Thr308.
La fosforilación en la Ser473 ocurre primero por acción del complejo proteico mTor/Rictor,
también conocido como PDK2.

Esta fosforilación parece promover la interacción entre el motivo hidrofóbico del carboxilo
terminal de Akt y la cinasa PDK1 que la fosforila en la Thr308; estas dos fosforilaciones son
importantes para que Akt se active completamente.
Existen tres isoformas de Akt (Akt1-3), de las cuales, la isoforma 2 parece ser la que juega un
papel importante en la incorporación de glucosa inducida por la insulina.
Activación de la vía de la PI3K/Akt por la insulina. Esta vía representa el principal mecanismo por el que la insulina
ejerce sus funciones en el metabolismo. El IR activo y autofosforilado, activa a IRS la cual contiene varios sitios de
fosforilación en residuos de Tyr (Y) que al ser fosforilados por el IR, se convierten en sitios de unión y activación de
proteínas que contienen dominios SH2 como PI3K. La PI3K consta de una subunidad reguladora (p85) y de una
subunidad catalítica (p110). La interacción entre p85/IRS-1 da por resultado la activación de p110 y a consecuencia
de ello, p110 tiene acceso a su sustrato PI(4,5)P2, el cual es fosforilado en la posición 3 del inositol, generando
PI(3,4,5)P3, que sirve como sitio de unión para cinasas de Ser como PDK1 y Akt. El complejo proteico PDK2 activa a
Akt, induciendo una primera fosforilación en la Ser473 que es seguida por una fosforilación en la Thr308, esta
última inducida por PDK1. Akt regula varios de los efectos metabólicos de la insulina a través de regular la activación
de diferentes sustratos que propagan la respuesta, como mTor, FOXO, GSK3 y caspasa 9.
La enzima Akt regula varios de los efectos metabólicos de la insulina a través de la fosforilación
de una lista creciente de sustratos que propagan la respuesta de la insulina, incluyendo a la
enzima glucógeno sintasa (GS), a la glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3), a la sintasa de oxido
nítrico inducible (iNOS), a la fosfofructocinasa 2 (PFK2), a la proteína de unión al elemento de
respuesta al AMP cíclico (factor de transcripción CREB), a la molécula blanco de la rapamicina
en mamíferos (mTOR), a la caspasa 9 y a la proteína antiapoptótica antagonista de Bcl2 (BAD).

Entre estos destaca la fosforilación e inactivación de la enzima GSK3, una cinasa que en
condiciones de no estímulo inhibe a la glucógeno sintasa; la inhibición de GSK3 por Akt
favorece la activación de la glucógeno sintasa y el aumento en la síntesis de glucógeno.
La cascada de la PI3K incluye a otras cinasas de Ser que median la respuesta de la insulina,
incluyendo a mTOR la cual regula la síntesis proteica a través de las vías de p70S6K/S6 y
4EBP1/eIF4.
APOPTOSIS
La activación de Akt controla la supervivencia celular a través de la fosforilación de las dianas

que dependen de ella, con el resultado neto del incremento en la supervivencia celular,
proliferación, crecimiento у metabolismo.
Las dianas para la activación de Akt pueden ser clasificadas en tres grupos distintos:
 Proteínas apoptóticas
 Factores de transcripción
 Proteínas-quinasas.
Akt fosforila directamente dos proteínas apoptóticas, BAD у caspasa 9, inhibiendo su actividad
apoptótica у promoviendo por tanto la supervivencia celular.
SÍNTESIS DE GLUCÓGENO
Cuando llega la insulina a las células del hígado y se une a su receptor se activa la vía de la PI3K
que producirá la translocación de GLUT2 y como consecuencia la entrada de glucosa al interior
de la célula.
Esta glucosa va a entrar en la vía de la glucólisis pero va a ser catalizada por la glucoquinasa
fosforilándola y produciendo glucosa-1-fosfato que mediante la activación por UTP va a poder
unirse al extremo de una cadena de glucógeno gracias a la acción catalítica de la glucógeno
sintetasa (previamente fosforilada por la GSK3).
De este modo se va a producir la glucogenogénesis, es decir, el almacenamiento de la glucosa

en exceso en forma de glucógeno en el interior de las células hepáticas.
TRANSLOCACIÓN DE GLUT4 A LA MEMBRANA PLASMÁTICA
REGULACIÓN DEL TRANSPORTE DE GLUCOSA
En el tejido adiposo y muscular, la insulina promueve la translocación del transportador de

glucosa GLUT4 de compartimentos intracelulares a la membrana plasmática, por una vía que
depende de la activación de PI3K y de la quinasa Akt.

Evidencias recientes indican que el tráfico de GLUT4 a la membrana plasmática depende de
varios mecanismos entre los que se encuentra la participación de la AS160 (la cual contiene un
dominio Rab/GAP).
AS160 (sustrato de Akt de 160 KDa) es una proteína que en su estado no fosforilado y activo
regula negativamente la actividad de las proteínas G pequeñas Rab, las cuales participan en el
tráfico vesicular de GLUT4, inhibiendo la exocitosis basal del transportador.
AS160 es sustrato de Akt, y cuando es fosforilada por Akt, AS160 se inhibe, por lo que se
incrementa el tráfico-dependiente de Rab del transportador GLUT4 a la membrana plasmática.
En años recientes fue descrita en adipocitos una vía de transporte de glucosa independiente
de PI3K, e involucra a la proteína Cbl y a las proteínas adaptadoras APS y CAP.
La formación de un complejo proteico entre APS/CAP/Cbl, permite la fosforilación de ésta

última proteína por el IR.
El complejo CAP/Cbl fosforilado se disocia del IR y a través de CAP interactúa con la flotilina en
microdominios de la membrana plasmática conocidos como balsas lipídicas (lipid rafts).
En donde Cbl recluta al complejo proteico CrkII-C3G. C3G activa a la proteína TC10, proteína G
pequeña, miembro de la familia de Rho, la cual al parecer lleva a la translocación de GLUT4.
Por otra parte, la activación de las PKCs atípicas λ y ζ inducida por la insulina también las
involucra en favorecer el transporte de glucosa inducido por la insulina.
Se ha descrito que la activación de PKC- λ/ζ podría darse río abajo de PI3K y de TC10, es decir,
podrían ser proteínas en donde convergen ambas vías de señalización involucradas en el
trasporte de glucosa.
Por un lado, se ha sugerido que ambas PKCs pueden asociarse con PDK1 cuando ésta se ancla
al PIP3 generado por la acción de PI3K, induciendo la fosforilación en los residuos de
Thr402/Thr410 en el asa de activación de PKC.
Por otra parte, cuando TC10 es activado interacciona con el complejo PKC atípica/Par6/ Par3,
lo que induce el reclutamiento de ambas PKCs en la membrana plasmática donde son
activadas.
Par3/Par6 son dos proteínas de andamiaje recientemente descritas como proteínas que
interaccionan con PKC-λ/ζ, y que en complejo participan en mediar varias de las funciones
celulares de la PKC.
Finalmente, podemos decir que independientemente de la vía que lleve a la activación de PKC-
λ/ζ, ambas contribuyen de manera significativa a la translocación de GLUT4 inducida por la
insulina.

Regulación del transporte de glucosa por la insulina. La insulina promueve la translocación del transportador
GLUT4 de compartimentos intracelulares a la membrana plasmática. La proteína AS160 en su estado no fosforilado
y activo regula negativamente a las proteínas G pequeñas Rab, las cuales participan en el tráfico vesicular de GLUT4.
AS160 estimula la hidrólisis del GTP unido a las Rab (generando Rab-GDP, inactivo) e inhibiendo el tráfico vesicular.
Cuando AS160 es fosforilada por Akt se inhibe, por lo que se incrementa el tráfico-dependiente de Rab-GTP (activo)
de GLUT4 a la membrana plasmática. Por otra parte, PDK1 induce también la fosforilación de sitios críticos en el asa
de activación de dos formas atípicas de la PKC (PKC λ / ξ ), que contribuyen de manera significativa a la
translocación de GLUT4 inducida por la insulina. Recientemente se describió un modelo alternativo independiente
de PI3K/PDK1/Akt, mediante el cual la unión de insulina a su receptor activa la proteína G pequeña TC10 vía el
complejo APS/CAP/Cbl. TC10 participa en la activación de las PKC- λ / ξ que produce la translocación de GLUT4
SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
La cascada de la PI3K incluye a quinasas de serina que median la respuesta de la insulina,

incluyendo a mTOR la cual regula la síntesis proteica a través de las vías de p70S6K/S6 y
4EBP1/eIF4.
La 4E-BP1 es una inhibidora del factor de iniciación de la traducción proteica conocida como
eIF4E y cuando la 4E-BP1 es fosforilada, la eIF4E es liberada y puede unirse a la eIF4G, la cual
está también bajo el control de la mTOR y combinada a la eIF4A, forma el complejo eIF4F; y la
fabricación de este complejo es necesario para continuar la etapa de iniciación de la
traducción del mRNA en proteína.
La mTOR también activa al p70S6k, que estimula la iniciación de la traducción así como la
elongación de la síntesis proteica por diferentes mecanismos; la p70S6k cuando es activada,
fosforila e inactiva la enzima quinasa del factor de elongación 2 (eEF2K), lo que permite que el
eEF2 sea activado promoviendo la elongación. Por lo tanto, la hiperfosforilación de la p70S6k y
estimula la síntesis proteica.

SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
La síntesis de ácidos grasos se produce cuando ya se han satisfecho las necesidades

energéticas de la célula y la concentración de sustratos oxidables es elevada.
La insulina es la que interviene en este proceso puesto que es gracias a ella que entra la
glucosa a las células para que se produzca la glucólisis y así conseguir energía y otros sustratos
oxidables como acetil-CoA.
Casi toda la síntesis de ácidos grasos tiene lugar en las células hepáticas mientras que una
mínima parte se realiza en los propios adipocitos.
En el hígado, una vez sintetizados son transportados a las células del tejido adiposo.
Las grandes cantidades de acetil-CoA van a favorecer que se active la enzima acetil-CoA
carboxilasa la cual conlleva a la producción de malonil-CoA, quien va a estar encargada de
inhibir a la enzima acil-carnitin-transferasa 1 y como consecuencia inhibir la β-oxidación. Esto
hace que no se liberen ácidos grasos hacia la sangre.
La síntesis se produce en el citosol a partir de acetil-CoA (2 carbonos) de origen mitocondrial.
Esta molécula procede del catabolismo de los glúcidos, de la β-oxidación de los ácidos grasos y
del catabolismo de los aminoácidos.
Este primer acetil-CoA sirve de iniciador. Los demás acetil-CoA no pueden añadirse
directamente, sino que deben activarse transformándose en una molécula de malonil-CoA (3
carbonos).
El nuevo carbono añadido procede de un ión bicarbonato disuelto (HCO3–). La unión de

malonil-CoA al acetil-CoA origina una molécula de cuatro átomos de carbono y la liberación de
un CO2.
Después se producen dos hidrogenaciones mediante gasto de NADPH. Se obtiene así un ácido
graso activado de cuatro átomos de carbono.
Todo este proceso está catalizado por un conjunto de enzimas unidas, que forman el complejo
ácido graso sintetasa (SAG). La unión repetida de moléculas de malonil-CoA permite que se
añadan dos carbonos en cada ocasión, formándose una larga cadena con un número par de
carbonos.
El ácido graso así formado generalmente es el ácido palmítico, de 16 átomos de carbono.
ACTIVACIÓN DE LA GLUCÓLISIS E INHIBICIÓN DE LA GLUCONEOGÉNESIS
La insulina una vez que se une a su receptor va a poder hacer que entre glucosa a la célula
mediante la translocación de un transportador de glucosa.

En el hígado, el transportador es GLUT2. Dado que en el hígado se da principalmente la
gluconeogénesis va a existir una pequeña vía de activación de la glucolisis e inhibición de la
gluconeogénesis ya que ambos procesos metabólicos no pueden darse al mismo tiempo.
La glucosa que entra a la célula lo que va a hacer al llegar al segundo punto de control de la
glucólisis ya convertida en fructosa-6-fosfato, es ser catalizada por la fosfofructo quinasa
fosfatasa, que al estar desfosforilada actúa como quinasa transformando la fructosa-6-fosfato
en fructosa-2,6-bifosfato.
Esta molécula activa a la enzima fosfofructoquinasa 1 que produce la fosforilación de fructosa-

6-fosfato produciendo fructosa-1,6-bifosfato. La presencia de fructosa-1,6-bifosfato inhibe a la
fructosa-1,6-bifosfatasa. De este modo se inhibe la gluconeogénesis y se activa la glucólisis.
MECANISMOS DE REGULACION DE LA SEÑAL DE INSULINA
La duración y extensión de las señales inducidas por acción de la insulina son altamente
reguladas para promover el adecuado funcionamiento metabólico, el balance energético y el
mantenimiento del peso corporal.
El control de las acciones de la insulina se lleva a cabo gracias a mecanismos muy finos de
autorregulación (desensibilización homóloga), en donde enzimas de la misma vía que fueron
activadas por acción de la insulina inhiben la actividad de proteínas claves de la señalización,
como lo son el IR o sus sustratos IRS.
Alternativamente, señales de vías no relacionadas a la de la insulina pueden inhibir su

señalización a través de mecanismos de desensibilización heteróloga.
De esta forma, tanto el IR como su principal sustrato, el IRS, se encuentran sujetos a una
combinación de mecanismos de desensibilización homóloga y heteróloga.
A continuación se describen los principales puntos de regulación a nivel del IR y de IRS por
acción de la insulina.
A) REGULACIÓN A NIVEL DEL IR.
Endocitosis.
Una vez que la insulina se une con el IR, el complejo insulinareceptor es internalizado
hacia los endosomas primarios, principalmente mediante su inclusión en vesículas
recubiertas de clatrina, en donde el IR permanece activo y completamente fosforilado.
El pH ácido de los endosomas induce la disociación de la insulina del IR; una vez que la
insulina se disocia, ésta es degradada por acción de la enzima insulinasa ácida
endosomal y el IR es reciclado a la membrana celular.
Sin embargo, en condiciones de estimulación prolongada con niveles saturantes de

insulina, el IR es transportado a los lisosomas para su degradación. De esta forma la
internalización, el reciclamiento y la degradación del IR determinan el número de
receptores presentes en la superficie celular disponibles para la unión de la insulina.

Aunque la internalización del IR juega un papel crucial en la atenuación de los efectos
de la insulina, también se ha sugerido que es importante en la activación de Shc y la vía
de las MAP cinasas.
Este fino mecanismo de regulación del número y de la activación del IR en la

membrana plasmática es crucial para determinar la sensibilidad celular a la insulina, no
únicamente en condiciones fisiológicas sino también en condiciones patológicas
incluyendo a la resistencia a la insulina.
Acción de Proteínas fosfatasas de Tyr.

Se ha postulado que el grado de activación del IR está determinado por acciones
opuestas a su fosforilación en residuos de Tyr.
Un mecanismo de regulación de la señal de insulina que actualmente es sujeto de un

gran número de estudios, involucra la desfosforilación de residuos claves de Tyr en el
asa de activación del receptor por la activación de proteínas fosfatasas de Tyr (PTPs).
Las PTPs se clasifican en dos categorías: PTPs citosólicas y PTPs de membrana y ambos
grupos han sido identificados como reguladores de la actividad del IR.
Con respecto a las PTPs localizadas en la membrana PTP-α, PTP-ε y LAR al parecer
juegan un papel importante en la regulación de la fosforilación del IR.
En particular se ha observado que LAR (fosfatasa relacionada al antígeno común de

leucocito) interactúa con el IR y lo desfosforila.
Sin embargo, las evidencias experimentales más importantes de la participación de las

PTPs en la regulación de las acciones de la insulina provienen de estudios realizados
con PTPs citosólicas, principalmente con la PTP-1B y SHP2. PTP-1B no únicamente
disminuye la señal de la insulina cuando ésta es sobre expresada, sino también se
asocia al IR en células intactas, lo que sugiere que puede funcionar como un regulador
de las acciones de la insulina in vivo.
De manera interesante, la eliminación del gen de PTP-1B en ratones (ratones

"knockout") muestra un aumento en la sensibilidad a la insulina relacionado a un
incremento en el estado de fosforilación en residuos de Tyr del receptor.
Adicionalmente, se ha observado que la desfosforilación del IR por esta fosfatasa

induce una disminución en la incorporación de glucosa en tejido muscular y adiposo y
alteraciones a nivel metabólico. De esta forma, la inhibición de la PTP-1B resulta ser un
atractivo blanco para el diseño de drogas que incrementen la sensibilidad a la insulina.
Otra PTP citoplásmica de interés es SHP-2, la cual contiene dos dominios SH2 que le
permiten asociarse a diferentes proteínas durante la señalización de la insulina.

Sin embargo, el papel de SHP-2 en la regulación de las acciones de la insulina parece
ser diferente en comparación con PTP-1B, ya que diferentes estudios han dado
evidencia de que SHP-2 puede tener efectos reguladores positivos y negativos en las
acciones de la insulina.
En el caso de los efectos negativos, se ha encontrado que SHP-2 se une al IR y a la

proteína IRS-1 y que esta unión lleva a la inactivación por desfosforilación de ambas
proteínas.
Sin embargo, también existen evidencias que involucran a SHP-2 como un regulador
positivo en la vía de Ras/MAPK.
Estos resultados dan evidencia de la necesidad de más estudios sobre el papel de las
PTPs como reguladores de las acciones de la insulina.
Fosforilación en residuos de Ser/ Thr.

La fosforilación en residuos de Ser/Thr ocurre en respuesta a la insulina como un
mecanismo que modula su señalización intracelular.
Existe evidencia de que un aumento en la fosforilación del IR en residuos de Ser/Thr

altera su autofosforilación en respuesta a la insulina.
Mecanismos de regulación de la señal de insulina. Las acciones de la insulina son moduladas a través de diferentes
mecanismos entre los que destacan: a) la endocitosis y reciclamiento de los receptores, que controlan su
degradación y número en la membrana celular; b) la acción de proteínas con actividad de fosfatasa de tirosina
(PTPs), que desfosforilan residuos de proteínas clave de la señalización de la insulina como el IRS y su propio
receptor, y c) la fosforilación en residuos de Ser/Thr del IR y del IRS. Estos mecanismos regulan la señal de la insulina
a nivel del receptor o de proteínas río abajo de éste, alterando su actividad, desacoplando la formación de
complejos proteicos y regulando su número y localización celular.

Diversos estudios han demostrado la participación de la PKC como cinasa clave en la
regulación de la actividad del IR, ya que media su fosforilación en las regiones
yuxtamembranal (residuos Ser967 y Ser968), catalítica (residuos Ser1006,Ser1035 y
Ser1037) y carboxilo terminal (residuos Ser1288, Ser1305, Ser1306, Ser1321, Ser1327 y
Thr1348).
Aunque no es claro el papel de la fosforilación de cada uno de estos residuos en el

estado de autosfosforilación del IR o en su actividad de cinasa, varios de estos sitios se
encuentran en cercana proximidad a los sitios de autofosforilación del IR o se
encuentran dentro del sitio catalítico y podrían, por tanto, alterar la conformación del
IR o el acceso a residuos de Tyr clave en su activación.
B) REGULACIÓN A NIVEL DEL IRS

Fosforilación en residuos de Ser/Thr.
Después del estímulo con insulina, el IRS-1 se fosforila de manera notable, no
únicamente en residuos de Tyr sino también en residuos de Ser/Thr.
De un total de 232 residuos de Ser/ Thr presentes en IRS-1, a la fecha se han

identificado alrededor de 70 residuos como sitios potenciales de fosforilación para
diferentes cinasas (conocidas como cinasas de IRS).
Actualmente se sabe que, en la mayoría de los casos, la fosforilación de estos residuos

está implicada en mecanismos de atenuación de la señal de insulina que desacopla la
unión del IRS de proteínas efectoras de la vía de insulina como lo es la PI3K.
La fosforilación en residuos de Ser/ Thr de IRS puede llevarlo a:

a) Desacoplarse del IR lo que altera su capacidad de experimentar fosforilación
en residuos de Tyr.
b) Su disociación de complejos intracelulares que lo mantienen en cercanía con el
IR.
c) Su degradación o bien
d) Convertirlas en proteínas inhibidoras de la actividad de cinasa del IR.
Estudios recientes han identificado varios residuos de Ser/Thr como blancos

potenciales de fosforilación de cinasas de IRS que afectan su activación.
Entre ellos se encuentran la Ser307, fosforilada por la cinasa del N-terminal de c-Jun
(JNK) y por mTOR; la Ser794, fosforilada por la cinasa inducible por sal-2 (SIK-2); la
Ser616, fosforilada por ERK y mTOR; la Ser636, fosforilada por ERK y mTOR/S6K1; la
Ser323 fosforilada por PKCζ, y la Ser1101, fosforilada por PKCθ.
En todos los casos, la insulina lleva a la activación de las cinasas mencionadas,

resultando en la disminución de la señalización.

Modulación por interacción con proteínas SOCS.
Recientemente se ha demostrado que la familia de proteínas supresoras de proteínas

de señalización de citocinas (SOCS) juega un papel importante en regular
negativamente la activación del IRS, ya sea por interacciones directas o indirectas.
Se ha demostrado que su expresión es inducida por el tratamiento con la insulina en

varios tejidos y líneas celulares.
Cuando se induce la síntesis de las proteínas SOCS estas son capaces de asociarse con
las proteínas IRS, alterando su estructura y su unión tanto al IR como a proteínas
efectoras como lo es la PI3K. Además, se ha observado que la asociación de SOCS con
IRS promueve su degradación y disminución en el número de celulas.
C) MECANISMOS DE REGULACIÓN RÍO ABAJO DE IRS.
Las fosfatasas de lípidos que desfosforilan los productos de la activación de PI3K están
involucradas en la regulación de la vía de insulina río abajo de IRS.
Entre estas se encuentran SHIP-2 (inositol fosfatasa con dominio SH2), y PTEN
(fosfatasa y homólogo de tensina removido en el cromosoma 10), proteínas fosfatasas
que inducen la desfosforilación del PIP3 en las posiciones 5' y 3', respectivamente,
generando fosfatidilinositol 3,4 bisfosfato, y fosfatidilinositol 4,5 bisfosfato.
Al parecer, estas desfosforilaciones en los lípidos de la membrana tienen efectos

biológicos diferentes.
Por ejemplo, PTEN parece funcionar como supresor de tumores ya que se ha

observado que mutaciones en esta enzima llevan a síndromes neoplásicos sin tener
efectos metabólicos.
Sin embargo, en el ratón "knockout" de SHIP-2 hay un incremento en la sensibilidad a

la insulina debido a un aumento en la producción de PIP3 y por la tanto a un aumento
en la actividad de proteínas río abajo de PI3K involucradas en procesos relacionados
con el trasporte de glucosa.
RESISTENCIA A LA INSULINA
La resistencia a la insulina es un estado patológico en el que las células que ordinariamente

responden a la insulina dejan de hacerlo.
Los individuos con resistencia a la insulina están predispuestos al desarrollo de diabetes

mellitus tipo 2 (DM2), además de asociárseles frecuentemente con un número importante de
desórdenes de salud entre los que se encuentran la obesidad, la hipertensión, infección
crónica y enfermedades de tipo cardiovascular.

Por lo anterior, entender los mecanismos que favorecen el desarrollo de la resistencia a la
insulina con el fin de generar tratamientos que ataquen esta condición, ha sido y seguirá
siendo tarea de muchos grupos de investigación.
De manera general, la resistencia a la insulina se manifiesta por una disminución en el

transporte de glucosa inducido por la insulina en adipocitos y músculo esquelético, un
aumento de la producción de glucosa hepática y alteraciones en el metabolismo de lípidos en
tejido adiposo y hepático.
A nivel molecular, los mecanismos por los que se genera la resistencia a la insulina pueden ser
múltiples y variar de un individuo a otro.
Sin embargo, la resistencia a la insulina es la consecuencia de una deficiente señalización de la

insulina causada por mutaciones o modificaciones post traduccionales del IR o de moléculas
efectoras río abajo del mismo.
En algunos casos la resistencia a la insulina se debe a un defecto en la unión de la insulina a su

receptor, pero más a menudo se atribuye a alteraciones posteriores a la unión de la insulina,
que alteran desde la funcionalidad de su receptor hasta la actividad de proteínas localizadas
río abajo del mismo y que desempeñan funciones importantes en la señalización de la insulina.
Entre las alteraciones más comunes se encuentran la disminución en el número de receptores

y de su actividad de cinasa; un aumento en el estado de fosforilación en residuos de Ser/Thr de
proteínas clave como el receptor y su sustrato; la disminución de la actividad de las cinasas
PI3K y Akt, y defectos en la expresión y función del transportador GLUT4.
De estas alteraciones el aumento en la fosforilación en residuos de Ser/Thr a nivel del IR y de

IRS, ha sido considerado como uno de los mecanismos clave en el desarrollo de la resistencia a
la insulina.
Un aumento en el estado de fosforilación de ambas proteínas puede alterar su asociación a

otras proteínas, bloquear sitios de fosforilación en Tyr, disminuir su activación e inducir su
degradación.
La importancia de un aumento en el estado de fosforilación en residuos de Ser/Thr de las

proteínas IRS también ha sido documentado en estudios clínicos, en donde se ha demostrado
que en hígado, músculo y tejido adiposo de pacientes obesos (tejidos que desempeñan un
papel importante en el desarrollo de la resistencia a la insulina), la expresión de las proteínas
IRS-1 disminuye alrededor del 54%, y este aumento en la degradación de IRS puede estar dado
por un aumento en la fosforilación de IRS en residuos de Ser/Thr.
Varios agentes y condiciones metabólicas han sido implicados como inductores de la

resistencia a la insulina.

Los más comunes son los ácidos grasos libres y sus metabolitos; el factor de necrosis tumoral-α
(TNFα) y otras citocinas; hormonas catabólicas como la epinefrina, el glucagon y la
angiotensina II y hormonas secretadas por el tejido adiposo como la resistina.
De esta forma parece que la resistencia a la insulina es consecuencia de la acción de una

multitud de diferentes inductores. Por ejemplo, el incremento en la concentración plasmática
de ácidos grasos libres se encuentra asociado con muchos estados de resistencia a la insulina,
incluyendo obesidad y DM2.
En humanos, el contenido y composición de triglicéridos y fosfolípidos en músculo correlaciona

directamente con la presencia de resistencia a la insulina.
Inicialmente, el incremento en la concentración plasmática de ácidos grasos libres, induce

resistencia a la insulina por la inhibición del transporte de glucosa estimulado por la insulina,
que es seguido por una reducción en la síntesis de glucógeno en músculo y la oxidación de la
glucosa.
Estudios a nivel molecular han determinado que el incremento en la concentración de ácidos

grasos libres puede llevar a cambios en la expresión del IR y alterar, tanto la unión de la
insulina con el receptor como el estado de fosforilación de su dominio de cinasa.
Así mismo, pueden inhibir la activación de la enzima PI3K dependiente de IRS-1. La inhibición
de la PI3K por los ácidos grasos libres ha sido asociada a un aumento en la fosforilación en
residuos de Ser/Thr del IRS-1.
Recientemente se ha descrito que los ácidos grasos libres también pueden alterar la activación
de Akt debido a un aumento en la cantidad de ceramida y diacilglicerol en células musculares
en cultivo.

EL PARADIGMA ACTUAL DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA
Es el de una cerradura y llave, y es simplemente erróneo.
La insulina es una hormona que actúa sobre un hormonales de los receptores en la superficie
celular con el fin de tener un efecto.
Esto se refiere a menudo como la cerradura y clave del modelo.
El bloqueo del receptor de la insulina que mantiene las puertas a la celda cerrada. Cuando la
llave apropiada (insulina) se inserta, entonces la puerta se abre para permitir que la glucosa de
la sangre en el interior de la célula. Esta glucosa es capaz de alimentación de la maquinaria
celular.
Una vez que se retire la llave (la insulina), a continuación, la puerta se cierra de nuevo y de
glucosa en la sangre no es capaz de ir en el interior de la célula.
MECANISMOS DE RESISTENCIA A LA INSULINA
Los mecanismos moleculares de la resistencia a la insulina abarcan diversas y complejas

alteraciones en la señalización y el transporte de la insulina y la regulación normal de la
expresión y síntesis de adipocinas.
ALTERACIÓN EN EL TRANSPORTE DE GLUCOSA

Es el mecanismo principal de resistencia a la insulina en pacientes diabéticos. Es una alteración
del transporte de glucosa que está caracterizada por defectos de la expresión de enzimas
intracelulares y de la translocación del GLUT4 por deficiencias en la actividad del receptor de
insulina (RI), los sustratos del RI. (SRI).

Se han identificado cuatro SRI:
 El SRI-1 los más estudiados.
 El SRI-2, mas estudiados y más comunes,
 El SRI- 3 restringido de tejido adiposo, y
 El SRI-4 restringido a riñón y encéfalo
 La kinasa de fosfoinositol trifosfato PI3-K.8
El RI es una proteína de membrana citoplasmática que está expresada en células del músculo
esquelético, hígado, riñón, cerebro y tejido adiposo.
Presenta cuatro subunidades, dos subunidades β - que poseen actividad tirosina cinasa
dependiente de ATP-inhibidas por dos subunidades α.
Cuando la insulina se une a las subunidades α se pierde esta inhibición, con autofosforilación
del RI por actividad tirosina cinasa en presencia de ATP.
Sin ésta actividad tirosín-cinasa del receptor de insulina, no se da ninguno de los efectos
biológicos de la insulina.

RECEPTORES NUCLEARES:
Los receptores nucleares (RNs) constituyen una familia de factores transcripcionales

activados por ligando que regulan la expresión de un gran número de genes de forma
dependiente del tipo y contexto celular.
La localización subcelular de los RNs es altamente dinámica y repercute sobre sus

funciones como factores transcripcionales.
En presencia de su ligando específico, los RNs se acumulan en el núcleo para modular la

expresión de sus genes blanco.
Por ende, la salida desde el núcleo a citoplasma de los RNs disminuye su acumulación
nuclear y abate su actividad transcripcional.
Por lo tanto, la exportación nuclear constituye un importante mecanismo de regulación de

la actividad de los RNs.
A pesar de su importancia, el proceso de exportación nuclear de los RNs no ha sido

completamente explorado, sin embargo, los estudios que se tienen hasta ahora
sugieren la participación de las proteínas CRM–1 y la Calreticulina (CRT) como mediadoras
de este proceso.
En esta revisión se destaca la exportación nuclear como un mecanismo regulador de

las funciones de los RNs y se discuten las características estructurales y funcionales de las
exportinas CRM–1 y CRT.
INTRODUCCION
Los receptores nucleares (RNs) son factores de transcripción (FT) activados por ligando,
que modulan la expresión de diferentes genes implicados en la diferenciación, apoptosis,
crecimiento y el metabolismo, entre otros.
La expresión de los RNs es dependiente del tipo de tejido y contexto celular, y la

desregulación de su expresión está involucrada en diversas enfermedades como cáncer,
alteraciones cardiovasculares y diabetes.
Se han identificado 48 miembros que conforman una superfamilia de RNs que transducen
señales de ligandos específicos de naturaleza lipofílica, como las hormonas esteroideas,
tiroideas y ácidos grasos o ligandos no naturales, como los fármacos tiazolidinedionas(Figura
1A).
De acuerdo a las características de sus ligandos, los RNs se subdividen en seis grupos (Tabla I),
dentro de los cuales sobresalen por su relevancia en la homeostasis, el primer grupo de
receptores para hormonas tiroideas y el tercer grupo integrado por receptores para las
hormonas esteroideas.
Existe también un grupo de RNs denominados huérfanos, debido a que sus ligandos aún no se
identifican.

La estructura de los RNs está conformada por dominios conservados denominados A, B,
C, D, E y F, partiendo del extremo N–terminal al C–terminal.
La región A/B comprende el primer dominio de activación transcripcional (AF–1),

posteriormente se encuentra la región C que presenta el dominio de unión al ADN (DBD).
La región D además de contener una secuencia de localización nuclear (NLS), actúa como una
estructura “bisagra” entre la región C y E involucrada en los cambios conformacionales de los
RNs.
La región E contiene el dominio de unión al ligando (LBD) y un segundo dominio de función de

activación transcripcional (AF–2).
Algunos RNs presentan una región F relacionada con la modulación de su actividad (Figura 1B).
RECEPTORES NUCLEARES: ESTRUCTURA
Los receptores nucleares son factores transcripcionales que juegan un importante rol en la
regulación de la expresión génica.
Actualmente se conocen 50 proteínas pertenecientes a esta «superfamilia» génica y entre ellas

existe una notable similitud estructural.
Estructura básica de la superfamilia de los receptores nucleares. Aunque regulan una amplia diversidad de
procesos fisiológicos, los receptores nucleares, poseen una estructura proteica muy conservada en la que destaca
un dominio de unión a los ligandos respectivos, un dominio de unión al ADN y un dominio de
homo/heterodimerización.

Después de interactuar con sus ligandos específicos, los receptores nucleares se unen a
regiones específicas del genoma y modifican la transcripción de numerosos genes.
En general, los receptores nucleares tienen estructuras moleculares altamente conservadas,

esto es, son muy similares en organismos muy diferentes.
Estos receptores son estructuras proteicas que poseen varios dominios de interacción
receptor-DNA, receptor-ligando, y receptor-receptor.
La interacción receptor-DNA generalmente ocurre a través de un sitio de posición casi central

en la estructura del receptor identificado como «dominio de interacción con el DNA» o DBD
(del inglés: DNA Binding Dominium), el que interacciona con sitios específicos del DNA
identificados como «elementos de respuesta» o RE (del inglés: Response Elements).
La interacción molecular entre los DBD y los RE ocurre a través de los llamados «motivos
estructurales» de los DBD.
Los motivos estructurales de interacción más comunes son los llamados «dedos de zinc», esto
es proyecciones externas de la estructura espacial de los receptores en la región en que se
encuentran los DBD formados por átomos de zinc que al unirse a determinados residuos de
aminoácidos, generalmente de cisteína o histidina, forman proyecciones en la proteína cuya
forma molecular semeja uno o varios dedos de una mano, de ahí el nombre de dedos de zinc.
Hacia ambos extremos de la estructura del receptor se encuentran otros sitios específicos.
Hacia el extremo amino terminal se identifica un sitio denominado «activador funcional de la
transcripción 1» (AF-1).
Este sitio no interacciona con los ligandos, aunque es necesario para la activación de la
expresión génica. Hacia el extremo carboxilo terminal existen generalmente dos sitios.
Más próximo al DBD se encuentra el sitio denominado «domino de unión de ligandos» o (LBD)
(de inglés: Ligand Binding Dominium) y con el cual pueden interactuar los ácidos grasos o sus
derivados, o también con estructuras isoméricas del retinal, como se discutirá más adelante.
El LBD puede también permitir la interacción del receptor con otros receptores, de igual
estructura o distintos.
Si la interacción es con un receptor de igual estructura se formará un «homodímero», si es de

diferente estructura se formará un «heterodímero». Más cercano al extremo carboxilo
terminal del receptor se encuentra un segundo activador funcional de la transcripción, o AF-2,
cuya actividad es dependiente de la unión del ligando al receptor.
Históricamente, los receptores nucleares más estudiados han sido los de hormonas
esteroidales (estrógenos, andrógenos, progesterona, glucocorticoides y mineralocorticoides).
Estos receptores, característicamente unen con alta afinidad (Kd en el rango nanomolar) y
especificidad a sus ligandos y forman homodímeros para interactuar con el ADN.
Sin embargo, recientemente, la atención se ha volcado hacia otros receptores nucleares, para
la mayoría de los cuales no existe claridad en cuanto a sus ligandos endógenos, genes blancos

ni funciones fisiológicas. De ahí que, tradicionalmente, se les haya denominado «receptores
huérfanos».
En contraste con los receptores esteroidales clásicos, los receptores huérfanos unen sus
ligandos con menor afinidad (Kd en el rango micromolar) y presentan un repertorio de
ligandos más amplio.
Estos receptores funcionan predominantemente como heterodímeros del receptor retinoide X

(RXR), por lo que también se les conoce como «receptores nucleares heterodiméricos» (RNH).
Esta última característica es muy relevante para entender su funcionamiento y para plantear
posibles estrategias terapéuticas basadas en su manipulación farmacológica.
La naturaleza de sus ligandos, junto con su capacidad para modificar la actividad

transcripcional de múltiples genes relevantes en la homeostasis celular de lípidos, permiten
plantear que los receptores nucleares heterodiméricos serían reguladores fisiológicos del
metabolismo lipídico.
En los últimos años, se han identificado y caracterizado molecularmente los receptores de

ácidos grasos (PPARs, por peroxisome proliferators activated receptors), oxisteroles (LXRs, por
liver X receptors), ácidos biliares (FXRs, por farnesoid X receptors) y xenobióticos (SXR/PXR,
por steroid xenobiotic receptor o su ortólogo murino, pregnane X receptor).
Se ha reportado que algunos RNH tendrían, además, participación fisiológica en el

metabolismo de los carbohidratos, la respuesta inflamatoria local, la regeneración tisular, la
diferenciación celular, la apoptosis y el envejecimiento, ampliando su potencial impacto en la
patogenia y el tratamiento de diversas enfermedades.
Los RNH más estudiados en su relación con la patología humana han sido los PPARs. Éstos
constituyen una familia formada por tres isoformas:
 PPARα
 PPARß/δ
 PPARγ
El receptor PPARα fue el primero en tener impacto en clínica, al descubrirse que los fibratos
ejercían su efecto hipolipemiante a través de la unión y activación de este receptor.
Posteriormente, PPARγ también adquirió un impacto terapéutico, porque las tiazolidinedionas

son sus agonistas específicos.
La influencia de PPARα y PPARγ en el metabolismo lipídico fue revisada recientemente por

Uauy et al.
EL RECEPTOR NUCLEAR PPARß/ δ .
PPARß/ δ es el receptor menos caracterizado de su familia y, si bien sus ligandos endógenos se

desconocen todavía, existen activadores farmacológicos que ya han sido probados en estudios
en animales.

Su alta expresión en hígado, intestino y macrófagos, ha hecho que se evalúe su importancia en
el metabolismo lipídico.
Recientemente su expresión en el músculo esquelético ha sido implicada en la regulación de la

sensibilidad insulínica.
La participación de PPARß/δ en el metabolismo lipídico queda de manifiesto con el estudio de

ratones genéticamente manipulados en este receptor.
Los animales deficientes en PPARß/δ exhiben una reducción significativa en la masa de tejido
adiposo pero, interesantemente, no desarrollan alteraciones relevantes en los lípidos
plasmáticos.
Por otra parte, la sobreexpresión transgénica en adipocitos o músculo esquelético de una

forma constitutivamente activa de PPARß/δ, protege a los ratones del desarrollo de obesidad,
esteatosis hepática y dislipidemia y les confiere mayor sensibilidad insulínica cuando son
expuestos a una sobrecarga dietética de grasa, posiblemente por activación de la oxidación de
ácidos grasos y mayor termogénesis.
Adicionalmente, la sobreexpresión muscular de PPARß/δ se asocia a un incremento en la

capacidad para realizar ejercicio muscular prolongado.
Ratones alimentados con una dieta rica en grasa y tratados con agonistas farmacológicos de
PPARß/δ minimizan su aumento de peso y reducen su acumulación lipídica en músculo
esquelético, hígado y tejido adiposo, presentando una menor resistencia insulínica.
Estos antecedentes nos ilustran una vez más la estrecha relación que existe entre el tejido
adiposo y el músculo esquelético en la homeostasis de los lípidos y carbohidratos, y en la cual
PPARß/δ parece estar centralmente involucrado.
Además de influir directamente en la biología del tejido adiposo y en la sensibilidad insulínica,

otros estudios indican que la activación de PPARß/δ podría favorecer, tanto el movimiento de
colesterol desde los tejidos periféricos hacia el hígado (transporte reverso de colesterol), como
la posterior eliminación de este lípido desde el organismo.
Es así como el tratamiento de monos Rhesus obesos resistentes a la insulina con un activador
farmacológico de PPARß/δ, logró simultáneamente aumentar el colesterol HDL (~ 100%),
disminuir el colesterol LDL (~ 30%) y reducir los triglicéridos plasmáticos (~ 56%).
Notablemente, estos animales también experimentaron una disminución de 50% en su

insulinemia, indicando un importante efecto insulino-sensibilizante de esta intervención.
Recientemente, se ha demostrado que la activación específica de PPARß/δ en ratones,

también incrementa la excreción fecal de esteroles neutros (80% de los cuales corresponden a
colesterol), posiblemente por una menor absorción intestinal de colesterol secundaria a una
expresión intestinal reducida de NPC1L1, la proteína que controla la absorción intestinal de
este lípido.

Es posible que PPARß/δ también influencie la respuesta vascular local a diversas noxas
proaterogénicas.
Se ha visto que la activación de PPARß/δ ejerce un efecto antiinflamatorio local, con reducción
de las moléculas de adhesión endoteliales, sustancias quimioatrayentes de macrófagos y
enzimas pro-inflamatorias tales como COX-2 e iNOS.
Finalmente, se ha reportado que los agonistas de PPARß/δ también podrían tener inesperadas
propiedades anti-neoplásicas.
En resumen, la activación de PPARß/δ posiblemente sea beneficiosa, no sólo a través de la

modificación favorable de factores de riesgo generales tales como dislipidemias, obesidad y
resistencia insulínica, sino también por reducción de la inflamación vascular local.
Esperamos estudios clínicos prospectivos que confirmen esta potencial influencia benéfica de
la activación de PPARß/δ, la cual podría impactar favorablemente en una variedad de
enfermedades, desde la obesidad, diabetes mellitus y aterosclerosis hasta el cáncer y
enfermedades neuromusculares degenerativas.
LOS RECEPTORES NUCLEARES LXR Y FXR.
El descubrimiento de los ligandos endógenos de LXR y FXR ha establecido la importancia de

estos receptores nucleares en el metabolismo hepático de colesterol.
Sin embargo, y al igual que PPARß/δ, estos receptores nucleares también han sido implicados
en la regulación de procesos tales como la inflamación, el metabolismo de los carbohidratos y
la homeostasis energética.
El hígado es el órgano central del metabolismo corporal del colesterol, no sólo por su alta
actividad sintética, sino porque elimina reguladamente este lípido a través de la vía biliar,
tanto como colesterol libre como transformado en ácidos biliares.
Relaciones funcionales entre los receptores nucleares LXRα y FXR en la regulación del
metabolismo hepatocelular del colesterol.

Durante la biosíntesis de ácidos biliares el colesterol es modificado oxidativamente hasta
oxiesteroles.
Estas moléculas activan potentemente LXR y estimulan la transcripción del gen que codifica la
enzima colesterol-7α-hidroxilasa, aumentando la síntesis de ácidos biliares.
Por su parte, los ácidos biliares neosintetizados en el hígado o captados desde la circulación,
actúan como agonistas endógenos del receptor nuclear FXR, el cual, a su vez, reprime la
síntesis de ácidos biliares a través de la disminución de la transcripción del gen de la colesterol-
7α hidroxilasa.
Así, estos dos receptores actúan como sensores y moduladores de un fino sistema de
regulación recíproca, que mantiene la homeostasis del colesterol por medio de su conversión a
ácidos biliares.
La conversión del colesterol en sales biliares a nivel hepático constituye la principal vía de
eliminación de colesterol del organismo y ocurre exclusivamente en los hepatocitos.
Esta vía catabólica está finamente regulada por la acción coordinada de los receptores
nucleares LXRα y FXR.
La activación de LXRα por oxiesteroles determina la regulación positiva de la transcripción del

gen de la enzima colesterol 7α hidroxilasa (CYP7A1), la cual cataliza la etapa limitante en la
síntesis de sales biliares.
Por su parte, las sales biliares activan al receptor FXR, el cual, en forma opuesta a LXRα, inhibe
la expresión de CYP7A1.
Adicionalmente, LXRα y FXR aumentan el transporte de colesterol libre y sales biliares hacia la
bilis aumentado la expresión de los genes ABCG5/8 y BSEP (por bile salt export pump),
respectivamente, los cuales determinan la excreción de estos lípidos a través de la membrana
canalicular hepatocitaria.
EL RECEPTOR LXR.
El receptor LXR existe como dos isoformas funcionales:

 LXRα y
 LXRß.
La primera es expresada mayoritariamente en el hígado y en menor medida en el intestino,

tejido adiposo, riñón, bazo y macrófagos.
LXRß, en cambio, se expresa en casi todos los tejidos del organismo. Pese a su similitud, se
piensa que ambas isoformas estarían involucradas en procesos biológicos distintos, aunque
posiblemente relacionados.
Aquí sólo se abordará LXRα, dado que hay muchos más antecedentes acerca del papel de esta
isoforma en el metabolismo de lípidos y carbohidratos.

El fenotipo de los ratones transgénicos deficientes de LXRα señala la relevancia de este
receptor en el metabolismo lipídico: presentan basalmente hipercolesterolemia y son
incapaces de manejar sobrecargas dietéticas de colesterol, las que determinan mayor
hipercolesterolemia y acumulación hepática masiva de este lípido.
Concordantemente, estos animales presentan un pool reducido de ácidos biliares y son

resistentes a estímulos que normalmente incrementan su tamaño, indicando un defecto en el
catabolismo terminal de colesterol a nivel hepático.
LXRα también regula la expresión de genes involucrados en el metabolismo de HDL. Su

activación resulta en mayor expresión de los genes ABCA1 y ABCG1/ABCG4 en macrófagos,
facilitando la salida de colesterol hacia las partículas de HDL.
Además, LXRα aumenta la expresión de apolipoproteína E, un importante componente de las

HDL, que también facilita el eflujo de colesterol celular.
Posiblemente como resultado de lo anterior, la activación farmacológica de LXRα aumenta

significativamente los niveles de colesterol HDL en el ratón.
La estimulación de LXRα eleva los niveles plasmáticos de la enzima de transferencia de ésteres

de colesterol (CETP), que cataliza el movimiento de colesterol desde las HDL hacia otras clases
de lipoproteínas, promoviendo, en consecuencia, el transporte reverso de colesterol por una
vía indirecta.
En el hígado, además de estimular la síntesis de sales biliares, LXRα incrementa la secreción

biliar de colesterol propiamente tal, como resultado de una mayor expresión de los
transportadores ABCG5 y ABCG8 en la membrana canalicular del hepatocito.
De manera coordinada, la activación de LXRα incrementa la expresión de los mismos

transportadores en la superficie apical del enterocito, con lo que disminuye la absorción
intestinal de esteroles.
Estos dos efectos resultan, finalmente, en una mayor excreción de esteroles en las
deposiciones y en un balance negativo de colesterol en el organismo.
Los modelos experimentales citados permiten suponer que drogas capaces de activar LXRα
deberían promover un perfil lipoproteico anti-aterogénico, facilitando el movimiento de
colesterol desde la periferia hacia el hígado y su eliminación por las heces.
Por otro lado, se ha reportado en modelos murinos de resistencia insulínica que agonistas
sintéticos de LXRα, incrementan significativamente la sensibilidad a esta hormona y reducen
paralelamente la glicemia, tanto por reducción en la producción hepática de glucosa como por
mayor captación tisular de glucosa dependiente de los transportadores GLUT1 y GLUT4.
Debe mencionarse que, no obstante los efectos beneficiosos comentados hasta aquí, el uso de
activadores de LXRα induce hipertrigliceridemia en animales, aparentemente por una mayor
lipogénesis hepática.
Por esta razón, se están desarrollando nuevos agonistas que mantengan los efectos
beneficiosos sobre el transporte y absorción de colesterol sin afectar los niveles plasmáticos de
triglicéridos.

Estudios recientes han establecido que el empleo de agonistas de LXRα reduce
significativamente el tamaño de las lesiones ateroescleróticas en modelos animales, no
obstante la hipertrigliceridemia.
En conclusión, sólo estudios humanos de eficacia y seguridad permitirán establecer la eventual

aplicación clínica de los activadores de LXRα.
EL RECEPTOR FXR.
FXR es el receptor fisiológico de los ácidos biliares y su activación inhibe la transcripción de la

enzima limitante en la biosíntesis de estos compuestos, la colesterol _7α-hidroxilasa.
Como otros receptores nucleares, la importancia de FXR en el metabolismo lipoproteico se

estableció con el estudio de ratones deficientes en la expresión de este receptor.
Éstos desarrollan un perfil lipídico caracterizado por hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia,

sugiriendo que FXR podría ser un factor relevante en el desarrollo y el manejo de las
dislipidemias y la aterosclerosis.
Dado su efecto represor sobre la síntesis de sales biliares, el antagonismo farmacológico de

FXR debería estimular la conversión de colesterol en sales biliares, aumentar su secreción
hacia la bilis y, en último término, su eliminación del organismo por vía fecal.
Por lo tanto, el antagonismo farmacológico de FXR es, teóricamente, beneficioso en términos

de generar un balance negativo de colesterol.
En este sentido, se ha publicado recientemente que el esteroide vegetal gugulesterona es un

antagonista del receptor FXR y, concordantemente, su administración en ratones impide la
acumulación hepática de colesterol en animales alimentados con un exceso de colesterol
dietético.
Es interesante que el extracto natural de Commiphora mukul, que contiene gugulesterona, ha

sido usado por largo tiempo en Asia para el tratamiento de dislipidemias y obesidad.
Este extracto disminuye los niveles de colesterol LDL plasmático en humanos y está aprobado
su uso como hipolipemiante en países orientales.
No obstante lo anterior, en la literatura científica occidental existe sólo una publicación que
evalúa el efecto metabólico en humanos de gugulípido, el compuesto natural que contiene
gugulesterona.
Inesperadamente, el tratamiento oral con este producto aumentó significativa, aunque muy
discretamente, los niveles plasmáticos de colesterol LDL y disminuyó el colesterol HDL y los
triglicéridos.
No obstante este aparente efecto negativo sobre los lípidos del plasma, este estudio no evaluó
la eliminación fecal de sales biliares, la cual podría estar aumentada indicando un balance neto
negativo del colesterol corporal.
Por otro lado, se ha descrito que la gugulesterona es capaz de activar otros receptores
nucleares, tales como el receptor de andrógenos, el receptor de glucocorticoides, el receptor

de mineralocorticoides y el receptor de progesterona, dificultando la interpretación de su
efecto final en humanos. Por lo tanto, serán de gran interés los resultados que se obtengan
con el uso de agonistas y antagonistas farmacológicos específicos para este receptor nuclear.
Se ha propuesto que FXR podría estar involucrado en el metabolismo de los carbohidratos y en

el desarrollo de algunas manifestaciones metabólicas de la diabetes.
Así, se ha observado que los niveles intracelulares de glucosa afectan la expresión

hepatocelular de FXR, la cual está disminuida en los animales diabéticos.
Este mecanismo podría jugar un rol en el desarrollo de las dislipidemias mixtas observadas en
la diabetes mellitus.
Adicionalmente, la activación de FXR incrementa la expresión hepática de la enzima

fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, que cataliza la etapa limitante de la neoglucogénesis.
Este resultado concuerda con una mayor secreción de glucosa en hepatocitos en cultivo
tratados con agonistas naturales y sintéticos de FXR, por lo que la activación de este receptor
podría, hipotéticamente, conducir a un estado hiperglicémico.
Más aún, la activación de FXR podría estimular la glicogenólisis y, por lo tanto, incrementar por
esta otra vía la generación hepática de glucosa.
Concordante con estos antecedentes, el ratón deficiente de FXR exhibe una mayor tolerancia a
la glucosa y una sensibilidad aumentada a la insulina, lo cual reafirma que la inhibición
terapéutica de FXR debiera ser beneficiosa para el metabolismo de los glúcidos en condiciones
de resistencia insulínica.
Finalmente, existen estudios que indican que FXR podría estar involucrado en la litiasis biliar.
Análisis genéticos en cepas de ratones propensos a la colelitiasis han identificado a FXR como
un gen asociado con el fenotipo litogénico y han demostrado un marcado aumento en la
susceptibilidad a la colelitiasis observada en los ratones deficientes de FXR.
Por el contrario, la activación de FXR reduce la saturación en colesterol de la bilis de ratones y

protege contra el desarrollo de la enfermedad.
Por lo tanto, es posible que mutaciones o polimorfismos en el gen humano de FXR, que
resulten en la pérdida total o parcial de la función de este receptor nuclear, expliquen una
mayor susceptibilidad a esta enfermedad, y a la inversa, que la activación terapéutica de FXR
mejore el perfil de lípidos biliares, reduciendo la litogenicidad de las personas de mayor riesgo
para esta enfermedad.
EL RECEPTOR RXR.
Dado que los receptores nucleares revisados en este artículo heterodimerizan con RXR, la
activación de este componente común podría tener un efecto múltiple e integral en las vías
metabólicas reguladas por cada receptor particular.
De hecho, la activación de RXR con los agonistas farmacológicos conocidos como rexinoides,
produce una disminución en los triglicéridos plasmáticos junto con un aumento en el

colesterol HDL, sin modificar significativamente los niveles de colesterol LDL en modelos
animales.
Por otro lado, los rexinoides estimulan la secreción biliar y, simultáneamente, disminuyen la
absorción intestinal de colesterol como consecuencia de una inducción en la expresión de los
transportadores ABCG5/ABCG8 en hígado e intestino, generando una pérdida neta del
colesterol corporal.
Mecanismo de acción de los receptores nucleares heterodiméricos. Después de ser activados por sus ligandos
específicos, este tipo de receptores nucleares forma heterodímeros con el receptor del ácido 9 cis-retinoico
(Retinoid X Receptor, RXR). Este complejo se une a secuencias nucleotídicas específicas (elementos de respuesta)
presentes en las regiones que controlan la expresión génica (promotores) de los genes blanco de los receptores
nucleares, participando en el reclutamiento de otros factores proteicos (no mostrados en la figura) necesarios para
la regulación de la actividad transcripcional de dichos genes.
Los rexinoides también reducen la respuesta aterosclerótica en ratones, tanto aisladamente

como en combinación con agonistas de PPARα, superando incluso la efectividad de agonistas
de PPARγ.
Por lo tanto, la utilización de estos fármacos en humanos podría tener un efecto favorable
tanto en el manejo de las dislipidemias como en la prevención y el tratamiento de la
ateroesclerosis. Además, la activación farmacológica de RXR mejora significativamente el
control glicémico en animales diabéticos.
VÍA DE SEÑALIZACIÓN GENÓMICA DE LOS RNs
La vía de señalización genómica o clásica de los RNs, comienza cuando el ligando se une al
dominio LBD de su RN específico.
Como resultado de esta interacción ocurre un cambio conformacional en los RNs, que permite
la disociación de proteínas que los mantienen en un estado inactivo en el citoplasma, como es
el caso de la chaperona HSP90 y favorece su acumulación en el núcleo celular.
En el interior nuclear, los RNs como monómeros, homodímeros o heterodímeros se pueden

unir a secuencias específicas en el ADN y reclutar proteínas correguladoras para dirigir la
transcripción génica (Figura 1C).
Los correguladores transcripcionales, no se unen directamente al ADN, sino que son reclutados
por los RNs a través de sus dominios de transactivación (AF–1 y AF–2) y se dividen en
coactivadores y correpresores.

Los coactivadores están asociados a la relajación de la estructura de la cromatina por poseer o
reclutar proteínas con actividad de acetilación de histonas, mientras que los correpresores
están asociados a la compactación de la cromatina por poseer actividad de desacetilación
de histonas.
De esta forma, los correguladores de los RNs modulan la compactación o descompactación

de la cromatina para reprimir o inducir, respectivamente, la expresión génica.
A pesar de que los RN son conocidos por sus funciones genómicas o clásicas como FT,
algunos de ellos como los receptores para hormonas esteroideas, también han sido
localizados en la membrana celular y pueden desencadenar cascadas de señalización
intracelulares, activando diversos segundos mensajeros que conllevan a la activación de
cinasas o vías dependientes de calcio para generar diversas respuestas biológicas.
Estas vías rápidas de transducción de los RNs no relacionadas con sus funciones
transcripcionales son conocidas como vías no genómicas o no clásicas.
La actividad de los RNs es regulada por mecanismos como la degradación, estabilidad y

bloqueo de la dimerización, así como por exportación nuclear.
Este último mecanismo podría ser crucial en la actividad de los RNs considerando que regulan la
expresión génica. A continuación se describen los aspectos que hasta ahora se han estudiado
sobre la exportación nuclear de los RNs.
ENVOLTURA NUCLEAR Y PORO NUCLEAR
La envoltura nuclear es una doble membrana que separa el compartimento

citoplasmático del nuclear y permite el transporte bidireccional a través de los complejos
proteicos del poro nuclear. A través de estos canales que miden de 100–150 nm de
diámetro, se da el intercambio pasivo de iones, y de pequeñas moléculas y proteínas
menores a 20kDa.
El complejo del poro nuclear está constituido por aproximadamente 100 proteínas llamadas
nucleoporinas (NUPS), diez de ellas con residuos repetidos FG (Fenilalanina– Glicina) que
participan en el transporte de proteínas como los RNs entre núcleo y citoplasma(Figura 2A).
IMPORTACIÓN Y EXPORTACIÓN NUCLEAR DE LOS RNs
Tanto la localización subcelular de los RNs como la de otros FT, es altamente dinámica entre los
compartimentos del citoplasma y el núcleo.
La entrada de los RNs al interior del núcleo es un proceso conocido como importación
nuclear.
Para que se lleve a cabo este proceso se requiere de transportadores identificados como
“importinas α y β” las cuales se unen con los RNs que se denominan proteínas “cargo”.
El transporte subcelular requiere de la interacción de las importinas con secuencias

específicas de los RNs denominadas secuencia de localización nuclear (NLS,Nuclear Location
Signal).

Figura 1. Receptores nucleares (RNs) y su vía de señalización genómica.
A. Ligandos representativos de los RNs. Los ligandos de los RNs son de diversa naturaleza, algunos
ejemplos de ellos son los derivados del colesterol (estrógenos, progesterona, andrógenos,
glucocorticoides), ácidos grasos (como las prostaglandinas), aminoácidos modificados (hormonas
tiroideas) y el ácido retinoico.
B. Dominios funcionales de los RNs. Los RNs poseen de cinco a seis dominios funcionales denominados
con letras de la A-F. La región N-terminal o A/B contiene el dominio de activación transcripcional
AF-1. La región C consiste en el dominio de unión al ADN (DBD) que es altamente conservado entre
los RNs. La región D o “bisagra” conecta al DBD con la región E y además contiene la secuencia de
localización nuclear (NLS). La región E conforma el dominio de unión al ligando o LBD y el segundo
dominio de transactivación AF-2. El dominio F está presente sólo en algunos RNs.
C. Vía se señalización genómica de los RNs. Los RNs son activados por su ligando específico en el
citoplasma. La activación de los RNs conduce a su cambio conformacional, su disociación con
proteínas chaperonas (HSP90), dimerización y traslocación al núcleo. En este compartimento, los RNs
se unen a sus elementos de respuesta a la hormona (HRE) e interactúan con correguladores (CoR)
(coactivadores o correpresores) para modular la expresión de sus genes blanco.

Diversos estudios demuestran que los RNs activados por su ligando, presentan cambios
conformacionales y su translocación hacia el núcleo celular.
Es por ello que el estímulo con su ligando específico conduce a la acumulación nuclear de los
RNs y favorece sus funciones como FT regulando la expresión génica.
Los RNs también requieren de transportadores denominados “exportinas” para salir del
núcleo hacia el citoplasma.
Este proceso se conoce como exportación nuclear y se lleva a cabo tras la interacción de las
exportinas con las secuencias denominadas secuencias de exportación nuclear (NES,
Nuclear Export Signal) de sus proteínas cargo.
Tabla 1. CLASIFICACION DE RECEPTORES RNs
GRUPO RECEPTOR NUCLEAR ALGUNOS LIGANDOS
1. R. de Hormona Tiroidea 1. Hormona Tiroidea

2. R. de Ácido retinoico 2. Ácido Retinoico
3. R. de Vitamina D 3. 1,25(OH) vitamina D
4. R. Activado por proliferador 4. Ácidosgrasos,benzotrienos,
de Perixoma (PPAR) Eicosanoides,PGs
I RECEPTORES J2,tiazolidinodionas.
DE HORMONA 5. R. de Pregnano (PXR) 5. Xenobióticos
TIROIDEA 6. CAR/MB67 6. Androstanos
7. R. X del Hígado (LXR) 7. Oxiteroles
8. R.X Farnesoide (FXR) 8. Ácidos biliares
9. REVeRB 9. Desconocido
10. RZR/ROR 10. Desconocido
1. R. Retinoide X (RXR) 1. 9 Cis-Ácido Retinoico
2. COUP-TF 2. Desconocido
II RECEPTORES 3. HNF-4 3. Tioéster Acil-CoA
DE 4. TLX 4. Desconocido
RETINOIDE X 5. PNR 5. Desconocido
6. TRZ 6. Desconocido
1. R. de Estrógeno (ER) 1. 17 beta- estradiol
2. R. de Progesterona (PR) 2. Progesterona
III RECEPTORES 3. R. de Andrógeno (AR) 3. Testosterona
ESTEROIDEOS 4. R. de Glucocorticoide (GR) 4. Hidrocortisona
5. R. Mineralocorticoide (MR) 5. Aldosterona
IV RECEPTORES 1. NGFI-B (NR4A-1) 1. Desconocido
HUERFANOS 2. NURR1 (NR4A-2) 2. Desconocido
3. NOR 1 (NR4A-3) 3. Desconocido
V RECEPTORES 1. SF-1/NR5A-1 1. Desconocido
HUERFANOS 2. R. Relacionado a Drosophila 2. Desconocido
FTZ-F1
VI RECEPTORES 1. GNF1 (NR4A-6) 1. Desconocido
HUERFANOS

Figura 2. Envoltura nuclear y la exportación nuclear.
A) La envoltura nuclear separa el citoplasma del núcleo celular y está constituida por poros
nucleares conformados por nucleoporinas que contienen repeticiones ricas en
Fenilalanina y Glicina (NUPS FG) y filamentos proteicos nucleares y citoplasmáticos.
B) A través de los poros nucleares se lleva a cabo el proceso de exportación nuclear. Este
proceso es dinámico y requiere la formación de un complejo trimérico entre la
exportina, el RN cargo y RanGTP. El complejo trimérico interactúa con las NUPS F y G y
atraviesa el poro nuclear, una vez que en el citoplasma ocurre la hidrólisis de RanGTP a
RanGDP y en consecuencia la disociación del complejo, liberando al RN cargo y
facilitando el regreso de la exportina al núcleo celular.
Las NES consideradas típicas o consenso se caracterizan por contener de 3 a 4 residuos

hidrofóbicos ricos en leucinas, sin embargo existen modificaciones en esta secuencia
denominada NES no consenso.
De forma interesante, en la mayoría de los RNs se han identificado NES no consenso, y algunos
autores proponen que el DBD también podría funcionar como NES para que se lleve a cabo la
exportación nuclear, como se discutirá más adelante.

Este proceso requiere la asociación del RN cargo, la exportina y Ran GTP para formar un
complejo trimérico (RNcargo/exportina/RanGTP), que interactúa con repetidos FG de las NUPS
del poro nuclear.
NES Y EXPORTINAS DE LOS RNS

Mientras que ya se ha identificado y caracterizado ampliamente la NLS de los RNs necesaria para
su acumulación en el núcleo celular, no está del todo dilucidado la presencia de NES en los
RNs.
De toda la superfamilia de los RNs, sólo en algunos de ellos se han identificado NES
canónicos, y en la mayoría de ellos NES no canónicos, e incluso, algunos autores
proponen la ausencia de NES en los RNs.
Además, para algunos RNs, como por ejemplo el receptor de estrógenos (ERα), existe
discrepancia entre los NES no canónicos funcionales identificados por diversos grupos de
investigación.
Otro aspecto interesante es que algunos autores sugieren que los dominios DBD altamente
conservados entre los RNs podrían ser los responsables de su exportación nuclear.
Lo anterior, facilita la salida del complejo trimérico del núcleo y una vez en el citoplasma se
efectúa la hidrólisis de RanGTP a RanGDP y consecuentemente el desensamble de dicho complejo
(Figura 2B). Bajo estas consideraciones, el proceso de exportación nuclear resulta una
importante estrategia para regular la función de los RNs.
Sin embargo, son pocos los estudios y la información que se conoce sobre la exportación
nuclear de los RNs y las exportinas implicadas en este proceso.
También existen algunos grupos de investigación que consideran que otras proteínas
podrían actuar como mediadoras junto a las exportinas para la salida de los RNs del núcleo.
Dentro de la complejidad que existe en la exportación nuclear de los RNs, se incluyen las
exportinas.
Aunque existen varias exportinas, para los RNs se han reportado principalmente dos: La
exportina CRM–1 (Chromosome Region Maintenance-1) y la Calreticulina (CRT).
Estas proteínas representan las dos principales vías de exportación nuclear documentadas
para RNs. El conocer las características estructurales y funcionales de la CRM–1 y la CRT
contribuye a entender la importancia de la exportación nuclear en la regulación de la actividad
de los RNs.
CMR-1 y CRT
La proteína CRM–1 llamada también exportina 1, es un miembro de la superfamilia de las

carioferinas.
La CRM–1 es una proteína codificada por el gen localizado en el cromosoma humano 2p15, la
cual está conservada entre diferentes especies como Xenopus laevis, Caenorhabditis elegans,
Drosophila melanogaster, Rattus norvegicus y Homo sapiens.

Figura 3. Dominios estructurales de la CRM–1 y la CRT. La CRM1 es una proteína que está estructuralmente
constituida por 21 repetidos HEAT. El dominio CRIME corresponde a la región N-terminal, mientras que la
región CRT corresponde al dominio C-terminal. Contiene una asa acídica que interactúa con RanGTP y entre
los repetidos HEAT 11 y 12 ocurre el reconocimiento con los RNs. B. Calreticulina o la CRT está estructuralmente
dividida en tres dominios (N, P y C). El dominio N tiene importantes implicaciones en la unión a los RNs. Los
dominios P y C contienen sitios de unión a Ca2+ con afinidad diferencial. En el dominio C además se localiza la
señal peptídica KDEL de localización en retículo endoplasmático
La exportina CRM–1 tiene un peso molecular de 112 kDa (Tabla II) y estructuralmente tiene
forma de anillo constituido de 21 repetidos HEAT (Huntingtin, elongation factor 3, protein
phosphatase 2A and TOR1), formando dos α–hélices anti paralelas conectadas con asas de
varios tamaños.
En el fragmento C–Terminal se localiza una región denominada CTR donde sugieren que se une
con un asa de unión a Ran–GTP.
El dominio CRIME (CMR-1, Importina Beta etc.) del región N- terminal junto con el asa acídica
ubicada en la región intermedia interactúan con Ran–GTP. Entre los repetidos 11 y 12 se forma
un surco hidrofóbico capaz de reconocer las NES de las proteínas cargo (Figura 3A).
En lo que respecta a la CRT o Calreticulina (Calcium binding protein localized to the

endoplasmic/sarcoplasmic Reticulum membranes), es una proteína de 46 kDa conformada
por tres dominios estructurales y funcionales (Tabla II).
La región N– terminal (dominio N) altamente conservada, el dominio P rico en prolina que

contiene una secuencia NLS putativa y la Región C–terminal (dominio C) de interacción con
otras proteínas chaperonas que contienen la secuencia de retención en el retículo
endoplasmático KDEL (Lys, Asp, Glut, Leu).

Tanto el dominio P y C tienen afinidad de unión y la capacidad de unirse diferencialmente al
calcio, mientras que el dominio N tiene importantes implicaciones en la unión con integrinas y
con los RNs (Figura 3B).
LOCALIZACIÓN Y FUNCIÓN DE LA CRM-1 LA CRT
Diversos estudios han mostrado que la CRM–1 es nuclear, localizándose principalmente en

la membrana nuclear.
Esto se identificó por primera vez en Schizosaccharomyces pombe, donde participa en

mantener organizada la estructura del cromosoma.
Katrin Statde et al., en 1997, identificaron a la CRM–1 como una exportina en Saccharomyces
cerevisiae y la renombraron como exportina 1.
En ese mismo año se identificó que la CRM–1 de humano podía interactuar con
componentes del poro nuclear como las NUPS. La proteína CRM–1 puede llevar a cabo la
exportación nuclear de diferentes proteínas, entre ellas los RNs pero también de ARN como
es el caso de la subunidad pequeña y grande del ribosoma, sin embargo, la exportación
nuclear de ARN por la CRM–1 requiere de proteínas adaptadoras.
Mientras que la CRM–1 es una proteína nuclear, la CRT es una proteína que se localiza en
diversos compartimentos celulares.
Se identificó por primera vez en el retículo sarcoplasmático del músculo esquelético del
conejo, como una proteína de unión a Ca2+.
Las funciones de la CRT son diversas, modula las concentraciones intracelulares de Ca2+ y
actúa como una chaperona al facilitar el plegamiento de las proteínas.
Aunque en un inicio se consideró una proteína exclusiva del retículo endoplasmático

estudios posteriores documentaron su localización en el núcleo y el citoplasma de células
no musculares Tabla II.
Al respecto, la CRT tiene una importante y novedosa función en el núcleo como exportina. No
obstante, esta nueva función de la CRT se ha reportado sólo para la proteína inhibidora de
proteínas cinasas (PKI) y para algunos NRs.
El mecanismo de la CRT como exportina parece ser similar al de la CRM–1, debido a que se
asocia para formar un complejo trimérico con una NES presente en PKI y RanGTP (PKI/
CRT/RanGTP).
Adicional a esta función, también se ha reportado como una exportina específica para el
Receptor de glucocorticoides (GR) y como una exportina que podría tener un efecto
sinérgico a la función de la exportina CRM–1 para los otros RNs.
Los estudios que han establecido que la CRM–1 y la CRTactúan como exportinas de
diferentes proteínas han requerido el uso de inhibidores que bloqueen su actividad.

En el caso de la CRT no se tienen inhibidores farmacológicos para controlar sus funciones y la
estrategia con la que se cuenta es la reducción de su expresión mediante un sistema de ARN
interferente.
En cuanto a la CRM–1, se ha usado un inhibidor que actúa a través de su unión covalente a

residuos de cisteína de la CRM–1 para bloquear su unión a las NES de las proteínas cargo,
conocido como Leptomicina B (LMB).
Es relevante identificar nuevos inhibidores de estas exportinas, las cuales tienen importantes
funciones en condiciones normales y también han sido asociadas con la deslocalización de
diversas proteínas en algunas enfermedades (Tabla III).
La desregulación de la CRM–1 se ha reportado en diferentes tiposde cáncer, por ejemplo, altos

niveles de la CRM–1 conducen a la deslocalización de supresores tumorales p53 y FOXO para
afectar sus funciones en células de distintos tipos de cáncer.
TABLA II PRINCIPALES CARACTERÍSTICAS Y FUNCIONES DE LA CMR1/CMT

PROTEÍNA CARACTERÍSTICAS LOCALIZACIÓN FUNCIONES
CMR-1 Locus 2p 15 Mantenimiento de la
ESPORTINA 1 Aa: 1071 Núcleo organización del cromosoma.
PM : 112 kDa Exportación nuclear
Locus 19p 13.2 Retículo endoplasmático Homeostasis de Ca2+
Calreticulina proteína aa: 417 Citosol Proteína Chaperona
De alta afinidad de unión PM: 46 kDa Núcleo Adhesión celular
a Ca2+ Calregulina Regulación de la estabilidad de
CRP55 ARNm
Unión de DBD de los RNs
Exportación nuclear
CRM-1 y la CALRETICULINA EN PROCESOS FISIOPATOLÓGICOS

PROTEÍNA ENFERMEDAD MECANISMO/EFECTO
CRM-1 Cáncer Deslocalización de P53 y FOXO
CALRETICULINA Cáncer Incremento de los niveles de ARNm y proteínas de
diversos tipos de cáncer como el de mama y
páncreas en asociación con el desarrollo y la
progresión de la enfermedad. En cáncer de mama
se ha propuesto como potencial biomarcador de la
enfermedad
Hiperparatiroidismo Su incremento impide la regulación negativa de la
Secundario expresión de la hormona paratiroidea (PTH) por la
unión al DBD del receptor VDR
Alzheimer Disminución de la CRT en suero de pacientes con
estadios más avanzados.
Posible biomarcador para el diagnóstico temprano
Por esta razón, algunos estudios se están enfocando en el diseño de inhibidores específicos y no
tóxicos de la actividad de la CRM–1.
La CRT, en cambio, es una proteína multifuncional, importante para la homeostasis.

Figura 4. Vías de exportación nuclear de los RNs.
A) Los RNs utilizan dos vías de exportación nuclear, la CRM–1 y la CRT. Algunos RNs son dependientes de
la CRM1, otros lo son de la CRT y algunos otros RNs pueden usar alternativamente una u otra exportina,
o bien usar de forma cooperativa ambas exportinas para salir del núcleo celular.
B) La exportación nuclear dependiente de la CRM–1. Esta vía de exportación nuclear puede efectuarse
a través de la asociación de la CRM–1 con los NES canónicos (I) o los NES no canónicos localizados
en el LBD (II) o DBD (III) de los RNs. También se ha propuesto que modificaciones postraduccionales de
los RNs podrían afectar su exportación nuclear (IV). Además, proteínas adaptadoras pueden ser
requeridas para la interacción de la CRM–1 con los RNs (V).
C) La exportación nuclear dependiente de la CRT. El DBD de los RNs se asocia a la CRT para su salida del
núcleo.
D) Uso alternativo de vías de exportación de los RNs. Bajo ciertas condiciones los RNs pueden ser
exportados por una u otra exportina.
E) Cooperación entre las vías de la CRM–1 y la CRT. Para incrementar la eficiencia de la salida de los RNs del
núcleo, ambas vías pueden acoplarse de forma cooperativa.
Receptor de hormona tiroidea (TR); Receptor de estrógenos (ERα); receptor de glucocorticoides (GR);
receptor de andrógenos (AR). Gen B inducible por el factor de crecimiento neuronal (NGFI-B) Receptor
de ácido retinoico (RAR), Receptor Activado por Proliferador de Peroxisoma (PPAR).

La expresión de la CRT es crucial para el desarrollo embrionario y en el adulto regula las
concentraciones de calcio, actúa como chaperona y como exportina de la proteína PKI y los RNs
y posiblemente de otras proteínas aún no descubiertas.
En algunas enfermedades se ha visto una desregulación de la expresión de la CRT, una de ellas en

cáncer de distintos tejidos (Tabla III).
La inhibición de la actividad de la CRM–1 y la CRT resulta por lo tanto importante para el estudio
de sus proteínas cargo y de los factores y señales implicados en la exportación nuclear.
Además, es interesante considerar que los inhibidores de la actividad de exportinas de CRM–1

y la CRT en contextos determinados pueden tener implicaciones dentro de las estrategias
terapéuticas asociadas con la deslocalización de FT en distintos padecimientos
CRM-1 Y CRT COMO LS PRINCIPALES EXPORTINAS DE LOS RNs
Como se ha mencionado, la CRM–1 es la exportina más estudiada que está implicada en la salida de
diversas proteínas del núcleo. La exportación nuclear de la mayoría de los RNs evaluados es
también dependiente de la actividad de la CRM–1 (Figura 4A y B).
A pesar de las discrepancias en la identificación de las NES de los RNs, el uso del inhibidor
LMB, establece la participación de la CRM–1 como la exportina requerida para el transporte
del núcleo al citoplasma de un gran número de RNs, entre ellos el ERα[24], el Receptor de
andrógenos (AR) y el NR4A1, entre otros.
En otros RNs las NES se han identificado y probado experimentalmente comprobando

su funcionalidad (Figura 4B– I), mientras que otros sólo han sido identificados mediante estudios
bioinformáticos siendo consideradas como las NES putativas.
En algunos otros casos existe divergencia sobre la ubicación de las NES funcionales entre el
LBD o DBD de los RNs por diversos grupos de investigación (Figura 4B II, III).
En el caso del ERα, un estudio identificó una NES en la región del DBD[22], mientras que otros
dos estudios diferentes reportaron una NES localizada en el LDB.
No obstante, todos estos estudios establecen que para la exportación nuclear de los RNs se
requiere de la exportina CRM–1.
El proceso de exportación nuclear dependiente de la CRM–1 de algunos RNs puede estar

acoplado a modificaciones postraduccionales de los mismos (Figura 4B IV), un ejemplo
importante es elAR.
En un estudio se determinó que la inhibición de la cinasa de serina treonina GSK–3, bloquea la

fosforilación del AR para facilitar su exportación nuclear.
Otros RNs, parecen requerir una proteína para la formación de un complejo con CRM–1 y
favorecer el proceso de su exportación nuclear. Ejemplo de ello es el RN huérfano NR4A1, el
cual requiere a una pequeña proteína denominada ISG12 para favorecer la salida de NR4A1
del núcleo al citoplasma.

También se ha propuesto que los RNs que carecen de NES podrían usar proteínas adaptadoras
con secuencias NES para su exportación nuclear por CRM–1 (Figura 4B V).
La CRT es la otra exportina utilizada por los RNs para llevar a cabo su salida del núcleo (Figura
4A).
La función de la CRT como una exportina de los RNs resulta relevante debido a que únicamente
se ha mostrado su participación en la exportación nuclear de la proteína PKI y de algunos RNs.
De forma interesante, la proteína PKI contiene una NES a través de la cual se asocia con la
CRT para ser transportada al exterior del núcleo, en contraste, no todos los RNs a los que se
asocia la CRT, presentan NES (Figura 4C).
Burns et al. en 1994 reportaron que interactúa, mediante su dominio N, con una secuencia de
aminoácidos KXFFKR situada en el DBD de los RNs, como GR, AR y el receptor de la vitamina D
(VDR).
La interacción de la CRT con estos RNs bloquea su reclutamiento a sus elementos de respuesta
situados en el ADN de sus genes blanco.
Además, en el mismo estudio, la sobreexpresión de la CRT conduce a la disminución de la

actividad transcripcional de estos RNs.
Es interesante como otro estudio mostró que la CRT es capaz deregular la exportación nuclear de
los RNs mediante la formación de un complejo con la proteína Ran GTP, por un mecanismo
similar a la exportina CRM–1.
De esta forma, se evidenció que la CRT participa en la salida del núcleo al citoplasma del GR.
Por lo tanto, la CRT parece requerir interactuar con secuencias como las NES localizadas dentro
del DBD del GR para inducir su salida del núcleo celular.
Dado que el DBD es conservado en la superfamilia de los RNs, muchos otros miembros de esta
familia podrían cambiar su localización subcelular de manera dependiente de la CRT.
Estos datos sugieren que el DBD podría representar una atípica NES de los RNs reconocida por
la exportina CRT.
Por otra parte, se mostró que el heterodímero VDR/receptor x retinoide (RXR) se une al
promotor de la hormona paratiroidea (PTH) para regular negativamente su expresión.
En la enfermedad de hiperparatiroidismo, los altos niveles de la proteína CRT bloquean la

actividad de VDR.
La CRT se une al motivo KXFF(K/R)R localizado en el DBD del VDR para bloquear su asociación al
ADN y así controlar su actividad, teniendo como consecuencia la desrepresión de la PTH.

Este estudio sugiere que la CRT podría unirse al DBD de otros RNs para bloquear su unión a sus
elementos de respuesta a la hormona (HRE) y posteriormente promover su salida del núcleo celular.
La CRT parece ser muy importante en la exportación nuclear de algunos RNs insensibles al
efecto del inhibidor LMB, pero además también se han identificado los RNs cuya salida del
núcleo es promovida por la colaboración de ambas exportinas, CRT y CRM–1.
Dos ejemplos son: El ReceptorActivado por Proliferador de Peroxisoma (PPARα) y PPARγ que
contienen una NES en el DBD reconocida por la proteína CRT para su exportación nuclear.
En contraste, mutantes de las NES de PPARα y PPARγ bloquean su exportación nuclear por la CRT.
Sin embargo, estos receptores también contienen una NES localizada en la región LBD que es
sensible a la LMB.
Por lo tanto, la exportación nuclear de PPARα y PPARγ es dependiente de la CRT y la CRM–1, por
su interacción con diferentes NES, localizadas en el DBD y LBD, respectivamente.
En este estudio se propone que la CRT es la principal exportina de ambos PPARs y que la CRM–1
podría ser una exportina auxiliar que se utiliza bajo condiciones específicas (Figura 4D).
Ambas exportinas de los NRs también podrían actuar no sólo como una vía alternativa una de
la otra, sino en conjunto para lograr el objetivo en común de la exportación nuclear de ciertos
RNs, como ocurre con el Receptor tiroideo (TR).
Este RN modifica su localización nuclear al citoplasma a través de la acción cooperativa entre

la CRT y la CRM–1.
Se propone que la cooperación entre ambas vías de exportación nuclear permite una
eficiente translocación núcleo–citoplasma de algunos RNs (Figura 4E).
Cabe señalar que recientemente en un solo reporte se mencionan que otras exportinas
participan en la exportación nuclear de TR, sin embargo, más estudios aún son necesarios
para dilucidar si éstas podrían también asociarse con otros RNs.
LA IMPORTANCIA DE LA EXPORTACIÓN DE LOS RNs
Los RNs en respuesta a su ligando se acumulan en el núcleo para llevar a cabo sus funciones
transcripcionales. Cómo y cuándo son transportados al exterior del núcleo luego de la
estimulación con su ligando no es conocido.
No obstante, la exportación nuclear de estas proteínas resulta un mecanismo crucial en el

control de la intensidad y duración de su vía de señalización genómica en contextos celulares
específicos.
Mientras que se describe un mecanismo general para la importación nuclear de

prácticamente todos los RNs, su exportación nuclear se lleva a cabo principalmente por dos
diferentes vías, la CRM–1 y la CRT (Figura 4A).

A pesar de que las vías de exportación nuclear para los RNs realizan la misma función, las
proteínas CRM–1 y CRT no están relacionadas a nivel de secuencia, ni estructura (Figura 3).
El contar con dos vías de exportación para los RNs podría sugerir la importancia de este
mecanismo en la regulación de la transcripción de sus genes.
También, las vías de la CRM–1 y la CRT indican la trascendencia de promover la salida de RNs
del núcleo y sugieren una posible regulación o coordinación entre ambas exportinas para
lograr su función en condiciones específicas (Figura 4D, E).
Así, la exportación nuclear de los RNs podría representar un mecanismo evolutivamente

conservado para regular su actividad como FT.
El concepto del DBD como un dominio necesario para la vía de la CRM–1 y la CRT
principalmente, indica que el proceso de exportación nuclear podría ser un mecanismo
general para controlar la función de todos los RNs.
En los estudios que se han realizado, más de 10 RNs requieren el DBD para ser transportados
del núcleo al citoplasma (Tabla IV).
TABLA IV: VIAS DE EXPORTACIÓN NUCLEAR/NES PARA ALGUNOS RNs REPORTADOS
EXPORTACIÓN DE RECEPTORES
EXPORTINA RECEPTOR NES NES DBD LBD

NUCLEAR PUTATIVO FUNCIONAL
ER α X X X
AR X
CRM-1 NR4A-1
NGFI-B X X
CRT GR X X
PR X X
RXR X
¿CRT? LXR X
RAR α X
CAR X
PPAR α X X
PPAR γ X X
CRM-1 o CRT VDR X
RXR X X
CRM-1 y CRT TR X
CRM-1 o CRT: Los RNs incluidos en este apartado pueden ser exportados por cualquiera de estas exportinas.
CRM-1 y CRT: Ambas exportinas están implicadas en la exportación de dicho receptor nuclear y trabajan
cooperativamente.
¿CRT?: Se ha sugerido que estos RNs son dependientes de la CRT.
El DBD es altamente conservado y estructuralmente similar entre los RNs y aunque se asocia
con la exportina CRT, también se reportan algunos tipos de NES en el DBD asociados con la
CRM–1.

De esta manera, el DBD es suficiente para el cambio de localización del núcleo al citoplasma de
los RNs y podría definir un nuevo tipo de señal de exportación nuclear.
El requerimiento del DBD para la exportación nuclear de los RNs presume que todos éstos
podrían competir por las exportinas para ser llevados al exterior del núcleo y que por ende
deben existir otras señales que modulen dicha competencia y confieran especificidad.
En forma global, se puede entender la exportación nuclear como un mecanismo absoluto y

trascendental de apagado del proceso de transcripción génica, considerando que los RNs son FT
y que el núcleo celular es su sitio de acción.
Sin embargo, las consecuencias de la exportación nuclear no sólo conllevan a la inhibición de la

actividad transcripcional de los RNs por relocalizarlos en el citoplasma, sino además podría tener
efectos secundarios dentro de la vía de señalización de los RNs.
Por ejemplo, al ser llevados los RNs fuera del núcleo se podrían desfavorecer sus funciones
genómicas, pero favorecer sus funciones no genómicas, las cuales han sido descritas para
algunos RNs en ciertos contextos celulares.
También, tras la salida del núcleo de los RNs es probable que muchos de ellos puedan ser
degradados para mantener un balance en sus niveles y en sus funciones, como ocurre con el GR
y el AR que tras la inducción de su exportación nuclear hay un incremento en su ubiquitinación
y degradación por el sistema de ubiquitina proteosoma.
En diversas enfermedades se sabe que la actividad transcripcional de algunos RNs está

desregulada por diferentes mecanismos moleculares, uno de ellos, podría ser la salida desde el
núcleo al citoplasma de los RNs.
Muchas enfermedades asociadas con los RNs como el cáncer de diversos tejidos implican
un incremento de su actividad transcripcional en el núcleo de las células.
Es probable que en estos padecimientos el transporte de los RNs por los compartimentos
celulares esté afectado, influyendo en su función.
La identificación de las bases moleculares de la dinámica de la exportación nuclear de los RNs

en condiciones normales y en alteraciones particulares de tejidos específicos.
Ayudará a entender mejor la importancia de este proceso y dicho conocimiento pueda ser
usado para el descubrimiento de nuevas estrategias terapéuticas.
Es por tanto, un campo de investigación abierto que vislumbra importantes hallazgos dentro
del estudio de los RNs.
CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS
 Dentro del compartimento nuclear de las células, los RNs modulan la expresión de sus
genes blanco.
 La salida de los RNs del núcleo constituye un mecanismo control de sus vías de
señalización genómica.

 El transporte de los RNs del núcleo al citoplasma es un proceso dependiente de las
exportinas CRM–1 y CRT.
 Algunos RNs parecen ser preferenciales para una u otra exportina, o bien para ambas.
 En algunos casos, la exportación nuclear de los RNs puede verse afectada por
modificaciones postraduccionales de los RNs, así como de la asociación con otras
proteínas adaptadoras de las exportinas.
 Tanto la CRM–1 como la CRT pueden reconocer secuencias NES canónicas y/o no
canónicas que pueden encontrarse principalmente en el LBD y DBD. El DBD conservado
entre los RNs se postula importante en el proceso de exportación nuclear.
 Aún falta detallar los mecanismos implicados en la exportación nuclear de los RNs e
identificar las señales que regulan este proceso, sin embargo, a pesar de su
complejidad, es clara su transcendencia en la regulación negativa de la actividad
transcripcional de los RNs en los tejidos y contextos específicos donde se expresan
estos RNs.
 En adelante, es importante determinar si las exportinas CRM–1 y CRT son las únicas
exportinas implicadas en la regulación de los RNs, además de entender por qué algunos
RNs son dependientes solamente de la CRM–1, si existen más RNs únicamente
dependientes de la CRT, y bajo qué circunstancias existe una cooperación entre
ambas exportinas o cuándo y por qué actúan como exportinas alternativas una de la
otra o cooperativamente.
 Otro aspecto a dilucidar es la implicación de las NES y/o el DBD de los RNs en la
exportación nuclear.
 Además, aún se requiere conocer si existen para todos los RNs proteínas adaptadoras
que puedan facilitar su transporte del núcleo al citoplasma.
 El clarificar los mecanismos moleculares de la exportación nuclear de cómo un proceso
de regulación de la localización y actividad de los RNs podría conducir a la
identificación de nuevos blancos terapéuticos en las diversas enfermedades asociadas
a la desregulación de los RNs.
RECEPTORES QUE REGULAN LA TRANSCRIPCIÓN DEL ADN

RECEPTORES NUCLEARES
La realizan por la interacción con receptores nucleares. Dentro de este grupo

tenemos:
 Receptor de hormonas esteroides

 Receptor de hormona tiroidea
 Receptor de vitamina D
 Receptor de retinoides
RECEPTORES DE LAS HORMONAS ESTEROIDES
Los receptores de hormonas esteroides que se unen son activados por ligando proteínas que
regulan la transcripción de los genes seleccionados.
A diferencia de péptido de los receptores de hormonas, que abarcan la membrana plasmática
y se unen ligando fuera de la célula, la hormona esteroide receptores se encuentran en el
citosol y el núcleo.

La respuesta celular a las hormonas proteicas o peptídicas es mucho más rápida que la
respuesta a hormonas esteroideas.
Esto se debe a que las primeras actúan a través de la activación de proteínas preexistentes, en
cambio las hormonas esteroideas inducen la síntesis de nuevas proteínas. Insume más tiempo
fabricar una proteína desde el inicio que simplemente activarla.
Cuando estos receptores se unen al ligando, sufren un cambio conformacional que los activa
para reconocer y unirse a una secuencia específica de nucleótidos.
Estas secuencias específicas de nucleótidos en el ADN son conocidas como elementos de
respuesta hormonal (siglas en Inglés: HRE).
Cuando los complejos ligadores de receptores interactúan con el ADN, alteran el nivel de
transcripción (las respuestas pueden ser de activación o represión) del gen asociado.
Por ende, la familia de receptores esteroides-tiroideos tienen tres dominios diferentes:
 Un dominio de unión al ligando
 Un dominio ligador al ADN
 Un dominio regulador de la transcripción.
Los receptores esteroideos están constituidos por tres principales dominios funcionales
además de dos zonas de activación transcripcional:
 Dominio de Unión al ADN (DBD): C
 Dominio de Unión al Ligando (LBD): E
 Dominio Amino Terminal
 Dominios de activación transcripcional: AF (AF1 y AF2)

ESTRUCTURA MOLECULAR DE LOS RECEPTORES DE HORMONAS ESTEROIDES
DOMINIO DE UNIÓN AL ADN (DBD):
La estructura del DBD consiste en dos dedos de zinc formados por cuatro residuos de
cisteínas con un átomo de zinc.
La región aminoterminal del dedo de zinc contacta con el surco mayor de la doble hélice de
DNA, constituyendo la caja P.
La especificidad de la unión del receptor a la secuencia del Elemento de Respuesta a
Hormona (ERH) del ADN viene también determinada, en parte por los tres aminoácidos
adyacentes al primer dedo de zinc.
El segundo dedo de zinc en la región carboxiterminal también es necesario para la unión del
DNA, ya que mutaciones en esta región generan un receptor inactivo.
DOMINIO DE UNIÓN A LA HORMONA (LBD):

Está localizado en la región carboxiterminal del receptor. Aquí se ubican las proteínas
inhibidoras (HSP90) para evitar la activación del receptor.

DOMINIOS DE TRANSACTIVACIÓN (AF1 Y AF2):
Son esenciales para la transactivación y actúan independientemente de la posición que
ocupen. El AF2 es dependiente del ligando, no así el AF1.
RECEPTORES NUCLEARES
Los receptores nucleares han sido clasificados en cuatro clases de acuerdo a:
 Interacción con HSPs
 Tendencia a formar homodímeros o heterodímeros
 Especificidad de unión al ADN
CLASIFICACION DE RECEPTORES NUCLEARES
- RN. CLASE I
- RN. CLASE II
- RN. CLASE III
- RN. CLASE IV

RECEPTORES NUCLEARES. CLASE I
 Tienen largos dominios A/B.
 Cuando no están unidos al ligando permanecen secuestrados por grandes
heterocomplejos 9S (proteasa resistentes) que contienen HSP (HSP70, HSP90,
p23,p60), inmunofilinas (CyP40, etc) y otras chaperonas.
 Luego de la unión del ligando se produce la disociación del heterocomplejo y los
receptores pueden dimerizar y unirse al ADN.
 En ausencia del ligando los receptores se trasladan entre el núcleo y el citoplasma
con una cantidad constitutiva citoplasmática dependiendo del tipo de receptor.
 Ligandos y receptores: Los receptores de esteroides (Receptores de Andrógenos,
Estrógenos, Progesterona, Mineralocorticoides, Glucocorticoides).
RECEPTORES NUCLEARES. CLASE II
 Tienen cortos dominios A/B.
 No se relacionan con Heat Shock Proteins
 Permanecen unidos a elemento de respuesta del ADN formando homodímeros o
monómeros pero de preferencia formando heterodímeros con RXR.
 Esperan in situ la unión y consiguiente activación por el ligando.
 Ligandos y receptores: hormona tiroidea (RT), dihidroxivitamina D (VDR), Ácidos
retinoicos trans (RXR), y la mayoría de los receptores huérfanos.
RECEPTORES NUCLEARES. CLASE III
 Funcionan primariamente como monómeros aunque pueden dimerizar con RXR.
 Producen transcripción constitutiva.
 Ligandos y receptores: Factor esteroidogénico -1 (SF-1).
RECEPTORES NUCLEARES. CLASE IV
 Muestran características similares a los de clase I y II pero se unen al ADN
exclusivamente como monómeros en medios sitios con repeticiones directas.
 Ligandos y receptores: Algunos de los receptores huérfanos tales como el HNF-4
(Factor nuclear de hepatocitos 4)

Mecanismo de acción de los receptores nucleares (Clase I). Esta figura describe el mecanismo
del receptor nuclear (RN) de clase I el cual, en ausencia de ligando, se localiza en el citoplasma.
La unión de la hormona al RN produce la disociación de las proteínas de choque térmico (HSP), la
dimerización y por último la traslocación al núcleo donde el RN se unirá a una secuencia específica
del ADNconocida como elemento de respuesta a hormonas (HRE). El complejo RN-ADN presenta
la capacidad de reclutar otras proteínas implicadas en la transcripción de los genes diana, que
expresarán proteínas que darán lugar a cambios en la función celular.

Mecanismo de acción de los receptores nucleares (Clase II). Esta figura describe el mecanismo
de los receptores nucleares tipo II, a pesar de que el estatus de unión del ligando se sitúa en el
núcleo unido al ADN. Para el propósito de la ilustración, el receptor nuclear mostrado aquí es
el receptor de hormona tiroidea (TR) formando un heterodímero con el receptor X retinoide. En
ausencia de ligando, TR se encuentra unido a la proteína correpresora. Cuando el ligando está
unido a TR, se produce la disociación del correpresor y el reclutamiento de la
proteína coactivadora, que recluta proteínas adicionales como la ARN polimerasa, implicadas en la
transcripción de los genes diana y su traducción a proteínas que resultará en un cambio de la
función celular.

RECEPTORES DE HORMONAS ESTEROIDES
Los receptores de hormonas esteroides se clasifican dentro de los de Clase I.
 Receptores de Estrógenos (RE)
 Receptores de Andrógenos (RA)
 Receptores de Progesterona (RP)
 Receptores de Mineralocorticoides (RM)
 Receptores de Glucocorticoides (RG)
La unión de las hormonas esteroides (HE) a los receptores nucleares de esteroides (RNE) se
realiza según un modelo de dos pasos:
1. Unión de la hormona al receptor específico dentro de la célula blanco (puede ser en
el citoplasma o en el núcleo, de acuerdo al receptor). Receptores de Hormonas
Esteroides
2. Activación del complejo hormona-receptor para inducir la expresión génica en
respuesta a hormonas.
Aunque se observa un efecto común de la actividad de transcripción alterada en respuesta a
una interacción entre la hormona y su receptor, existen efectos específicos de los miembros
de la familia por una interacción entre un ligando y su receptor.
La unión de la hormona tiroidea a su receptor resulta en una liberación del receptor del ADN.
Varios receptores son introducidos para interactuar con otros mediadores transcripcionales
en respuesta a la unión del ligando.
La unión de los glucocorticoides conlleva a la translocación del complejo ligando-receptor del
citosol al núcleo.
Los receptores de los retinoides (vitamina A y su derivados) se identifican como RARs (por el
ácido retinoico, los receptores de la AR) y existen por lo menos en tres subtipos:
 RARα
 RARβ
 RARγ.
Además, hay otra familia de receptores nucleares denominado receptores X retinoides (RXRs)
que representa una segunda clase de respuesta a retinoides factores de transcripción.
El RXRs Se ha demostrado que mejorar la actividad del ADN vinculante RARs y de la tiroides
receptores hormonales (TRs).
El RXRs representan una clase de receptores que unen a la retinoide 9-cis-ácido retinoico.
Hay tres isotipos de la RXRs:
 RXRα
 RXRβ
 RXRγ
 cada isotipo se compone de varias isoformas.
El RXRs sirve como socio obligatorio heterodimérico de numerosos miembros de la central
nuclear los receptores de la familia incluyendo PPARs, LXRs, y FXRs.
En ausencia de un socio obligatorio heterodimerico, los RXRs están vinculados a los
elementos de respuesta hormonal (HREs) en el ADN y son complejos con co-represor
proteínas histonas que incluyen un deacetilasa (HDAC) y silenciamiento del mediador
retinoide y los receptores de la hormona tiroidea (SMRT) o receptor correpresor nuclear
(NCoR).

RXRα es ampliamente expresada con niveles más altos en hígado, riñón, bazo, placenta, y la
piel.
RXRα El papel fundamental de RXRα en desarrollo se demuestra por el hecho de que son
nulos en los ratones de embriones letales.
RXRβ es importante para la espermatogénesis,
RXRγ tiene una expresión restringida en el cerebro y los músculos.
La principal diferencia entre la RARs y RXRs es que la ex exposición más alta afinidad por el
todo-trans-ácido retinoico (todo-trans-AR) y el segundo de 9-cis-AR.
Miembros adicionales de la familia son el proliferador de peroxisoma activado receptores
(PPARs). El PPAR familia se compone de tres miembros de la familia: PPARα, PPARβ/δ y
PPARγ.
La evidencia reciente ha demostrado el papel de las proteínas PPARγ en la etiología de la
diabetes tipo 2.
Una nueva clase de medicamentos utilizados para aumentar la la sensibilidad del cuerpo a la
insulina son los tiazolidindiona drogas.
Estos se unen a los compuestos y alterar la función de PPARγ. Las mutaciones en el gen de la
PPARγ se han correlacionado con la resistencia a la insulina.
Todavía no está completamente claro cómo afectada PPARγ señalización pueden afectar a la
sensibilidad del cuerpo a insulina o si el hecho observado mutaciones son una causa directa o
indirecta de los síntomas de la resistencia a la insulina.
RECEPTORES DE HORMONAS ESTEROIDEAS
FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN DEPENDIENTES DE LIGANDO: HORMONAS ESTEROIDES.
LIGANDO RECEPTOR
Estradiol Receptor de Estrógenos (RE)
Progesterona Receptor de Progesterona (RP)
Cortisol Receptor de Glucocorticoides (RG)
Aldosterona Receptor de Mineralocorticoides (RM)
Testosterona y DHT Receptor de Andrógenos (RA)

INTERACCIÓN HORMONA-RECEPTOR
Ligando vinculante, quizás el evento más específico en la acción de la hormona esteroide
ligandos sintéticos: unión a múltiples receptores
LICENCIAS PIONERAS / FACTORES
Guía los receptores para abrir sitios de cromatina
Determina la distribución de los receptores a lugares genéticos apropiados en tejidos
específicos
PROTEINAS COREGULATORIAS
Modula la función del receptor a través de Actividad enzimatica
Recluta proteínas catalíticamente activas que Modifican la cromatina, las histonas y los
receptores
SECUENCIA DE ADN
Elementos de respuesta hormonal en la regulación de genes Las regiones primarias de unión
están muy lejos Desde el sitio de inicio de la transcripción
REGULACIÓN DE LA TRANSCRIPCIÓN GÉNICA MEDIADA POR RECEPTORES DE HORMONAS

ESTEROIDES
Las hormonas esteroides cumplen su función mediante la activación de los receptores

hormonales, los cuales van a unirse, luego de la dimerización, al Elemento de Respuesta a
Hormonas (ERH) localizado en promotores de los genes blanco.
Los receptores GR, MR, AR y PR se unen al mismo ERH originalmente denominado ERG
(Elemento de Respuesta a Glucocorticoides).

Este está compuesto por mitades invertidas (palindrómicas, IR3= inverted repeat 3) de la
secuencia TGTYCT (esta ultima base poco conservada) separadas por tres pares de bases no
conservadas NNN.
Determinantes de eventos específicos de AR para la unión de la cromatina y la regulación transcripcional. De

dexametasona.
Los receptores de estrógenos así como también los receptores relacionados a estrógenos
(receptores huérfanos, RRE) interaccionan con elementos de respuesta específicos, ya sea
como homodímeros o heterodímeros (cada monómero se une a una mitad).
El descubrimiento de los huérfanos RRE α y β (receptores relacionados a estrógenos) llevó a la

identificación de un elemento de respuesta exclusivo para estos.
Los RRE α y β (receptores relacionados a estrógenos) se unen al ERRE (Elemento de respuesta

relacionado a estrógenos) como monómeros o dímeros.
Además el RE α puede unirse como homodímero a este. El ERRE está compuesto por una
mitad del ERE que continúa hacia el extremo 5’, separada por 1 par de bases N.
Los receptores ER y los RRE se unen al ERE (Elemento de respuesta a estrógenos). Este está
compuesto por mitades invertidas (palindrómicas, IR3= inverted repeat 3) de la secuencia
TGRCC separadas por tres pares de bases no conservadas NNN.
CORREGULADORES
Los correguladores son proteínas que interactúan con factores de transcripción y modulan su
actividad positiva o negativamente, y que desde un punto de vista funcional se clasifican en
dos tipos:
 Coactivadores.
 Correpresores.

COACTIVADORES
No interactúan directamente con el DNA sino que lo hacen de manera indirecta a través de su
asociación con factores de transcripción, entre los que se encuentra el receptor de estrógenos.
Se sabe que la unión del ligando al ER genera un cambio conformacional en su LBD, formando
una cavidad hidrofóbica que permite la interacción con coactivadores a través de una
secuencia o motivo LxxLL (donde L es leucina y x es cualquier aminoácido) llamada caja NR.
Esta caja NR está presente en una o varias copias en un gran número de coactivadores.
Los co-activadores usualmente se presentan en complejos multiprotéicos que interactúan con

factores de transcripción y modifican la cromatina para facilitar la transcripción, a través de
mecanismos de:
 Remodelación de cromatina
 Acetilación y metilación de histonas.
 Facilitación del reclutamiento de la maquinaria general de la transcripción y la
activación de Pol II.
 Estabilización de los complejos sobre el DNA.
 Estabilización del ARNm.
 Regulación del recambio de complejos proteicos sobre los promotores.
LOS CORREPRESORES:
Cuando los receptores nucleares (RN) actúan como represores transcripcionales, los
correpresores tienen un papel importante en esta regulación negativa.
Muchos de los RN reprimen la transcripción en ausencia de su ligando o en presencia de

ligandos antagonistas, como el tamoxifeno.
Modelo general de la comunicación entre vías de señalización aferentes, correguladores y

receptores nucleares sobre el promotor mostrando la condensación nucleosomal local.

Esta regulación negativa está mediada en parte por los co-represores.
La unión de antiestrógenos causa un cambio conformacional en AF-2 diferente al creado por la

unión de ligandos agonistas lo cual bloquea la interacción con coactivadores de AF-2 y permite
la entrada de correpresores.
Los correpresores se unen a los receptores por medio de una caja CoRNR que tiene una
secuencia similar a las cajas RN: LxxxI/ HIxxxI/L.
Los correpresores forman parte de complejos multiprotéicos y reclutan desacetilasas de

histonas (HDAC) que evitan el acceso a factores de transcripción críticos sobre el ADN, y así se
ve reprimida la transcripción.
El reclutamiento de complejos que contienen HDAC está implicado en la represión por un

número de silenciadores en mamíferos.
Existen otros represores que inhiben la actividad transcripcional de los receptores nucleares
mediante diferentes mecanismos. Estos incluyen:
 Interrumpir la unión al DNA o la translocación al núcleo del receptor.
 Inhibir las interacciones entre los receptores y sus coactivadores.
 Interrumpir el reclutamiento de la maquinaria basal de transcripción.
CO-ACTIVADORES
A- REMODELADORES Y MODIFICADORES DE CROMATINA:
La cromatina juega un papel importante en la regulación de la actividad basal de muchos

promotores, y moléculas diseñadas para vencer las coacciones termodinámicas que esto
produce, son reclutadas en un punto temprano en el modelo de acción del RE.
Quizás el mejor caracterizado entre estas moléculas es el complejo de proteínas SWI/SNF que
relajan la cromatina con gasto de ATP.
B- ACTIVIDAD DE ACETILASA DE HISTONAS:
Las histonas mantienen un ambiente heterocromático (represivo de transcripción) debido a las

cargas electrostáticas conferidas por las cargas positivas de las lisinas de histonas y por las
cargas negativas de los grupos fostato del DNA.
Miembros de la familia SRC y proteínas de unión a CREB (CBP) y p300, poseen actividad como
acetilasas de histonas.
Son consideradas las responsables de interrumpir las interacciones que mantienen la región
del promotor en un estado cerrado, es decir relajan la cadena del DNA, convirtiendo un
ambiente heterocromático en eucromático, promoviendo así el inicio de la transcripción.
C- ACTIVIDAD DE METILASA:
En regiones “silenciosas”, donde el DNA está fuertemente empaquetado por la histona H3, los
genes están inactivados. Por el contrario, en las regiones activas donde los genes se expresan,
existe una variedad levemente distinta de la histona H3, debido a que la histona H3 tiene
metilado el aminoácido lisina de la posición 9 en regiones cerradas, mientras en las regiones
activas o abiertas tiene metilado la lisina 4.

Además de las marcas sobre las lisinas, también puede existir metilación sobre las argininas,
como es el caso del coactivador metiltransferasa arginina 1 (PRMT1) que metila la arginina 3
de la histona 4, que es una marca de cromatina abierta.
Otro ejemplo es la metil-transferasa arginina 2 (PRMT2), que interacciona con ERα, activando
la transcripción de genes blanco de E2 y el CARM1 (coactivator associated arginine (R)
methyltransferase).
SISTEMA DE ACETILACIÓN, METILACION,UBIQUITINIZACION
D- ADAPTADORES DE MAQUINARIA BASAL DE LA TRANSCRIPCIÓN (MBT):
Los co-activadores pueden estabilizar la unión o ayudar a reclutar factores de transcripción

basal, ya que presentan interacción directa con complejos iniciadores como es el caso de las
proteínas asociadas al receptor de hormonas tiroides (TRAPs) y las proteínas que interactúan
con la vitamina D (DRIP).
Algunos estudios han demostrado que complejos que contienen TRAP/DRIP son capaces de
mejorar la actividad transcripcional de varios tipos de receptores.
E- ACTIVIDAD DE UBIQUITINA LIGASA:
Algunos co-activadores pueden reclutar a enzimas con actividad de ligasas de ubiquitina, como
es el caso de E6-AP que estimula la transcripción por medio de ERα de manera dependiente al
ligando.
Este corregulador está involucrado en marcar un sustrato para ser procesado por el sistema de
degradación ubiquitinaproteasoma y así renovar el ciclo transcripcional de los genes blanco.

Este proceso asegura el recambio de los complejos de la transcripción unidos a los promotores
blanco.
El sistema de ubiquitinización.
F- ADAPTADORES DE SPLICING:
Aun no está bien dilucidado este mecanismo; sin embargo, se ha sugerido que proteínas como
la helicasa p72 o el coactivador PGC-1, puedan estar involucradas en este tipo de
procesamiento del mRNA en algunos genes blanco para estrógenos.
COACTIVADORES DE LA FAMILIA P160 (SRC)
Estas proteínas se unen de manera hormonodependiente a un amplio rango de receptores

hormonales, en la zona AF2 (zona de activación de la transcripción dependiente de ligando)
para intensificar la trascripción.
Los componentes de esta familia son denominados Coactivadores de Receptores Esteroides

(SRC), y esta compuesta por tres miembros estrechamente relacionados:
 SRC-1 (interacciona principalmente con RP)
 SRC-2 (GRIP-1 y TIF-2, interaccionan con el RG)
 SRC-3 (relacionado con RE α en SNC)
LOS SRC
Son proteínas que presentan solo un 40% de homología entre los componentes de la familia
pero presentan dominios altamente conservados en cuanto a las funciones que cumplen.

c-Src participa en la señalización río abajo de HER2 previo a la activación de c-Abl,
modulando migración o motilidad celular, a través de una vía distinta a las descritas a
través de AKT y MAPKS.
COACTIVADORES DE LA FAMILIA P160 (SRC)
Región N-terminal (bHLH/PAS): es indispensable para la unión al receptor.
Dominio de interacción con los receptores nucleares (NID): contiene 3 porciones LXXLL
denominadas NR boxes que interactúan con el LBD del RN en AF-2 para mejorar la
transcripción (el motivo NR boxes de cada miembro de SRC tiene afinidad por distintos
receptores).
Dominios de activación de la transcripción autónoma: AD1 y AD2. Estos interactúan con otros
coactivadores (AD1: CBP, p300; AD2:CARM1 )
SRC-1 y SRC-3 tienen actividad enzimática de acetiltransferasa de histonas.

CARM1 es un coactivador secundario que trabaja asociado a p160 para aumentar la
transcripción por medio de reacciones de metilación de Histona 3.
Si bien la acción principal de los componentes de la familia p160 es a través de AF-2, existe
algo de activación a través de AF-1, sobretodo el RA que utiliza este factor de transcripción
como el principal en la interacción con SRC, siendo el AF2 menos eficiente.
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS COACTIVADORES P160:
Los coactivadores actúan en una secuencia de dos pasos:

1- Primero promueven el remodelamiento de la estructura de la cromatina y habilitan el
acceso al ADN de los factores generales de transcripción.
2- Reclutan y estabilizan los factores asociados a la maquinaria de transcripción basal de
la ARN polimerasa II mediante interacciones proteína-proteína directas o indirectas.

Los PPARs (receptores activados por proliferadores de peroxisoma) pertenecen a la familia de
receptores nucleares y los constituyen tres isoformas (α, β y δ). Además de efectos
metabólicos, los PPARs α y δ inducen neuroprotección a través de mecanismos tanto
cerebrales como vasculares.
COACTIVADORES QUE ACTÚAN A TRAVÉS DE AF-1
 p68 ARN HELICASA: interactúa con AF-1 del RE α selectivamente (con ningún otro).
 SRA (STEROID RECEPTOR RNA COACTIVATOR): interactúa con AF-1 de Receptores
Esteroides pero no con los de otras clases de receptores nucleares, lo hace a través de
su unión con SRC-1.
CO-REPRESORES
A- REMODELACIÓN DE CROMATINA:
Mecanismo por el cual se mantiene una heterocromatina (cromatina cerrada), evitando así la
transcripción de genes susceptibles a E2.
Para ello la cromatina sufre tanto cambios estructurales como bioquímicos.
Actividades de HDAC (desacetilasas de histonas) o metilación de histonas y/o DNA, evitan la

entrada de los complejos transcripcionales sobre el promotor cerrado.
 NCoR (Correpresor nuclear)
 SMRT, RIP140, etc

Son algunos de los correpresores que poseen actividad desacetilasa.
COMPLEJO DE REMODELACION DE CROMATINA
B- REGULACIÓN DE LA MAQUINARIA BASAL DE LA TRANSCRIPCIÓN:
Uno de los mecanismos involucrados en la actividad represora de los RN es mediada por el

efecto que los co-represores ejercen sobre la maquinaria basal transcripcional, por ejemplo,
NCoR interactúa con factores de transcripción basal, impidiendo que las uniones entre estos
factores sean estables.
Adicionalmente, BRCA-1 se ha encontrado presente en el complejo de la RNA Pol II. SAFBI se

une al dominio C-terminal de la RNA pol II.
Estas interacciones hacen suponer que los correpresores inhiben la acción de la maquinaria
basal de la transcripción, y así evitan la transcripción de genes blancos ER-dependientes.

C- COMPETENCIA CON PROTEÍNAS CO-ACTIVADORAS:
Los correpresores compiten con los coactivadores por los sitios de unión en los RN. Ejemplos
claros de competencia directa son REA y SHP que compiten con coactivadores SRC-1 y TIF-2,
respectivamente.
En el nucleosoma, la proteína CtBP1 aumenta la relación NAD + / NADH y puede activar la

expresión de BRCA1, aumentar la hipersensibilidad a DNasa I, aumentar la acetilación de
histonas y reducir el reclutamiento de HDAC1, eliminando BRCA1 de su propio promotor.
RIP140 y TIF2 han mostrado competencia por la unión a c-Jun y a ERα, para modular la
actividad transcripcional E2-dependiente por medio de AP-1.
Otro ejemplo es el del correpresor erbB2, que se expresa en ausencia de estrógenos o en

presencia de antiestrógenos, el cual secuestra a SRC-1.
D- PROCESAMIENTO DE RNA:
Se ha demostrado que las hormonas esteroides pueden afectar el procesamiento del RNA y
que los coreguladores pueden estar íntimamente relacionados en estos procesos.

Aún cuando no se conoce mucho sobre este mecanismo, se ha demostrado en diferentes
correpresores la presencia de motivos de unión a RNA (RRM), tal es el caso de SHARP, RTA y
SAFB1/2.
Dirigiéndose a BRCA1 como una estrategia terapéutica en el tratamiento de EOC, Cáncer de mama
BRCA1 es fundamental para la respuesta al daño del ADN que se inicia después de insultos tales como
los agentes quimioterapéuticos basados en platino. Varios inhibidores de moléculas pequeñas pueden
dirigirse a BRCA1 directa o indirectamente, lo que en última instancia conduce a la falla en la
reparación del ADN dañado y la apoptosis.

E- SECUESTRO DEL RN EN EL CITOPLASMA:
Una medida para evitar que RN actúe sobre su gen blanco, es evitar la entrada de este al
núcleo, tal es el caso del corregulador MTA1s, que secuestra al ERα antes de su translocación
al núcleo.
F- BLOQUEO DE LA DIMERIZACIÓN DE ER Y SU UNIÓN AL DNA:
Como ya se mencionó, es necesario que el ER forme dímeros o heterodímeros para poder ser
activado y unirse a los promotores blancos. Correguladores como TR2 y SHP, inhiben la
dimerización de ERα y otros como SHP, TR2 o p53, evitan la unión del ERα al DNA.
Representación esquemática de las vías antitumorales mediadas REβ, ante la síntesis intratumoral de
andrógenos y estrógenos.
G- OTROS MECANISMOS:
También existen otros tipos de mecanismos por los cuales los correpresores podrían influir
sobre la actividad de RN. BRCA-1 y NEDD8, desestabilizan al ERα o simplemente actúan como
proteínas de andamiaje para reclutar complejos multiproteicos inhibidores como es el caso del
correpresor SHARP.

RECEPTORES DE HORMONAS TIROIDEAS
La acción de las hormonas tiroideas ocurre a través de receptores nucleares específicos (RT).
Sus isoformas son expresadas tempranamente y participan en el desarrollo corteza,
hipocampo, cerebelo, retina, oído, hipotálamo, etc.
Las mutaciones de los genes que expresan RT, producen deficiencias en la acción tiroidea por
ausencia del receptor o por su incapacidad de unir a la hormona, independientemente del
nivel circulante de hormonas tiroideas, las cuales además pueden regular la expresión de sus
propios receptores.
La actividad transcripcional de los receptores, se modula interaccionando con otros

receptores, comoduladores y/o elementos de respuesta específicos en los genes.
Los RT tienen una función clave en el desarrollo del sistema nervioso y dado que su expresión
depende en parte de la acción de las hormonas tiroideas, la suplementación adecuada de estas
en la etapa prenatal puede ser un factor decisivo en la vigilancia y cuidado del neurodesarrollo
en la atención clínica.
INTRODUCCION
Las hormonas tiroideas, triyodotironina (T3) y tetrayodotironina (T4) participan en diversos

procesos del desarrollo del sistema nervioso como son la neurogénesis, el crecimiento axonal y
dendrítico, la sinaptogénesis, la migración neuronal, la mielinización, la muerte neuronal, etc.
Cuando existe una dificultad en la disponibilidad de yodo en la dieta o alguna otra condición
que afecte la biosíntesis o biodisponibilidad de hormonas tiroideas tanto en la sangre de la
madre como del feto, es muy importante identificar la causa para reponer los niveles
circulantes de T3 y T4 lo más pronto posible y con ello evitar defectos anatomo-funcionales del
sistema nervioso, particularmente en aquellas regiones en donde la acción tiroidea ocurre en
un lapso limitado de tiempo durante el desarrollo prenatal.
Sin embargo existen diversas condiciones en donde la disponibilidad de yodo y el

funcionamiento de la glándula tiroides son normales para una síntesis adecuada de hormonas
tiroideas, sin embargo existe un defecto en la transducción de la señal tiroidea.
La acción de las hormonas tiroideas ocurre a través de receptores específicos que se localizan
predominantemente en los núcleos celulares.
Los receptores tiroideos (TR, por sus siglas en inglés) al transducir la señal tiroidea, la ajustan
debido a características propias como son: la isoforma de cada receptor; su homo- o
heterodimerización con otros receptores que unen hormonas distintas a las tiroideas; su
asociación a moléculas moduladoras correpresoras o coactivadoras y su unión a diversos tipos
de elementos de respuesta específicos en las regiones reguladoras de los genes cuya
transcripción es regulada en función de las hormonas tiroideas, entre otras características.
Además de lo anterior, la regulación espacio-temporal de la expresión de cada una de las

isoformas de dichos receptores, es crítica para el desarrollo adecuado de la anatomía y función
de las diversas regiones del cerebro y médula espinal.

Por lo anterior, es evidente que las anomalías estructurales y/o funcionales (por mutación,
efecto de medicamentos o sustancias tóxicas) de una o varias de las isoformas de receptores
tiroideos suele originar patología de diversa gravedad independientemente de la
concentración circulante de las hormonas tiroideas.
Por lo tanto, conocer el papel de los receptores tiroideos en el desarrollo del sistema nervioso
permite identificar el origen de posibles anormalidades tempranas en determinadas regiones
del neuroeje, que no se explican solo por los niveles circulantes de hormonas tiroideas en la
madre o el feto.
GEN Y ESTRUCTURA DE LOS RECEPTORES TIROIDEOS
Se han identificado dos locus para TRs (α y β), en el humano en los cromosomas 17q11.2 para
TRA y 3p24.2 para TRB ; y en ratón Nr1a1,11 para TRA y Nr1a2,14 para TRB.
Estos genes codifican nueve productos proteínicos, los cuales se originan por splicing
alternativo y uso diferencial de promotores.
El gen de TR α codifica cinco productos proteínicos:

 TR α1
 TRα2
 TRα3
 los productos truncados
- TRα1 y TRα2
- TRα2
De los cuales solamente TRα1 une T3, pero la isoforma truncada no une DNA.
El gen TRβ codifica cuatro proteínas de unión a T3:
 TRβ1
 TRβ2
 TRβ3
De las cuales también se unen a elementos de respuesta en el DNA.
Además, la proteína truncada TRβ3 une T3 pero no DNA.
No hay un papel fisiológico claro para las proteínas no receptoras.
Los receptores tiroideos comparten una estructura general con otro tipo de receptores como
los esteroideos por lo cual han sido incluídos en la superfamilia de receptores esteroideos y
tiroideos.
Dicha estructura comprende un dominio amino terminal denominado AF1 que tiene funciones
de transactivación, un dominio de unión a DNA y un dominio carboxilo terminal denominado
AF2 con propiedades de dimerización y de unión a T3.

Figura 1. Estructura general de los receptores tiroideos. Los receptores tiroideos pertenecen a la gran familia de
receptores tiroideos y esteroideos los cuales se caracterizan por una estructura básica que comprende un
dominio de transactivación, uno de unión a DNA y uno de unión a hormona tiroidea o para homo- o
heterodimerización.
Los TR no ligados a hormona tiroidea son conocidos como aporreceptores, su localización es

nuclear y poseen actividad transcripcional.
ONTOGENIA Y DISTRIBUCION DE LOS RECEPTORES TIROIDEOS EN EL SISTEMA NERVIOSO
Durante el desarrollo murino, el RNAm de TRα1 ha sido detectado desde el día E11.5 en el
tubo neural y mas tarde en todas las áreas del cerebro mientras que las variantes de los RNAm
de TRβ están restringidas al diencéfalo y al mesencéfalo desde E12.5.
De manera similar en cultivo de oligodendrocitos de ratón se ha mostrado la colocalización de

las isoformas TRα y TRβ1 durante una etapa temprana del desarrollo.
En este modelo la isoforma TRβ1 varía su expresión a lo largo de la maduración en tanto las
isoformas α disminuyen tal expresión durante la maduración terminal.
La proteína quimérica formada por TRα1 y la proteína verde fluorescente en ratón ha

permitido identificar la expresión de TRα1 en otras regiones del cerebro durante el desarrollo
fetal y postnatal así como en el adulto.
La expresión de esta isoforma se detectó inicialmente en células postmitóticas de la placa

cortical del telencéfalo embrionario y precedió a la expresión de la proteina NeuN.
En el cerebelo la expresión de TRα1 se incrementó a medida que las células migraron hacia la
capa granular interna.
Además esta isoforma se expresó transitoriamente en las celulas de Purkinje en desarrollo,

pero no en las maduras. TRα1 se expresó también en los tanicitos del hipotálamo y el cerebelo.
En el cerebro adulto TRα1 se encontró en prácticamente todas las neuronas.
En corteza cerebral humana del primer y segundo trimestre de gestación se han identificado y
cuantificado los RNAm de TRα1, TRβ1 y TRβ2, siendo TRα1 el más abundante en esta etapa en
comparación a las otras isoformas y en comparación a su propia expresión en etapa adulta.
El RNAm de TRβ1 fue identificado solo en el 26% de las muestras.

Una comparación del transcriptoma de fibroblastos de pacientes con una mutación en el
transportador de monocarboxilatos MCT8 que transporta a la hormona tiroidea en el sistema
nervioso, contra el transcriptoma del cerebro humano relaciona funcionalmente la expresión
de este transportador de hormonas tiroideas en el cerebro con la expresión de la proteina
TRα2 que hasta el momento se ha descrito como una isoforma de TR que no une hormona
tiroidea, sin embargo en vista de estos datos quizás sea necesario revaluar su posible papel en
la señalización por hormona tiroidea en el desarrollo del cerebro tomando en cuenta también
su temprana expresión en el desarrollo.
En mitocondria también se ha identificado la presencia de una isoforma de receptor tiroideo

(mTR) en el cerebro en desarrollo que es capaz de unirse al elemento de respuesta a hormona
tiroidea (TRE) presente en la region del asa D del DNA mitocondrial.
REGULACION DE LA EXPRESION DE LOS RECEPTORES TIROIDEOS POR HORMONAS TIROIDEAS
La T3 regula la expresión de sus genes blanco positiva o negativamente a través de los

receptores tiroideos (TRs) nucleares.
Existen diversas evidencias que progresivamente refuerzan el papel de las hormonas tiroideas
sobre la expresión de sus propios receptores.
Por ejemplo, en fetos humanos de tercer trimestre la disminución en los niveles de hormonas
tiroideas que se observa en la restricción de crecimiento intrauterino, se correlaciona con una
disminución en los niveles de RNAm y expresión de proteínas de los receptores α1, α2, β1 y β2
tanto en la corteza cerebral como en las células de Purkinje del cerebelo cuando se compara
con cerebros sanos.
También se ha postulado un papel de T3 sobre la estabilidad de las diferentes isoformas de

TRs, aunque esto ha sido en células HTB-185 derivadas de meduloblastoma humano e incluye
una disminución en los niveles de RNAm aparentemente mediada por síntesis de nuevas
proteínas.
A manera de comparación con otra especie distinta a los mamíferos, en el pez "lenguado de
invierno" se ha observado una regulación transcripcional dependiente de hormona tiroidea de
TRα pero no de TRβ, seguida por un incremento en los conos verdes en la retina
premetamórfica, lo cual habla de la conservación de las características de regulación sobre los
receptores tiroideos del sistema nervioso en el desarrollo en diversas especies.
Recientemente nuestro grupo ha publicado un trabajo sobre el papel potencial de las

hormonas tiroideas sobre la diferenciación terminal de las células que sintetizan a la hormona
liberadora de tirotropina (TRH) en el hipotálamo de la rata, lo cual ocurre a través de la acción
del receptor TRα1.
Esta isoforma podría contribuir no solamente a la maduración de la expresión de TRH sino

también a la regulación de la expresión de la isoforma TRβ2, que de manera tardía podría
producir un efecto inhibidor sobre la transcripción del gen de TRH, estableciendo la
retroalimentación negativa del eje tiroideo.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS HORMONAS TIROIDEAS. (RECEPTORES)
 Las Hts actúan uniéndose a los receptores nucleares de hormonas tioriodes TRα1,
TRα2 y TRβ1,TRβ2, TRβ3.
 TRα esta ubicado en el cromosoma 17 y TR en el cromosoma 3
 El receptor TRα es más abundante en el encéfalo, riñón, gónadas,músculo y corazón.
 El receptor TRβ se expresa especialmente en hipófisis e hígado.
ELEMENTOS DE RESPUESTA A HORMONA tiroidea
Los receptores tiroideos incrementan o disminuyen la actividad transcripcional de sus genes

blanco al unirse a secuencias repetidas en las regiones regulatorias del DNA conocidas como
elementos de respuesta a hormonas tiroideas (TRE, por sus siglas en inglés).
La unión a estos sitios puede ocurrir como monómeros, homodímeros o heterodímeros con
receptores de otras hormonas como estrógenos o la asociación mas común con el receptor de
ácido retinoico RXR, y no requieren la unión del ligando (T3).
Estos TRE pueden estar compuestos por uno o varias secuencias consenso en diferentes
orientaciones y con espaciamientos variables.
Estas características determinan que un TRE puede unir:

 Receptor tiroideo,
 Ácido retinoico o vitamina D3
Los que le confieren un carácter represor o activador a la transcripción, dependiendo de las

isoformas de receptores que se unan así como de las moléculas moduladoras que recluten.
Un ejemplo de la importancia de los TRE como parte del sistema de señalización de los
receptores tiroideos lo encontramos en la regulación de la expresión del gen del receptor de
neurotrofinas TrkB.

Modulación de la actividad de los receptores tiroideos. Los receptores tiroideos actúan como factores de
transcripción y su acción estimuladora o inhibidora sobre la expresión génica está modulada por su unión a la T3,
a cofactores activadores o represores y a moléculas remodeladoras de la cromatina.
Se ha observado una represión significativa de la transcripción del gen de TrkB dependiente de

T3, en cerebro de rata hipotiroidea de 15 días postnatales.
Esta represión es mediada por la unión tanto de TRα1 como de TRβ1 a una región específica
localizada corriente arriba del sitio de inicio de la transcripción del gen de TrkB.
Esta región (-437/-342 pb) contiene cuatro hemisitios imperfectos del elemento de respuesta a
T3:
 GGTTCA
 TGTCCC
 GGGTCT
 TGTCCT)
Que unen preferencialmente heterodímeros del TRα1 y el receptor X retinoide α (RXRα).

La deleción de este sitio produce la pérdida de la represión por T3.
MODULADORES DE LOS RECEPTORES TIROIDEOS
Las propiedades regulatorias bimodales de los TRs son reguladas a su vez, por:
 Por interacciones proteína-proteína en forma de homo- o heterodímeros en
asociación con receptores retinoides, estrogénicos u otros receptores nucleares, o
 Con la maquinaria de transcripción basal.

Los receptores de hormona tiroidea, tanto en su forma no ligada (aporreceptor) como en su
forma ligada, se une a secuencias hexaméricas conocidas como elementos de respuesta a T3
localizados en los elementos regulatorios de los genes blanco.
El aporreceptor usualmente reprime la transcripción al asociarse a correpresores como SMRT,

NcoR, Alien, los cuales reclutan desacetilasas de histonas, manteniendo la cromatina en su
estado compacto.
Correpresores: si no hay T3 unido, ayudan a inhibir la expresión.

 NCoR
 SMRT
 Otros menos relevantes como Hairless, Alien, RIP-140, SUN-CoR
Después de la unión de la hormona, los correpresores son liberados y los coactivadores como
SRC-1 así como acetilasas de histonas son reclutados para relajar la cromatina y permitir la
transcripción.
SRC-1 es el más abundante coactivador en el cerebro. Se expresa en varias regiones tan

temprano como al día E11 en el ratón. La mutación nula del gen SRC-1 induce un desarrollo
anormal del cerebro, similar al que se ve en el animal hipotiroideo perinatal.
Las hormonas tiroideas regulan a sus propios comoduladores al menos en el cerebelo de

ratón.
Uno de esos comoduladores cuya expresión es incrementada es el correpresor Hairless, y la
isoforma involucrada en dicha regulación es TRα.
Las hormonas tiroideas también incrementan la expresión de SMRT y disminuyen la de SRC-1.
Al atravesar la membrana plasmática las hormonas tiroideas difunden por el citosol hasta
llegar al núcleo y unirse a su receptor que se dimeriza con el receptor de acido retinoico y se
unen a secuencias especificas de ADN denominadas “elementos de repuesta a hormonas
tiroideas”.
Estos receptores al interactuar con T3 producen un cambio conformacional que:

 Disminuye su afinidad por los corepresores y
 Ocurre un aumento de su afinidad por coactivadores tales como p300 y CBP que son
moléculas correguladoras.

Alguna de estas proteínas tienen actividad de acetilasas con lo cual las histonas se acetilan, y la
cromatina se desenrolla, facilitándose la transcripción.
En cambio otros coactivadores interaccionan con la maquinaria basal de la transcripción

haciendo lo mismo con el proceso nuclear, esta es la explicación de lo que ocurre en respuesta
positiva a la unión de la hormona tiroidea con su receptor.
Para el caso de los genes regulados negativamente el proceso es el inverso estimulados en

ausencia de hormonas e inhibidos cuando la T3 se une a su receptor.
Aquí "el complejo hormona receptor heterodimerizado se uniría a secuencias del ADN llamadas
elementos de respuesta negativa (NRE), reclutando en este caso a correpresores y
desacetilasas, reprimiéndose la trascripción del gen diana".
Representación de la acción de diversos factores de transcripción.

FUNCIONES DE LOS RECEPTORES TIROIDEOS EN EL SISTEMA NERVIOSO
Las funciones de las hormonas tiroideas a través de los receptores tiroideos en el desarrollo
del sistema nervioso, abarcan prácticamente todas las regiones del mismo. A continuación se
mencionan algunos ejemplos de dichas funciones en regiones como la corteza, el cerebelo, el
oído, el hipocampo y la retina.
CORTEZA.
La presencia de receptores tiroideos en los fetos de varias especies como por ejemplo los
humanos y las ratas, es importante aun antes del inicio de la función tiroidea en el producto,
pues existen diversas acciones que dependen de la hormona tiroidea materna y que ocurren a
través de dichos receptores.
Este es el caso del RNAm de la proteína neuroendócrina específica que es expresada como dos
transcritos NSP-A y NSP-C.
NSP-A es expresado exclusivamente en la zona proliferativa de la corteza fetal y luego en las

células de Purkinje del cerebelo y es el único de los dos transcritos cuya expresión se afecta en
caso de hipotiroidismo materno.
CEREBELO.
Se ha descrito que TRα1 es responsable del desarrollo dendrítico de las células de Purkinje que
depende de la acción de hormona tiroidea.

Este efecto puede ser suprimido por tóxicos ambientales como 1,2,5,6,9,10-alpha-
hexabromocyclododecano (HBCD), al disociar a TRα1 del TRE, pero sin disociar al coactivador
SRC-1 ni reclutar a cosupresores como NCoR ni SMRT.
OIDO.
Se ha demostrado la participación tanto de las isoformas α como de las β en el desarrollo del

oído en particular mediante su efecto simultáneo dentro de las células pilosas externas. La
regulación por una parte del gen del canal de potasio Kcnq4 depende de TRα1 en tanto que la
expresión del gen de la proteína motora prestina Slc26a5 es regulada por las isoformas β.
HIPOCAMPO.
En el ratón con una mutación nula para el gen de TRβ se observa un incremento en la
proliferación de progenitores de la zona subgranular del giro dentado y posteriormente un
incremento en las células positivas para NeuroD sugiriendo que existe un aumento en la
conversión a neuroblastos y por ende que el TRβ contribuye a la neurogénesis en el
hipocampo del ratón durante el desarrollo.
RETINA.
Se han descrito acciones solamente atribuibles a TRβ2, las cuales como en el caso de la retina
de ratón pueden ser diferenciales activando el promotor de opsina en los conos M y
suprimiendo al mismo promotor en los conos S.
EFECTOS DE LAS MUTACIONES EN LOS GENES QUE CODIFICAN PARA LOS RECEPTORES
TIROIDEOS
Una mutación en la región carboxilo terminal del receptor TRα1 produce una proteína con
incapacidad para unir hormona tiroidea y con otras alteraciones de transactivación así como
con una fuerte actividad dominante negativa.
Esta mutación da como consecuencia una disminución en la utilización de glucosa en todas las
regiones del cerebro de ratones heterócigos, así como una reducción en la expresión
cerebelosa del gen 1 relacionado a sinaptotagmina (Srg1), un gen regulado positivamente por
hormona tiroidea en la formación y función de las sinapsis.
Este tipo de mutación produce a largo plazo al menos en la vida adulta del ratón ansiedad,
daño en la memoria y disfunción locomotora aunque se ha descrito que estas alteraciones
pueden ser corregidas administrando dosis altas de T3.
Una mutacion en los genes de TRα y TRβ de ratón mediante una inserción en sus regiones
carboxilo terminal produce proteínas carentes de la capacidad para unir hormona tiroidea y
para transactivar.
Utilizando estas mutantes se ha identificado que una de ellas (TRα1pv) produce una
disminucion en la utilización de glucosa en 19 regiones cerebrales asi como una disminución en
la expresion del gen 1 relacionado a sinaptotagmina en el cerebelo, por lo tanto demostrando
que TRα1 es la isoforma responsable de estos procesos.
En contraste, una mutación por recombinación homóloga en el locus TRβ produce un receptor
con deficiencia para unir T3, pero que mantiene la capacidad para unir correpresores, lo cual

produce un estado similar al hipotiroidismo independientemente de los niveles circulantes de
hormonas tiroideas, caracterizado además por defectos en el desarrollo y función cerebelosas
y una expresión anormal de los genes en el hipocampo y en el aprendizaje.
Esto pone de manifiesto los efectos deletéreos que pueden tener los aporreceptores asociados
a correpresores sobre el desarrollo del sistema nervioso en el hipotiroidismo,los cuales junto
con la concentración de TSH elevada muestran una patología de resistencia a hormona
tiroidea caracterizada en el ratón transgénico por hiperactividad, impulsividad y falta de
atención, y que en el humano se ha relacionado con el desorden de hiperactividad y déficit de
atención (ADHD, por sus siglas en inglés).
Una mutación en la región carboxilo terminal del receptor TRα1 produce una proteína con
incapacidad para unir hormona tiroidea y con otras alteraciones de transactivación así como
con una fuerte actividad dominante negativa.
Esta mutación da como consecuencia una disminución en la utilización de glucosa en todas las
regiones del cerebro de ratones heterócigos, así como una reducción en la expresión
cerebelosa del gen 1 relacionado a sinaptotagmina (Srg1), un gen regulado positivamente por
hormona tiroidea en la formación y función de las sinapsis.
Este tipo de mutación produce a largo plazo al menos en la vida adulta del ratón ansiedad,
daño en la memoria y disfunción locomotora aunque se ha descrito que estas alteraciones
pueden ser corregidas administrando dosis altas de T3.
Una mutacion en los genes de TRα y TRβ de ratón mediante una inserción en sus regiones
carboxilo terminal produce proteínas carentes de la capacidad para unir hormona tiroidea y
para transactivar.
Utilizando estas mutantes se ha identificado que una de ellas (TRα1pv) produce una
disminucion en la utilización de glucosa en 19 regiones cerebrales asi como una disminución en
la expresion del gen 1 relacionado a sinaptotagmina en el cerebelo, por lo tanto demostrando
que TRα1 es la isoforma responsable de estos procesos.
En contraste, una mutación por recombinación homóloga en el locus TRβ produce un receptor
con deficiencia para unir T3, pero que mantiene la capacidad para unir correpresores, lo cual
produce un estado similar al hipotiroidismo independientemente de los niveles circulantes de
hormonas tiroideas, caracterizado además por defectos en el desarrollo y función cerebelosas
y una expresión anormal de los genes en el hipocampo y en el aprendizaje.
Esto pone de manifiesto los efectos deletéreos que pueden tener los aporreceptores asociados
a correpresores sobre el desarrollo del sistema nervioso en el hipotiroidismo,los cuales junto
con la concentración de TSH elevada muestran una patología de resistencia a hormona tiroidea
caracterizada en el ratón transgénico por hiperactividad, impulsividad y falta de atención, y
que en el humano se ha relacionado con el desorden de hiperactividad y déficit de atención
(ADHD, por sus siglas en inglés).
La mutación nula de ambas isoformas α produce un hipotiroidismo progresivo que conduce a

la muerte a los ratones a las 5 semanas del nacimiento.
En contraste la mutación nula de las isoformas β produce diversas anomalías del metabolismo
tiroideo, con una resistencia a la retroalimentación negativa a nivel del TRH en el hipotálamo
pero el defecto es compatible con la vida de los ratones.

Sorprendentemente la mutación nula simultánea de las isoformas α1, β1 y β2 es compatible
con la vida aunque cursa con diversas alteraciones como incremento del RNAm de TRH en
varios núcleos incluyendo neuronas parvocelulares del PVN y núcleos del rafé,persistencia de
células precursoras de oligodendrocitos, mielinización alterada en el nervio óptico y algunas
veces degeneración de las neuronas de los ganglios de la retina.
Se ha descrito una diferencia entre la mutaciones nulas TRα (-/-) y TRα (0/0) que consiste en la
ausencia en esta última de la isoforma truncada DTRα, pues esta isoforma se origina de un
promotor descrito hasta hace poco en el intron 7.
Cuando se combinan la mutaciones nulas TRα (0) y TRβ (-) se produce en el ratón una
disminución grave del crecimiento longitudinal, hipotermia y daños en la audición.
A nivel del sistema auditivo se sabe que los ratones deficientes en TRβ (thrb (tm1/tm1)) tienen
respuestas deficientes en la actividad del tallo encefalico ante la estimulación auditiva, y una
expresión retardada en la corriente de potasio en las células pilosas internas de la cóclea.
Adicionalmente se ha demostrado que cuando esta mutación nula se asocia con la

correspondiente de TRα1 se produce una exacerbacion de los daños que incluyen una
diferenciación retardada del epitelio sensorial, malformación de la membrana tectorial, daño
de la transducción electromecánica de las celulas pilosas externas y un bajo potencial
endococlear.
CONCLUSIONES
La información con la que se cuenta actualmente es determinante en el sentido del papel

potencial de los receptores tiroideos en el desarrollo de varias regiones del sistema nervioso
desde las etapas más tempranas.
Su participación no se limita a su acción como transductores de la señal tiroidea, sino que

existen diversos ejemplos en donde los receptores silvestres que no están unidos a hormona
tiroidea de manera natural (como TRα2 o algunas isoformas truncadas), o transitoria (como los
aporreceptores TRα1, TRβ1 y TRβ2) pueden ejercer acciones regulatorias sobre la actividad
transcripcional, e inclusive generar por si mismos efectos dañinos en ausencia de hormona
tiroideas.
Por otra parte las mutaciones de los genes de receptores tiroideos producen defectos en la
unión a hormona tiroidea o en la unión al DNA con lo cual la transducción de la señal tiroidea
también sufre alteraciones que llevan a patologías diversas tanto en la funciones como en la
formación de estructuras que están bajo el control de las hormonas tiroideas en el desarrollo
neural.
Hay una evidencia creciente respecto a la función misma de las hormonas tiroideas como
reguladoras de sus propios receptores y en este sentido la regulación de los mismos durante el
desarrollo del neuroeje deberá ser un foco particular de atención en la vigilancia prenatal de
los niveles de hormona tiroidea en la circulación materna, pues quizás en este momento está
una de las posibilidades reales de intervención de la medicina clínica en la prevención de
defectos en el neurodesarrollo.

RECEPTOR DE VITAMINA D
La investigación durante las últimas dos décadas ha establecido que las diversas acciones
biológicas de la 1,25-dihidroxivitamina D3 (1,25 (OH) 2D3) se inician a través de cambios
precisos en la expresión génica que están mediados por un receptor de vitamina D intracelular
(VDR).
TRANSFERENCIA DE COMPUESTOS DE VITAMINA D AL RECEPTOR DE VITAMINA D (VDR).

El diagrama muestra diferentes niveles donde los compuestos pueden variar en su transporte, almacenamiento o
efecto. El profármaco o compuesto activo se transfiere al sitio de acción unido a la proteína de unión a vitamina
D; un receptor de superficie celular (en el riñón, megalina) permite la captación en la célula donde el compuesto
se une a la proteína de unión intracelular. Los profármacos se pueden activar en el hígado (25-hidroxilación) o en
los tejidos diana (25-hidroxilación, 1-hidroxilación). El compuesto activo se une al VDR y recluta proteínas
nucleares para activar el gen diana. El catabolismo ocurre en el tejido diana. LDL, lipoproteína de baja densidad.
La activación del VDR mediante interacción directa con 1,25 (OH) 2D3 provoca la unión rápida
del receptor a regiones reguladoras de genes diana, donde actúa nucleando la formación de
grandes complejos proteicos cuyas actividades funcionales son esenciales para los cambios
dirigidos en la transcripción .
En la mayoría de las células diana, estas acciones desencadenan la expresión de redes de

genes diana cuyas actividades funcionales se combinan para orquestar respuestas biológicas
específicas.
Estas respuestas son específicas de los tejidos y van desde acciones altamente complejas
esenciales para el control homeostático del metabolismo mineral hasta acciones focales que
controlan el crecimiento, la diferenciación y la actividad funcional de numerosos tipos
celulares, incluidos los del sistema inmune, la piel, el páncreas y los huesos.

En estos tejidos, los objetivos genéticos son numerosos. Nuevos estudios combinados con
nuevas técnicas revelan ahora un sorprendente aumento de la complejidad mecanicista en el
que múltiples regiones reguladoras, frecuentemente localizadas muchas kilobases aguas
arriba, dentro o aguas abajo de la unidad de transcripción de un gen diana, parecen participar
en la modulación transcripcional.
VITAMINA D Y ENZIMAS METABOLIZADORAS DE FÁRMACOS
Los estudios experimentales sobre la regulación molecular del metabolismo de los

medicamentos humanos han revelado que la vitamina D regula la transcripción de varias
enzimas clave, como CYP3A4, a través de la vía del receptor de la vitamina D en las células
intestinales y hepáticas.
Datos recientes sugieren que esto da como resultado cambios estacionales con una mayor
depuración de fármacos administrados por vía oral durante períodos con niveles elevados de
radiación UV-B y vitamina D. Tomados en conjunto, el estado de la vitamina D podría
contribuir a las diferencias inter e intraindividuales en el metabolismo de los medicamentos,
pero el impacto terapéutico de estos hallazgos aún no se ha establecido.
RECEPTOR VDR ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
VÍAS DE SEÑALIZACIÓN CELULAR
La 1,25(OH)2 D3 actúa a través de vías de señalización genómicas y no genómicas:

 Las vías genómicas están asociadas al receptor de vitamina D (VDR) nuclear.
 Las no genómicas, a través de receptores de membrana y VDR asociados a caveólas de
la membrana plasmática.
El VDR es un factor de transcripción nuclear responsable de la actividad biológica de la
vitamina D.
 Los efectos genómicos de este receptor son: activar o reprimir la transcripción de
genes.

(A) Complejo transcripcional.
(B) Represión de transcripción.
 1,25(OH)2 D3, calcitriol
 VDR, receptor de vitamina D
 RXR, receptor retinoide X
 VDRE, elementos de respuesta de la vitamina D
 SRC1, receptor de esteroides coactivador 1
 Proteínas de interacción con VDR (DRIP), CBP y p300
 Proteína mediadora de la transcripción de la subunidad 1 de la ARN polimerasa MED1
 NCoA62, coactivador del receptor nuclear 62
 SERCA2a, bomba calcio ATPasa del retículo sarcoplásmico 2ª
 Nrf2, factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2
 HDACs, deacetilasas de histonas; NCOR, correpresor nuclear del receptor.
LA REGULACIÓN DE LA TRANSCRIPCIÓN REQUIERE DE VARIOS PASOS :
- El primer paso es la unión del 1,25(OH)2D3 a VDR que produce su heterodimerización

con el receptor retinoide X (RXR).
- Luego, el complejo se une a los elementos de respuesta de la vitamina D (VDRE) que
inician el reclutamiento del complejo transcripcional.
- Los primeros elementos trans en unirse al complejo son los coactivadores p160,
una familia que incluye a los receptores de esteroides coactivadores (SRC-1, SRC-2,
y SRC-3), moléculas que tienen actividad histona acetiltransferasa (HAT),
resultando de esta manera en modificación de la cromatina.

- También se le suman las proteínas de interacción con VDR (DRIPs), una proteína
mediadora de la transcripción de la subunidad 1 de la ARN polimerasa (MED1)
- Y el coactivador del receptor nuclear 62 (NCoA-62).
- Quienes reclutan la ARN pol-II para iniciar la transcripción y a la histona acetil
transferasa (HAT) p300/CBP(21).
La actividad VDR-1,25(OH)2D3 regula la transcripción a la alta:

 De canales de calcio
 Osteocalcina
 Del ligando de receptor activador para el factor nuclear κ -b (RANKL)
 El FGF23
 La bomba calcio ATPasa del retículo endoplásmico 2A (SERCA-2A), que se encarga del
ingreso de Ca2+
 Del citosol al retículo endoplasmático
 De Klotho, un gen que inhibe a la 1-hidroxilasa.
Otro gen que se ve regulado a la alta y que hace parte del mantenimiento de la estabilidad
fenotípica celular es el factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (Nrf-2) que se
encarga de la síntesis de enzimas antioxidantes y detoxificantes como:
- Superóxido dismutasa (SOD)
- Glutatión s-transferasa (GSH)
- Peroxirredoxinas (Prxs),
- Tiorredoxina (TRX), entre otros genes.
POR OTRA PARTE, LA REPRESIÓN DE GENES
Se lleva a cabo cuando el complejo VDR-RXR puede interactuar con correpresores como: el
correpresor nuclear del receptor (NCOR) y deacetilasas de histonas(HDACs) para reprimir la
transcripción de genes.
Esto lleva a regular a la baja genes que trascriben a la PTH, el colágeno tipo 1, citocinas, entre
otros.
EN SÍNTESIS, POR MEDIO DE LA COESTIMULACIÓN Y CORREPRESIÓN DE GENES

La interacción RXR-VDR-1,25(OH)2D3 mantiene:
 La estabilidad fenotípica celular y de sistemas de señalización de otras vías.
Cada vez se han descubierto más correpresores y activadores que pueden variar de acuerdo
con el tipo de célula.
Además de la regulación genómica, epigenéticamente la interacción VDR-ligando regula la

disponibilidad de genes blancos al regular las HDACs e incrementar la síntesis de deetilasas de
histonas (HDMs), como la demetilasa de histona específica de lisina 1A, 2 y 3 (JMJD1A, LSD2 y
JMJD3), que evita la condensación de la cromatina y el silenciamiento de genes.
Además, la vitamina D también regula el estado de metilación de promotores de islas CpG de

genes blanco, como Klotho y SERCA2A.
Por otro lado, las vías de señalización no genómicas de la 1,25(OH)2D3 están relacionadas con
la interacción del ligando con los VDRs que se encuentran en las caveólas de la membrana
plasmática para generar una respuesta no genómica o respuesta rápida, ya que el tiempo de

respuesta es de 1 a 45 minutos, a diferencia de las repuestas genómicas que pueden durar
incluso días.
(A) Complejo transcripcional.

(B) Represión de transcripción.
 1,25(OH)2 D3, cal citriol
 VDR, receptor de vitamina D
 RXR, receptor retinoide X
 VDRE, elementos de respuesta de la vitamina D
 SRC1, receptor de esteroides coactivador 1
 Proteínas de interacción con VDR (DRIP), CBP y p300;
 Proteína mediadora de la transcripción de la subunidad 1 de la ARN polimerasa, MED1
 NCoA62, coactivador del receptor nuclear 62
 SERCA2a, bomba calcio ATPasa del retículo sarcoplásmico 2ª
 Nrf2, factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2
 HDACs, deacetilasas de histonas
 NCOR, correpresor nuclear del receptor.
La 1,25(OH)2D3 por medio de la proteína ligadora de esteroides de respuesta rápida asociada

a membrana (MARRS) puede participar en diferentes vías de señalización como:
 La vía de inositol fosfato
 Calcio
 Guanosín monofosfato cíclico (GMPc)
 Proteína cinasa C (PKC)
 Proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAPK).
Los 1,25D3-MARRS son idénticos a la proteína multifuncional disulfido isomerasa, familia A,

miembro 3 (PDIA3).

Se ha demostrado que la PDIA3 puede activar la vía PKC en condrocitos y osteoblastos de
formación ósea.
La PDIA3 se ha encontrado en las caveólas de la membrana plasmática e interactúa con las

estructuras cercanas para desencadenar cascadas de señalización rápidas.
Otra proteína de unión a 1,25(OH)2D3 reconocida es la Anexina II que también regula la

cantidad de calcio plasmático por vitamina D.
Las respuestas a 1,25(OH)2D3 mediadas por VDR en el plasmalema se asocian con el proceso
llamado “transcaltaquia” (estimulación rápida de absorción de calcio), que tiene diferentes
acciones celulares tales como:
 La liberación de insulina
 La migración celular en el endotelio
 La apertura de canales de cloro en osteoblastos
 La apertura de canales de cloro y calcio en las células de Sertoli.
EL VDR ESTÁ ORGANIZADO ESTRUCTURALMENTE PARA MEDIAR LOS CAMBIOS EN LA

TRANSCRIPCIÓN EN RESPUESTA A 1,25 (OH) 2D3.
A pesar de casi dos décadas de extensa caracterización bioquímica del VDR después de su
descubrimiento en 1974, fue la clonación del gen de este receptor y el posterior análisis de
proteína recombinante lo que condujo a una comprensión clave de su estructura y función.

FIGURA 1. ESTRUCTURA Y CARACTERÍSTICAS CLAVE DEL VDR.
A. Esquema de la proteína VDR que comprende un dominio de unión a ADN, un dominio de unión de
ligando grande y una región de bisagra que une los dos dominios funcionales de la proteína entre sí. N,
extremo amino terminal; C, extremo carboxi terminal; AF2, función de activación 2. Se muestran los
números de aminoácidos.
B. Estructura cristalina del dominio de unión al ligando de VDR que comprende 12 hélices α (H1-H12). Las
porciones N-terminal y C-terminal de la molécula se muestran. Se requirió una eliminación en el
molecular de G218 a M159 para lograr la formación de cristales. La posición de 1,25 (OH) 2D3 se
muestra en el bolsillo de unión del ligando como una figura de palo. El dominio de unión del ligando se
cristalizó en presencia de un péptido corto (indicado) que representa un motivo clave de LxxLL
localizado en todas las proteínas correguladoras que interactúan directamente con el VDR. El
reposicionamiento de H12 como consecuencia de la unión de 1,25 (OH) 2D3 proporciona el cambio
estructural necesario para la interacción del VDR con el motivo LxxLL.
C. Un mapa de densidad electrónica de 1,25 (OH) 2D3 y aminoácidos adyacentes dentro de la proteína
VDR que hacen contacto directo con el ligando.

Como se representa en la Figura 1A, la proteína VDR está compuesta por tres regiones
distintas:
 Un dominio de unión de ADN dual de dedo N-terminal
 Un dominio de actividad de unión a ligando C-terminal
 Una región extensa y no estructurada que une los dos dominios funcionales de este
proteína juntos.
La región C-terminal de la molécula, cuya estructura tridimensional se ha resuelto mediante

cristalografía de rayos X, es la más compleja y está compuesta de 12 hélices α como se ilustra
en la Figura 1B.
Los contactos de aminoácidos dentro de un subconjunto de estas hélices α, como se muestra

en la Figura 1C, forman un bolsillo de unión al ligando dinámico, como se muestra en la Figura
1C.
Es importante destacar que la ocupación selectiva por 1,25 (OH) 2D3 conduce a la formación
de dos superficies de interacción de proteínas independientes en la proteína VDR, una que
facilita la interacción con un heterodímero requerido para la unión específica al ADN y que es
esencial para el reclutamiento de grandes complejos correguladores necesarios para la
modulación génica.
Estudios adicionales sugieren que el VDR también puede modificarse post traduccionalmente a
través de la fosforilación, una alteración en la proteína que puede ser capaz de modular y
ajustar su actividad transcripcional.
Colectivamente, estos dominios dentro del VDR crean una macromolécula receptiva a niveles
fisiológicamente relevantes de 1,25 (OH) 2D3 circulante y capaz de dirigir la maquinaria
reguladora celular a subconjuntos específicos de genes cuyos productos proteicos son clave
para la respuesta 1,25 (OH) 2D3.
EL VDR ESPECIFICA LOS GENES DIANA A TRAVÉS DE SUS PROPIEDADES DE UNIÓN AL ADN
El dedo de cinc que contiene el dominio de unión al ADN del VDR es típico del encontrado en
todos los miembros de la familia de genes del receptor de esteroides, incluidos los estrógenos,
andrógenos y glucocorticoides, así como para la hormona tiroidea, ácido retinoico y otros
reguladores lipofílicos.
Ahora se sabe que el VDR reconoce una secuencia de ADN específica o un elemento de
respuesta de vitamina D (VDRE) compuesto de dos semipuestos de nucleótidos hexámeros
separados por tres pares de bases.
También se producen otras estructuras de elementos de respuesta, aunque éstas aparecen

con mucha menos frecuencia.
Los dos semipuestos de ADN acomodan la unión de un heterodímero compuesto por una
molécula de VDR y una molécula de receptor de retinoide X (RXR).
Este último también forma un heterodímero con otros miembros de la familia de receptores
de esteroides, incluidos los receptores del ácido retinoico (AR) y la hormona tiroidea (T3), lo
que vincula las actividades de varios sistemas endocrinos diferentes.

Estudios recientes, sugieren que RXR se une independientemente a muchos sitios en el
genoma en ausencia de un ligando activador, con lo que "marca" sitios reguladores potenciales
para la activación posterior por 1,25 (OH) 2D3. 1,25 (OH) 2D3 a través de su receptor también
suprime la expresión transcripcional de numerosos genes.
Los requisitos para la unión directa de ADN de VDR y para la formación de heterodímeros con
RXR en la supresión de la actividad de genes no están claros en la actualidad.
EL VDR REGULA LA TRANSCRIPCIÓN A TRAVÉS DE SU CAPACIDAD PARA RECLUTAR

COMPLEJOS CORREGULADORES
La unión selectiva de ADN VDR en una célula sirve para resaltar ese subconjunto de genes
dentro de un genoma cuyas actividades de transcripción se dirigen a un conjunto específico de
condiciones para la modificación mediante 1,25OH) 2D3.
Los cambios en la expresión génica no están mediados directamente a través del VDR, sino
indirectamente a través de la capacidad de la proteína para facilitar a través de su dominio de
transactivación el reclutamiento de máquinas correguladoras grandes y diversas que median
directamente tales cambios.
Este reclutamiento a menudo es específico de genes, lo que sugiere un papel para

componentes adicionales y aún no identificados.
Los complejos correguladores generalmente contienen un componente que interactúa con

VDR, así como muchas subunidades adicionales, varias de las cuales pueden contener actividad
enzimática inherente.
FIGURA 2 :Modelo esquemático de complejos correguladores que participan en la mediación de las acciones de
1,25 (OH) 2D3 y VDR. El aparato transcripcional general se muestra en el TSS y el heterodímero VDR / RXR se
muestra unido a su elemento regulador de respuesta de vitamina D o VDRE. Se muestran tres complejos
reguladores que interactúan con el VDR: un complejo de remodelación de cromatina que contiene ATPasa
denominado SWI / SNF, un complejo de acetilación de histonas que contiene histonas acetiltransferasas (HAT) y
complejo de mediación. Este último facilita la activación de RNA pol II a través de su dominio C-terminal (CTD).
Están indicados los nucleosomas así como las proteínas individuales que comprenden los complejos
correguladores individuales.

Estos complejos incluyen máquinas con capacidad de remodelación nucleosomal que contiene
ATPasa, enzimas tales como acetil- y deacetiltransferasas y metil- y demetiltransferasas que
contienen capacidades de modificación selectivas de la histona de la cromatina, y complejos
que desempeñan un papel en el reclutamiento e iniciación de la ARN polimerasa II (ARN pol II)
como mediador, como se documenta en la figura 2.
Cada uno de estos grupos de proteínas identifica un paso clave en el proceso de regulación de
la transcripción y es probable que se identifiquen muchos más en el futuro.
Los detalles de cómo funcionan estas máquinas para mejorar o suprimir la expresión de estos
objetivos genéticos recién ahora están empezando a surgir.
VITAMINA D: GENES BLANCO
1,25 (oh) 2d3 regula las redes de genes en tejidos / células de un modo específico
Como se describió anteriormente, el papel de VDR activado por ligando es dirigir la maquinaria
de transcripción celular a sitios específicos en el genoma donde estos complejos pueden influir
en la producción de ARN que codifica proteínas que son parte integral de actividades
biológicas específicas.
Es de esta manera que 1,25 (OH) 2D3 desempeña un papel central en la regulación del
metabolismo mineral a través de sus acciones en las células epiteliales intestinales y renales y
en células óseas específicas.
Sorprendentemente, aunque se han identificado muchos genes diana que desempeñan

papeles importantes en calcio y fósforo homeostático, se siguen descubriendo objetivos
adicionales importantes para estos procesos.
Estos incluyen los transportadores de calcio y fosfato y sus bombas iónicas asociadas con
energía basolateralmente localizadas en el intestino y el riñón, y el activador del receptor del
factor de diferenciación osteoclastogénico sintetizado por osteoblastos del ligando NF-κB
(RANKL), que estimula la actividad de los osteoclastos que resorben los huesos existentes,
prolonga su vida útil e induce la formación de nuevos reemplazos.
La vitamina D también regula las redes de genes implicadas en el metabolismo del ácido biliar
en el colon, la degradación de compuestos xenobióticos en varios tejidos, la diferenciación de
queratinocitos en la piel, el desarrollo y ciclado de folículos pilosos dérmicos, y las funciones de
los tipos de células clave involucradas en la inmunidad tanto innata como adaptativa.
Los genes y las redes de genes que se han identificado como responsables de estas acciones
biológicas de 1,25 (OH) 2D3 son extensos.
De hecho, muchos han surgido como consecuencia de los análisis contemporáneos del
genoma completo que casi en la actualidad realizan los investigadores y que son capaces de
medir los efectos de la hormona en transcriptos celulares o tisulares completos.
Es importante destacar que muchas de estas redes de genes están reguladas por la hormona
de una manera específica del tejido.
Quizás lo más interesante son los intrincados controles reguladores ejercidos directamente por
1,25 (OH) 2D3 y su receptor en genes implicados en la producción y degradación del ligando de

vitamina D, acciones que contribuyen al mantenimiento de niveles biológicamente activos de
1,25 intracelular ( OH) 2D3.
Por lo tanto, como se describe en la Figura 3, 1,25 (OH) 2D3 suprime la expresión renal de
Cyp27b1, cuyo producto de proteína es responsable de su síntesis, e induce Cyp24a1 cuyo
producto es responsable de su degradación al ácido calcitroico.
Además de estas actividades, el 1,25 (OH) 2D3 también autorregula la expresión de su propio
gen receptor (Figura 3), modulando así no solo los niveles del ligando, sino también del VDR.
Algunos de los detalles mecanicistas de esta regulación se analizarán a continuación.
Por lo tanto, 1,25 (OH) 2D3 también contribuye directamente al mantenimiento de los
principales componentes de señalización esenciales para generar y mediar la respuesta
hormonal.
FIGURA 3 : Control regulatorio de la síntesis (Cyp27b1), degradación (Cyp24a1) y mediación de la actividad (Vdr)
de 1,25 (OH) 2D3 La concentración de 1,25 (OH) 2D3 en las células se determina a través de su síntesis y su
degradación. Su actividad funcional está determinada por la presencia y concentración intracelular del VDR.
LOS ESTUDIOS TRADICIONALES SE INICIARON MEDIANTE LA IDENTIFICACIÓN DE GENES

DIANA Y LA DEFINICIÓN DE REGIONES QUE MEDIAN LA REGULACIÓN MEDIANTE LA
HORMONA DE LA VITAMINA D
La identificación de los sitios de acción de 1,25 (OH) 2D3 en un locus del gen diana representa
el primer paso para definir los procesos moleculares que son esenciales para alterar el
rendimiento transcripcional de un gen.
Este paso también es importante porque a menudo conduce a la identificación de una región
que probablemente proporcionará un control regulatorio importante después de la activación
a través de otras vías de señalización.
Los primeros estudios del gen de la osteocalcina y su regulación por 1,25 (OH) 2D3 en células
óseas proporcionan un excelente ejemplo de este principio.

En base a la capacidad de 1,25 (OH) 2D3 para inducir osteocalcina en células óseas, nuestros
primeros estudios moleculares, utilizando un enfoque de plásmido promotor-reportero de
osteocalcina humano tradicional acoplado a análisis de interacción proteína-ADN clásicos,
revelaron el primer sitio de unión de ADN para el VDR.
Este sitio se localizó aproximadamente 485 pares de bases cadena arriba del sitio de inicio
transcripcional (TSS) del gen humano y estaba compuesto por dos secuencias de 6 pb
directamente repetidas separadas por tres pares de bases.
Los estudios de seguimiento confirmaron la ubicación general y la naturaleza altamente

conservada de esta región sensible a la vitamina D en los genes de rata y ratón.
Curiosamente, este último fue suprimido funcionalmente por 1,25 (OH) 2D3 como resultado
de un cambio estratégico en la estructura de base del elemento regulador, destacando así una
importante diferencia específica de especie en la respuesta de vitamina D.
Una extensa serie de estudios llevados a cabo durante una década o más después de estos
descubrimientos iniciales estableció firmemente que esta región general era un objetivo
directo para muchos factores de transcripción diferentes, algunos de los cuales se activaban
por vías de transducción de señal separadas o superpuestas.
Se caracterizó la capacidad de estas proteínas para influir en la respuesta al 1,25 (OH) 2D3 y
para que la hormona de la vitamina D y su receptor influyan en sus acciones.
Quizás el factor de transcripción más importante que se descubrió en el promotor de la

osteocalcina fue RUNX2, una proteína reguladora que ahora se sabe que es esencial para la
formación y la actividad de formación ósea de los osteoblastos.
Durante los años siguientes, se han explorado muchos genes para la ubicación de sitios
reguladores que son capaces de mediar la acción de 1,25 (OH) 2D3, unir el VDR y su
compañero heterodímero y reclutar complejos correguladores necesarios para cambios en la
producción transcripcional.
Estos incluyen los genes de osteocalcina, osteopontina, sialoproteína ósea, TRPV6, PTH, PTHrp,
Cyp24a1 y Cyp27b1, entre muchos otros. En el caso de Cyp24a1, dos sitios ubicados dentro de
300 pb del TSS se identificaron como mediadores significativos de las acciones de 1,25 (OH)
2D3.
NUEVOS ENFOQUES REVELAN NUEVAS PERSPECTIVAS EN LA REGULACIÓN DE GENES

MEDIADOS CON VITAMINA D3
DESARROLLO DE NUEVOS ENFOQUES PARA EL ESTUDIO DE LA INVESTIGACIÓN DE

TRANSCRIPCIÓN
El estudio de la regulación genética durante las últimas décadas se ha basado en gran medida
en el análisis de la actividad transcripcional generada a partir de plásmidos promotores /
informadores de genes transfectados en células huésped para identificar los componentes
clave de los procesos reguladores.
Estos análisis, junto con los ensayos bioquímicos que evalúan las interacciones directas
proteína-proteína y proteína-ADN han proporcionado información considerable sobre cómo se
regulan los genes.

Estos enfoques son intrínsecamente sesgados, sin embargo, dado que se basan en la
transfección celular, implican el análisis de segmentos cortos de genes diana que no están en
contexto con el ambiente de cromatina normal del gen, a menudo dependen de la coexpresión
y / o sobreexpresión de Proteínas que se unen al ADN y / o correguladores específicos para la
actividad medible y, en muchos casos, utilizan concentraciones de reactivos que son muchas
veces mayores que las que normalmente se encuentran en las células.
Estas deficiencias, así como muchas otras, propiciaron el desarrollo y la aplicación de nuevas
técnicas para evaluar los detalles moleculares de la regulación transcripcional.
Quizás el más importante ha sido el desarrollo del análisis de inmunoprecipitación de

cromatina (ChIP), una técnica resumida en la Figura 4 que permite la detección de proteínas
reguladoras y / o la aparición de actividad covalente en dianas de ADN específicas en células o
tejidos no modificados.
FIGURA 4 : Metodología asociada con el análisis de la inmunoprecipitación de la cromatina (ChIP) y el posterior

análisis de microarrays ChIP-DNA (ChIP-chip) o secuenciación masiva paralela (ChIP-seq). Las muestras biológicas
se entrecruzan, se sonican para preparar fragmentos de cromatina de tamaño discreto y luego se someten a
inmunoprecipitación usando anticuerpos seleccionados. El ADN precipitado luego se aisló y se evaluó por análisis
de PCR o se amplificó y luego se sometió a análisis ChIP-chip o ChIP-seq.
Ha sido el análisis de productos ChIP amplificados utilizando microarrays de mosaico (ChIP-

chip) o técnicas de secuenciación masivamente paralelas (ChIP-seq), como también se ve en la
figura, que ha proporcionado los más importantes nuevos

Sin embargo, todavía hay ideas sobre cómo se regulan los genes. Estas últimas extensiones del
análisis ChIP no imponen restricciones a las regiones dentro del genoma que pueden
evaluarse.
Por lo tanto, se pueden usar para examinar a un nivel de resolución igualmente elevado, un
locus genético único de varios cientos de kilobases o un genoma completo compuesto por
varios miles de millones de bases.
Estas técnicas se utilizan actualmente para reexaminar los mecanismos mediante los cuales el
1,25 (OH) 2D3 regula objetivos conocidos de la acción de la vitamina D, para explorar genes
regulados cuyos mecanismos subyacentes aún no se han descubierto, para identificar y evaluar
nuevos genes , y establecer principios generales de regulación de genes VDR a nivel genómico.
Un principio que parece estar surgiendo de estos estudios es que la regulación de la mayoría
de los genes, incluidos los que son objetivos de la acción de la vitamina D, está mediada por
múltiples regiones reguladoras a menudo ubicadas a muchas kilobases del sitio de inicio de sus
respectivos genes.
En las secciones a continuación, proporcionamos ejemplos específicos de cómo se utilizan los

análisis ChIP-chip y ChIP-seq para iluminar las acciones transcripcionales de 1,25 (OH) 2D3.
Como se insinuó anteriormente, muchas de nuestras nociones preconcebidas de cómo esta
hormona regula la transcripción fueron parcialmente correctas.
REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE CYP24A1 POR 1,25 (OH) 2D3 - ANTES Y DESPUÉS DEL
ANÁLISIS CHIP-Chip
Como se indicó anteriormente, 1,25 (OH) 2D3 regula la expresión de Cyp27b1 y Cyp24a1. Dado
que la expresión de estos genes es fundamental para el mantenimiento de un sistema
endocrino de vitamina D efectivo, los mecanismos divergentes mediante los cuales el 1,25
(OH) 2D3 suprime la expresión de Cyp27b1 mientras induce la expresión de Cyp24a1 han
recibido una atención considerable.
Aunque aún quedan por resolver muchos detalles, parece que el 1,25 (OH) 2D3 provoca el
desplazamiento de un factor clave de transcripción en el promotor proximal Cyp27b1 que es
responsable de la expresión basal.
Este desplazamiento suprime la expresión de Cyp27b1. En el caso de Cyp24a1, numerosos

estudios han demostrado la presencia de dos elementos reguladores (VDRE) ubicados
aproximadamente 150 y 250 pb aguas arriba del TSS que median la capacidad inductora de
1,25 (OH) 2D3 a través del VDR y su compañero RXR.
Varios sitios reguladores adicionales también están presentes en esta región proximal que
contribuyen a la regulación positiva de Cyp24a1, incluidos los sitios para el factor de
transcripción C / EBPβ y para Ets-1.
Curiosamente, la PTH también regula Cyp24a1, aunque esta acción es indirecta y mediada por
una modificación de la respuesta de 1,25 (OH) 2D3 y / o por eventos posteriores a la
traducción.
Estudios recientes de ChIP de la activación de Cyp24a1 inducida por 1,25 (OH) 2D3 revelan que
la hormona induce una unión rápida tanto de VDR como de RXR a los elementos promotores

proximales y que esta unión conduce al reclutamiento de correguladores tales como los
miembros de la familia p160. los integradores CBP y p300, el cofactor Med1 TRAP220 y la ARN
polimerasa II (ARN pol II).
Esta región también se somete a acetilación rápida de histonas H4, probablemente como
resultado de la aparición de los miembros de la familia p160.
Curiosamente, la aparición de estos factores en el promotor proximal Cyp24a1 es cíclica

dentro de las primeras 3 horas, con una periodicidad de aproximadamente 45 minutos.
Esta periodicidad se ha observado para otros receptores nucleares y su mecanismo

recientemente modelado para PPARγ en células HEK293 (55).
Estos y otros estudios proporcionan excelentes descripciones de la regulación Cyp27b1 y

Cyp24a1 por 1,25 (OH) 2D3.
En estudios recientes, utilizamos análisis ChIP-chip y ChIP-seq para examinar la capacidad de

1,25 (OH) 2D3 para inducir no solo VDR y RXR vinculante para el promotor CYP24A1 humano,
sino también para estimular el reclutamiento de ARN pol II al TSS del gen y para promover
cambios en la acetilación de la histona H4 (presentado por Meyer, Goetsch y Pike).
Estos estudios confirmaron los hallazgos anteriores de una región situada inmediatamente
próxima al promotor CYP24A1 al que el heterodímero VDR / RXR se une a la inducción por 1,25
(OH) 2D3.
La hormona también indujo un aumento en la acetilación de H4 y el reclutamiento de RNA pol

II en esta región y, curiosamente, también en sitios dentro de la unidad de transcripción.
Sorprendentemente, el análisis ChIP-chip también reveló que el 1,25 (OH) 2D3 indujo la unión
del heterodímero VDR / RXR a un grupo robusto de sitios intergénicos localizados a 50 a 70 kb
corriente abajo del gen CYP24A1 humano.
El reclutamiento de acetilación de H4 y RNA pol II aumentó en estos sitios de forma similar a la

identificada en el promotor proximal.
Es importante destacar que este grupo de potenciadores regulados por 1,25 (OH) 2D3 también
se conservaron, tanto en posición como en función, en el locus del gen Cyp24a1 de ratón
también.
El análisis funcional de estas regiones usando grandes clones BAC recombinados que contienen
los loci del gen CYP24A1 de ratón y humano completo confirmó la contribución de estos
grupos de potenciadores aguas abajo.
Por lo tanto, el análisis ChIP-chip ha revelado inesperadamente que el CYP24A1, un blanco por
excelencia de la acción 1,25 (OH) 2D3, está regulado por múltiples potenciadores ubicados no
solo proximales sino también aguas abajo y distales del promotor.
Esta característica del gen CYP24A1 está emergiendo como típica de la mayoría de los genes
altamente regulados, y destaca, como revela el análisis ChIP-chip, una nueva característica
importante de la regulación genética.

1,25 (OH) 2D3 AUTORREGULA LA EXPRESIÓN DEL GEN VDR A TRAVÉS DE POTENCIADORES
INTRONICO Y AGUAS ARRIBA
El VDR es un determinante absoluto de la actividad biológica de 1,25 (OH) 2D3 (1). Por lo
tanto, la expresión del receptor en las células es un requisito para la respuesta, y la
concentración del receptor también es un componente clave de la sensibilidad a la hormona.
Aunque se sabe poco de los determinantes moleculares de la expresión basal del VDR en las
células, se sabe que el gen VDR está regulado por una variedad de hormonas, incluida la PTH,
el ácido retinoico y los glucocorticoides.
Quizás lo más interesante es la capacidad de 1,25 (OH) 2D3 para aumentar el nivel de
expresión del gen VDR en sí mismo.
A pesar del descubrimiento de esta característica autorreguladora del gen VDR hace varias
décadas, la falta general de una respuesta reguladora a 1,25 (OH) 2D3 en el promotor para el
gen VDR dejó el mecanismo sin resolver.
Para dilucidar este mecanismo, sin embargo, recurrimos al análisis ChIP-chip y exploramos
todo el locus del gen Vdr del ratón para detectar la presencia de regiones que podrían mediar
las acciones inductoras de 1,25 (OH) 2D3.
Este análisis reveló la presencia de varios potenciadores que unen el VDR y su heterodímero
asociado RXR que se localizaron en dos intrones separados aproximadamente a 20 y 30 kb
cadena abajo del gen del TSS.
No se observó actividad en el promotor proximal del gen Vdr confirmando así la falta de
actividad observada en estudios anteriores.
Al menos una de estas regiones contenía un VDRE funcional capaz de mediar en la acción de la
hormona vitamina D cuando se analiza de forma independiente en las células huésped.
Estudios más recientes han identificado sitios adicionales de regulación también, al menos uno
de los cuales se encuentra a muchas kilobases aguas arriba del TSS del gen Vdr.
Es importante destacar que subconjuntos de estos potenciadores también median las acciones
de PTH, ácido retinoico y los glucocorticoides, a través de la unión de los factores de
transcripción CREB, RAR y GR, respectivamente, lo que subraya una característica previamente
conocida de los potenciadores, la de la modularidad.
El examen adicional dio como resultado la identificación de factores de transcripción

adicionales tales como C / EBPβ que probablemente participen en la expresión basal del VDR
en tipos de células seleccionados.
El posterior análisis de clones de BAC, como se describió anteriormente, ha confirmado los

papeles de estos potenciadores en la regulación de la expresión génica de Vdr.
Los estudios actuales se centran en el uso de estos constructos de ADN grandes para
recapitular la expresión del gen Vdr in vivo en ratones transgénicos.

1,25 (OH) 2D3 Y PTH REGULAN LA EXPRESIÓN DEL GEN DE RATÓN RANKL A TRAVÉS DE
MÚLTIPLES POTENCIADORES DISTALES AGUAS ARRIBA
Rankl es un factor similar al TNFα que es producido por las células del estroma y los
osteoblastos y que regula la diferenciación, activación y supervivencia de los osteoclastos,
células responsables de la resorción ósea.
La expresión de este factor en células de linaje de osteoblastos está regulada por las dos
hormonas calciotrópicas primarias, 1,25 (OH) 2D3 y PTH, así como por varias de las citocinas
inflamatorias, incluidas IL-1, TNFα e IL-6.
Estas acciones en la expresión de Rankl facilitan la función de remodelación ósea normal de
1,25 (OH) 2D3 y PTH, en particular, pero también resaltan la pérdida de hueso que se asocia
con niveles aumentados de estas hormonas también.
Al igual que con los genes discutidos anteriormente, los primeros estudios destinados a
comprender la regulación de la expresión génica de Rankl se centraron en el promotor
proximal y las regiones inmediatamente aguas arriba.
Mientras que 1, 25 (OH) 2D3 mostró actividad manifiesta en el promotor proximal, esta
actividad fue modesta y difícil de interpretar.
La actividad como consecuencia del tratamiento con PTH no se detectó. Estas características
de los promotores proximales RANKL de ratón y humanos sugirieron la posibilidad de que los
genes pudieran ser regulados a través de regiones de control no identificadas adicionales.
Para explorar esta posibilidad, realizamos un análisis ChIP-chip y exploramos la capacidad de

1,25 (OH) 2D3 para inducir la unión de VDR a través del locus Rankl gene del ratón.
Este análisis reveló la presencia de cinco regiones capaces de mediar en la actividad reguladora
de la hormona de vitamina D .
Sorprendentemente, estas regiones se ubicaron a 16, 22, 60, 69 y 75 kilobases aguas arriba del
SST de Rankl.
Se demostró que la región a 75 kb contenía varios VDRE y era particularmente activa.
Los estudios en paralelo de O'Brien y sus colegas revelaron que una región inmediatamente
aguas arriba del potenciador a -75 kb también mediaba las acciones de PTH a través de CREB.
Este potenciador combinado se denominó así la región de control distal o DCR. Los estudios
posteriores sugirieron que las acciones de la PTH no se limitaban a la DCR, sino que también se
observaron en varios de los potenciadores más proximales identificados también para el VDR
Curiosamente, aunque se observaron niveles basales de acetilación de H4 en muchos de estos

potenciadores, tanto el 1,25 (OH) 2D3 como la PTH indujeron un notable aumento de esta
actividad epigenética.
La hormona de vitamina D también indujo un aumento en RNA pol II en estos sitios también.
Estos estudios sugirieron que la unión de VDR y CREB a estos sitios iniciaron cambios en la
estructura y función de la cromatina, apoyando así la hipótesis de que representan verdaderos
potenciadores reguladores.

La función central del potenciador ubicado en -75/76 llevó a O'Brien y sus colegas a eliminar
esta región en el genoma del ratón.
Sorprendentemente, esta eliminación dio como resultado tanto una supresión significativa de
la expresión basal de los osteoblastos de Ranklin como una respuesta limitada a 1,25 (OH) 2D3
y PTH exógenos.
Además, estos ratones mostraron una modesta disminución en la densidad mineral ósea en
adultos que fue similar a la observada en ratones sin PTH.
Estos estudios respaldan un papel biológico distinto para un potenciador único de Rankl en la
expresión del gen Rankl, tanto básico como inducible, y resaltan la utilidad del análisis ChIP-
chip para identificar esto, así como las regiones reguladoras adicionales.
Estos resultados refuerzan el concepto emergente de que muchos, si no la mayoría, de los

genes están regulados por las acciones de múltiples potenciadores que pueden ubicarse en
regiones a menudo remotas que rodean la unidad de transcripción de un gen.
Estudios más recientes han identificado una región aún más distal, ubicada 88 kb aguas arriba
del ratón TSS Rankl que media las acciones de las citoquinas activadoras de gp130, como IL-6 a
través del factor de transcripción STAT3 (Bishop, Meyer y Pike).
ESTUDIOS EN TODO EL GENOMA REVELAN LOS PRINCIPIOS GENERALES DE LA REGULACIÓN

GENÉTICA POR HORMONAS ESTEROIDES Y POR 1,25 (OH) 2D3
Los análisis ChIP-chip a escala de genoma completo se han realizado recientemente para varias
hormonas esteroideas y sus respectivos receptores.
Estos estudios incluyen un examen de sitios de unión para el estrógeno, andrógeno y

receptores activados por el proliferador de peroxisoma.
Estos estudios han revelado una nueva percepción de los sitios de acción de estos factores de
transcripción y actualmente están estableciendo no solo nuevos objetivos genéticos sino
también nuevos principios mediante los cuales las hormonas activan los objetivos genómicos.
En varios casos, los investigadores han identificado el impacto de la unión del factor de
transcripción en el reclutamiento del RNA pol II y también los cambios en las marcas
epigenéticas.
Los estudios de genoma completo de los sitios de unión de VDR en tejidos y células se
encuentran actualmente en curso y aún no se han publicado.
Sin embargo, se ha examinado un análisis extenso de subconjuntos de genes diana conocidos

de 1,25 (OH) 2D3, y estos estudios junto con las observaciones anteriores sobre CYP24a1, Vdr,
Rankl y Lrp5. indican varias características comunes.
Es importante destacar que estas características confirman las informadas a través de los
estudios genómicos realizados para otros sistemas endocrinos.
 En primer lugar, ahora está claro que la expresión de genes diana está regulada
comúnmente por múltiples regiones de control.

Si bien muchas de estas regiones reguladoras se encuentran próximas a los
promotores, la gran mayoría están situadas a muchas kilobases de sus respectivos
promotores, tanto aguas arriba como aguas abajo, así como en sitios intrónicos y
exónicos dentro de la propia unidad de transcripción.
 En segundo lugar, aunque la unión del VDR a estas regiones reguladoras depende en
gran medida, aunque no exclusivamente, de la activación por 1,25 (OH) 2D3, RXR, el
compañero heterodímero del VDR, se puede encontrar frecuentemente en estos sitios
reguladores antes de la activación.
Por lo tanto, como se indicó anteriormente en este capítulo, RXR puede "marcar"
ciertos sitios reguladores para activación posterior por 1,25 (OH) 2D3.
RXR también forma homodímeros consigo mismo así como también heterodímeros
con otros miembros de la familia de receptores de esteroides.
En consecuencia, la presencia de RXR en un sitio específico podría representar
alternativamente los medios para la activación del gen también por otros factores
endocrinos.
 En tercer lugar, el análisis bioinformático de estos sitios reguladores de la actividad
VDR / RXR ha revelado que casi siempre están asociados con un elemento regulador
reconocible (VDRE) al que el complejo heterodímero puede unirse directamente. Los
estudios funcionales de estos elementos generalmente han confirmado la validez de
estos sitios de unión proyectados.
 En cuarto lugar, la unión del heterodímero VDR / RXR a los sitios reguladores dentro de
los genes puede demostrarse mediante análisis ChIP-chip que se asocia con la
actividad genética posterior y con frecuencia con un cambio en la expresión génica.
Por lo tanto, la unión de VDR / RXR a potenciadores se correlaciona con el reclutamiento de

muchos de los correguladores descritos anteriormente, incluidas las acetiltransferasas.
Los cointegradores tales como:

 CBP
 Corepressor como SMRT o NCoR y
 Los miembros del complejo Mediador.
La aparición de complejos reguladores en estos sitios de acción de VDR es probablemente

responsable de los sorprendentes aumentos en la acetilación o metilación de la histona H4 que
se observan en estos sitios y del aumento de RNA pol II que se recluta en estos sitios y también
en los sitios de inicio de la transcripción.
Por lo tanto, la unión del VDR facilita las actividades moleculares aguas abajo que son
integrales a los cambios en la producción transcripcional de genes diana.
Finalmente, una investigación de la regulación de estos mismos genes por otras hormonas y
vías de señalización demuestra que estas regiones reguladoras también se unen a otros
factores de transcripción.
Apoyando así la idea de que las regiones reguladoras son de naturaleza modular y median la
actividad de múltiples entradas de señalización en el objetivo genes.
Estas y otras características de la regulación génica que han surgido como resultado de los
análisis ChIP-chip proporcionan una nueva perspectiva de los mecanismos subyacentes a
través de los cuales se controla la expresión de genes diana.

RESUMEN
Este capítulo representa un resumen de lo que se conoce de la proteína VDR y su mecanismo

de acción molecular en genes diana.
Nuevas metodologías ahora empleadas, tales como ChIP-chip y ChIP-seq, así como nuevos
estudios reporteros que usan grandes clones de BAC transfectados establemente en células de
cultivo o introducidos como transgenes en ratones, están proporcionando una nueva
percepción de cómo 1,25 (OH) 2D3-activado VDR modula la expresión de genes tanto en loci
de gen único como también a nivel de redes de genes.
Muchas de estas ideas son inesperadas y sugieren que la regulación genética es aún más
compleja de lo que se creía anteriormente.
Estos estudios también destacan las nuevas tecnologías y su papel central en el

establecimiento de principios biológicos fundamentales.
RECEPTORES RETINOIDES
LOS RETINOIDES
Los retinoides son reguladores clave de procesos como la visión, la proliferación celular, la
diferenciación, la morfogénesis embrionaria y la reproducción.
El término «retinoides» es una denominación genérica: abarca tanto moléculas de origen

natural como compuestos sintéticos con efectos biológicos específicos análogos a los de la
vitamina A (retinol).
Con excepción de la visión y de algunos aspectos de la fisiología de la reproducción, la

bioactividad de la vitamina A puede explicarse en términos de uno de sus muchos metabólitos,
el ácido retinoico todo-trans.
Este retinoide, junto con el ácido 9-cis retinoico, su estereoisómetro, funciona principalmente
uniéndose a receptores nucleares específicos.
Fisiológicamente, el ácido retinoico todo-trans deriva —probablemente— de la oxidación

intracelular del retinol plasmático, que ha sido absorbido desde el tracto gastrointestinal.
Isomerasas intracelulares pueden convertir entonces parte del ácido retinoico todo-trans en
ácidos 9-cis, 11-cis o 13-cis retinoico.
Otros retinoides como el ácido 3,4-dideshidroretinoico y el 14-hidroxi-4, 14-retro-retinol se

sintetizan directamente a partir del retinol.
Los estereoisómeros ácido retinoico todo-trans y ácido 13-cis retinoico son constituyentes
normales del suero humano.
El retinol se libera desde el hígado y se transporta en plasma unido a una proteí-na ligadora de
retinol.

En el transporte intracelular de los diferentes retinoides se han implicado otras proteínas
citosólicas ligadoras de retinol o de ácido retinoico.
A diferencia de los esteres de la vitamina A, que se almacenan en el hígado, el ácido retinoico

no se almacena sino que se excreta con rapidez.
Sus niveles normales en plasma son 1,50-3,0 µg/L (aproximadamente 1 nmol/L)12, frente a
0,80-2,40 µg/L para el ácido 13-cis retinoico.
Cada célula parece producir su propia provisión de retinoides, que funcionan como
mediadores autocrinos o paracrinos.
MECANISMO DE ACCION DE LOS RETINOIDES: RECEPTORES DE RETINOIDES
Aunque se asume que la vitamina A ingresa en las células por un mecanismo de endocitosis
independiente de receptor, aún queda mucho por conocer acerca de los mecanismos exactos
de las respuestas inducidas por retinoides (empezando por la transducción de señal en la
membrana).
Intracelularmente, los retinoides interaccionan con proteínas citosólicas16-19 y receptores

nucleares.
El ácido retinoico (AR) penetra en el núcleo y puede unirse a los receptores de retinoico RAR y
RXR, cuya capacidad de reconocimiento y unión a determinadas secuencias en el ADN puede
activar la transcripción de un gen diana.
Los receptores retinoides pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares “Esteroide‐

Tiroide‐Retinoide”.
Existen dos tipos de receptores para el AR:

 Los receptores de ácido retinoico (RAR) que son activados por ATRA y por 9‐cis AR, y
 Los receptores X de retinoico (RXR) activados sólo por 9‐cis AR.
Según la especie, estos receptores estarán formados por diferentes subtipos, así,
en humano, rata y ratón se han descrito con tres subtipos de RAR (α, β y γ) y tres de RXR (α, β
y γ).
Sin embargo, en bovino se han detectado transcritos de todas las subunidades, excepto la
RARβ, durante el periodo preimplantacional en embriones producidos in vitro.
Estos receptores pueden formar heterodímeros en respuesta a la activación por ligando.
Los receptores de AR son factores de transcripción capaces de unirse a secuencias específicas

de ADN denominadas elementos de respuesta a AR (RARE de retinoic acid response elements),
estas secuencias se sitúan habitualmente en la región promotora de los genes retinoico
dependientes, logrando así que las formas activas del ROH actúen como reguladores de
la expresión génica en sus tejidos diana.

RETINOIDES EN EL NÚCLEO CELULAR
Estos inducen la expresión de genes que comparten secuencias de DNA específicas que
reconocen al complejo retinoide/receptor.
En el caso del ácido retinoico todo-trans, dichas vías se han investigado exhaustivamente pero
podrían no ser válidas para el resto de los retinoides.
Se han identificado dos clases distintas, conservadas evolutivamente, de receptores nucleares

de retinoides:
 Los receptores del ácido retinoico (RAR)

 Los receptores X para retinoides (RXR)
Miembros de la superfamilia de receptores para hormonas esteroideas/tiroideas.
Ambos actúan como factores de transcripción dependientes de ligando que se unen a los
promotores/enhancers de numerosos genes diana, provocando su estimulación o represión
transcripcional.
Dentro de cada clase de receptor, existen tres subtipos: α, β y γ.
Atendiendo a la homología con otros receptores nucleares de hormonas, las secuencias de los
RARs y RXRs se dividen en seis diferentes regiones designadas A a F; el dominio E confiere las
propiedades de unión a ligando específicas para cada receptor.
Los dominios A y B, correspondientes a la región N-terminal, contienen una región de

funcionamiento autónomo denominada AF-1 (activation function 1), que está implicada en la
transactivación transcripcional independiente de ligando y que no está bien conservada entre
receptores.

El dominio C, altamente conservado, consta de dos elementos de unión al DNA (zinc, clase II).
El dominio D (bisagra) está implicado en los cambios funcionales inducidos por ligando y en la
unión de los receptores a los co-represores.
Los dominios E y F, que están moderadamente conservados entre receptores, se cree que
están implicados en la función de transactivación (AF-2) y en la dimerización, siendo ambas
funciones dependientes de la unión específica al ligando.
 Los RARs pueden activarse tanto por ácido retinoico todo-trans como por ácido 9-cis
retinoico.
 En contraste, los RXRs son activables exclusivamente por el ácido 9-cis retinoico.
Lo que refleja que su secuencia proteica está muy distantemente relacionada con las de los
RARs.
El ácido 9-cis retinoico es 40 veces más potente que el ácido retinoico todo-trans sobre los
RXRα, y se une a la proteína RXR con afinidad nanomolar.
No obstante, debido a la conversión espontánea del ácido retinoico todo-trans en ácido 9-cis
retinoico, altas concentraciones de aquel (1 a 10 µM) pueden también activar la transcripción
génica en células transfectadas con RXRs.
En contraste, el ácido 13-cis retinoico presenta baja afinidad para los RARs y ninguna para los
RXRs.
Es más, el 14-hidroxi-retro-retinol, que induce específicamente proliferación de linfocitos, no

se une a receptores de retinoides ni los activa; por su parte, la acitreína (un retinoide sintético)
activa los RARs, pero no se une a ellos.
Estos controvertidos datos indican la existencia de vías desconocidas adicionales que utilizan
los retinoides para ejercer su acción.

Recientemente se han localizado los genes que codifican para RARα, RARβ y RARγ humanos y
se ha visto que se localizan, respectivamente, sobre los cromosomas 17q21, 3p24 y 12q13.
La familia de los RXR humanos también consta de 3 miembros, RXRα, RXRβ y RXRγ; sus genes
se localizan en los cromosomas 9q34.3, 6p21.3 y 1q22-23, respectivamente.
Se asume generalmente que los RARs heterodimerizan con los RXRs dentro de la célula, en
tanto que los RXRs también pueden formar homodímeros en presencia de su propio ligando, el
ácido 9-cis retinoico.
Los heterodímeros de RAR/RXR y los homodímeros de RXR son trans-reguladores inducibles

por ligando que modulan la transcripción de genes diana interaccionando con secuencias de
DNA específicas y con elementos de respuesta al ácido retinoico (RAREs).
Los RARE y RXRE están formados por dos mitades, cada una de las cuales provee un sitio de
unión para una de las moléculas dimerizadas del receptor.
Cada una de las mitades es una secuencia conservada hexanucleotídica de DNA, 5’-PuG
(G/T)TCA-3’, y las dos forman repeticiones directas (DR) separadas por uno a cinco nucleótidos.
Tanto la orientación relativa como el espaciado entre las mitades son importantes para el
reconocimiento del receptor y para la subsecuente activación o represión de la expresión de
genes diana.
Por ejemplo, en presencia de ligando, los heterodímeros RXR-RAR se unen y activan la

transcripción de elementos de respuesta consistentes en dos repeticiones directas separadas
por cinco nucleótidos (DR-5), mientras que heterodímeros RXRRAR se unen (sin necesidad de
activación por ligando) a repeticiones directas separadas solo por un nucleótido (DR-1) para
producir represión constitutiva de la transcripción génica.
En presencia de 9cis RA, el homodímero RXR-RXR puede activar la transcripción génica sobre
elementos de respuesta DR-1.

La función de los retinoides viene también regulada por co-activadores y co-represores que
distinguen entre las diferentes conformaciones —inducidas por la unión del ligando y por la
dimerización— de los complejos dímero-DNA y, consecuentemente, modulan positiva o
negativamente la expresión de genes diana para los receptores de retinoides.
Merece la pena señalar aquí que muchos de los genes con elementos de respuesta para
vitamina D también contienen elementos de respuesta (VDRE) con repeticiones de la
secuencia AGGTCA espaciadas por tres nucleótidos (DR3).
Se requiere una interacción finamente regulada entre los diferentes tipos de receptores
nucleares de retinoides para que las hormonas ejerzan sus efectos específicos.
Los RXRs funcionan como correguladores que potencian la unión de los receptores para el
ácido retinoico todo-trans (RARs), la hormona tiroidea, la vitamina D y el proliferante
peroxisómico a sus elementos de respuesta específicos.
Además los RXRs también pueden formar heterodímeros con receptores huérfanos.
En definitiva, los RXRs funcionan como cofactores obligatorios y su nivel puede ser decisivo a la
hora de determinar los efectos biológicos de otras hormonas.
Por consiguiente, los RXRs pueden considerarse como reguladores centrales.
Los dímeros RXR-RAR pero o los RXR-RXR median la inhibición del crecimiento.

Varios estudios han mostrado, por otra parte, que retinoides selectivos RAR suprimen el
crecimiento tumoral o inducen diferenciación celular, mientras que los análogos de RXR son
menos efectivos.
Estos hallazgos sugieren que la vía RXR-RAR media los efectos de los retinoides sobre estos
sistemas celulares, mientras que los RXR-RXR no tienen ese papel.
Existen, no obstante, informaciones sobre el papel que juegan los retinoides selectivos para
RXR en la inducción de ciertos genes, como el de la hormona del crecimiento en células
hipofisarias, la alfa-fetoproteína en hepatocitos y la colesterol 7alfa-hidroxilasa en células
HepG2, algunos de los cuales podrían estar implicados en el control del crecimiento celular.
Tres interacciones entre los receptores de retinoides y sus genes diana revistan particular
interés.
PRIMERO
Un mecanismo de retroalimentación positiva posibilitado por la presencia de elementos de
respuesta para retinoides en los tres genes RAR.
Ello sugiere que la autoinducción de RAR en algunos tejidos podría amplificar los efectos de los
retinoides.
De hecho, ATRA y 9-cis RA inducen RARβ (mRNA y proteína) en células tumorales, un proceso
conocido por ser mediado por la activación, vía heterodímeros RXR-RAR, de un RARE DR-5.
SEGUNDO
Un mecanismo de retroalimentación negativa basado en los hallazgos en la línea F9: ésta es un
teratocarcinoma de ratón en el que la sobre-expresión de CRABP-I (una de las proteínas
celulares ligadoras de ácido retinoico) tras incubación con ácido retinoico provoca la reducción
de la expresión de algunos de los genes que responden a este retinoide. .
EN TERCER LUGAR
El antagonismo de los receptores de retinoides con el factor de transcripción AP-1 (un

complejo proteico implicado en el crecimiento celular y la inflamación).
Dicho antagonismo puede explicar, al menos en parte, la que es, quizá la más significativa
propiedad de los retinoides: su capacidad para limitar el crecimiento celular, enlentecer la
progresión de ciertas neoplasias y bloquear in vivo e in vitro la acción de promotores
tumorales.
Hasta la fecha están descritos tres mecanismos básicos que explican el antagonismo de los
receptores de retinoides con AP-1: inhibición de la unión de AP-1 al DNA, inhibición de la
actividad de la dinasa Nterminal de Jun e inhibición de la inducción de la proteína Jun.
Finalmente, hay que tener en cuenta que los retinoides también pueden actuar siguiendo
mecanismos post-transcripcionales, tales como la inducción de factor de crecimiento
transformante-β.
Estos mecanismos y los dependientes de AP-1 subrayan la importancia del «diálogo» entre los
retinoides y otras vías de transducción de señal.

LOS RETINOIDES Y EL RIÑON
RECEPTORES DE RETINOIDES
La acción neta de un retinoide sobre una célula dada depende de la composición en receptores
para retinoides de dicha célula (existen importantes diferencias en la distribución tisular de
estos receptores), así como de su estado metabólico y del momento concreto en que se
encuentre dentro del ciclo de proliferación celular.
Cada gen RARα, β o γ puede generar múltiples isoformas bien mediante la utilización
diferencial de dos promotores internos en cada gen RAR (este mecanismo es también el que se
utiliza para generar las únicas isoformas conocidas de RXR: las RXRγ1 y RXRγ2 del ratón) bien
mediante empalme alternativo de exones o bien iniciando la traducción en un codón interno
CUG.
Es más, la expresión tisular restringida de subtipos e isoformas de los diferentes RAR y RXR,
tanto durante la embriogénesis como en el organismo adulto, sugiere que cada subtipo de RAR
y RXR puede estar ejerciendo una función biológica única.
Esta multiplicidad de receptores y de vías genéticas podría explicar la diversidad de efectos de

los retinoides sobre un amplio abanico de procesos biológicos.
Por consiguiente, la identificación del patrón de expresión de cada isoforma en un tejido dado
es crítica para que entendamos completamente la relevancia fisiológica de los retinoides en
ese tejido.
Las isoformas de los diferentes RAR difieren en la región aminoterminal que es,
probablemente, la responsable de la especificidad de acción de cada isoforma.
Análisis de la expresión de mRNA para RARα en tejidos humanos y de ratón revelan que
existen dos cadenas de mRNA diferentes, de 2.7 kilobases (kb) y 3.4 kb, que se expresan
ubicuamente aunque se han observado diferencias entre los niveles de expresión de las
isoformas RARα1 y RARα2.
La isoforma RARα1 es más abundante en el riñón (así como en cerebro, piel, músculo y
corazón) que la isoforma RARα2.
El gen RARβ genera múltiples transcritos (isoformas 1 a 4) que pueden encontrarse a gran
escala en riñón.
El riñón contiene isoformas RARβ2 y RARβ4, que comparten el mismo promotor y que se
expresan diferencialmente mediante empalme alternativo.
No existe información sobre la expresión renal de las diferentes isoformas de RARγ,

exceptuando un reciente trabajo que describe un único mensaje de 3.4 kb en riñón de rata.
Tampoco existen datos sobre los factores que modulen la expresión de estos receptores,
excepción hecha de un trabajo que describe que la castración de la rata reduce la expresión
renal de RARα y RARγ, recuperándose dicha expresión mediante la administración de
testosterona, lo que sugiere que los andrógenos influyen sobre la expresión renal de RARs.

Merece la pena señalar que, pese a la presencia de isoformas de cada receptor RAR, la
composición aminoacídica de las proteínas RAR se encuentra muy conservada (identidad >
95% y 85%, respectivamente, en los dominios de unión al DNA y al ligando) entre receptores
homólogos de especies diferentes y entre los tres subtipos de RAR dentro de una misma
especie.
El dominio de unión al DNA, concretamente, contiene dos «dedos de zinc» que confieren a la
proteína su capacidad para reconocer secuencias específicas de DNA y activar genes diana.
El dominio de unión al DNA, concretamente, contiene dos «dedos de zinc» que confieren a la
proteína su capacidad para reconocer secuencias específicas de DNA y activar genes diana.
Repasemos ahora los conocimientos existentes sobre los receptores RXR renales. En primer
lugar, debe señalarse que se ha demostrado recientemente la expresión de los tres subtipos,
RXRα, β y γ, con predominio del primero, en túbulos proximales y distales pero no en
glomérulos.
La formación de estas tres proteínas depende de genes específicos, ya comentados

anteriormente, que generan transcritos de 5.6 kb y 2.0 kb para los RXRα y γ, respectivamente,
y dos transcritos de 2.7 kb y 3.0 kb para el receptor RXRβ.
ACCIONES RENALES DE LOS RETINOIDES
El riñón es una fuente particularmente rica de vitamina A y de sus proteínas ligadoras. La

vitamina A y sus metabolitos pueden inducir proliferación o inhibición del crecimiento de
varios tipos de células renales como los fibroblastos renales, las células epiteliales tubulares,
las células mesangiales glomerulares y las células tumorales procedentes de adenocarcinomas
renales.
El ácido retinoico todo-trans regula la organogénesis renal promoviendo el crecimiento y

diferenciación de metanefros (efecto también observado con retinol y ácido 9-cis retinoico), la
formación de nefronas y el desarrollo de los uréteres así como induciendo up-regulation de
cotransportadores dependientes de sodio para aminoácidos e iones y podría estar
comprendido, junto con la propia vitamina A, entre los cofactores precisos para la
tubulogénesis.
Debido a que las concentraciones séricas de vitamina A aumentan tras nefrectomía unilateral,
se ha propuesto que la vitamina A y sus derivados podrían ser mediadores de la hipertrofia
renal compensatoria.
También se atribuye a los retinoides un posible papel en el proceso de reparación tubular,

dado que en cultivos quiescentes de células epiteliales tubulares tanto el ácido retinoico todo-
trans como el ácido 13-cis retinoico promueven la «curación» de áreas desnudadas de células
estimulando la proliferación celular en dichas áreas.
La contribución de los retinoides a la cicatrización en el glomérulo tras procesos inflamatorios

viene sugerida por la observación del efecto estimulante de la biosíntesis de colágeno y de la
expresión de colágeno IV (observaciones pendientes de publicación) en cultivos de células
mesangiales.

Otros efectos sobre células mesangiales que revisten interés en situaciones inflamatorias como
las glomerulonefritis son la inhibición de la proliferación in vitro, asociada a la represión de la
inducción de AP1, e in vivo, en modelos de glomerulonefritis mesangioproliferativa, mediante
el aumento del inhibidor mitótico p27.
La inhibición de la expresión de osteopontina, un quimiotáctico para monocitos y macrófagos

implicado en la infiltración de estas células en modelos experimentales de glomerulonefritis y
la estimulación de defensas antioxidantes que previene la muerte celular inducida por
radicales libres.
En presencia de tal variedad de efectos sobre las células mesangiales, no es sorprendente que
existan pruebas de que estas células puedan ser, además, un almacén de vitamina A.
EL ÁCIDO 9-CIS RETINOICO PRESENTA ALGUNAS PARTICULARIDADES.
Si bien reproduce algunos de los efectos renales del ácido retinoico todo-trans, ya que se une y
activa a los RARs, no debe olvidarse que el ser ligando de los tres subtipos de RXR le confiere
propiedades únicas.
El ácido 9-cis retinoico se une y activa a los RARs a concentraciones fisiológicas (Kd = 15 nM).
Este hecho, unido a la presencia in vivo del ácido 9-cis retinoico, particularmente en riñón34,
sugiere que este retinoide es, en realidad, una hormona natural.
Recientemente se han aportado datos muy interesantes que sugieren que una de las posibles
funciones de este retinoide en el riñón sería la cooperación vía activación de los RXRs, en la
activación de genes de respuesta a la vitamina D situados en las células tubulares proximales y
distales.
Los RXRs activados también pueden actuar in vivo aumentando en cuestión de horas los
niveles renales de mRNA para 25-hidroxi-vitamina D3-24-hidroxilasa, una enzima clave en el
catabolismo de la 1,25-dihidroxivitamina D3, lo que refuerza el papel de los RXRs en la
regulación de vías de señalización dependientes de vitamina D.
Pese a que los datos comentados en este apartado y en el anterior son muy interesantes, hay
que admitir que el estudio del papel de los retinoides en la fisiología renal se encuentra
prácticamente en sus albores.
Por ello, actualmente no hay aplicaciones terapéuticas en desarrollo, exceptuando la terapia

del carcinoma renal con ácido retinoico todo-trans y, particularmente, con ácido 13-cis
retinoico.
La situación cambiará, sin duda, cuando exista un conocimiento más detallado de la

intervención de los retinoides no sólo en la fisiología renal, sino también en modelos
experimentales de patología renal.
Por otra parte, el diseño de retinoides sintéticos con alta especificidad para receptores
concretos permitirá reducir los efectos adversos asociados tradicionalmente al tratamiento
con retinoides.

AFIANZANDO CONCEPTOS AGREGAMOS
RECEPTORES DE RETINOIDES X (RXR)
¿Qué es un Receptor Retinoide X?
El receptor retinoide X (RXR) es un receptor de vitamina A que a menudo se asocia con otros
receptores importantes dentro de las células. Como resultado, tiene varias funciones
importantes en la producción de energía, respuestas inmunes, desarrollo y salud de la piel.
Los receptores retinoides X (RXR) son receptores de vitamina A que a menudo se asocian con
otros receptores importantes, incluidos los receptores de ácido retinoico, los receptores de
vitamina D, los receptores de hormonas tiroideas y los PPAR.
Por lo tanto, estos tienen roles críticos en la producción de energía (obesidad, azúcar en la
sangre, colesterol), antiinflamatorios, prevención del intestino permeable, salud de la piel y
prevención del cáncer.
FACTORES QUE ACTIVAN RECEPTORES DE RETINOIDES X

 Ácido 9-cis retinoico
 Retinoides / rexinoides sintéticos (HX630, LG268, LG101506, LGD1069, etc.)
 Honokiol
 El té verde aumenta los niveles de RXR
EL ÁCIDO 9-CIS-RETINOICO
Es un retinoide activo que regula la expresión de genes que responden a los retinoides,
sirviendo como ligando para dos clases de factores de transcripción dependientes de ligandos,
los receptores de ácido retinoico y los receptores de retinoides X.
Los retinoides (vitamina A y sus análogos) son sustancias dietéticas esenciales que necesitan
los mamíferos para la reproducción, la embriogénesis normal, el crecimiento, la visión y para
mantener la diferenciación celular normal y la integridad del sistema inmunitario.

Dentro de las células, los retinoides regulan la transcripción génica actuando a través de
factores de transcripción dependientes de ligandos, los receptores de ácido retinoico (RAR) y
los receptores de retinoides X (RXR).
El ácido todo-trans-retinoico se une solo a RAR con alta afinidad, mientras que su isómero 9-cis
se une con alta afinidad tanto a RAR como a RXR. Las acciones del ácido todo trans y ácido 9-
cis-retinoico en la regulación de las respuestas celulares son distintas y no intercambiables.
(PMID: 9115228) [HMDB].
ESTRUCTURA DE LOS RECEPTORES DE RETINOIDES X (RXR).
LOS DOMINIOS DE NRs.

(A) La arquitectura de la proteína de NR consta de un dominio A / B N-terminal, un
dominio de unión a ADN (DBD), una región bisagra y un dominio de unión a ligando
(LBD).
(B) Ilustración de cómo las diferentes porciones de NR interactúan en un heterodímero
RXR, cómo el ligando, el ADN y las porciones coactivadoras deben interactuar
adicionalmente en un complejo receptor funcional.
Los RAR forman heterodímeros con los receptores de retinoides X (RXR), como se muestra en
la Figura .
Los RAR pueden unir tanto RA completamente trans como RA 9-cis y, pero los RXR tienen la
capacidad de unirse solo al isómero 9-cisRA.

Hay tres genes RAR separados que codifican el receptor nuclear (RARα, RARβ y RARγ) que se
conservan a lo largo de los vertebrados. RARα fue el primero en clonarse y describirse en 1987.
Su descubrimiento fue seguido de las identificaciones de RARβ y RARγ.
Desde entonces también se han identificado isoformas de receptores múltiples para cada uno
de estos RAR, que surgen debido a variaciones de empalme o al uso de promotores distintos
que pueden encontrarse corriente arriba de exones específicos dentro de las secuencias
codificantes de genes.
CLASIFICACION DERECEPTORES DE RETINOIDES X (RXR)

 Hay dos isoformas predominantes para RARα (α1 y α2) y RARγ (γ1 y γ2).
 Hay cinco isoformas para RARβ (β1-β4 y β1 ').
 Las isoformas RAR se clasifican como aquellas que se transcriben desde el promotor
P1:
- Clase I: RARα1, β1 y β3, γ1) o el promotor P2
- Clase II: RARα2, β2 y β4, γ2).
Los promotores de clase I contienen cajas TATA mientras que los promotores de clase II no.
Los estudios sobre la distribución tisular de los RAR han revelado muchas diferencias en sus
patrones espaciales de expresión.
Muchos de los promotores RAR son inducibles por RA:

 RARα se expresa en el rombencéfalo, la médula espinal y el ojo.
 RARβ se expresa ampliamente en cerebro, SNC, intestino, hígado, riñón y
extremidades.
 RARγ se expresa más fuertemente en la piel.
RXRS AYUDA CON LA FUNCIÓN DEL SISTEMA INMUNE
Los Receptores de Retinoides X (RXR) son vitales para el control de genes que están
involucrados en la respuesta inmune.
- LA ACTIVACIÓN DE RXR AYUDA CON LA AUTOINMUNIDAD

LA ACTIVACIÓN RXR REDUCE TH1 E INCREMENTA LAS CÉLULAS TH2.
- La producción de células Th1 y Th2 influye en la respuesta inmune adaptativa.
- Las células Th1 son principalmente responsables de proteger contra los patógenos
dentro de las células. Mientras tanto, las células Th2 protegen contra los parásitos
que se encuentran fuera de la célula.
- El resultado de la respuesta inmune se controla cambiando el equilibrio de las
células Th1 y Th2.
- La transmisión de RXR-α normalmente suprime la formación de células Th1 e
indirectamente permite la formación de células Th2.
- Los receptores de vitamina D funcionan con RXR para inhibir Th1 e incrementar la
respuesta de Th2.
- En un estudio de ratones, los científicos encontraron que la vía de transmisión
RXR-α es necesaria para las respuestas Th2.
- La deficiencia de RXR-α disminuye la formación de células Th2 y hace que los
niveles de células Th1 sean demasiado altos.

LOS RXR FUNCIONAN CON RAR PARA REDUCIR TH17 Y AUMENTAR LAS CÉLULAS Treg
- La activación de células Th17 está relacionada con muchas enfermedades
autoinmunes, mientras que las células Treg reducen la autoinmunidad.
- Los RXR funcionan con RAR para suprimir células Th17. La activación de RXR ayuda
a inhibir el crecimiento de células Th17 y aumentar las células Treg.
- Esta activación de RXR en células T CD4 + (células que podrían convertirse en Th17
o Tregs) mejoró significativamente la gravedad de la enfermedad en modelos de
ratón de esclerosis múltiple.
- Los RXR aumentan la producción de Camp en el tejido de la piel humana.
- Esto aumenta el nivel de células inmunitarias en la piel y aumenta la resistencia
antimicrobiana.
LOS RXR FUNCIONAN CON RAR PARA AYUDAR A PREVENIR EL INTESTINO
PERMEABLE
- El intestino permeable es una condición donde las uniones estrechas entre las
células que recubren el intestino tienen una permeabilidad incrementada.
- Esto significa que el contenido intestinal está expuesto al sistema inmune, lo que
puede causar inflamación.
- La activación de vías que involucran los receptores retinoides x promueve el
desarrollo de una barrera intestinal saludable, que reduce el riesgo de intestino
permeable.
- La suplementación de vitamina A en niños sanos mejoró la función intestinal,
mientras que la deficiencia de vitamina A redujo la función de barrera intestinal.
- SE NECESITAN RXR PARA RESPUESTAS INFLAMATORIAS SANAS

- Los receptores de Retinoides X (RXR) son importantes para el control de los genes
que están involucrados en la respuesta inmune a la inflamación.
- En un modelo animal, los ratones que carecen de RXR-α en sus células mieloides
tenían niveles reducidos de CCL6 y CCL9 (proteínas que atraen, activan e inducen
el crecimiento de las células inmunes).
- Esto es evidencia de que RXR-α es necesaria para la transcripción de estas
268itosinas que responden a la inflamación.
- La falta de activación de RXR-α puede evitar respuestas inflamatorias necesarias en
presencia de lesiones o infecciones.
- Los RXR son objetivos potenciales para la inmunoterapia durante las
enfermedades inflamatorias crónicas.
RECEPTORES DE RETINOIDES X Y CÁNCER

 La transmisión adecuada del receptor de retinoides X previene el cáncer.
 Los receptores retinoicos x se han identificado como posibles dianas para la terapia y
el tratamiento del cáncer.
 En estudios celulares, RXR-α interactúa con otros receptores para promover la
transmisión inmune que previene la producción de células de cáncer de mama
humano.
 Cuando los científicos aumentaron RXR-α en las células de cáncer de mama, las células
cancerosas se volvieron más sensibles a los activadores de RXR.
 Esta sensibilidad hizo más fácil para los activadores detener el ciclo de crecimiento
celular y detener la producción de células.
 Los polifenoles del té verde activan el RXR-α.
 Los animales de laboratorio con cáncer de colon tienen una menor producción de RXR-
α.

 El aumento de los niveles de RXR por los polifenoles del té verde ayudó a reducir el
riesgo de cáncer de colon en estos animales.
 DW22, un agonista de RXR-α, induce aumento de p21WAF1 / CIP1, que detiene la
división celular y mata (induce la apoptosis) células cancerosas.
RECEPTORES DE RETINOIDES X AYUDAN CON LA PRODUCCIÓN DE ENERGÍA
RECEPTORES DE RETINOIDES X AYUDAN A PREVENIR LA OBESIDAD

 Los receptores de retinoides X están involucrados en vías de transmisión metabólica
que reducen el riesgo de obesidad cuando se activan adecuadamente.
 Los animales de laboratorio sin RXR-α en sus hígados comen menos, pero pesan más
en comparación con los animales sanos.
 RXR-α se encuentra en el hígado donde mantiene un metabolismo de grasas saludable.
 En un estudio de ratas diabéticas, los activadores de administración RXR aumentaron
su producción de energía.
 Por otro lado, la eliminación de RXR-α en células grasas de ratones las hizo resistentes
a la obesidad inducida por una dieta alta en grasas o productos químicos.
LA ACTIVACIÓN DEL RECEPTOR RETINOIDE X REDUCE LOS NIVELES DE COLESTEROL

 Los animales de laboratorio sin RXR-α en sus hígados tienen niveles de colesterol más
altos y son propensos al hígado graso.
 Ambos defectos son factores de riesgo clave para la obesidad.
 Los receptores Retinoicos X también señalizan con el receptor X farnesoide para
equilibrar los niveles de colesterol en el cuerpo.
RECEPTOR FARNESOIDE -X (FXR)

- El receptor Farnesoide-X (FXR) también conocido como receptor de ácidos biliares
(BAR) o NR1H4 (subfamilia de receptores nucleares 1, grupo H, miembro 4) es un
receptor nuclear codificado por el gen NR1H4 en humanos.

- Este receptor hormonal es responsable de la homeostasis de los ácidos biliares, los
lípidos y la glucosa.
- FXR mantiene la homeostasis en ácidos biliares, lípidos y glucosa mediante la
regulación de una amplia gama de genes implicados en el metabolismo de los
ácidos biliares, los lípidos y la glucosa.
- FXR juega un papel crucial en el metabolismo de carbohidratos y lípidos, así como
en la regulación de la sensibilidad a la insulina. Se encuentra en grandes
cantidades en el hígado, los intestinos y los riñones.
EFECTOS DE FXR
LA ACTIVACIÓN DEL RECEPTOR RETINOIDE X DISMINUYE LA RESISTENCIA A LA INSULINA
Las nuevas terapias que mejoran la sensibilidad a la insulina incluyen moléculas que se asocian
con RXR como parte de un complejo con otros receptores.

Estos socios luego aumentan la función de los genes implicados en la acción de la insulina, la
producción de células grasas, la producción de energía grasa y la inflamación.
Por ejemplo, RXR se asocia con PPARγ. Esto mejora los niveles de glucosa en sangre, los niveles
de grasa en la sangre, reduce la resistencia a la insulina y previene otros factores de riesgo de
enfermedad cardíaca.
Además, el tratamiento de ratones obesos y diabéticos mediante la activación de RXR ayudó a

mejorar la producción de energía de glucosa.
La sobreproducción de RXRγ en ratones dio como resultado genes de producción de energía de

glucosa activada.
En los estudios basados en células, las moléculas que activaron los receptores de retinoides X
también previnieron el daño oxidativo del nivel alto de azúcar en la sangre.
LOS RXR AYUDAN A PREVENIR ENFERMEDADES VASCULARES
Los activadores específicos que aumentan la actividad de RXR ayudan a prevenir

enfermedades vasculares (enfermedades de la salud de los vasos sanguíneos, como la
trombosis, enfermedad cardíaca, endurecimiento de las arterias) al promover la salud de los
vasos sanguíneos.
La transmisión de la angiotensina II aumenta las citocinas inflamatorias y causa un crecimiento

anormal de los vasos sanguíneos.
En las células de rata, la actividad de RXR bloquea la MAP quinasa p38, que detiene la
señalización de la angiotensina II.
Al prevenir la inflamación en las células musculares, los activadores de RXR evitan los
trastornos de los vasos sanguíneos.
RXRs Y DESARROLLO
LOS RXR AYUDAN A MANTENER UNA PIEL SANA
 Los receptores de Retinoides X son en parte responsables de la vitalidad y la salud de

la piel.
 En las células de la piel, los RXR funcionan con los receptores de vitamina D para
permitir la síntesis de vitamina D del sol.
 Estos receptores juegan un papel crucial en la disminución de los síntomas del eczema
crónico de manos a través del aumento de la afinidad de unión a la vitamina A.
 Además, los RXR aumentan la producción de cAMP en el tejido de la piel humana.
 Esto aumenta las células inmunes en la piel y aumenta la resistencia antimicrobiana.

LA SEÑALIZACIÓN DEL RECEPTOR RETINOIDE X ES VITAL PARA EL DESARROLLO FETAL
La función saludable del retinoico X en las mujeres embarazadas promueve la absorción

adecuada de la vitamina D.
Esto permite la producción normal de células inmunes en la placenta y previene el desarrollo

de alergias o asma en los recién nacidos.
RXR-α es especialmente importante en la promoción de la producción de genes (producción

celular) asociada con el desarrollo temprano de la vida; adicionalmente, un feto no puede
desarrollarse adecuadamente sin la transmisión suficiente de este receptor.
Los animales de laboratorio sin el gen RXR-α no pueden desarrollar tejido cardíaco sano.
Los animales de laboratorio sin RXR-α tampoco pueden desarrollar ojos y visión saludables.
Mientras tanto, los animales de laboratorio sin RXR-β son estériles.
En la mayoría de los casos, estos animales tampoco prosperan durante el desarrollo temprano.
Los animales de laboratorio sin los genes RXR-β y RXR-γ tienen defectos metabólicos y de
comportamiento.
RXRS Y EL SISTEMA NERVIOSO

LOS RXR Y LOS RARS SON IMPORTANTES PARA EL CEREBRO Y LA PLASTICIDAD SINÁPTICA
Los RXR y los RAR son importantes para la plasticidad sináptica y neuronal en el hipocampo.
Sin embargo, en ratones, los niveles excesivos de vitamina A también producen déficits
cognitivos y reducen el crecimiento celular en el hipocampo.
RXR, RAR Y NEUROTRANSMISORES

LOS RXR Y LOS RAR
Son importantes para la producción celular de :
NEUROTRANSMISORES Y SUS RECEPTORES :

 Dopamina
 Oxitocina
 Receptores Dopamina D2
 Serotonina
 Receptores de glutamato

 Receptores Opioides-Delta
 Receptores nicotínicos de acetilcolina
 Receptores tipo A de GABA
ENZIMAS QUE ESTÁN INVOLUCRADAS EN LA PRODUCCIÓN, CONVERSIÓN O

DESCOMPOSICIÓN DE LOS NEUROTRANSMISORES:
 Tirosina hidroxilasa, una enzima que ayuda a estimular los neurotransmisores
(dopamina, epinefrina, norepinefrina)
 La dopamina β-hidroxilasa convierte la dopamina en norepinefrina
RECEPTORES DE RETINOIDES X SE UNEN A OTRAS VITAMINAS Y RECEPTORES DE HORMONAS
RECEPTORES DE RETINOIDES X SE ASOCIAN CON LOS RECEPTORES DE ACIDO RETINOICO

(RAR)
Los RXR se asocian con los RAR para controlar la producción de genes en respuesta a la
vitamina.
LOS RXR FUNCIONAN CON RECEPTORES DE HORMONAS TIROIDEAS

 Los receptores retinoides X (RXR) se unen a los receptores de la hormona tiroidea.
 Los heterodímeros TR-RXR son responsables de muchos procesos fisiológicos, incluido
el desarrollo embrionario, el equilibrio de la tasa metabólica, las funciones cardíacas y
la digestión.
 En los ratones, la pérdida del receptor de la hormona tiroidea causa problemas con el
desarrollo del corazón, los oídos y los ojos.
 También afectó negativamente la producción de energía hepática y los niveles de
hormona tiroidea.
LOS RXR FUNCIONAN CON RECEPTORES DE VITAMINA D (VDR)

 Los RXR se unen y funcionan con los receptores de vitamina D (VDR).
 Los glóbulos blancos, las células de la piel, el colon, la glándula pituitaria y los ovarios
tienen receptores de vitamina D.

 Los receptores de vitamina D controlan la captación, el transporte y el equilibrio de
calcio y fosfato.
 También ayudan con la producción celular y la respuesta inmune.
 Los RXR aumentan los efectos activadores de los genes de la vitamina D en ciertos
genes.
 RXRγ y VDR también trabajan juntos para garantizar el funcionamiento adecuado de
las células nerviosas.
 La disminución de la función VDR produce síntomas de bajos niveles de vitamina D.
 Esto causa debilidad muscular, entre otros problemas de salud.
 Por otro lado, el exceso de producción de VDR en células óseas de ratones previno la
pérdida ósea durante la deficiencia de vitamina D.
RXR Y EL RECEPTOR DE HÍGADO X (LXR)

RXR se asocia con el receptor X hepático-α y LXR-β.
Receptores de hígado X :
 Proporcionar producción de energía grasa y colesterol
 Ofrecen función del sistema inmune: muchos glóbulos blancos diferentes tienen LXR
 Controle las respuestas inflamatorias en los macrófagos
Los ratones con vías LXR dañadas tienen problemas con la producción de células grasas. Estos
daños también causan problemas con el metabolismo.
RXRS Y RECEPTORES ACTIVADOS POR PROLIFERADOR DE PEROXISOMA (PPAR)

RXRS SE ASOCIA CON RECEPTORES ACTIVADOS POR PROLIFERADORES DE PEROXISOMA
(PPAR).
 Estas asociaciones permiten que la célula detecte y responda a las moléculas de ácidos
grasos.
 Esto ayuda con la producción de energía grasa.
 El complejo RXR y PPARα potencialmente puede tratar la hiperlipidemia (colesterol
alto), una condición en la que la sangre tiene una concentración anormalmente alta de
triglicéridos y colesterol en la sangre.
 Los ratones sin el gen RXR-α a menudo tienen defectos en las vías de transmisión de
PPARβ y PPARγ. Esto causa que los ratones mueran en las primeras etapas
embrionarias.
RXR Y EL RECEPTOR FARNESOIDE X (FXR)
 Los RXR forman heterodímeros con el receptor farnesoide X (FXR).

 FXR actúa como el sensor para ácidos biliares.
 FXR aumenta la producción celular de genes implicados en la producción de energía de
colesterol y ácidos biliares.
FXR-RXR ayuda:
 Mantener equilibrados varios ácidos biliares en el cuerpo.
 Aumenta la producción celular a partir de genes que permiten la expulsión de ácidos
biliares de las células.
 Controla la digestión, ya que los ácidos biliares son señales importantes para el
sistema digestivo.
 Aumenta la sensibilidad a la insulina Los ratones sin el gen FXR tienen colesterol alto y
ácidos biliares en la sangre.

RXR FUNCIONA CON EL RECEPTOR PREGNANO X Y EL RECEPTOR CONSTITUTIVO DE
ANDROSTANO.
 El receptor de pregnano X (PXR o SXR) es otro asociado de unión para RXR.

 PXR aumenta la producción de enzimas desintoxicantes.
 En el hígado, el intestino delgado y el colon, PXR ayuda a desintoxicar y eliminar las
sustancias y los tóxicos extraños del cuerpo.
 RXR también se une con el receptor constitutivo de androstano (CAR).
CAR es otro receptor que ayuda a desintoxicar y proteger contra moléculas dañinas.
 Tanto PXR como CAR son responsables del transporte de sustancias (medicamentos y
esteroides) fuera del cuerpo.
OTROS RECEPTORES QUE FUNCIONAN CON RXR

LOS RXR FORMAN HETERODÍMEROS CON LOS SIGUIENTES RECEPTORES NUCLEARES:
 Pequeño compañero de heterodímero (SHP) / NR0B2
 Receptor nuclear específico para células fotorreceptoras (PNR) / NR2E3
 Proteína 2 relacionada con ErbA (EAR2) / NR2F6
 Gen B inducido por el factor de crecimiento nervioso (NUR77) / NR4A1
 Proteína relacionada con el receptor nuclear 1 (NURR1) / NR4A2
RXR MUTACIONES Y DISFUNCIONES GÉNICAS

 Los genes RXR son importantes para el desarrollo embrionario.
 La pérdida de la función del gen RXR-α en ratones causa deficiencia de vitamina A y
malformación cardíaca.
 Estos conducen a la muerte durante el desarrollo embrionario .
DEFECTOS DEL DESARROLLO CAUSADOS POR MUTACIONES NULAS EN RXR-Α

Las mutaciones nulas hacen que no se encuentre cierto gen.
Los ratones sin el gen RXR-α pueden tener muchos defectos de crecimiento y desarrollo,
incluidos los siguientes:
 Subdesarrollo cardíaco y pulmonar
 Fracaso del desarrollo del útero y la vagina
 Malformación renal
 Malformación ósea y tisular
 Defectos de retina
LAS MUTACIONES RXR CONDUCEN AL DESARROLLO DEL CÁNCER

Los polimorfismos de un solo nucleótido en el receptor retinoide X (RXR) también interfieren
con la absorción adecuada de vitamina D.
Estos polimorfismos son factores de riesgo significativos para el cáncer de ovario en mujeres
mayores.
Los SNP dentro de RXR-alfa que han sido implicados en un mayor riesgo de cáncer incluyen:
 rs749759
 rs1805352
 rs3132297
 rs3132296
 rs3118529
 rs3118536
 rs7861779

La exposición excesiva al sol y la radiación ultravioleta redujeron sustancialmente la
producción celular de RXR en la piel de los animales de laboratorio. Esto condujo a una
deficiencia funcional de vitamina A, que aumenta los riesgos de cáncer de piel.
Sin embargo, el pre tratamiento con ácido retinoico mitigó esta reducción de la producción de
células RXR.
LA DISFUNCIÓN DEL RECEPTOR DE RETINOIDE X PUEDE CAUSAR ESQUIZOFRENIA

 La esquizofrenia es un trastorno que causa alucinaciones visuales y auditivas, junto con
otros síntomas.
 Ha habido una evidencia creciente de que la desregulación de los retinoides es un
factor en el desarrollo de la esquizofrenia.
 La toxicidad y deficiencia del retinoide causa síntomas similares a los causados por la
esquizofrenia.
 La esquizofrenia se relaciona comúnmente con tres regiones cromosómicas, una de las
cuales es 6p22-6p21.1 RXR-β se encuentra en este locus específico (6p21.3) también.
 El complejo RAR / RXR controla varios genes candidatos a la esquizofrenia. Incluyen
receptores de dopamina y dopamina, serotonina, receptores de glutamato y muchos
otros.
 Los ratones mutantes sin ambos genes RAR y RXR (mutantes doblemente nulos RAR-
RXR) tienen movimientos anormales y transmisión irregular de dopamina.
 Toda esta evidencia respalda la teoría de que RXR y RAR juegan un papel importante
en la prevención de la esquizofrenia.
 Sin estos receptores, el cerebro no funciona normalmente.
 La disregulación del ácido retinoico ayuda a causar esquizofrenia.
LA PÉRDIDA DE RXR-Α AFECTA EL METABOLISMO DEL ALCOHOL

EL RETINOL Y EL METABOLISMO DEL ALCOHOL SE SUPERPONEN ENTRE SÍ.
 La adecuación de la vitamina y la toxicidad del alcohol causan anormalidades similares
durante el desarrollo del feto.
 Los ratones sin el receptor de ácido retinoico y el receptor de retinoide X (RAR-RXR) en
el hígado son más susceptibles a la enfermedad hepática alcohólica.
 La proteína ADH convierte el etanol en acetaldehído, que representa la mayoría de los
efectos tóxicos del alcohol.
 El nivel de expresión de ADH1 influye en el riesgo de lesión hepática inducida por
alcohol.
 En ratones, la deficiencia de RXR-α aumentó la actividad de ADH, lo que mejoró el
aclaramiento de alcohol y acetaldehído en la sangre y el hígado.
 Esto resulta en lesiones hepáticas más graves.
 Además, las mutaciones en RXR junto con el gen NR4A2 aumentan la dependencia del
alcohol en los seres humanos, causando alcoholismo.
 La deficiencia en la producción de RXR-α provocó una reducción de los niveles de S-
adenosilmetionina (SAMe) y glutatión (GSH), los cuales son importantes para la
desintoxicación del alcohol.
 También resultó en una lesión hepática inducida por alcohol más grave.
LA MUTACIÓN RXR-Β CAUSA INFERTILIDAD

 En un estudio, los científicos criaron un grupo de ratones que no tenían actividad del
gen RXR-β.
 Alrededor del 50% de los ratones sin el gen murió antes o durante el nacimiento.
 Además, los ratones machos supervivientes tenían formación anormal de esperma.
 Esto causó que todos fueran estériles e incapaces de reproducirse.
EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS ACTIVADORES DE RXR (AGONISTAS)

 Los activadores sintéticos de RXR (agonistas) tienen efectos secundarios, como la
elevación del colesterol y el hipotiroidismo.
 El tratamiento con agonistas RXR también puede aumentar el riesgo de infecciones
virales.
 En ratones, los activadores de RXR causaron la sobreproducción de RXR-α.
 Esta mayor susceptibilidad del huésped a las infecciones virales.
TIPOS DE RECEPTORES RETINOIDES X

 Hay tres subtipos principales de receptores de retinoides X: RXR-α, RXR-β y RXR-γ.
- RXR-α se encuentra en el hígado, pulmón, músculos, piel, riñón e intestinos
- RXR-β se encuentra en todo el cuerpo
- RXR-γ se encuentra en los músculos del cerebro, el corazón y los huesos
 Cada subtipo RXR está codificado por genes diferentes e interactúa con diferentes rutas
biológicas cuando se activan.
 También hay dos tipos principales de cada receptor retinoide X, que tienen funciones
especializadas adicionales:
- RXRα1
- RXRα2
- RXRβ1
- RXRβ2
- RXRγ1
- RXRγ 2
 En la mayoría de los tejidos, RXR-α toma el control durante la pérdida de la función
RXR-γ.

REGULACIÓN DE RECEPTORES
Al igual que otras proteínas de membrana, los receptores sufren un ciclo natural de síntesis, de
ensamble en la membrana plasmática (donde son totalmente funcionales) y de su posterior
destrucción al interior celular.
No obstante este reciclaje natural de la economía celular, hay determinadas situaciones en las
cuales los receptores son regulados en función de la homeostasis celular.
Fundamentalmente son fenómenos de desensibilización y de hipersensibilización. Los

mecanismos moleculares que subyacen a los procesos de regulación de receptores no están
totalmente comprendidos.
DESENSIBILIZACIÓN DE RECEPTORES.
La desensibilización de receptores es un proceso que se caracteriza por la pérdida de respuesta

celular ante la acción de un ligando endógeno o de un fármaco.
Se trata generalmente de una respuesta homeostática de protección celular a una

estimulación excesiva, crónica o aguda.
Por tanto puede ser debida a procesos patológicos o a consecuencia de una terapia
farmacológica, en tal caso, predecible.
La taquifilaxia se produce cuando la desensibilización de receptores ocurre rápido, en el rango

de minutos; con la misma velocidad con que se instaura, también cesa.
Pero si es un proceso de largo desarrollo, el cual puede tomar días en instaurarse, se habla del
desarrollo de tolerancia.
La morfina y otros fármacos opioides administrados reiteradamente en forma aguda

desarrollan taquifilaxis a la analgesia, por ejemplo.
La administración crónica de morfina también disminuye la respuesta a la analgesia, pero por

desarrollo de tolerancia.
- DESENSIBILIZACIÓN HOMÓLOGA.
Es un proceso de pérdida de la capacidad de respuesta celular consecuencia de un
cambio estructural o funcional ocurrido en la misma molécula del receptor, por :
 Una disminución de la afinidad del receptor por modificaciones de la conformación
molecular de éste.
 Iinhibición de la síntesis de novo de receptores, o bién por
 una disminución en el número total de receptores funcionales en la membrana celular,
fenómeno conocido también con el nombre de down-regulation.
La disminución del número de receptores en la membrana puede ser
consecuencia de los siguientes procesos: internalización del receptor
inactivación del receptor proteólisis del receptor por enzimas
intracelulares liberación del receptor al exterior celular.

- DESENSIBILIZACIÓN HETERÓLOGA.
La pérdida de la capacidad de respuesta celular es debido a cambios que modifican
al sistema efector que transduce la señal del complejo fármaco-receptor, como
puede ser el caso de la imposibilidad de formar el complejo activo de una proteína
G, o la incapacidad de liberar un segundo mensajero intracelular esencial en la
cadena de señalización del sistema efector.
HIPERSENSIBILIDAD DE RECEPTORES.
La hipersensibilización de receptores es un proceso que se caracteriza por el aumento de la

respuesta celular ante la acción de un ligando endógeno o de un fármaco como resultado de la
falta temporal del ligando o del fármaco.
Son situaciones que se pueden presentar en cuadros como la desaferentación nerviosa,

patológica, quirúrgica o farmacológica; por depletación farmacológica de neurotransmisores,
lo que produce una respuesta de hipersensibilidad en los receptores postsinápticos y, de
mayor relevancia farmacológica, es la hipersensibilidad de receptores debida al uso crónico de
agentes antagonistas que impiden la acción del agonista endógeno, como en el caso de los -
bloqueadores; el retiro súbito de estos fármacos puede desencadenar respuestas celulares
aumentadas, síndrome de rebote, que afectan grave y negativamente la fisiología del sistema
involucrado.
El mecanismo de acción de los procesos de hipersensibilidad de receptores se resumen en:

1. Un aumento neto en el número de receptores funcionales en la membrana
plasmática, o up-regulation, ya sea por aumento de la síntesis de novo o por la
disminución en la degradación del receptor, y
2. Un aumento en la afinidad del receptor con su ligando endógeno o con el fármaco.
CINÉTICA DE RECEPTORES
Aún antes de acuñar el término de sustancia receptora, Langley propuso en 1878 que la
combinación fármaco-célula y el efecto farmacológico observado, debían seguir la ley de
masas.
Posteriormente la idea fue desarrollada por Clark en los años 20 con el supuesto que la
formación del complejo fármaco-receptor, además de seguir la ley de masas, debía ser
reversible y que el efecto observado fuera proporcional al número de receptores ocupados y,
de aquí, que el efecto máximo se lograra al ocupar todos los receptores.
FUNCIONES DE LOS RECEPTORES

 Unirse al ligando apropiado
 Propagar su señal reguladora en la célula "blanco". Los efectos reguladores de un
receptor pueden ejercerse en forma directa en sus objetivos celulares, es decir la
protelína o proteínas efectoras, o pueden ser transmitidos a blancos celulares por
moléculas intermediarias, que son los transductores, como la proteína G, y finalmente
obtener el efecto biológico a través de segundos mensajeros.

 Emplear los sistemas efectores dentro del citoplasma que activen o repriman ciertos
procesos que son la base de las respuestas celulares.
UNIÓN FÁRMACO RECEPTOR
Las uniones Fármaco-Receptor se basa en las siguientes características:
Especificidad: es la capacidad que tiene un fármaco para unirse a un receptor específico
Afinidad: capacidad que posee un fármaco para unirse a un receptor específico y formar el
complejo fármaco-receptor.
Existen diferentes tipos de uniones Fármaco-Receptor:
Entre las uniones reversibles se encuentran puentes de hidrógeno, enlaces ionicos, y fuerzas
de van der waals, en las uniones irreversibles se encuentran los enlaces covalentes.
LUGAR DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS
Para localizar el lugar de acción de los fármacos, lo que significa en muchos casos la ubicación
del receptor sobre el que ejercerá su acción, viene determinada por las propiedades físico
químicas de la sustancia biológicamente activa.
Es necesario comprender las características de las sustancias para saber cuales serán mas
permeables o no a la membrana celular
Saber la localización del receptor al que se van a unir, por ejemplo las sustancias polares e
hidrosolubles, que no pueden atravesar las barreras lipídicas celulares, ejercerán su efecto con
mayor posibilidad sobre los receptores situados sobre la membrana celular, por lo contrario
los fármacos liposilubles que atraviesan las membranas celulares tendrán acción en receptores
intracelulares.
INTERNALIZACIÓN Y DEGRADACIÓN DE RECEPTORES
Además de los mecanismos que regulan de forma rápida la actividad de los receptores,
mencionados anteriormente, existen otros mecanismos de desensibilización lenta del receptor
que implican la internalización y la degradación proteolítica del mismo.
Así, una vez que el receptor ha transmitido las correspondientes señales, el complejo ligando-
receptor es internalizado hacia los endosomas primarios, principalmente mediante su inclusión
en vesículas recubiertas de clatrina, aunque parecen existir otras vías independientes de éstas.
El destino último del receptor internalizado puede ser su degradación proteolítica en lisosomas
o su retorno a la membrana plasmática, esto depende en parte del tipo de ligando unido al
receptor.
EPÍLOGO:
Cuando creemos conocerlo todo, es cuando debemos sentirnos más débiles, ya que nuestro
conocimiento, será nuestra propia prisión, entonces liberémonos empecemos a pensar, a
filosofar.
No puedo enseñar nada a nadie, solo quisiera enseñarles a pensar.
Vides Ricra Hinostroza

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Farmacologia Molecular Guia Final

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UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS

(Universidad del Perú, DECANA DE AMERICA)

DR. VIDES RICRA HINOSTROZA

CATEDRA DE FARMACOLOGIA. FACULTAD DE MEDICINA HUMANA. UNMSM

Jorge Francisco Isidoro Luis Borges Acevedo

FARMACOLOGIA MOLECULAR – DR. VIDES RICRA HINOSTROZA- UNMSM Página 2

FARMACOLOGIA MOLECULAR – DR. VIDES RICRA HINOSTROZA- UNMSM Página 3

En términos generales, la farmacología es la ciencia de la acción de los fármacos sobre los

La farmacología también usa el modelaje molecular y el diseño computarizado como

Al integrar el conocimiento en muchas disciplinas científicas relacionadas, la farmacología

La Farmacología Molecular estudia a las características bioquímicas y biofísicas de las

Los métodos de la farmacología molecular incluyen técnicas físicas, de biología molecular

En el desarrollo del curso de FARMACOLOGÍA BASICA APLICADA A LA MEDICINA dictada a los

Lima 19 de Marzo del 2018.

DR. VIDES RICRA HINOSTROZA.

FARMACOLOGIA MOLECULAR – DR. VIDES RICRA HINOSTROZA- UNMSM Página 4

En términos generales, la farmacología es la ciencia de la acción de los fármacos sobre los

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Uno de los aspectos más importantes de la farmacología molecular es comprender cómo

Los farmacólogos moleculares también están interesados en la patología molecular, el estudio

Comprender la estructura molecular de las drogas también es importante. Desde el punto de

El concepto de farmacología molecular ahora es integral no solo en la farmacología en sí, sino

La búsqueda de una comprensión molecular de muchos aspectos de la farmacología ha

FARMACOLOGIA MOLECULAR – DR. VIDES RICRA HINOSTROZA- UNMSM Página 6

Las civilizaciones anteriores contribuyeron a nuestro conocimiento de los fármacos y las

La introducción de muchos fármacos desde el Nuevo Mundo en el siglo XVII estimuló la

En 1872, Schmiedeberg se convirtió en profesor de farmacología en Estrasburgo, y durante un

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El campo de la farmacología en general y el desarrollo de nuevos fármacos altamente

En las células existen innumerables moléculas capaces de asociarse al fármaco y formar un

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UNA BREVE HISTORIA DE LA FARMACOLOGÍA MOLECULAR :

Su contraparte, el ligando (que puede ser una hormona o un neurotransmisor), es no solo de

El concepto de receptor farmacológico surgió con los trabajos experimentales de Ehrlich y

Langley reinterpretó los resultados experimentales de Claude Bernard respecto a la capacidad

Las sustancias receptoras de Langley

FARMACOLOGIA MOLECULAR – DR. VIDES RICRA HINOSTROZA- UNMSM Página 9

Paul Ehrlich (1854-1915) fue un eminente científico alemán y es considerado el padre de la

Su investigación en quimioterapia la hizo basado en la idea (implícita en su tesis de grado), de

La epinefrina sería fundamental para el descubrimiento y estudio posterior de receptores.

En 1897, el farmacólogo americano John Jacob Abel (1857-1938), a partir de extractos de

FARMACOLOGIA MOLECULAR – DR. VIDES RICRA HINOSTROZA- UNMSM Página 10

La bioquímica del metabolismo intermediario

La glucólisis hepática y muscular, parte importante de la utilización de la glucosa, el

Vendría el descubrimiento del ciclo de Krebs (o de los ácidos tricarboxílicos) en las

Hormonas y sus mecanismos de acción

FARMACOLOGIA MOLECULAR – DR. VIDES RICRA HINOSTROZA- UNMSM Página 11

Los receptores adrenérgicos de Ahlquist

Los segundos mensajeros

FARMACOLOGIA MOLECULAR – DR. VIDES RICRA HINOSTROZA- UNMSM Página 12

Estos trabajos, y el posterior descubrimiento de la enzima adenilciclasa, dieron pie al

Más adelante, se descubrieron otros segundos mensajeros: el 3’,5’-GMP cíclico, el 1,2-

Posteriormente, se encontró que otras hormonas proteínicas y liposolubles, que no podían

Entre éstas estaban la insulina, el factor de crecimiento epidérmico, la hormona del

Muchos de ellos están íntimamente ligados a la adenilciclasa y a las proteínas G y, a través de

FARMACOLOGIA MOLECULAR – DR. VIDES RICRA HINOSTROZA- UNMSM Página 13

Este complejo llamado “receptores acoplados a proteínas G (GPCR)” es una superfamilia de

FARMACOLOGIA MOLECULAR – DR. VIDES RICRA HINOSTROZA- UNMSM Página 14

Peter G. Waser dio a conocer el receptor de membrana para la acetilcolina, usando la

En el hiperparatiroidismo secundario a la falla renal y en el síndrome de Klinefelter (también

La clonación molecular y la verificación de secuencias, también proporcionaron la base para

La endocrinología, al principio, se enfocó en enfermedades causadas por alteraciones en la

FARMACOLOGIA MOLECULAR – DR. VIDES RICRA HINOSTROZA- UNMSM Página 15

Se dice que la fijación es inespecífica si el fármaco se liga formando un complejo con