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Universidad de Concepción

Facultad de Farmacia
Departamento de Tecnología Farmacéutica

Transportadores de membrana
y Gota
Integrantes: - Camila Caro
- Daniel Coñoepan
- Lukas Lagos
- Daniel Rivas
Docentes: - Pablo Torres
- Salvador Cabrera
Introducción

 El ácido úrico es el metabolito final generado a partir del


catabolismo de las purinas.
 Ácido úrico se encuentra en grandes concentraciones en
seres humanos y en algunos primates, ejerciendo un
importante rol antioxidante
 Las concentraciones de ácido úrico están determinadas tanto
por la producción como la secreción y reabsorción del mismo
a nivel renal
 Un aumento en los niveles de ácido úrico sobre los 7 mg/dL
puede llevar a una hiperuricemia y a la posterior aparición de
la gota.
 Las proteínas transportadores de ácido úrico a nivel renal
cumplen un importante rol en la regulación de los niveles
séricos de ácido úrico, por lo que modular o regular su
actividad mediante fármacos, serían una alternativa para
mejorar las terapias que existen actualmente para la gota.
Introducción
Representación esquemática de las principales proteínas
transportadoras de ácido úrico en seres humanos

Modelo de transporte renal de uratos (TCP): Saíz Toboso y Bertomeu, BioQage. 2015 (50b).
Adaptación: Guerra M. 2015.
Transportador SLC2A9 (GLUT9)

Transportador de glucosa, voltaje


dependiente

Ampliamente expresados en riñón, hígado,


placenta e intestino delgado

Es uno de los principales transportadores


reguladores de la homeostasis de ácido úrico
en humanos
Transportador SLC2A9 (GLUT9)

 Glut9 var1
• Se ha descrito en
hígado, membrana
basolateral del túbulo
proximal y placenta
• Posee 540 aminoácidos La única diferencia
estructural entre
 Glut9 var2 los 2 subtipos de
• Sólo se expresa en la Glut9 es en el
membrana apical del extremo N-terminal
túbulo proximal y
placenta
• Posee 512 aminoácidos
Transportador SLC2A9 (GLUT9)

Las posiciones de las


La expresión y la
variantes genéticas en
actividad del GLUT9 es
el cromosoma 4p15.3-
regulada por diversos
p16 regulan la expresión
factores
del transportador

Diversos polimorfismos de
Ciertos polimorfismos se asocian
nucleótido simple en el gen del
con un mayor riesgo de
SLC2A9 influyen en las
hiperuricemia
concentraciones de urato

..GLUT9, potencial blanco terapéutico para el tratamiento de la


gota
Transportador ABCG2 / BCRP

ABCAs

 Es un transportador
ABCGs ABCBs
secretor de ácido úrico.
 Expresada en Intestino,
↑ Expresión

ABCs hígado y riñón.


ABCFs ABCCs
↑ Eflujo


ABCEs ABCDs Acumulación
Intracelular
Transportador ABCG2 / BCRP

V12M

F506SfsX4 Q126X

Análisis
Mutacional
S441N Q141K

G268R
Transportador URAT1

 Intercambiador urato/anión, codificado


por el gen SLC22A12. ↑ Expresión

 Sustratos:
↑ Captación
 Lactato, Pirazinoato y nicotinato.
 Inhibidores:
 Benzbromarona, probenecid y losartan. ↑ Acumulación
de Uratos
Transportador URAT1

 Concepto de hipouricemia idiopática renal. Mutaciones con perdida


de función de URAT1 (A) y GLUT9 (B).
Anzai et al. 2012. Recent advances in renal urate transport: characterization of candidate transporters indicated by genome-wide association
studies, Clin Exp Nephrol 16:89-95
Transportador de fosfato
dependiente de sodio tipo I (NPT1)

 Familia: SLC17A1
 Expresión: Riñón e hígado
 Transporta aniones orgánicos (PHA, posiblemente urato)
 Uchino: reportó que la NPT1 humana mediaba el ingreso de
PAH de forma cloro-dependiente en células HEK293
transfectadas con NPT1 humano y sugirió que está
involucrado en la secreción de PAH renales las células del
túbulo proximal. También se indicó que NPT1 está
involucrado en el transporte de urato.
Transportador de fosfato
dependiente de sodio NPT4 (SLC17A3)

 Membrana apical del túbulo proximal.


 2 variantes: hNPT4_L y hNPT4_S.
 hNPT4_L mediaría transporte de aniones orgánicos, por lo
que podría estar involucrado en el eflujo apical de aniones
orgánicos como el urato.
MRP4 (multidrug resistance protein
4) o ABCC4

 Mediador del transporte de urato ATP-dependiente


 Ubicación: membrana apical de la célula renal
 También ha demostrado transportar PAH (sustrato usado
para caracterizar el transporte de aniones orgánicos)
 El 2007 Hilgendorf demostró que este transportador se
encuentra también a nivel yeyunal
Rol de transportadores de aniones
orgánicos (OAT) en estados
patológicos relacionados a
hiperuricemia
Transportadores OAT1 y OAT3

Expresados abundantemente en membrana


basolateral de células tubulares proximales
renales.

Solutos urémicos podrían modular la


actividad de OAT1 y OAT3 afectando el Ácido fenilacético
aclaramiento renal.

En ERC existe acumulación de solutos Ácido Hipúrico


urémicos en el plasma.
Transportadores OAT1 y OAT3

Sulfato de Indoxilo

[4]
Transportador OAT4/ SLC22A11

Se expresa en la membrana apical de


células de túbulos proximales renales

Actúa como vía de entrada para urato


a la célula tubular proximal,
considerado de baja afinidad por
urato

Asociación entre una variante común


de OAT4 y un subtipo de gota de
subexcreción renal [5]
Transportador OAT10

Se expresa en la membrana apical de Efecto Uricosúrico de


células de túbulos proximales renales. Mangifera indica L.

Actúa como antiportador Niveles de OAT10 renal


intercambiando urato contra lactato ↑242,2% en hiperuricemia
intracelular.

Dosis de Mangiferina de
Reabsorbe urato desde la orina hacia 12,0mg/kg ↓48,3% niveles
la sangre de OAT10 en ratas
hiperuricémicas
Transportador OAT10

[6]
Transportadores de urato y nuevas
terapias de la gota.
Probenecid

 Interfiere con los transportadores OAT, los cuales


reabsorben el acido úrico de la orina hacia la sangre.
 Es un acido orgánico por lo que es preferido por OAT
y se une a el en vez del acido úrico, aumentando la
excreción de este
Lesinurad

 Inhibidor de URAT1 y OAT4, por lo que inhibe la


reabsorción de acido úrico, aumentando la excreción
renal.
 Utilizado en combinación con inhibidores de la
xantina oxidasa (alopurinol) para tratar la gota
Tranilast
• Inicialmente desarrollado como un potente antialérgico
para el tratamiento de alergias respiratorias.
• Metabolito derivado del triptófano .
• Inhibe GLUT9 de manera reversible y no competitiva

Mandal, A. K., Mercado, A., Foster, A., Zandi‐Nejad, K., &


Mount, D. B. (2017). Uricosuric targets of tranilast.
Pharmacology Research & Perspectives.
Verinurad

 Inhibidor de URAT1.
 Actualmente en pruebas de fase 2 para el tratamiento
de la gota e hiperuricemia asintomática.
Conclusión
 Esta variedad tan amplia de transportadores afines al acido úrico
puede ser clave para entender porque hay personas con mayor
riesgo a hiperuricemia, debido a los polimorfismos existentes.
 Se han desarrollado nuevos fármacos para la gota que tienen
como blanco a los transportadores de urato y aun se encuentran
algunos en desarrollo que podrían tener gran relevancia en la
terapia de esta enfermedad
 Estos transportadores no solo transportan acido úrico, algunos
como la GLUT9 transporta glucosa y fructosa, cuyo transporte
estimularía también el del acido úrico relacionando el consumo
excesivo de azucares con la gota
 Se debe seguir dirigiendo la investigación hacia la caracterización
de posibles nuevos transportadores implicados en la regulación
de ácido úrico no tan solo a nivel renal sino que también en otras
partes del organismo, y los posibles nuevos fármacos dirigidos
contra ellos para el futuro manejo de esta patología.
Referencias Bibliográficas

1. Mandal, A. K., Mercado, A., Foster, A., Zandi‐Nejad, K., & Mount, D. B. (2017). Uricosuric targets
of tranilast. Pharmacology Research & Perspectives, 5(2).
2. Hurba, O., Mancikova, A., Krylov, V., Pavlikova, M., Pavelka, K., & Stibůrková, B. (2014).
Complex Analysis of Urate Transporters SLC2A9, SLC22A12 and Functional Characterization of
Non-Synonymous Allelic Variants of GLUT9 in the Czech Population: No Evidence of Effect on
Hyperuricemia and Gout. PLoS ONE, 9(9).
3. López, M. G., & Hernández-Rodríguez, P. (2015). Relevancia diagnóstica del ácido úrico. Ciencia
Actual, 4(0), 19-39.
4. Enomoto, A., & Endou, H. (2005). Roles of organic anion transporters (OATs) and a urate
transporter (URAT1) in the pathophysiology of human disease. Clinical and Experimental
Nephrology, 9(3)
5. Burckhardt, G. (2012). Drug transport by Organic Anion Transporters (OATs). Pharmacology &
Therapeutics, 136(1), 106-130.
6. Yang, H., Gao, L., Niu, Y., Zhou, Y., Lin, H., Jiang, J., … Li, L. (2015). Mangiferin Inhibits Renal
Urate Reabsorption by Modulating Urate Transporters in Experimental Hyperuricemia. Biological
and Pharmaceutical Bulletin, 38(10), 1591-1598.
7. Anzai et al. 2012. Recent advances in renal urate transport: characterization of candidate
transporters indicated by genome-wide association studies, Clin Exp Nephrol 16:89-95
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