CALDERON JARAMILLO, NATHALIE

DEL AGUILA MATTA, CESAR

GONZALES SORIA, CLAUDIA
VÁSQUEZ JAIME, SANTIAGO
VENTURA LUANA
ÍNDICE
1 ATAXIA CEREBELOSA ......................................................................................................... 3
1.1 ETIOLOGIA ...................................................................................................................... 3
1.1.1 Hereditarias: .............................................................................................................. 3
1.1.2 Infeccioso: .................................................................................................................. 4
1.1.3 Traumático ................................................................................................................. 4
1.1.4 Tumoral: ..................................................................................................................... 4
1.1.5 Intoxicaciones por fármacos, sedantes e hipnóticos .......................................... 4
1.2 FISIOPATOLOGIA:.......................................................................................................... 5
1.3 CAMBIOS MICROSCOPICOS ...................................................................................... 6
1.4 CUADRO CLINICO .......................................................................................................... 6
1.5 DIAGNÓSTICO ................................................................................................................. 7
1.6 TRATAMIENTO ................................................................................................................ 8
2 MEDULOBLASTOMA ................................................................................................................... 9
2.1 DEFINICIÓN ...................................................................................................................... 9
2.2 ETIOLOGÍA ....................................................................................................................... 9
2.3 EPIDEMIOLOGIA........................................................................................................... 11
2.4 FACTORES DE RIESGO.............................................................................................. 12
2.5 PATOGENIA ................................................................................................................... 13
2.6 CAMBIOS HISTOLÓGICOS ........................................................................................ 19
2.6.1 Meduloblastoma clásico ........................................................................................ 19
2.6.2 Meduloblastoma desmoplásico nodular .............................................................. 20
2.6.3 Meduloblastoma de células grandes ................................................................... 20
2.6.4 Meduloblastoma con extensa nodularidad ......................................................... 20
2.6.5 Meduloblastoma anaplasico ................................................................................. 21
2.7 DIAGNOSTICO ............................................................................................................... 21
3 BIBLIOGRAFÍA ...................................................................................................................... 24

ALTERACIONES CEREBELOSAS 2
 ALTERACIONES CEREBELOSAS

1 ATAXIA CEREBELOSA

1.1 ETIOLOGIA 1

La ataxia cerebelosa presenta múltiples etiologías

1.1.1 Hereditarias:

1.1.1.1 Autosómicas recesivas

a) Síndrome de Joubert: caracterizada por ausencia parcial o total del vermis

cerebeloso.
b) Ataxia de la línea media: presencia de hipotonía y autismo.
c) Síndrome de Norman: presenta microcefalia, retraso mental, convulsiones
d) Síndrome de Tay o Pollito BIDS/, IBIDS: por una alteración en el cromosoma
19, presencia de ictiosis, tricolodistrofia, retraso mental, microceflia,
cataratas, enanismo.

1.1.1.2 ii. Autosómicas dominantes

a) Síndrome de aplasia cerebelosa vermiana.

b) Síndrome de Paine: con hipoplasia olivopontocerebelosa

1.1.1.3 iii. Degenerativas

a) Ataxia Friedreich: alteración más frecuente (autosómicas recesivas) presenta

miocardiopatía, escoliosis, arreflexia y signos de piramidalismo. Este cuadro
se produce por alteración en el brazo largo del cromosoma 9.
b) Ataxia por déficit de vitamina E: caracterizada por disartria, arreflexia,
respuesta plantar extensora, escoliosis, déficit propioceptivo.
c) Espinocerebelosa.
d) Ataxia telagiectásica: caracterizada por apraxia ocular, telangiectasias,
coreoatetosis, retraso mental.

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e) Sindrome de Cockayne: presencia de fotosensibilidad, estatura baja, retraso
mental, progeria, atrofia óptica y leucodistrofia.
f) Xeroderma pigmentoso: existe fotosensibilidad, coreoatetosis, demencia y
retraso mental.

1.1.1.4 Otras

a) Síndrome de Marinesco Sjogren.

b) Enfermedad de Bassen Kornzwitz.
c) Síndrome de Boucher Neuhauser.
d) Síndrome de Charlevoix Saguenai.
e) Síndrome de Behr.
f) Síndrome de ARTS.
g) Síndrome de olivopontocerebelosa espástica.

1.1.2 Infeccioso:

Cerebelitis aguda, o disfunción cerebelosa transitoria, debido a infecciones de

origen viral (varicela, enterovirus, herpes)

1.1.3 Traumático

Hematoma subdural, hemorragia cerebelosa, síndrome post conmoción.

1.1.4 Tumoral:

Tumores hemisféricos o vermianos, gliomas.

1.1.5 Intoxicaciones por fármacos, sedantes e hipnóticos

a) Litio.
b) Antiepilépticos: fenitoína, carbamazepina.
c) Amiodarona.
d) Antineoplásicos: 5-fluorouracilo (administrar tiamina para evitar su
desarrollo), cisplatino, oxaliplatino, capecitabina, citarabina (arabinósido de
citosina . ARA-C).

ALTERACIONES CEREBELOSAS 4
 e) Antibióticos: nitroimidazoles (metronidazol, ornidazol). La ataxia producida
por nitroimidazoles produce alteraciones características mediante resonancia
craneal, con hiperseñal en secuencias T2 y FLAIR a nivel de las olivas
bulbares, sustancia periacueductal mesencefálica y esplenio del cuerpo
calloso.
f) Metales pesados: mercurio, manganeso, talio.
g) Tolueno.

1.2 FISIOPATOLOGIA:

Las fibras eferentes del cerebelo están encargadas de controlar la coordinación

motora fina, que es la encargada de la coordinación de músculos, huesos y nervios
para producir movimientos pequeños y precisos2, a través de sus conexiones entre
los núcleos dentados, los núcleos rojos, el tálamo y la corteza promotora frontal
contralateral. Se utiliza la vía dento-talámica por la cual los axones de las neuronas
del núcleo dentado pasan a través del pedúnculo cerebeloso superior y cruzan la
línea media llegando así al lado opuesto en la decusación del pedúnculo cerebeloso
superior. Estas fibras van a establecer una sinapsis con las neuronas en el núcleo
ventro-lateral del tálamo contralateral (ya que previamente se dio el cruce al otro
hemisferio). Los axones de las neuronas talámicas ascienden a través de la cápsula
interna y la corona radiada llegando al área motora primaria de la corteza cerebral,
la cual transmitirá impulsos a través del tracto corticoespinal. En el recorrido del
tracto corticoespinal se llega a la decusación de las pirámides en el bulbo raquídeo,
cruzando al hemisferio contrario (hemisferio de donde primeramente vino la señal),
y llega hasta los niveles segmentarios medulares. De esta forma el núcleo dentado
puede coordinar la actividad muscular del mismo lado del cuerpo (ipsolateral), ya
que existirá un doble cruzamiento de fibras; por ende, las lesiones que causan
alteraciones coordinatorias en un hemisferio cerebeloso, se reflejan
ipsolateralmente a la lesión. 3

ALTERACIONES CEREBELOSAS 5
Cuando existe lesión en los cordones posteriores, las alteraciones clínicas se
explican por la falta de sensibilidad profunda, la cual se relaciona con la
sensibilización a los movimientos, el equilibrio y sus cambios en la locomoción, la
coordinación, estabilidad, tono muscular 4; provocando una marcha elevando mucho
los pies del suelo y pérdida del equilibrio acentuada al cerrar los ojos (signo de
Romberg)2

1.3 CAMBIOS MICROSCOPICOS

Microscópicamente en el cerebelo de una persona con ataxia se encontrara una

atrofia del mismo y se verá la perdida generalizada de neuronas de Purkinje y de
neuronas granulares, además de un adelgazamiento de la zona granular. 5

1.4 CUADRO CLINICO6

En el cuadro clínico vamos a observar en la ataxia cerebelosa estará íntimamente

relacionado con los trastornos del movimiento. Los signos que podremos observar
serán:

 Alteración del control del movimiento en su velocidad, ritmo y cálculo de

distancias.
 Estos caminan con las piernas más separadas para lograr una mayor base
de sustentación y compensar así la falta de equilibrio; es lo que se conoce
como marcha atáxica.
 Hipotonía
 Dismetría
 Debilidad y fatiga muscular
 Dificultad para realizar movimientos alternantes rápidos (Adiadoococinesia)
 Temblor al momento de mantener la postura.
 Nistagmo

Cuando la alteración se produce a nivel del cerebelo, los síntomas son:

 Falta de equilibrio.
 Movimientos descoordinados.
ALTERACIONES CEREBELOSAS 6
  Disartria o disfagia
 Incapacidad para hacer movimientos contrarios repetidos
(disdiadococinesia), como girar las manos hacia arriba y hacia abajo
alternativamente.

Si se produce una alteración a nivel sensorial, es decir, a nivel de la médula espinal

dorsal, que se encarga de llevar la información que nos hace conscientes de la
propia posición los síntomas son:

 Pérdida de equilibrio, sobre todo si la visión, que aporta mucha información

sobre la posición, está limitada, de manera que en situaciones con escasa
iluminación o en caso de padecer alteraciones visuales no corregidas los
pacientes con ataxia sensorial sufren un empeoramiento de sus síntomas.
 El equilibrio también depende del oído interno y si hay alteraciones de esta
estructura puede darse una ataxia. Si la lesión es unilateral aparece vértigo,
náuseas, vómitos y un cierto desequilibrio, que se hace más marcado cuando
el problema es bilateral.

1.5 DIAGNÓSTICO7

Como siempre en medicina, la anamnesis y la exploración física son una parte

fundamental para orientar el diagnóstico de la ataxia. En el caso de la ataxia, una
exploración neurológica detallada resulta imprescindible.

a) Tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética (RM): Estas

pruebas de imagen permiten determinar si existe algún daño a nivel del
cerebro o de la médula espinal que pueda ser la causa de la ataxia.
b) Analítica de sangre: Para poder observar el estado inmunológico del paciente
y la posible ausencia de vitamina B12
c) Análisis de orina: Esta prueba puede sugerir para detectar el consumo de
drogas.

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d) Punción lumbar: Se realiza si se sospecha causa infecciosa. El análisis del
líquido cefalorraquídeo permite descartar algunas enfermedades y orientar el
diagnóstico hacia otras.

1.6 TRATAMIENTO7

El tratamiento está dirigido a aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida del
paciente.

Los síntomas como el temblor, la rigidez, la espasticidad, la debilidad muscular, u

otras manifestaciones, pueden necesitar tratamiento farmacológico, quirúrgico,
terapia física dirigida, terapia del habla o un asesoramiento adecuado.

 Fármacos: Existen medicamentos específicos para disminuir la repercusión

clínica que producen algunos síntomas. En los casos en los que se sospeche
o demuestre una causa infecciosa de origen bacteriano, deberá iniciarse la
antibioterapia específica. Por ejemplo:
a. -Idebenona: Actúa como antioxidante en las células del organismo y
favorece el flujo de electrones en la cadena transportadora de
electrones en la mitocondria facilitando la síntesis ATP. Tto. Del déficit
cognitivo y del comportamiento debido a patologías cerebrales de
origen vascular o degenerativo.
 Cirugía: En los trastornos paraneoplásicos, generalmente refractarios al
tratamiento, la extirpación del tumor mejora los síntomas neurológicos en
algunos pacientes.
 Suplementos y nutrición: En la enfermedad celíaca, la dieta sin gluten puede
mejorar la ataxia asociada. Lo mismo sucede al administrar vitamina E en
pacientes con ataxia de Friedreich e hipovitaminosis E, o al iniciar tratamiento
con vitaminas B1 y B12 u hormona tiroidea si son deficitarias.
a. B12: Contribuye al desarrollo del sistema nervioso. Es indispensable
para que la médula ósea sintetice los glóbulos rojos y para el
adecuado funcionamiento del aparato gastrointestinal

ALTERACIONES CEREBELOSAS 8
 b. B1: Su participación es importante en la transmisión del impulso
nervioso
 Terapia física (fisioterapia): Ayuda a mantener el tono muscular, y la fuerza y
a mejorar la movilidad.
 La terapia del habla: Ayuda al paciente a mejorar problemas como la
deglución y la dificultad para el habla y la comunicación.

2 MEDULOBLASTOMA

2.1 DEFINICIÓN

El meduloblastoma es un tumor de crecimiento rápido ubicado en el cerebelo, la

parte inferior trasera del cerebro. También conocida como “fosa posterior”, esta área
controla el equilibrio, la postura y complejas funciones motoras como el habla y la
deglución. Los tumores ubicados en el cerebelo se denominan tumores
“infratentoriales”. Esto significa que el tumor está ubicado debajo del “tentorio”, una
membrana gruesa que separa los hemisferios cerebrales más grandes del cerebro
del cerebelo. En los niños, el meduloblastoma se desarrolla a menudo cerca del
vermis,el cual conecta los dos lados del cerebelo. En los adultos, este tumor tiende
a desarrollarse en el cuerpo del cerebelo, especialmente próximo a los bordes. 8

2.2 ETIOLOGÍA

Se desconoce la etiología del meduloblastoma, aun cuando se ha identificado como

condicionante el nevo con carcinoma de células basales (síndrome de Gorlin),
ataxia telangiectásica, síndrome de Li-Fraumeni, síndrome de Turcot y presencia de
cromosomas extras en los grupos 6-12 y 4-5.9

Sin embargo, el meduloblastoma se asocia a ciertas anormalidades cromosómicas

que ocurren probablemente en un cierto punto durante el desarrollo de un niño. 9

Una causa posible que se ha sugerido es exposición del feto a ciertos virus
causativos o agentes ambientales, pero esta teoría sigue bajo investigación. 9

ALTERACIONES CEREBELOSAS 9
Por ejemplo, la mitad de todos los meduloblastomas pediátricos contienen
alteraciones en las porciones del cromosoma 17 mientras que una proporción
mucho más pequeña de tumores (aproximadamente el 10%) tienen una única
deleción del cromosoma 6. 9

Los estudios también han descubierto que una cantidad de genes supresores de
tumores, como RASSFTA, CASP8, e HICI, están inactivados en más del 30% de
los tumores de meduloblastoma. 9

Existen pocos y raros síndromes de salud genética que se asocian con un mayor
riesgo de desarrollar este tumor. Por ejemplo, una pequeña cantidad de personas
con el síndrome de Gorlin desarrollan meduloblastomas. El síndrome de Gorlin es
una tendencia heredada de desarrollar carcinoma de células basales en
combinación con otras afecciones debidas en gran parte a mutaciones de un único
gen llamado Patched (abreviado PTCH1). De un modo similar, los cambios
genéticos en los genes APC y TP53 están implicados en otros dos síndromes
heredados, Turcot y Li-Fraumeni. Las personas con estos síndromes tienden a
desarrollar múltiples pólipos en el colon y tumores cerebrales malignos. 9

Si bien estos síndromes son heredados, la gran mayoría de los meduloblastomas

no lo son. No obstante, es a través del estudio de estos síndromes que se han
encontrado muchos de los cambios genéticos en el meduloblastoma. Por ejemplo,
el gen PTCH1 que está mutado en el síndrome de Gorlin también se ha encontrado
mutado en aproximadamente el 10% de los meduloblastomas en pacientes que no
tienen síndrome de Gorlin. Además, las investigaciones han descubierto que el
PTCH1 es el gen regulador clave en la vía de crecimiento celular llamada vía Sonic
Hedgehog (SHH). La ausencia o la disfunción de este gen impide la capacidad de
las células de cerrar la vía SHH. Cuando esto sucede en el cerebelo, las células
súperreactivas provocan un tumor de meduloblastoma. 9

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ALTERACIONES CEREBELOSAS
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Se sabe que aproximadamente una cuarta parte de los pacientes tienen un
meduloblastoma con una vía SHH hiperactiva que se considera causada ya sea por
la adquisición de una mutación de PTCH1 (como en Gorlin) o mutaciones de otros
genes que activan la vía SHH. Otro ejemplo de una mejor comprensión de los
tumores a través de los estudios genéticos se ha realizado a partir de la asociación
poco frecuente de los meduloblastomas con el desarrollo de pólipos y cáncer en el
colon (conocido como el síndrome de Turcot). Estos pacientes tienen mutaciones
heredadas en genes diseñados para controlar otra vía de crecimiento celular
llamada vía “WNT”. Una vez más, el síndrome heredado es extremadamente poco
común, pero las investigaciones realizadas en pacientes con tumores han
demostrado que las mutaciones en esta vía ocurren en entre el 10 y el 15% de los
meduloblastomas. Como dato interesante, esta investigación está ayudando
actualmente a identificar algunas de las diferencias tisulares que se han descrito
durante mucho tiempo. 9

2.3 EPIDEMIOLOGIA

 Los tumores del sistema nervioso central (SNC) tienen una frecuencia entre
2 y 9 casos por cada 100.000 habitantes/año. Su importancia radica en que
representan la neoplasia sólida más frecuente de la infancia, y la segunda
causa de muerte por cáncer en menores de 15 años.10

 El Meduloblastoma (MB) es un tumor neuroectodérmico primitivo del

cerebelo, constituye alrededor del 20% de los tumores cerebrales en niños y
40% de los que se presentan en la fosa posterior. 10

 Representa el cerca de 20% de todos los cánceres pediátricos del CNS. 10

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  Los tumores del sistema nervioso central (SNC) constituyen la segunda
causa de cáncer en la infancia, siendo el más frecuente de ellos el
meduloblastoma cerebeloso (10-20% del global). Es característico de este
tumor la posibilidad de recidiva local y la diseminación a través del líquido
cefalorraquídeo.Sin embargo, la indicación de ésta es controvertida en los
pacientes menores de 3 años de edad, puesto que en estas edades tiene
una alta incidencia de secuelas tardías. 10

 El 12% de los niños con tumores cerebrales por debajo de los 6 meses de
edad presenta meduloblastoma. Sin embargo, la media es de 5 a 7 años
pudiendo estar presente hasta los 18 años de edad. 10

 El meduloblastoma es relativamente poco común, representando menos del

2% de todos los tumores cerebrales primarios (tumores que comienzan en el
cerebro o en su superficie) 10

 El meduloblastoma es el tumor cerebral más común en niños de cuatro años

de edad y menos, y el segundo tumor cerebral más común en niños de 5 a
14 años de edad. 10

 Los meduloblastomas en adultos no son comunes, pero sí existen algunos

casos. Una cuarta parte de todos los meduloblastomas diagnosticados en
Estados Unidos se encuentran en adultos de entre 20 y 44 años de edad. La
incidencia en adultos disminuye marcadamente en frecuencia después de los
45 años. 10

2.4 FACTORES DE RIESGO

 Los meduloblastomas ocurren casi siempre en niños menores de 15 años de

edad, y aún más comúnmente entre las edades de 5-6 años. 11

 Esta enfermedad aparece ser más común en varones que mujeres. 11

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ALTERACIONES CEREBELOSAS
2
A continuación se presenta un cuadro con los factores de riesgo en
meduloblastoma: 11

2.5 PATOGENIA

El cerebelo constituye solo el 10% del volumen total del cerebro, pero hay más
neuronas en este pequeño espacio que en el resto del cerebro. 12 La más abundante
de las neuronas cerebelosas es la célula granular, que durante el desarrollo normal
experimenta una expansión masiva en la capa de gránulo externo (EGL) poco
después del nacimiento. Varios modelos murinos sugieren que las perturbaciones
del desarrollo de células granulares pueden dar como resultado la formación de
meduloblastoma. 13

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ALTERACIONES CEREBELOSAS
3
En estos modelos, los tumores de meduloblastoma se originan en el precursor de
la célula granular, llamada progenitora de células granulares (PCG). La célula de
Purkinje proporciona la señal para que el GCP inicie la proliferación secretando la
glicoproteína Sonic hedgehog (SHH). Luego de la expansión, los GCPs salen del
ciclo celular y se mueven hacia la zona interna del EGL, donde comienzan a
diferenciarse y migrar hacia el interior a lo largo de las fibras gliales de Bergmann
para formar la capa interna de gránulos (Figura 1). Los mecanismos postulados por
los cuales el desarrollo aberrante de células granulares puede dar como resultado
meduloblastoma incluyen el exceso de señalización para que proliferen los GCP o
la ausencia de señales apropiadas para que los GCP dejen de dividirse. 14

Figura 1: Desarrollo de células granulosas y tumorigénesis de meduloblastoma. Bajo un desarrollo normal, los
GCP experimentan una proliferación masiva en la capa de gránulos externa al recibir la señal de SHH de la
célula de Purkinje. Los GCPs luego salen del ciclo celular y comienzan a diferenciarse y migrar hacia abajo para
formar el IGL. El desarrollo de células granulares desreguladas, que incluyen señales excesivas para que
proliferen los GCP o la ausencia de señales para dejar de dividirse, puede dar como resultado la formación de
meduloblastoma. Abreviaturas: EGL, capa externa de gránulos; GCP, precursor de células granulares; IGL,
capa interna de gránulos; SHH, sonic hedgehog; PCL, capa de células de Purkinje.

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4
La señalización hiperactiva de SHH en GCP en el EGL sigue siendo la mejor
caracterizada de las aberraciones moleculares que producen meduloblastoma. La
señalización de SHH se inicia cuando SHH se une a su receptor, Patched 1
(PTCH1), que es una proteína que abarca 12 transmembrana. En ausencia de
ligando SHH, PTCH1 inhibe la proteína efectora Smoothened (SMO), pero cuando
SHH se une a PTCH1, SMO se libera de esta inhibición, lo que resulta en la
activación de la familia GLI de factores de transcripción (Figura 2). 15 Kimura et al .
ha demostrado recientemente que la inactivación de GLI1 en PTCH1ratones
knockout heterocigotos dieron como resultado una disminución significativa en la
formación de meduloblastoma, lo que sugiere un papel fundamental para GLI1 en
la tumorigénesis asociada a SHH. 16

Un segundo mecanismo importante por el cual la señalización SHH ejerce un efecto

proliferativo es a través de la regulación positiva de la expresión MYCN (también
conocida como N-MYC ). 17 La regulación positiva de MYCN activa ciclinas de tipo
D y reprime la expresión de ciertos inhibidores de cinasa dependientes de ciclina y,
por lo tanto, también desempeña un papel importante en el control del ciclo celular.
13 En última instancia, la degradación de MYCN es necesaria para que los GCPs
salgan del ciclo celular, y su degradación se logra a través de la fosforilación por la
glucógeno sintasa quinasa-3 beta (GSK3β). La evidencia reciente sugiere que la vía
del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) aumenta los niveles de MYCN a
través de la inhibición de GSK3, lo que sinergia con la señalización de SHH para
inducir la formación de meduloblastoma. 18

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5
Figura 2: Sonic hedgehog y Wingless vías de señalización implicadas en la formación de meduloblastoma. La
señalización SHH se inicia cuando SHH se une a su receptor, PTCH1, que libera SMO de la inhibición, lo que
resulta en la activación de GLI y MYCN. Tras la unión de WNT a su receptor, FRZ, el complejo APC se
desestabiliza, liberando β-catenina para entrar al núcleo y activar los factores de transcripción aguas abajo.
Tenga en cuenta los mecanismos compartidos de inhibición entre las dos vías, SUFU y GSK3β. Permiso
obtenido de Elsevier © Marino S (2005) Trends Mol Med 11: 17-22. [13] Abreviaturas: APC, poliposis colónica
adenomatosa; Axin, proteína inhibidora del eje; β-cat, β-catenina; FRZ, Frizzled; GLI, proteína con dedos de
zinc GLI1; GSK3β, glucógeno sintasa quinasa 3β; LEF1 / TCF1, factor 1 de unión al potenciador linfoide factor
1 específico de células T; Proteína protooncogén MYCN, N-myc; PTCH1, parcheado 1; SHH, Sonic hedgehog;
SMO, Smoothened; SUFU, supresor de fusionado; WNT, sin alas.

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6
La señalización de SHH estuvo inicialmente implicada en la patogenia del
meduloblastoma cuando los investigadores estudiaron una condición hereditaria
rara llamada síndrome de Gorlin, que se caracteriza por anomalías esqueléticas,
carcinomas basocelulares múltiples y una mayor incidencia de meduloblastoma. El
análisis genético del síndrome de Gorlin reveló una mutación de PTCH1 que da
como resultado la activación constitutiva de la vía de SHH. En análisis posteriores
de meduloblastomas esporádicos, se encontraron mutaciones en los componentes
individuales de la vía de SHH en aproximadamente el 25% de los tumores, siendo
PTCH1 la mutación más común. 19 Un grupo adicional de tumores demuestra un
aumento en la señalización funcional de SHH en ausencia de una PTCH1
conocida.mutación, aumentando el porcentaje total de tumores con señalización
hiperactiva de SHH e indicando mutaciones y mecanismos alternativos de
activación de la vía. 18

El papel de la señalización Wingless (WNT) en la patogenia del meduloblastoma se

reveló a través del análisis genético de un segundo síndrome hereditario asociado
con el tumor llamado síndrome de Turcot (una variante de la poliposis adenomatosa
familiar). Un componente clave de la vía de señalización WNT canónica es la β-
catenina, una proteína que se estabiliza con la activación de la señal WNT. La unión
de WNT a su receptor, Frizzled, desestabiliza el complejo multiproteico, poliposis
coli adenomatosa (APC) / AXIN / GSK3β que permite que la β-catenina ingrese al
núcleo y active los factores de transcripción LEF1 / TCF1, que inducen la expresión
génica de los objetivos aguas abajo. incluyendo MYC (también conocido como C-
MYC) y ciclina D1. Aproximadamente el 15% de los meduloblastomas muestran
mutaciones de señalización WNT. 19,18

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Curiosamente, las vías de señalización SHH y WNT comparten algunos
mecanismos similares de inhibición. GSK3β, la proteína inhibidora de la
señalización de SHH, también tiene una función inhibidora en la vía WNT mediante
la fosforilación de β-catenina, que conduce a su degradación. Además, durante la
señalización SHH, el Supresor de fusionado (SUFU) exporta tanto GLI1 como β-
catenina fuera del núcleo. [ 13 ] Otras vías implicadas en la formación de
meduloblastoma incluyen aumento de la señalización NOTCH, señalización a través
de la familia de receptores ErbB y, más recientemente, mecanismos de reparación
defectuosos del ADN. 20

La mayoría de las investigaciones se han centrado en los GCP como fuente de

meduloblastomas, aunque las células madre neurales (NSC) se han convertido en
un nuevo foco de atención como una posible célula de origen independiente para el
tumor. Las células madre adultas se caracterizan por una capacidad de
autorrenovación, y cuya progenie puede diferenciarse en uno o más linajes celulares
distintos. Las NSCs están bien descritas en otras partes del cerebro, sin embargo,
una población de NSC cerebelosas fue aislada recientemente de un cerebelo
postnatal murino. 20 Estas NSC cerebelosas expresan el marcador NSC CD133
(también llamado prominencia 1), forman neuroesferas autorrenovadoras y se
diferencian en células neuronales y gliales tanto in vitroy después del trasplante en
otro cerebro de ratón. Las NSC cerebelosas podrían proporcionar una etiología
potencial para una subpoblación de células que se han aislado recientemente de
tumores de meduloblastoma humano que son CD133 +, autorrenovables, y que
reproducen una fenocopia del tumor original después de su trasplante (con tan solo
100 células) en ratones inmunocomprometidos. 19

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2.6 CAMBIOS HISTOLÓGICOS

El cerebelo está formado por un centro de sustancia blanca rodeado por sustancia
gris, que es periférica. Esta sustancia gris se encuentra subdividida en tres capas:
molecular externa, la capa de Purkinje intermedia y la capa granulosa interna. El
aspecto menos denso de la capa molecular se debe a la distribución dispersa de
somas neuronales, mientras que el aspecto más oscuro de la capa granulosa tiene
su origen en la gran cantidad de núcleos hipercromáticos 21

En el meduloblastoma, la capa principalmente afectada es la granulosa, ya que es

la más celular. Sin embargo se puede llegar a extender hacia la molecular
dependiendo del tiempo y tipo de lesión. 21

De acuerdo a la OMS, los meduloblastomas se pueden clasificar en 5 diferentes

tipos por sus determinadas características:

2.6.1 Meduloblastoma clásico

Representa del 70 al 80 % de los casos, es un tumor altamente celular compuesto

de células con núcleo hipercromático de tamaños variables con citoplasma escaso
y abundantes mitosis. La presencia de rosetas de Homerwright, que son células
acomodadas a forma de roseta, es posible y se reportan grados de diferenciación
glial y neuronal; estos hallazgos son sugestivos de una neoplasia primitiva. Son
extremadamente celulares y con conglomerados de núcleos hipercromáticos
principalmente redondeados u ovalados, mas pueden observarse algunos núcleos
alargados en forma de luna. Las células suelen ser de aspecto anaplásico, quiere
decir q núcleos son de diferente tamaño, no se están diferenciando o no tienen un
patrón característico, se pueden ver mitosis y nucléolos prominentes. 21

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En cuanto a la inmunohistoquimica KAI-67 tiende a ser positivo presentado un alto
índice de proliferación. Los meduloblastomas pueden tener positividad para
marcadores neuronales y gliales, como tenemos el marcador glial para la proteína
ácida glial fibrilar que de un aspecto como si fueran a diferenciarse células gliales y
se pueden ver teñidas de un tono más oscuro mientras que la porción conformada
por el neuropilo queda prácticamente sin teñir. Por otro lado, tenemos la
inmunohistoquimica para sinaptofisina que expresa gránulos neuronales donde
algunas células tiñen su citoplasma. 21

2.6.2 Meduloblastoma desmoplásico nodular

Representa el 7% de los casos, se caracteriza por áreas de respuesta estromal con

depósitos de colágeno y reticulina, los nódulos observados de células forman islas
pálidas con abundante neuropilo. Estos muestran expresión para sinaptofisina. 21

Hay formaciones de nódulos los cuales están llenos de células neuroectodermicas,

al mismo tiempo el mismo está rodeado por un estroma mu y celular este estroma
está compuesto por células de aspecto pleomorfico o anaplásico. Las células del
estroma están teñidas con reticulina mientras que las del estroma están teñidas con
sinaptofisina. 21

2.6.3 Meduloblastoma de células grandes

Representa del 10 al 22% de los casos. Se denomina así porque el tamaño de sus
células es hasta el doble que en los otros tipos; también se observan núcleos
vesiculares grandes, tiende a haber mitosis frecuentes y células apoptoticas. Es un
tumor altamente maligno, mas si es que se extirpa en su totalidad y se trata con
radioterapia tiene un buen pronóstico. 21

2.6.4 Meduloblastoma con extensa nodularidad

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Presenta una arquitectura expansiva ya que las zonas libres de reticulina llegan a
ser inusualmente grandes, se presenta en infantes y está ligado al desmoplasico
nodular, una de sus únicas diferencias es que presenta las zonas intercelulares más
densas. Es el de mejor pronóstico. 21

2.6.5 Meduloblastoma anaplasico

Se caracteriza por presentar abundantes células con pleomorfismo o anaplasia

marcados y amoldamiento nuclear, se observa una marcada actividad mitótica, mas
esta actividad es atípica con la presencia, a su vez, de células apoptoticas. Este tipo
de meduloblastoma sigue los criterios de anaplasia por lo que también veremos,
además lo mencionado anteriormente, incremento del tamaño nuclear; el
pleomorfismo con nucléolos prominente y amoldamiento nuclear. Este tipo se ve
estrechamente ligado al de células gigantes, algunos autores los clasifican como si
fuera uno solo. 21

2.7 DIAGNOSTICO

Los primeros pasos de su médico para hacer un diagnóstico serán obtener los
antecedentes de sus síntomas y realizar un examen neurológico. Luego se realiza
una exploración de proyección de imagen de resonancia magnética (MRI) del
cerebro con el contraste de gadolinio es el patrón oro para detectar un
meduloblastoma. Tiene un aspecto muy característico en la exploración de MRI:
una masa bien definida, sólida en parecer, situada en el cerebelo, con contraste
uniforme.22

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El meduloblastoma es un tipo de tumor clásico que se asocia con extensión del
cerebro a la espina dorsal y/o al líquido cerebroespinal que baña el CNS. Así, parte
de la preparación del paciente para el diagnóstico debe también incluir un MRI con
gadolinio de la espina dorsal. La tinción de contraste se administra por vía
intravenosa (dentro de la vena) para mejorar la visualización del tumor en la
exploración. Al concentrarse en el tejido anormal, la tinción hace que un tumor se
vea mucho más brillante que las demás áreas. La tecnología de MRI no utiliza rayos
X ni radiación. En su lugar, esta técnica utiliza energía magnética que crea una
imagen del movimiento de los átomos de hidrógeno en el cerebro.La búsqueda para
extensión de la enfermedad a la espina dorsal se puede suplir con una puntura
lumbar. Éste es un procedimiento en el cual una aguja fina se inserta en la parte
posterior más baja de la espalda para obtener una muestra del líquido
cerebroespinal, buscando células flotantes del tumor. 22

Por supuesto, la única manera de saber la diagnosis de una masa sospechosa es

hacer una biopsia, significando "cortar un pedazo de la masa". Aunque la ejecución
de una biopsia en el cerebro puede sonar como una mala idea, es realmente fácil
hacer para los tumores localizados hacia el frente o la parte de arriba del cerebro
usando técnicas neuroquirúrgicas modernas. 22

Por otro lado, se podría usar una tomografía por emisión de positrones (PET) para
detectar un meduloblastoma recidivante, o una espectroscopía por resonancia
magnética (MRS) para proporcionar un perfil químico del tumor cerebral. El uso de
una MRS es especialmente útil para determinar si una masa es en realidad un tumor
real vivo y en crecimiento o un tejido benigno que no crece, posiblemente un
resultado secundario de una quimioterapia de dosis alta o de una radioterapia. 22

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Sin embargo, los meduloblastomas, según lo mencionado antes, ocurren en la
región cerebelar, que es técnicamente un lugar algo difícil de obtener acceso para
la biopsia simple. Así, la diagnosis se hace típicamente basado en la radiología +/-
citología de la puntura lumbar, y la cirugía se emprende con la meta del retiro
completo (resección total gruesa), más bien que solo biopsia. Esto se explica más
a fondo abajo. 22

Para confirmar el diagnóstico es necesario el examen al microscopio de tejido

obtenido durante un procedimiento quirúrgico, como por ejemplo una biopsia o una
extirpación del tumor. 22

A continuación se presentan 2 cuadros importantes para un adecuado diagnóstico:

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ALTERACIONES CEREBELOSAS
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