Вы находитесь на странице: 1из 16

MAKALAH

FARMAKOLOGI TOKSIKOLOGI III


KEMOTERAPI KANKER

(ALKALOID VINCA)

DISUSUN OLEH:

KELOMPOK 6
JELITA (G 701 15 102)
FITRIA SOFYANI P. (G 701 15 035)

KELAS E

JURUSAN FARMASI
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS TADULAKO
PALU
2017
KATA PENGANTAR
Puji syukur kita panjatkan kehadirat Allah SWT karena atas rahmat dan
hidayah-Nya kami dapat menyelesaikan makalah Farmakologi Toksikologi 3 yang
berjudul “Kemoterapi Kanker (Alkaloid Vinca)” ini dengan baik, serta tidak lupa
pula kami berterima kasih kepada pihak yang telah membantu kami dalam
pembuatan makalah ini.
Kami menyadari bahwa masih banyak terdapat kekurangan dalam
pembuatan makalah ini, baik dari segi substansi maupun dari segi tulisan.Oleh
karena itu, sangat dibutuhkan kritik dan saran demi kesempurnaan makalah
ini.Semoga makalah ini dapat bermanfaat bagi kita semua.

Palu, 10 Desember 2017

Kelompok 6
DAFTAR ISI

HALAMAN SAMPUL ........................................................................................ i


KATA PENGANTAR ......................................................................................... ii
DAFTAR ISI ........................................................................................................ iii
BAB 1 : PENDAHULUAN ................................................................................. 1
1.1 Latar Belakang ................................................................................. 1
1.2 Rumusan Masalah ............................................................................ 2
1.3 Tujuan .............................................................................................. 2
BAB 2 : PEMBAHASAN .................................................................................... 3
2.1 Alkaloid Vinca ................................................................................. 3
2.2 Kimia ............................................................................................... 4
2.3 Mekanisme Aksi .............................................................................. 4
2.4 Penggunaan Obat ............................................................................. 6
2.5 Dosis dan Jadwal.............................................................................. 7
2.6 Toksisitas ......................................................................................... 9
BAB 3 : PENUTUP ............................................................................................. 11
3.1 Kesimpulan ...................................................................................... 11
DAFTAR PUSTAKA .......................................................................................... 13
BAB 1
PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang


Kanker adalah suatu penyakit yang ditandai oleh hilangnya mekanisme
kontrol normal yang mengatur kesintasan, proliferasi dan diferensiasi sel-sel
yang mengalami transformasi neoplastik biasanya memperlihatkan antigen-
antigen permukaan sel yang mungkin merupakan tipe normal pada janin ,
mungkin menunjukkan tanda-tanda lain imaturitas, dan mungkin
memperlihatkan kelainan kromosomkualitatif atau kuantitatif, termasuk
berbagai translokasi dan munculnya sekuens-sekuens gen yang mengalami
amplifikasi. Kini telah dipastikan bahwa terdapat suatu sub populasi kecil sel
yang disebut sebagai sel punca tumor (tumor stem cell), berada didalam massa
tumor. Mereka mempertahankan kemampuan untuk mengalami siklus
proliferasi berulang serta bermigrasi ke tempat-tempat jauh ditubuh untuk
mengkoloni berbagai organ melalui suatu proses yang disebut metastasi.
Karennya, sel-sel punca tumor mengekspresikan kemampuan klonogenik
(membentuk koloni), dan mereka ditandai oleh kelainan-kelainan kromosom
yang mencerminkan instabilitas genetik mereka, yang menyebabkan seleksi
progresif subklona-subklona yang dapat lebih bertahan hidup dilingkungan
multisel pejamu. Instabilitas genetik ini juga menyebabkan sel-sel tersebut
menjadi resisten terhadap kemoterapi dan radioterapi. Proses invasi dan
metastasi serta serangkaian kelainan metabolik yang berkaitan dengan kanker
menimbulkan gejala terkait tumor dan akhirnya kematian pasien, kecuali jika
neoplasma dapat dibasmi dengan pengobatan.
Alkaloid Vinca adalah bagian dari kandungan obat yang diperoleh dari
Tanaman periwinkle Madagaskar. Alkaloid Vinca secara alami diambil dari
tanaman periwinkle merah muda, Catharanthus roseus G. Don dan miliki Efek
hipoglikemik dan sitotoksik. pernah Digunakan untuk mengobati diabetes,
tekanan darah tinggi dan telah digunakan sebagai desinfektan. Alkaloid vinca
juga penting untuk melawan kanker Ada empat alkaloid vinca utama yang
digunakan secara klinis: Vinblastine (VBL), vinorelbine (VRL), vincristine
(VCR) dan vindesine (VDS). VCR, VBL dan VRL telah disetujui untuk
digunakan di Amerika Serikat. Vinflunine juga merupakan vinca sintetis baru
alkaloid, yang telah disetujui di Eropa untuk terapi lini kedua dari karsinoma
sel transisional dari urothelium telah dikembangkan untuk penyakit berbahaya
lainnya. Alkaloid Vinca adalah kelas kedua obat kanker yang paling banyak
digunakan dan akan tinggal di antara terapi kanker asli.

1.2 Rumusan Masalah


1. Apa yang dimaksud dengan alkaloid vinca?
2. Bagaimana struktur kimia dari alkaloid vinca?
3. Bagaimna mekanisme aksi dari alkaloid vinca?
4. Apa saja penggunaan dari alkaloid vinca?
5. Berapa dosis serta bagaimna jadwal pemberian alkaloid vinca?
6. Bagaimana tingkat toksisitas dari alkaloid vinca?

1.3 Tujuan
1. Mengetahui apa yang dimaksud dengan alkaloid vinca.
2. Mengetahui bagaimana struktur kimia dari alkaloid vinca.
3. Mengetahui bagaimna mekanisme aksi dari alkaloid vinca.
4. Mengetahui apa saja penggunaan dari alkaloid vinca.
5. Mengetahui berapa dosis serta bagaimna jadwal pemberian alkaloid vinca.
6. Mengetahui bagaimana tingkat toksisitas dari alkaloid vinca.
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Alkaloid Vinca


Alkaloid Vinca adalah kelas senyawa organik yang terdiri dari karbon,
hidrogen, nitrogen dan oksigen yang sering berasal dari tumbuhan, yang diberi
nama alkaloid. Banyak alkaloid dengan karakteristik beracun juga memiliki
efek fisiologis yang berguna sebagai obat-obatan. Kelompok tertua dari
tanaman kelompok alkaloid yang digunakan untuk mengobati kanker adalah
alkaloid vinca.
Alkaloid Vinca diperoleh dari tanaman periwinkle Madagaskar.
Alkaloid vinca terjadi secara alami atau basis nitrogen semi sintetis yang
diekstraksi dari tanaman periwinkle merah muda Catharanthus roseus G. Don
[Gambar 1].

Alkaloid Vinca ditemukan pada tahun 1950 oleh ilmuwan Kanada,


Robert Noble dan Charles Beer untuk pertama kalinya. Aplikasi pengobatan
dari tanaman ini memudahkan untuk memonitoring senyawa ini terkait
aktivitas hipoglikemiknya, yang tidak begitu penting dibandingkan dengan
efek sitotoksiknya. Alkaloid Vinca telah digunakan untuk mengobati diabetes,
tekanan darah tinggi dan obat-obatan yang telah digunakan sebagai
desinfektan. Meskipun demikian, alkaloid vinca sangat penting untuk menjadi
pembasmi kanker. Ada empat alkaloid vinca utama dalam penggunaan klinis:
Vinblastine (VBL), vinorelbine (VRL), vincristine dan vindesine (VDS),
namun hanya VCR, VBL dan VRL yang disetujui untuk digunakan di Amerika
Serikat. Dari tahun 2008, ada juga alkaloid vinca sintetis baru, vinflunine yang
saat ini disetujui di Eropa untuk pengobatan.
2.2 Kimia
Alkaloid vinca adalah molekul besar dengan keterkaitan struktur yang
erat, yang memiliki inti indole (bagian catharanthine) dan inti dihydroindole
(bagian vindoline) yang dihubungkan oleh karbon- cincin karbon dengan
variabel substituen melekat pada cincin-cincin.

Vincristine berbeda dari vinblastine, vindesine, dan vinorelin karena memiliki


gugus asetaldehida pada atom nitrogen pada posisi satu (lihat vincristine pada
Gambar) pada inti vindoline bukan kelompok metil. Vincristine, vinblastine,
dan vinorelin semuanya memiliki bagian ester metil yang melekat pada karbon
3 di inti vindoline sementara vindesine memiliki sebuah amida yang terpasang
di tempat yang sama . Vincristine, vinblastine, dan vinorelin semuanya
diasetilasi dengan karbon 4 sedangkan vindesine memiliki gugus hidroksil.
Vinorelbine juga memiliki struktur yang berbeda di bagian catharanthine dari
molekul dengan cincin beranggota 11 itu diganti dengan ring beranggota 10
dengan eliminasi dari karbon 7.

2.3 Mekanisme Aksi


Mekanisme utama dari sitotoksisitas vince alakaloid disebabkan oleh
interaksi mereka dengan tubulin dan gangguan fungsi mikrotubulus, terutama
mikrotubulus yang terdiri dari aparatus gelendong mitosis, yang secara
langsung menyebabkan penahanan metafase. Namun, mereka dapat melakukan
banyak kegiatan biokimia lainnya yang mungkin atau tidak mungkin terkait
dengan pengaruhnya terhadap mikrotubulus. Banyak efek yang tidak termasuk
gangguan mikrotubulus terjadi hanya setelah pengobatan sel dengan dosis
alkaloid vinca yang tidak relevan secara klinis. Meskipun demikian, alkaloid
vinca dan agen antimikrotubulus lainnya juga memiliki efek pada sel non ganas
dan ganas dalam siklus sel non mitosis, karena mikrotubulus terlibat dalam
banyak fungsi non mitosis.
Alkaloid vinca terhubung ke tempat pengikat pada tubulin sehingga
terpisah dari taksan, colchicine, podophyllotoxin dan guanosin-5-triphosphate.
Pengikatan terjadi dengan cepat dan juga bisa sebaliknya. Bukti yang ada
mempertahankan adanya dua alkaloid vinca mengikat situs per mol dimer
tubulin. Ada 16-17 situs pengikatan dengan afinitas tinggi di setiap
mikrotubulus yang terletak di ujung per mikrotubulus. Pengikatan alkaloid
vinca ke situs ini mengganggu kongregasi mikrotubula, namun salah satu efek
terpenting dari obat dengan konsentrasi rendah dapat menurunkan tingkat
pertumbuhan dan pemendekan pada akhir perakitan mikrotubulus yang dapat
menyebabkan adanya produksi "kinetic cap" dan menekan fungsi. Efek
mengganggu dari alkaloid vinca pada dinamika mikrotubulus, terutama pada
ujung gelendong mitosis, yang menyebabkan penghambatan metafase, terjadi
pada obat dengan konsentrasi rendah yang dapat menurunkan massa
mikrotubulus.
Alkaloid vinca dan zat perusak mikrotubulus lainnya memiliki
kekuatan untuk menghambat angiogenesis ganas secara in vitro. Sebagai
contoh, VBL dengan konsentrasi berkisar antara 0,1 sampai 1,0 pmol / L
menghambat proliferasi endotel, kemotaksis dan penyebaran pada fibronektin,
semua langkah penting dalam angiogenesis, namun fibroblas normal lainnya
dan tumor limfoid tidak terpengaruh pada konsentrasi menit ini. Dalam
kombinasi dengan antibodi terhadap faktor pertumbuhan endotel vaskular,
dosis rendah VBL meningkatkan respons antitumor, bahkan pada tumor yang
resisten terhadap efek sitotoksik langsung obat. Vinca alkaloid menghambat
proliferasi sel dengan mengikat mikrotubulus, yang dapat menyebabkan blok
mitosis dan apoptosis. VCR dan senyawa terkait menghasilkan destabilisasi
mikrotubulus dengan mengikat tubulin dan menghalangi polimerisasi.

2.4 Penggunaan Obat


Alkaloid vinca umumnya termasuk dalam rejimen kemoterapi
kombinasi untuk terapi obat. Mereka tidak memiliki resistensi silang dengan
obat-obatan yang alkylate deoxyribonucleic acid (DNA) dan memiliki
mekanisme aksi yang berbeda. VBL telah digunakan sebagai bagian integral
dari rejimen pengobatan untuk karsinoma testis dan limfoma Hodgkin dan non
Hodgkin. Juga digunakan pada kanker payudara dan sel-sel tumor pada tulang.
Efek samping VBL terdiri dari toksisitas pada sel darah putih, mual, muntah,
konstipasi, dyspnea, nyeri dada atau tumor, mengi dan demam. Hal ini juga
jarang dikaitkan dengan sekresi hormon antidiuretik.
VRL sama dengan VBL. Memiliki aktivitas antitumor yang signifikan
pada pasien kanker payudara dan efektif pada sel tumor tulang, osteosarcoma.
Selain itu, VRL menurunkan stabilitas membran bilayer lipid. Di Amerika
Serikat, VRL telah disetujui untuk pengobatan awal pasien dengan kanker paru
lanjut. Efek samping VRL adalah: Menurunkan ketahanan terhadap infeksi,
memar atau berdarah, anemia, konstipasi, diare, mual, mati rasa atau
kesemutan di tangan dan kaki, kelelahan (disebut juga neuropati perifer) dan
pembengkakan di tempat suntikan. Efek samping yang kurang umum termasuk
rambut rontok dan reaksi alergi.
VCR telah disetujui untuk mengobati leukemia akut,
rhabdomyosarcoma, neuroblastoma, tumor Wilm, penyakit Hodgkin dan
limfoma lainnya. Karakteristik lain dari VCR yang telah dilaporkan adalah
mengobati beberapa gangguan hematologis non ganas seperti trombositopenia
autoimun refrakter, sindrom uremik hemolitik dan thrombocytopenia purpura
trombotik. Efek samping VCR yang paling umum adalah: Neuropati perifer,
penekanan aktivitas sumsum tulang, konstipasi, toksisitas sistem saraf, mual
dan muntah.
VDS memiliki efek yang mirip dengan VBL. Aktivitas antineoplastik
VDS telah dilaporkan pada leukemia limfositik akut, krisis blast dari leukemia
myeloid kronis, melanoma maligna, tumor padat pediatrik dan ginjal
metastatik, karsinoma payudara, esofagus dan kolorektal. Baru-baru ini,
sintetik baru dari vinca alkaloid, vinflunine dikembangkan melalui
penambahan dua molekul fluor oleh zat kimia superacidic. Vinflunine adalah
inhibitor mikrotubulus fluorinated pertama yang termasuk dalam alkaloid
vinca. Senyawa ini telah digunakan di Eropa untuk terapi lini kedua dari
transitional cell carcinoma of the urothelium (TCCU), sedang dikembangkan
untuk keganasan lainnya. Telah diterapkan untuk pengembangan klinis pada
spektrum tumor padat yang luas. Secara klinis, aktivitas penting telah terlihat
terutama dalam pengobatan karsinoma sel peralihan dari saluran urothelial,
kanker sel paru-paru yang tidak kecil dan karsinoma payudara. Vinflunine juga
telah dinilai pada pasien TCCU dan kanker payudara lanjutan lini pertama.

2.5 Dosis dan Jadwal


1. Vincristine
Vincristine dapat diberikan kepada pasien anak-anak dengan berat
badan kurang dari 10 kg (luas permukaan tubuh <1 m2) dengan dosis 0,05-
0,065 mg / kg setiap minggu. Pada anak-anak dengan berat lebih dari 10 kg
(luas permukaan tubuh ≥1m2) dosis injeksi bolus 1,5-2,0 mg / m2 dapat
diberikan setiap minggu. Untuk orang dewasa Dosis umum adalah 1,4 mg /
m2 per minggu.
2. Vinblastine
Vinblastine dapat diberikan pada pasien anak dalam jadwal
mingguan mulai dari 2,5 mg / m2 diikuti oleh dosis eskalasi 1,25 mg / m2
setiap minggu berdasarkan toleransi hematologis obat. Tidak dianjurkan
untuk memberikan dosis lebih tinggi dari 12,5 mg pada pasien anak
walaupun kebanyakan pasien memiliki myelosupresi sebelum tingkat dosis
ini tercapai. Orang dewasa mungkin diberi jadwal mingguan mulai dari 3,7
mg / m2 diikuti dengan dosis eskalasi 1,8 mg / m2 setiap minggu
berdasarkan toleransi hematologis obat. Tidak disarankan menggunakan
dosis yang lebih tinggi dari 18,5 mg pada pasien dewasa walaupun
kebanyakan pasien memiliki myelosuppression pada dosis submaksimal.
Vinblastine juga biasa digunakan sebagai bolus injeksi 6 mg / m2 dalam
rejimen kemoterapi kombinasi siklik. Karena leukopenia terjadi dengan
pemberian vinblastine bisa sangat bervariasi dengan dosis yang identik,
vinblastine tidak boleh diberikan lebih dari satu kali per minggu meski tidak
ada pedoman khusus untuk pengurangan dosis pada pasien dengan fungsi
hati yang terganggu kemungkinannya perlu untuk secara signifikan
mengurangi dosis obat-obatan karena peran hati dalam pembersihan obat-
obat ini .
3. Vindesine
Vindesine paling sering diberikan sebagai bolus intravena 2-4 mg /
m2 setiap minggu sampai dua mingguan terkait dengan aktivitas antitumor
dan toksisitas yang dapat ditoleransi . Jadwal yang terputus-putus atau
kontinu biasanya infus 1-2 mg / m2 per hari selama 1-2 hari atau 1,2 mg /
m2 selama 5 hari setiap 3-4 minggu. Seperti alkaloid vinca lainnya,
pengurangan dosis dibenarkan jika pasien mengalami disfungsi hepar.
4. Vinorelin
Vinorelin biasanya diberikan secara intravena pada dosis 30 mg / m2
sebagai injeksi dengan menggunakan port sidik jari dari infus berjalan. Atau
vinorelin mungkin diberikan sebagai injeksi bolus yang lambat diikuti
dengan pembilasan dengan natrium klorida 0,9% atau infus pendek di atas
20 menit. Pasien dengan disfungsi hepar harus diberikan a dosis rendah.
Dosis pengurangan untuk disfungsi hepar termasuk pengurangan 50% pada
pasien dengan total serum bilirubin antara 1,5 dan 3,0 mg / dl dan
penurunan 75% pada pasien dengan total serum bilirubin > 3,0 mg / dl.
Seperti alkaoid vinca lainnya penurunan dosis tidak ditunjukkan pada pasien
dengan insufisiensi ginjal.
2.6 Toksisitas
Semua alkaloid vinca menimbulkan neurotoksisitas perifer yang khas,
namun VCR memiliki potensi paling besar dalam kasus ini. Neurotoksisitas
sebagian besar dibedakan oleh perifer, variasi simetris sensory-motor dan
polineuropati otonom. Efek patologis primer berhubungan dengan degenerasi
aksonal dan penurunan transport aksonal, kemungkinan besar disebabkan oleh
gangguan fungsi mikrotubulus yang disebabkan oleh obat. Pemanfaatan VCR
ke otak rendah dan efek sistem saraf pusat, seperti kebingungan, perubahan
status mental, depresi, halusinasi, agitasi, insomnia, kejang, koma, sindrom
sekresi hormon antidiuretik dan gangguan penglihatan jarang terjadi.
Kelumpuhan laring juga telah diinformasikan. Satu-satunya gangguan efektif
yang diketahui untuk neurotoksisitas alkaloid vinca adalah menghentikan
pengobatan atau penurunan dosis atau frekuensi pemberian obat. Meskipun
sejumlah antidot, termasuk tiamin, vitamin B12, asam folinat, agen piridoksin
dan neuroaktif, telah diterapkan, perawatan ini belum terbukti efektif. Gejala
neurotoksisitas serupa untuk semua alkaloid vinca; Neurotoksisitas berat
diamati lebih jarang pada VBL dan VRL dibandingkan dengan VCR.
Neutropenia adalah toksisitas utama pembatasan dosis dari VBL, VDS dan
VRL. Trombositopenia dan anemia biasanya jarang. Selain itu, VCR terkait
dengan toksisitas hematologi jarang, myelosupresi berat telah dipantau dalam
situasi yang mengakibatkan peningkatan pemaparan obat dan defisiensi hati.
Toksisitas gastrointestinal, selain yang disebabkan oleh disfungsi
otonom, dapat diamati dengan menggunakan alkaloid vinca. Disfungsi otonom
gastrointestinal, seperti yang dimanifestasikan oleh kembung, konstipasi, ileus
dan nyeri perut, paling sering terjadi dengan VCR atau dosis tinggi dari
alkaloid vinca lainnya. Mucositis terjadi lebih sering dengan VBL daripada
VRL dan umum terjadi pada VCR. Mual, muntah dan diare juga bisa terjadi.
Alkaloid vinca adalah vesikan yang efektif dan dapat menyebabkan kerusakan
jaringan yang signifikan pula. Iskemia jantung akut, nyeri dada tanpa bukti
iskemia, demam tanpa sumber yang jelas, efek paru akut, fenomena Raynaud,
sindrom kaki tangan dan toksisitas paru dan hati juga telah terlihat dengan
alkaloid vinca. Obat ini tidak boleh digunakan oleh pasien yang sedang hamil,
sudah merencanakan kehamilan atau menyusui karena dapat menyebabkan
cacat lahir. Pasien tidak boleh menerima vaksinasi saat minum obat ini. VCR
dapat menyebabkan kelemahan sistem kekebalan tubuh dan dapat
menyebabkan penyakit. Pasien harus memberi tahu dokter mereka tentang obat
resep yang diambil bersamaan dengan kemoterapi dan kondisi medis lainnya,
seperti cacar air, infeksi herpes zoster, asam urat, batu ginjal, infeksi, penyakit
hati, saraf atau penyakit otot. Lebih dari semua, konsentrasi obat dan lama
pengobatan penting untuk menentukan akumulasi obat dan sitotoksisitas,
namun pentingnya informasi yang tersedia menunjukkan bahwa penggunaan
obat di atas ambang batas kritis adalah faktor penentu yang paling penting.
BAB III
PENUTUP

3.1 Kesimpulan
1. Alkaloid Vinca adalah kelas senyawa organik yang terdiri dari karbon,
hidrogen, nitrogen dan oksigen yang berasal dari tumbuhan. Alkaloid vinca
diperoleh dari tanaman periwinkle Madagaskar
2. Alkaloid vinca adalah molekul besar dengan keterkaitan struktur yang erat,
yang memiliki inti indole (bagian catharanthine) dan inti dihydroindole
(bagian vindoline) yang dihubungkan oleh karbon- cincin karbon dengan
variabel substituen melekat pada cincin-cincin.
3. Mekanisme utama dari sitotoksisitas vince alakaloid disebabkan oleh
interaksi mereka dengan tubulin dan gangguan fungsi mikrotubulus,
terutama mikrotubulus yang terdiri dari aparatus gelendong mitosis, yang
secara langsung menyebabkan penahanan metafase.
4. Alkaloid vinca umumnya termasuk dalam rejimen kemoterapi kombinasi
untuk terapi obat.
a. VBL, rejimen pengobatan untuk karsinoma testis dan limfoma Hodgkin
dan non Hodgkin. Juga digunakan pada kanker payudara dan sel-sel
tumor pada tulang
b. VRL sama dengan VBL. Memiliki aktivitas antitumor yang signifikan
pada pasien kanker payudara dan efektif pada sel tumor tulang,
osteosarcoma
c. VCR, mengobati leukemia akut, rhabdomyosarcoma, neuroblastoma,
tumor Wilm, penyakit Hodgkin dan limfoma lainnya.
d. VDS, aktivitas antineoplastik VDS telah dilaporkan pada leukemia
limfositik akut, krisis blast dari leukemia myeloid kronis, melanoma
maligna, tumor padat pediatrik dan ginjal metastatik, karsinoma
payudara, esofagus dan kolorektal.
5. Dosis
a. Vincristine dapat diberikan kepada pasien anak-anak dengan berat
badan kurang dari 10 kg (luas permukaan tubuh <1 m2) dengan dosis
0,05-0,065 mg / kg setiap minggu.
b. Vinblastine dapat diberikan pada pasien anak dalam jadwal mingguan
mulai dari 2,5 mg / m2 diikuti oleh dosis eskalasi 1,25 mg / m2 setiap
minggu
b. Vindesine paling sering diberikan sebagai bolus intravena 2-4 mg / m2
setiap minggu sampai dua mingguan terkait dengan aktivitas antitumor
dan toksisitas yang dapat ditoleransi
c. Vinorelin biasanya diberikan secara intravena pada dosis 30 mg / m2
sebagai injeksi dengan menggunakan port sidik jari dari infus berjalan
DAFTAR PUSTAKA

Coufal, N., Farnaes, L., 2011, The Vinca Alkaloids, ResearchGate, California.
Moudi, M., et al., 2013, Vinca Alkaloids, International Journal of Preventive
Medicine, Malaysia
Sri, A., 2016, Pharmacological Activity of Vinca Alkaloids, Journal of
Pharmacognosy and Phytochemistry, India