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Caso clínico #2

1. ¿Cuál es el diagnóstico más probable? ¿Cómo es la forma de herencia?


Considerando los datos proporcionados y haciendo un análisis con respecto al tema, podemos decir
que el diagnóstico más probable es una acidosis láctica primaria como resultado de una deficiencia
del complejo enzimático de la piruvato deshidrogenasa (PDH), la cual es una de las enfermedades
más comunes del metabolismo energético e interfiere en un punto clave de la producción de energía.
La deficiencia de la piruvato deshidrogenasa se produce cuando alguna de las proteínas que la
constituyen (E1α, E1β, E2 y E3) o que la regulan (fosfatasas) no se forman correctamente, o cuando
los componentes del complejo no se ensamblan correctamente (proteína X) o cuando se produce una
deficiencia en alguna de las coenzimas implicadas (tiamina, ácido lipoico, etc…), y, teniendo en
cuenta que todas están determinadas genéticamente, son resultado de una mutación en el gen que las
codifica.
Estos defectos, por lo general, muestran una herencia autosómica recesiva; a excepción del defecto
en la E1α que es herencia ligada al cromosoma X.
Sin embargo, teniendo en cuenta que en la información dada en descripción del caso ninguno de los
padres era portador de la enfermedad, concluimos que este paciente sufrió una mutación espontánea
de su genoma ya sea debido a errores durante la replicación o lesiones fortuitas en su ADN.

2. ¿Cuáles son los efectos bioquímicos de esta enfermedad?


La glucólisis opera tanto en presencia como en ausencia de O2. En condiciones aerobias, la respiración
celular se continúa con el proceso de degradación. La oxidación del piruvato y el ciclo de Krebs
producen CO2 y átomos de hidrógeno transportados por el NADH y el FADH2. La cadena respiratoria
combina estos hidrógenos con el O2, liberando energía suficiente para la síntesis de ATP.
El piruvato, formado en el citosol, es transportado a la mitocondria para descarboxilarse
oxidativamente hacia acetil-CoA mediante un complejo multienzimático denominado piruvato
deshidrogenasa (PDH). Si existen problemas con la PDH, específicamente con la subunidad E1
(dependiente de TPP), la vía metabólica de conversión del piruvato resultante de la glucólisis en
acetil-CoA se ve interrumpida; por lo que el piruvato tiende a acumularse y empieza a ser degradado
en lactato, lo cual explica los altos niveles de piruvato y lactato en la sangre. Es importante mencionar
que el lactato aporta cierta cantidad de energía, pero no es la suficiente para suplir las necesidades del
organismo y, al presentarse elevada en la sangre, cambia el pH de esta.
En el músculo también ocurren unos cambios debidos a la deficiencia de PDH, donde el piruvato no
se convierte en acetil-CoA sino en alanina que va a pasar a la sangre, explicando la hiperalaninemia
que presenta el paciente.
La deficiencia de PDH puede causarle al feto malformaciones del sistema nervioso como la agenesia
del cuerpo calloso y la hipotonía como consecuencia de una afección de las vías cerebelosas que
mantienen el tono muscular. También causa defectos energéticos y acumulación de lactato en los
órganos afectados
Además, el crecimiento también se ve reducido porque el organismo necesita mucha energía para la
síntesis de proteínas y poder, consecuentemente, llevar a cabo los diferentes procesos biológicos
como el del crecimiento.

3. ¿Cuáles son las interpretaciones de los resultados de laboratorio?


Teniendo en cuenta los valores de referencia:

 Lactato en sangre es inferior a 2 mmol/L


 Piruvato en sangre es entre 0,35 - 1,14 mg/dL
 Alanina en sangre es entre 8 – 20 U/L
EL PDHD puede afectar al desarrollo fetal, con poco aumento del peso fetal y bajo peso al nacer,
presenta un cuadro principalmente metabólico, procesos que se llevan a cabo en primera instancia en
el hígado en conjunto con los músculos.
La deficiencia de PDH provoca un bloqueo de la vía de oxidación aeróbica de piruvato que impide
su transformación en acetil-CoA para iniciar el ciclo de Krebs por consiguiente, lo almacena y
produce una acumulación de lactato en sangre, orina y sistema nervioso central, con una disminución
en la producción de energía.
Por ello los niveles altos de lactato en sangre, es posible diagnosticas acidosis láctica, ya que su
medición es útil para valorar la oxigenación tisular, un buen indicador de hipoperfusión tisular y por
sus elevados niveles se puede interpretar bajos niveles de oxígeno en la sangre (hipoxia).
En estos pacientes suele estar elevado el fósforo inorgánico sérico, lo cual es un indicio útil en
presencia de función renal normal y acidosis metabólica por el resto de los aniones. Por lo general
también están ligeramente elevados los valores séricos del ácido úrico.
Esto se debe a la concentración de lactato en sangre es 10 veces mayor que la de piruvato. A causa
de que el piruvato es el único precursor conocido del lactato, los factores que regulan su metabolismo
también controlan los del lactato. La concentración sanguínea del piruvato es uno de los reguladores
del lactato en sangre. La concentración del ion hidrógeno en sangre y la relación con la concentración
de NADH/NAD+ reflejan el estado de oxidorreducción del citosol que es otro factor que regula los
valores sanguíneos del lactato.

4. ¿Cuál es el posible tratamiento?


Se trata de un trastorno metabólico muy grave que requiere un manejo cuidadoso en la Unidad de
Cuidados Intensivos. Su tratamiento se encamina al control de la enfermedad de base y a la corrección
de la acidosis, ya que no sólo contribuye a la reducción en la concentración de hidrogeniones, sino
que respeta la producción de ATP.
El primer y más importante paso es corregir la causa subyacente que pueda estarse presentando y
administrar bicarbonato de sodio para mejorar los valores de pH asociados con un incremento de la
generación de dióxido de carbono. Por último, proporcionar los medicamentos necesarios para la
restitución del ATP.
La administración de tiamina a altas dosis (hasta 0,5 g/d) puede activar la PDH y por esta vía, también
se puede revertir el cuadro de la acidosis láctica. Esto se da porque la tiamina es coenzima de la
reacción que convierte el piruvato en acetil-CoA.
Una dieta cetogénica basada en la ingesta aumentada de grasas, también aumenta la producción de
energía producida a partir de ellas.

5. ¿Cómo actúan el arsenito, el fluoroacetato y el malonato en la glucólisis aeróbica?


El arsenito, el fluoracetato y el malonato son sustancias toxicas que actúan como inhibidores de
diferentes enzimas que participan en el ciclo de Krebs.

 El arsénico reacciona con los grupos sulfhídricos o tiol (-SH) del ácido lipoico (AL). El AL
es una de las coenzimas integrantes de los sistemas multienzimaticos que catalizan la
descarboxilacion oxidativa de α-cetoacidos, y en su forma reducida posee dos grupos tioles.
Él arsenito, que es la forma trivalente del arsénico, inhibe todos aquellos compuestos que
requieren del ácido lipoico como coenzima, a través de su interacción con sus grupos
tioles. En el caso del Ciclo de Krebs, el complejo de la α –cetoglutarato deshidrogenasa
tiene una subunidad dependiente de ácido lipoico, la E₂, por lo que el arsénito inhibe el
complejo y detiene la formación del succinil-coA. La piruvato deshidrogenasa también
requiere ácido lipoico y de igual forma es inhibida por el arsenito, sin embargo, aunque esta
reacción ocurre intramitocondrialmente no hace parte del ciclo.

 En el organismo, el fluoracetato (FA) se somete a una serie de conversiones metabólicas que


resultan en la síntesis de un compuesto extremadamente toxico, el fluorocitrato (FC), a través
de un proceso conocido como “síntesis letal”. El FA se combina con la coenzima A y forma
el fluoroacetil CoA. Luego, la condensación enzimática del fluoroacetil CoA con oxalacetato,
catalizada por la enzima citrato sintasa, produce FC. La alta toxicidad del FC está dada por
la gran afinidad que presenta con esta con la enzima aconitasa, incluso en bajas cantidades,
superando a la que tiene la aconitasa por el citrato. Sin embargo, la unión del FC a la
aconitasa no produce moléculas funcionales, como si el citrato, por lo que inhibe a la
aconitasa, lo que impide la formación del cis-aconitato y detiene el ciclo.

 La succinato deshidrogenasa (SDH), es una enzima que interviene tanto en el ciclo de ácido
cítrico como en la cadena de transporte de electrones, en el primer caso, catalizando la
oxidación del succinato para formar fumarato y GDP. El ácido malonico es un inhibidor
competitivo de esta reacción debido al parecido del malonato con el sustrato original
(succinato), por lo que se une al sitio activo de la SDH e interfiere con la sintesis de fumarato.

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