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La interleucina-1 y el factor transformador de


crecimiento tipo beta: importancia en
patogénesis de osteoartrosis

Article · November 2015

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Alejandro Melo
Pontificia Universidad Javeriana
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1

La interleucina-1 y el factor transformador de crecimiento tipo beta: importancia en


patogénesis de osteoartrosis

Alejandro Melo–Florián MD, FACP


 Especialista en Medicina Interna - Universidad Javeriana
 Miembro Asociación Colombiana de Neurología
 Miembro Asociación Colombiana de Medicina Interna.
 Fellow American College of Physicians
 Galardones en Salud:
El más destacado profesional de la Salud 2013-2014 IOCIM
XIII Premio a la Excelencia en Salud CIS - 2014
Biblioteca de Publicaciones
E-mail: alejandromeloflorian@gmail.com
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Abstract

Degenerative joint disease and osteoarthritis is one of the most prevalent diseases in the

general population and is the second leading cause of chronic disease and is the most

common cause for joint replacements. The artrosic patients are at increased risk of death

compared with the general population, so it is rational for medical practice the early detection

and the early treatment of the disease. The pathophysiology is complex, characterized by a

phase where the chondrocyte biosynthesis of extracellular matrix are trying to repair

damaged; and a final degradation of stores where the activity of proteolytic enzymes digest

the extracellular matrix and cartilage erosion is accelerated.

The role of cytokines in osteoarthritis is recognized and affects the normal function and

homeostasis of articular hyaline cartilage. IL-1 and TGF-beta may help explain the

mechanisms of cartilage damage, synovial commitment and the subsequent development of

clinical symptoms, either in primary osteoarthritis, or one that may emerge in patients

undergoing surgical procedures, emphasizing the importance of restoring cartilage

homeostasis, which can be achieved by pharmacological agents. TGF-β in conjunction with

cytokines such as BMP, are anabolic factors interacting with chondrocytes in a paracrine or

autocrine pathway. TGF-β emits signals through transmembrane kinases from serine /

threonine type receptors known as the type I and type II and deregulation of this signaling is

implicated in the pathogenesis of osteoarthritis. The inhibitory effects on IL-1 stimulation of

1
2

TGF-β expression in articular chondrocytes could normalize cartilage homeostasis as a drug

target, to promote anabolic processes in osteoarthritic cartilage, resulting in delay of

progression disease and structural modification.

Key Words: Osteoarthritis; citokynes; IL-1; transforming growth factor beta.

Resumen

La enfermedad articular degenerativa u osteoartrosis es una de las enfermedades más

prevalentes en la población general, siendo la segunda causa de enfermedad crónica y es la

causa más común para reemplazos articulares. Los pacientes artrósicos tienen mayor riesgo

de muerte en comparación con la población general, de tal forma que es racional para la

práctica médica la detección y el tratamiento precoces en etapas tempranas de la

enfermedad. La fisiopatología es compleja, caracterizada por una una fase de biosíntesis

donde los condrocitos intentan reparar la matriz extracelular dañada; y una fase final de

predominio de la degradación, donde la actividad de las enzimas proteolíticas condrocitarias

digieren la matriz extracelular y la erosión del cartílago se acelera.

El papel de las citocinas en la osteoartrosis es reconocido y afecta la función normal o la

homeóstasis del cartílago hialino articular. IL-1 y TGFβ ayudan a explicar los mecanismos de

daño cartilaginoso, compromiso sinovial y el posterior desarrollo de los síntomas clínicos,

bien en osteoartrosis primaria, o en aquella que puede surgir en los pacientes sometidos a

procedimientos quirúrgicos, destacando la importancia de restablecer la homeóstasis

cartilaginosa, lo cual se puede lograr por agentes farmacológicos. TGF-β en conjunto con

citocinas como BMP, son factores anabólicos que interactúan con los condrocitos en una vía

paracrina o autocrina. TGF-β emite señales a través de cinasas transmembrana del tipo

serina / treonina conocidas como receptores del tipo I y de tipo II y la desregulación de esta

señalización está implicada en la patogénesis de la osteoartrosis. Los efectos inhibitorios

sobre IL-1 y la estimulación de la expresión de TGF-β en los condrocitos articulares, podría

normalizar la homeóstasis del cartílago a modo de diana farmacológica, al promover los

2
3

procesos anabólicos en el cartílago artrósico, resultando en retraso de la progresión de la

enfermedad y modificación estructural.

Palabras clave: Osteoartrosis; citoquinas; IL-1; factor transformador de crecimiento tipo beta.

Tabla de contenido
Importancia de la osteoartrosis ...................................................................................................... 4
Mortalidad por Osteoartrosis .......................................................................................................... 6
Patogénesis de la osteoartrosis ..................................................................................................... 7
Relación entre citocinas y osteoartrosis ................................................................................... 10
Biología del condrocito en cartílago artrósico ......................................................................... 13
Sobre IL-1 ........................................................................................................................................... 16
Homeóstasis cartilaginosa ............................................................................................................ 18
IL-1 en exceso afecta adversamente la homeóstasis del cartílago .................................... 19
IL-1 y la patogénesis de la osteoartrosis ................................................................................... 21
Resumen sobre el papel de IL-1 en osteoartrosis. .................................................................. 22
Inflamación sinovial en osteoartrosis......................................................................................... 22
Factores de crecimiento en cartílago ......................................................................................... 24
TGF-β en cartílago sano ................................................................................................................. 24
TGF-: protector de integridad del cartílago articular ............................................................ 25
TGF- y condrogénesis................................................................................................................... 26
Otros efectos de TGF- β en tejidos articulares ........................................................................ 28
Reemplazos articulares, OA y células madre ........................................................................... 29
Resumen sobre el papel de TGF-β en osteoartrosis. ............................................................. 29
Conclusiones ..................................................................................................................................... 30
Referencias bibliográficas ............................................................................................................. 34

3
4

Introducción

El objetivo del presente artículo es destacar el papel de las citocinas, en particular

interleucina-1 y factor transformador de crecimiento tipo beta (IL-1 y TGF-β) en la

fisiopatología de la osteoartrosis y justificar a la luz de la literatura porque pueden ser

blancos farmacológicos para el manejo de dicha enfermedad.

La interleucina-1 (IL-1) estimula el proceso de degradación y suprime la síntesis de matriz

de cartílago, arrojando como resultado general una severa degradación de cartílago con

posterior aparición de condiciones conocidas por ser características de la osteoartrosis 1.

El TGF-β es una citocina regulatoria o anabólica que juega un rol crítico en la homeóstasis

del cartílago, es junto a otros factores de crecimiento como el factor similar a la insulina I

(IGF-I), el factor de básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF) de los reguladores locales

más importantes de la función de los condrocitos. La importancia de estos factores es que al

ser la osteoartrosis el resultado a largo plazo de un desequilibrio entre reparación deficiente

y daño acumulativo, una cabal comprensión de la patogénesis de la osteoartrosis requiere

conocer dichos factores de crecimiento. TGF-β mantiene la integridad del cartílago hialino

por la unión a dos receptores celulares, que desencadenan la fosforilación de factores

citoplásmicos que forman complejos moleculares que entran al núcleo y activan o inhiben la

transcripción de genes específicos.

Dada la gran prevalencia, morbilidad y mortalidad inducida por osteoartrosis, conocer la

fisiopatología de esta enfermedad a la perspectiva de IL-1 y TGFβ permite una aproximación

actualizada sobre los mecanismos de daño cartilaginoso, sinovial y el posterior desarrollo de

los síntomas clínicos, bien sea en los cuadros de osteoartrosis primaria o de aquellos

pacientes sometidos a diversos procedimientos quirúrgicos, para tener en cuenta la

importancia de restablecer la homeóstasis cartilaginosa, bien sea por medios farmacológicos

o de agentes biológicos.

Importancia de la osteoartrosis

4
5

La enfermedad articular degenerativa u osteoartrosis es una de las enfermedades más

prevalentes en la población general, siendo segunda en la lista de enfermedades crónicas

después de los trastornos cardiovasculares y es la causa más común para reemplazos

articulares totales en rodilla y cadera. Diversos estudios epidemiológicos han demostrado

que cerca del 60% de la población adulta menor a 50 años presenta cambios radiológicos

significativos asociados a osteoartrosis así como síntomas inespecíficos 2,3.

Actualmente, la osteoartrosis se considera como un síndrome que resulta de un complejo

sistema de interacción, bioquímica, donde hay interacción de un gran número de bucles de

retroalimentación molecular, enzimáticos, biológicos y mecánicos. La vía final común de la

osteoartrosis es la destrucción del tejido resultante de la insuficiencia de los condrocitos

para mantener un equilibrio homeostático entre la síntesis y degradación de la matriz. De tal

manera, a medida que la enfermedad avanza, el proceso degradativo finalmente supera el

proceso anabólico, dando lugar a alteraciones progresivas del tejido articular. Esto parece

ocurrir cuando el equilibrio fisiológico entre la síntesis y la degradación de la matriz

extracelular favorece el catabolismo 4.

El riesgo de morbilidad específica para osteoartrosis es de aproximadamente 25% para

cadera y de 45% para la rodilla, el 3 y el trastorno es un importante contribuyente a la rodilla,

siendo responsable de aproximadamente 57.000 artroplastias de rodilla y 55.000

artroplastias de cadera realizadas cada año, por ejemplo en Gran Bretaña 5.

Por otra parte, la obesidad inducida por la osteoartrosis se incluye ahora en un fenotipo

mayor denominado "OA metabólica", por cuanto la artrosis se asocia con diversos

parámetros de Síndrome metabólico (incluyendo diabetes de tipo 2) y con el exceso de

mortalidad cardiovascular relacionada con esta enfermedad. De tal manera que la

osteoartrosis de aparición temprana debe hacer sospechar un síndrome metabólico

potencial. Las estrategias de pérdida de peso siguen siendo un enfoque terapéutico útil para

prevenir la osteoartrosis y reducir los síntomas, y deben estar asociados con la actividad

física para permitir óptimos resultados 6.

5
6

Hay importante correlación entre obesidad e inflamación. Los tejidos adiposos (y la

almohadilla de la grasa infrarrotuliana de Hoffa) juegan un papel importante en este

contexto, ya que son la fuente principal de citocinas, quimiocinas, y mediadores

metabólicamente activos llamados adipocinas (o adipocitocinas). Estos factores metabólicos

poseen propiedades catabólicas y proinflamatorias y para orquestar los procesos

patofisiológicos en la OA 7.

Por la naturaleza crónica de la osteoartrosis, el objetivo terapéutico es la modificación

estructural, entendida como aquella que detiene o retrasa las manifestaciones de la

osteoartrosis en estudios clínicos en humanos. Las agencias regulatorias consideran que la

evidencia de mejoría en los resultados clínicos es fundamental para la aprobación de las

llamados modificadores estructurales en osteoartrosis o DMOAD (Disease Modifying

Osteoarthritis Drug). En la definición igualmente la cirugía de reemplazo total de la

articulación es el punto final clínico más relevante para la evaluación de la eficacia de un

DMOAD. Los DMOAD deben demostrar una diferencia significativa en comparación con el

placebo y el beneficio debe medirse por 3 puntos finales co-primarios que incluyen el

estrechamiento del espacio articular (JSN de la literatura anglosajona, por Joint Space

Narrowing), la mejoría de dolor y la función. En los resultados finales debe estar el

porcentaje de pacientes con "respuesta" (o "falla"): donde el paciente con "falla" es aquel

con progresión de JSN> 0,5 mm durante un período de 2-3 años, o con empeoramiento

significativo en el dolor y / o función, sobre la base de valores de corte validados. La

definición de los puntos de corte clínicamente relevantes para el dolor y la función debe

basarse en datos que evalúan la historia natural de la enfermedad (cohortes

epidemiológicas o grupos placebo en los estudios a largo plazo). Los puntos de corte deben

reflejar si posteriormente es necesario el reemplazo articular 8.

Mortalidad por Osteoartrosis

Hochberg,9 realizó una revisión sistemática e identificó siete estudios que proporcionaron

datos sobre mortalidad o la supervivencia en personas con osteoartrosis. Aunque en

6
7

general, no hubo pruebas moderadas de aumento de la mortalidad entre las personas con

artrosis al comparar vs. la población general, sí se identificaron una serie de factores de

riesgo para mortalidad en pacientes con osteoartrosis, como la edad avanzada y la

presencia de condiciones comórbidas. Las posibles explicaciones para el exceso de

mortalidad incluyen la reducción de los niveles de actividad física en las personas con

osteoartrosis debido a la alteración de articulaciones de las extremidades inferiores y la

presencia de comorbilidades, así como los efectos adversos de los medicamentos utilizados,

especialmente los antiinflamatorios no esteroideos.


10
Por otra parte, Nüesch y colaboradores en Suiza reportaron que los pacientes con artrosis

tienen mayor mortalidad por cualquier causa al comparar vs. la población general

[proporción de mortalidad estandarizada 1.55; intervalo de confianza (IC) del 95% 1.41 a

1.70]. Hubo un exceso de mortalidad por todas las causas específicas de la enfermedad,

pero fue mayor para enfermedad cardiovascular (proporción de mortalidad estandarizada

1.71; IC=1.49 a 1.98) y para demencia (proporción de mortalidad estandarizada 1.99;

IC=1.22 a 3.25).

La mortalidad se incrementó con el aumento de la edad (p <0,001), con sexo masculino

(cociente de riesgo ajustado 1.59; IC=1.30 a 1.96), historia autorreportada de diabetes (1.95;

IC=1.31 a 2.90), cáncer (2.28; IC=1.50 a 3.47), enfermedad cardiovascular (1.38; IC=1.12 a

1.71) e incapacidad para caminar (1.48; IC=1.17 a 1.86). Sin embargo, no hubo evidencia de

aumento de la mortalidad asociada con el reemplazo articular, la obesidad, la depresión, la

enfermedad inflamatoria crónica, o enfermedad ocular. Como punto relevante, a mayor


10
incapacidad para caminar, mayor era el riesgo de muerte (p <0,001) . Por lo anterior, se

puede afirmar que los pacientes con osteoartrosis tienen un mayor riesgo de muerte en

comparación con la población general, de tal forma que es racional para la práctica médica

la detección y el tratamiento precoces en etapas tempranas de la enfermedad.

Patogénesis de la osteoartrosis

7
8

La clasificación inicial de la osteoartrosis como artritis no inflamatoria es una consecuencia

desafortunada de las primeras observaciones que indicaban un menor número de leucocitos

en el líquido sinovial de OA en comparación con la de la artritis reumatoide (AR), artritis

reactiva, e incluso la artritis séptica. La posterior observación de sinovitis postraumática con

histopatología similar a la de osteoartrosis primaria, permitió la detección de sinovitis en

pacientes con artrosis, inflamación que ahora tiene fuerte implicación en la patogénesis de la

enfermedad. De todas maneras, dicha sinovitis no significa que la patogénesis de la

osteoartosis esté relacionada con la membrana sinovial, sino más bien, que la sinovitis es un

proceso reactivo secundario inducido por la activación inmune innata después de daño en el

cartílago que libera fragmentos proteoglicanos y proporciona un enlace crítico en la cadena

de iniciación y propagación de la osteoartrosis 11.

Teniendo en cuenta su compleja etiología, la osteoartrosis no debe ser considerada una sola

enfermedad, sino más bien un desenlace clínico de numerosos trastornos que conducen a la

eventual falla articular de una o más articulaciones en el organismo. De hecho, la evidencia

sugiere que los cambios patológicos característicos de osteoartrosis comparten una vía final

común que opera para perpetuar la destrucción articular con pérdida de cartílago,

estrechamiento del espacio articular y la eventual falla articular. La falla o el fracaso articular

afecta el normal funcionamiento articular como primum movens del organismo, con lo cual la

limitación funcional da paso a sedentarismo, que es factor de riesgo independiente para

patología cardiovascular 12.

Ya transcurridos los pasos iniciales del compromiso sinovial, se considera que la

degeneración del cartílago en la osteoartrosis se caracteriza por dos fases: una fase de

biosíntesis, durante el cual las células residentes en el cartílago, la condrocitos, intentan

reparar la matriz extracelular dañada; y una fase de degradación, en que la actividad de

enzimas producidas por los condrocitos digieren la matriz, la síntesis de la matriz es

inhibida, y la consiguiente erosión del cartílago se acelera 13.

Las proteínas sintetizadas por los condrocitos artrósicos son macromoléculas estructurales y

funcionales, así como enzimas de degradación y las áreas de actividad o inactividad celular

8
9

de los diferentes condrocitos ocurren en un patrón regional. Desafortunadamente, en algún

momento la actividad anabólica biosintética es incapaz de seguir el ritmo de la actividad

catabólica de degradación y degeneración del tejido, resultando en acumulación progresiva

de lesiones en el cartilago.

Se destaca que en el cartílago articular normal hay una regulación estricta de recambio de la

matriz, un delicado equilibrio entre la síntesis y la degradación, que es la homeóstasis

cartilaginosa.

Durante el desarrollo, la biosíntesis del cartílago es estimulada por una variedad de citocinas

anabólicas y factores de crecimiento, dentro de los cuales cabe nombrar factor

transformador de crecimiento tipo beta (TGF-β), proteínas morfogenéticas óseas (BMPs) y

factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I). En la osteoartrosis, muchos de estos

factores de crecimiento en forma conjunta con citocinas inflamatorias como factor de

necrosis tumoral (TNF-α) y la interleucina 1 (IL-1), son producidos tanto por la membrana

sinovial como por condrocitos. De tal manera que en la osteoartrosis la homeóstasis cambia

y se aumentan o mejoran tanto la degradación como la síntesis. Las citocinas inflamatorias

IL-1, TNF-α, IL-17 e IL-18 actúan para aumentar la síntesis de matriz metaloproteinasas o

metaloproteasas de matriz (MMP), disminuyen los inhibidores de MMP y poco a poco

disminuye la síntesis de matriz extracelular 14.

Por otra parte, siendo el sobrepeso y la obesidad factores de riesgo para gonartrosis,

también hay que tener en cuenta que la osteoartrosis tiene un componente mecánico en su

patogénesis, en el cual se debe tener la perspectiva que tanto condrocitos como tejido óseo

son tejidos que soportan carga: y aunque los condrocitos pueden modular su estado

funcional en respuesta a la carga, su capacidad para reparar y modificar la matriz

extracelular que les rodea está limitada, en comparación con las células esqueléticas en el

hueso. De tal forma, esta capacidad de adaptación diferencial subyace en la rápida

aparición de alteraciones óseas detectables, especialmente tras lesiones agudas que alteran

la mecánica articular. Esto quiere decir que el desequilibrio en la adaptación del cartílago y

9
10

el hueso interrumpe la relación fisiológica entre estos tejidos y contribuye a la patología

artrósica 15.

Al tener en cuenta la edad como uno de los factores de riesgo para osteoartrosis, cabe

referir que los cambios del envejecimiento en cartílago articular que aumentan el riesgo de

degeneración del cartílago articular, incluyen fibrilación de la superficie articular, disminución

en el tamaño y la agregación de agrecanos, el aumento de entrecruzamiento del colágeno y

la pérdida de resistencia a la tracción y la rigidez; otros cambios asociados con la edad

incluyen acortamiento del tamaño del proteoglicano responsable de las propiedades de

resistencia biomecánica en el cartílago, a saber, el agrecán16. Además, la presencia de

enlaces cruzados (cross linking) entre las fibrillas de colágeno y los productos finales de

glicación aumentan significativamente en el cartílago envejecido, por lo que la matriz


17
deviene en una más frágil y vulnerable al daño inducido mecánicamente . Adicionalmente,

el aumento de productos finales de glicosilación frena la reparación de la matriz, con una

menor síntesis de proteoglicanos. La clasificación histológica de Mankin igualmente reveló

osteoartrosis más severa en modelos preclínicos con aumento de productos de glicosilación

a nivel articular 18.

Estas alteraciones son principalmente el resultado de cambios en la función de los

condrocitos por envejecimiento, que disminuyen la capacidad de dichas células para

mantener el tejido por disminución de la actividad sintética, por menor síntesis de agrecanos

menos uniformes, más pequeños y menor cantidad de proteínas de enlace menos

funcionales y disminución de la capacidad de respuesta a factores de anabólicos. El trabajo


19
de Martin y Buckwalter sugiere que la causa de la pérdida de la función de condrocitos

relacionada con la edad puede ser senescencia progresiva de los condrocitos del cartílago

articular, caracterizada por disminución en la actividad mitótica, aumento de la expresión de

la enzima beta-galactosidasa y la erosión de la longitud de los telómeros asociada a la

senescencia.

Relación entre citocinas y osteoartrosis

10
11

Existe fuerte evidencia de una contribución de las citocinas proinflamatorias adicionales a la

degradación del cartílago en osteoartrosis, referida por diferentes autores 20 21 22 23.

Al menos tres citocinas a saber, interleucina-1 (IL-1), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)

e interleucina-6, se han identificado en el tejido articular lo cual sugiere que desempeñan un

papel durante la inflamación, actuando de forma bien paracrina o autocrina; al estudiar

condrocitos artrósicos, se ha observado que tienen una mayor sensibilidad a la estimulación

por IL-1 por cuanto tienen una mayor producción de metaloproteasa vs. los condrocitos

normales y dicha hiperproducción se considera relacionada con un aumento en el nivel de


24
receptores de IL-1 . Un hallazgo adicional que soporta la acción deletérea de la IL-1, es

que el cartílago artrósico humano es más sensible a IL-1 al comparer con el cartílago sano
25
.

De hecho, se considera que las citocinas pueden ser biomarcadores para detección precoz

de la osteoartrosis, es así que autores como Heard BJ y colaboradores26 han detectado

diferencias en los niveles de citocinas / quimiocinas en el liquido sinovial de pacientes con

osteoartrosis leve, moderada y severa al comparar vs. pacientes de control en estudios de

cohorte, así como en el suero de pacientes con osteoartrosis leve a moderada vs. el grupo

de control; y sugieren igualmente que la detección de la expresión de citocinas y

quimiocinas sinoviales o séricas en pacientes con osteoartrosis es una plataforma

diagnóstica para la identificación precoz de los pacientes con osteoartrosis.

Las citocinas IL-1 y TNF-α que son producidas por sinoviocitos activados, células

mononucleares o por los condrocitos del propio cartílago articular significativamente

aumentan o regulan cuesta arriba la producción de metaloproteinasas (MMP). Las citocinas

también disminuyen la síntesis compensatoria de condrocitos requerida para restaurar la

integridad de la matriz extracelular degradada.

Al analizar en particular el proceso de IL-1 para activar la expresión inflamatoria de genes de

proteasas neutras, tales como la metaloproteinasas de la matriz, Vincenti & Brinckerhoff han

reportado27 que la parte activa de IL-1, a saber IL-1β, activa los genes de metaloproteinasas

11
12

en un plazo de varias horas, e igualmente activa los llamados “genes tempranos inmediatos”

que son necesarios para la expresión tardía de metaloproteinasas de la matriz.

Por otra parte en la osteoartrosis, se ha observado que la membrana sinovial presenta

déficit relativo en la producción del antagonista natural del receptor de IL-1 (IL-1ra), que

posiblemente está relacionado con un exceso de producción de óxido nítrico en los tejidos

artrósicos. Esto, junto con una regulación alterada por incremento en los niveles de

receptores para IL-1, son potenciadores adicionales del efecto catabólico de la IL-1 en esta

enfermedad. De tal manera, IL-1 y TNF-α significativamente regulan “cuesta arriba” el ARNm

de la MMP-3 derivado de membrana sinovial humana, así como de condrocitos 28.

Adicionalmente, el radical libre óxido nítrico (ON) ha sido implicado como un mediador
29
biológico en la osteoartrosis ; los condrocitos articulares producen la enzima sintetasa

inducible de óxido nítrico (iNOS), y tanto el ON como la iNOS se sintetizan durante

osteoartrosis. El papel del ON en la osteoartrosis no se conoce del todo, pero puede inhibir

la síntesis de proteoglicanos in vitro y puede inhibir la respuesta de los condrocitos al factor

de crecimiento IGF-I; además, algunos estudios sugieren que puede desempeñar un papel

en la apoptosis de condrocitos y células sinoviales 30.

El descubrimiento de que varias citocinas pueden aumentar la producción de

metaloproteinasas de matriz en los condrocitos llevó a los primeros pasos de una teoría

"inflamatoria" en osteoartrosis. Sin embargo, tomó una década antes que la sinovitis fuera

aceptada como una característica fundamental de la osteoartrosis, de tal manera que varios

estudios ahora están abriendo el camino para confirmar dicha sinovitis como uno de los

pasos en el proceso de la artrosis. Por otra parte, evidencia reciente orienta a que el hueso

subcondral igualmente tenga un papel sustancial en el proceso de la enfermedad, al ser una

fuente de mediadores inflamatorios implicados en el proceso de dolor de la osteoartrosis y

en la degradación de la capa profunda de cartílago, porque durante la remodelación del

hueso subcondral en osteartrosis se forman canales y microfracturas entre dicho hueso

12
13

subcondral y el cartílago no calcificado que permiten el paso de las citocinas entre ellas IL-1,

que remodelan el cartílago en capas profundas 31 32.

Los canales de comunicación en el cartilago artrósico, especialmente en cóndilos mediales,

se encontró que sobrepasaban la capa limitante o tide mark del cartílago, encontrándose

adicionalmente que había pérdida de la tinción de proteoglicanos detectada con safranina.

Esta evidencia sugiere que la zona calcificada o tide mark y el hueso subcondral igualmente

tienen un papel en el inicio y la progresión de la osteoartrosis 33.

Por lo tanto, inicialmente considerada como una entidad dependiente tan solo del cartílago,

recientemente se considera que la osteoartrosis es una enfermedad de mayor complejidad,

con gran diversidad de mediadores inflamatorios liberados por el cartílago, el hueso

subcondral y la membrana sinovial. Si a esto se agrega la presencia de bajo grado de

inflamación inducida por el síndrome metabólico, la inmunidad innata que se altera durante

senescencia y predispone a inflamación, estos son algunos de los más recientes

argumentos en favor de la teoría inflamatoria de la osteoartrosis 34.

Biología del condrocito en cartílago artrósico

Normalmente los condrocitos sanos del cartílago hialino permanecen en un estado de

reposo post-mitótico durante toda la vida y a medida que pasa el tiempo presentan

disminución de su potencial proliferativo por la llamada senescencia replicativa, asociada

con la erosión o degradación de la longitud del telómero 35.

Los patrones de reacción de condrocitos en la osteoartrosis pueden resumirse de acuerdo a


36
Sandell y Aigner en cinco categorías, a saber: (1) la de proliferación y muerte celular

(apoptosis); (2) la de cambios en la actividad sintética (3) la de cambios en la degradación;

(4) la de modulación fenotípica de los condrocitos articulares y por último, (5) la formación

de osteófitos.

Las respuestas primarias en osteoartrosis comprenden el reinicio de la síntesis de

macromoléculas del cartílago (como agregados proteoglicanos y colágeno), la iniciación de

13
14

la síntesis de los tipos IIa y III de colágeno y procolágenos como marcadores de un fenotipo

más primitivo celular 37 38 y la síntesis de enzimas proteolíticas activas.

La reversión a un fenotipo similar a fibroblastos, conocido como 'desdiferenciación', no

parece ser un componente importante. La proliferación juega un papel en la formación de

agrupaciones de condrocitos característicos cerca de la superficie, mientras que la apoptosis

probablemente se produce principalmente en el cartílago que ya está calcificado. Los

condrocitos se someten a la proliferación clonal en respuesta a factores derivados de la

membrana sinovial; la agrupación resultante induce hipermetabolismo emergente temprano

en la osteoartrosis, caracterizado por niveles elevados de citocinas, factores de crecimiento,

proteoglicano y síntesis de colágeno así como proteinasas 39.

Entonces una característica de la osteoartrosis es la conducta alterada de los condrocitos en

el cartílago articular. Estos condrocitos se asemejan a los condrocitos diferenciados

terminales en las placas de crecimiento y producen activamente enzimas de degradación de

la matriz cartilaginosa, resultando en la degeneración del cartílago y finalmente en

osteoartrosis. Se propone que desde edades tempranas ocurre bloqueo de la progresión de

la diferenciación de condrocitos, pero este bloqueo disminuye cuando la presión evolutiva

para mantener este bloqueo después de la vida reproductiva, se reduce al mínimo. La

pérdida de este bloqueo de diferenciación pos-mitótica, resulta en los cambios de

señalización de TGFβ en los condrocitos, que se combinan con la carga anormal de las

articulaciones para confluir en la degeneración del cartílago y los demás tejidos articulares

de la osteoartrosis. El envejecimiento es el principal factor de riesgo de la osteoartrosis

primaria y a su vez, esta es la enfermedad más fuertemente correlacionada con el

envejecimiento 40.

En este entorno, los condrocitos en las diferentes zonas del cartílago articular son alterados

de forma diferencial: los condrocitos de la capa superficial son los que ejemplifican el

aspecto más destructivo de esta respuesta celular temprana en osteoartrosis, ya que estas

células producen enzimas proteolíticas responsables de la degradación de los componentes

extracelulares y pericelulares de la matriz extracelular. En refuerzo de lo anterior, Dozin y

14
15

41
colaboradores reportaron que en cultivos primarios de condrocitos de ancianos se

presenta un perfil bioquímico semejante al de cartílago artrósico, por cambios en la

morfología celular, en la proliferación celular y la secreción de estromelisina-1 y de


42,43
colagenasa. Particularmente, el aumento de colagenasas y de MMP-13 produce una

elevada ruptura de colágeno tipo II en osteoartrosis que al lesionar la integridad tisular,

ocasiona carga excesiva, destrucción del cartílago articular en la osteoartrosis y los cambios

relacionados con la edad.

Simultáneamente, la elevación de la actividad de colagenasa se asoció con una elevación

frecuente de expresión de COL10A1, caspasa 3, IL-1α/β, MMP-1, ADAMTS-5 y una

disminución de expresión de Sox-9, de TGF-β1, TGF-β, TNF-α, y agrecano. Otros genes no

mostraron ninguna diferencia observable con los cambios en la actividad de la colagenasa.

El aumento de la expresión de agrecanasas como desintegrinas, MMP y ADAMTS 4-5 incide

en la disminución de agrecanos 44.

Muchos de los cambios histológicos de los condrocitos ocurren durante las primeras etapas

de la osteoartrosis, cuando la enfermedad suele ser asintomática y son los precursores de

las etapas más dolorosas, inflamatorias, y crónicas de osteoartrosis que surgen

posteriormente en el curso de la enfermedad. La fase más avanzada del proceso de la

osteoartrosis se caracteriza por una respuesta inflamatoria persistente donde los condrocitos

producen gran cantidad de especies reactivas del oxígeno. El proceso de la osteoartrosis

también se ve agravado por la acumulación de fragmentos de matriz extracelular resultantes

de la degradación del cartílago en las proximidades de los condrocitos, así como las señales

moleculares y bioquímicas recibidas de la membrana sinovial inflamada 45.

Por otra parte, hay que considerar el impacto de la apoptosis condrocitaria en el cartílago

artrósico. A este respecto se encuentra que ocurre, pero a una velocidad muy baja, con

aproximadamente 0,1% de la población total de células apoptóticas en un punto de tiempo

dado y ocurriendo principalmente en la zona calcificada del cartílago, lo que indica que la

muerte de los condrocitos tiene solamente un impacto limitado en la patología de la

osteoartrosis 36.

15
16

Igualmente es importante el rol de condrocito en la homeóstasis cartilaginosa, por cuanto en

el cartílago adulto normal, los condrocitos sintetizan lentamente los componentes de la

matriz. Esto contrasta con las etapas de crecimiento y desarrollo durante los cuales, la

biosíntesis condrocitaria es estimulada por una gran variedad de citocinas y factores de

crecimiento anabólicos, tales como factor de crecimiento transformante (TGF)-β, proteínas

morfogenéticas óseas (BMPs) y factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I). En la

osteoartrosis, muchos de estos factores - y otros, tales como las citocinas inflamatorias IL-1

y factor de necrosis tumoral (TNF-α) se producen por la membrana sinovial y los

condrocitos. En el cartílago normal la homeóstasis implica una estricta regulación de

recambio de la matriz: un delicado equilibrio entre la síntesis y la degradación, que se pierde

en la osteoartrosis por incremento tanto de la degradación como de la síntesis. Las citocinas

inflamatorias como IL-1 y en menor medida TNF-α, IL-17 e IL-18 actúan para aumentar la

síntesis de metaloproteinasas de la matriz (MMPs), disminuyen inhibidores de las

metaloproteasas y disminuyen la síntesis de matriz extracelular. Simultáneamente las

citocinas anabólicas como TGF-β1, 2, y 3, los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF)

2, 4, y 8, las proteínas morfogenéticas óseas (BMPs) e IGF-I, actúan para estimular la

síntesis de la matriz extracelular. Se considera entonces que la producción de las citocinas

catabólicas y anabólicas activa los condrocitos 36.

Sobre IL-1

La citocina IL-1 comprende dos proteínas diferentes, IL-1 alfa e IL-1 beta (IL-1α e IL-1β). En

el sistema inmune la producción de IL-1 es inducida y esto resulta en inflamación por

estimulación de producción de prostaglandinas. Con técnicas histoquímicas, en los

condrocitos humanos se ha demostrado IL-1 en mínimas cantidades y solamente hacia la

capa superficial del cartílago 46.

La IL-1β se produce a partir de IL-1 por la enzima convertidora de IL-1 (ICE, acrónimo para

IL-1 Converting Enzyme) y su importancia es que produce más factores catabólicos que

permiten la progresión de la enfermedad degenerativa articular. La enzima ICE se expresa y

16
17

sintetiza tanto en la membrana sinovial como en el cartílago humano, encontrándose un

número significativamente mayor de células con tinción positiva en tejidos artrósicos al

comparar frente a tejidos normales. La producción de ICE ocurre preferencialmente en las

capas intermedias y superficiales superior del cartílago articular, que igualmente se

correlacionó con la presencia de IL-1β e IL-18 en la misma localización topográfica 47.

La IL-1 actúa sobre los condrocitos para incrementar la síntesis de factores catabólicos

donde están diferentes metaloproteasas de la matriz (MMPs) y el óxido nítrico inducible

(ON) 48,49.

En los condrocitos se encuentra la enzima sintetasa inducible de óxido nítrico iNOS, dicha
48
enzima al ser estimulada por IL-1 hace que los condrocitos produzcan ON en cantidades

comparables a las producidas por los macrófagos, lo cual aumenta el estrés oxidativo que

daña el ácido hialurónico e induce senescencia y lesión de los condrocitos 50.

Durante muchos años se pensó que la artrosis consistía exclusivamente en la destrucción

del cartílago articular por la despolimerización y fragmentación de los agregados

proteoglicanos con daño a la matriz cartilaginosa que subsecuentemente resultaba en la

destrucción del cartílago articular. Recientemente se ha verificado que IL-1 en niveles

basales ayuda a la homeóstasis de cartílago, que consiste en el mantenimiento de la matriz

extracelular por los condrocitos 51.

En la tabla 1 se resumen los diferentes efectos de la IL-1 sobre el tejido articular.

Por otra parte, la IL-1 contribuye al catabolismo cartilaginoso: a medida que se presentan

diferentes circunstancias que lesionan el cartílago: por ejemplo obesidad, paso del tiempo,

estrés biomecánico, déficit de nutrientes, ello genera fragmentación de agregados

proteoglicanos. Adicionalmente la IL-1 en exceso aumenta la actividad del óxido nítrico-ON,

que induce apoptosis de los condrocitos 52.

Los fragmentos proteoglicanos de la matriz cartilaginosa lesionada se liberan hacia el líquido

sinovial, lo que promueve inflamación subclínica en la membrana sinovial. Dicha sinovitis

desencadena una cascada de síntesis de mediadores pro-inflamatorios, crea un círculo

17
18

vicioso, en el que la matriz del cartílago es aún más degradada, provocando posteriormente

más inflamación.

Explorando la relación entre IL-1 y adipocinas, no se han encontrado asociaciones entre los

niveles séricos de adipocinas y el daño del cartílago (determinando el contenido de

proteoglicanos por histoquímica), aunque hay una débil asociación de adiponectina e IL-1β

con inflamación sinovial. De tal forma, aunque no hay daño del cartílago, las adipocinas son

de relevancia en el componente inflamatorio sinovial de la osteoartrosis 53.

Homeóstasis cartilaginosa

La homeóstasis del cartílago articular es totalmente dependiente de los condrocitos, los

cuales son las células normalmente dispuestas en forma columnar en el cartílago hialino.

Los cambios relacionados con la edad en los condrocitos están involucrados en el proceso

de la osteoartrosis, lo cual explica también que la edad sea uno de los factores de riesgo

para osteoartrosis.

Los condrocitos en el cartílago con artrosis exhiben marcadores de apoptosis, lo que ha sido

sugerido como uno de los mecanismos para artrosis 54.

No obstante la lenta y progresiva naturaleza de la osteoartrosis en humanos, que suele

tomar décadas para convertirse en clínicamente evidente, no está de acuerdo con el alto

número de condrocitos apoptóticos reportados; de tal manera se ha propuesto igualmente

que la pérdida de suministro de energía a los condrocitos por la degeneración de la función

mitocondrial también se ha sugerido como un factor causal en la pérdida de la homeostasis


55
del cartílago . La apoptosis en osteoartrosis es también confirmada por autores como

Sandell y Aigner, quienes además indican que la apoptosis ocurre a una tasa baja, estimada

en 0.1% de la población total del cartílago, indicando que la muerte celular tiene un impacto

limitado en la patología de la osteoartrosis. La zona donde ocurre mayor apoptosis es en la

zona calcificada, donde se identifica el patrón de laguna vacía, característico de la apoptosis


36
.

18
19

La pérdida relacionada con la edad del equilibrio homeostático entre la degradación del

cartílago y los mecanismos de reparación implicado principalmente en el cartílago articular

permiten el surgimiento de la osteoartrosis. Esto significa que la red de la expresión génica

en condrocitos cambia de un fenotipo “anabólico” a un fenotipo "catabólico". Cuando este

cambio ocurre, se detectan diferentes factores catabólicos, en los cuales hay enzimas que

degradan el cartílago, tales como ADAMTS-5 y MMP-13, esta última se considera una

enzima crítica para la patogénesis de osteoartrosis 56.

IL-1 en exceso afecta adversamente la homeóstasis del cartílago

Como la homeóstasis del cartílago articular depende del equilibrio entre las vías anabólicas

y las vías catabólicas, en OA el trastorno de dicha homeóstasis o equilibrio se debe a sobre-

expresión de citocinas como IL-1, junto con estímulos biomecánicos 35.

La pérdida de la homeóstasis cartilaginosa en artrosis resulta en destrucción de la matriz

cartilaginosa y en liberación de productos procedentes de dicha destrucción en los cuales

hay antígenos solubles que son fagocitados por células de la membrana sinovial que

promueven la inflamación de este tejido.

La IL-1β es el fragmento activo de IL-1 57 y juega un papel fundamental en la patogénesis de

OA por los efectos catabólicos múltiples que induce: es capaz de estimular en forma

autocrina su propia producción, aumenta la síntesis de factores catabólicos, igualmente

contribuye a la apoptosis de condrocitos y disminuye la síntesis de agregados

proteoglicanos del cartílago.

Hay un reciente desarrollo molecular, que consiste en la detección de los microARN

(miARN), los cuales son una clase de pequeños ARN que no codifican información y juegan

un papel en los procesos biológicos como nuevos reguladores de la expresión génica. El

mecanismo de regulación se debe a la promoción de la degradación de ARNm y/o a la

represión de traducción a través de interacciones específicas con las regiones específica de

secuencia 3' que no han sido traducidas del ARNm. Cientos de miRNAs se han encontrado

en diversos organismos, y un tercio de todos los ARNm de mamíferos parecen estar bajo

19
20

regulación de los genes miARN, lo que sugiere que tiene un papel esencial en la regulación

de la expresión génica 58.

Es bien sabido que las citocinas inflamatorias, incluyendo TNF-α e IL-1β, tienen mayor

expresión en tejido articular inflamado, en artritis postraumática y que la señalización celular

provocada por estos efectores interrumpe la homeóstasis del cartílago articular.

Así como IL-1 al aumentar es capaz de inducir una amplia gama de efectos deletéreos sobre

el cartílago, el cartílago también contrarresta esta acción mediante factores de crecimiento

como el TGF-β que muestra una mejor acción en la medida de actúar sobre tejidos jóvenes.

El aumento de expresión de IL-1 se ha documentado después de lesión mecánica de la

articulación o durante el desarrollo de la osteoartrosis, y se correlaciona con la gravedad del


35
daño del cartílago . En condrocitos con osteoartrosis se ha encontrado que los miARN42

inducidos por IL-1β se redujeron, la expresión de miARN308 estuvo sin cambios, mientras

que hubo aumento de miARN-146 y miARN-491, es decir, hay cambios en lo miARN

inducidos por IL-1 que pueden ser potenciales biomarcadores para detección de la

enfermedad. Cuando se disminuye la expresión de miARN-27b se aumenta la expresión de

MMP-13, que es una de las metaloproteasas con alta expresión en las etapas tempranas de

la artrosis. Y otro hallazgo relacionado con miARN27b es que su sobre-expresión reduce la

producción de TNF-α inducida por IL-1. De tal manera, las complejas interacciones entre los

miRNAs y sus múltiples genes diana pueden desempeñar un papel importante en la

regulación de genes y el control de las vías fisiopatológicas que ayudan a una explicación de
56
las rutas de patogénesis en osteoartrosis . Se ha reportado que hay cambios en la

homeóstasis cartilaginosa cuando se hacen procedimientos quirúrgicos de reparación de


59
cartílago. Por ejemplo, el estudio de Vasara y colaboradores encontró que en un grupo de

pacientes con rodilla dolorosa y lesión de cartílago, había niveles elevados de MMP-3 así

como de IGF-I. En la artroscopia de control a un año después, a pesar de un aspecto

artroscópico casi normal, sorpresivamente se encontró que los niveles de MMP-3 así como

de IGF-I seguían elevados, lo cual se interpretó como remodelación continua, o como

degeneración temprana del cartílago. Y la elevación de MMP-3 se puede atribuír a la

20
21

elevación de IL-1, porque en modelos preclínicos, se ha observado que el trauma contuso

directo induce expresión de IL-1, MMP-3 fibronectina, disminuye proteoglicanos 60.

Por otra parte, hay diferentes estudios que igualmente reportan asociación de sinovitis y

osteoartrosis. Ayral et al han reportado sobre una serie de pacientes con artrosis sintomática

de rodillas sometidos a artroscopia y sin hallazgos radiográficos, una clara asociación entre

la presencia de sinovitis y el futuro desarrollo de pérdida de cartílago en el compartimento

femorotibial medial 61. En otra serie de estudios que utilizan la resonancia magnética nuclear

(RMN) con o sin realce de medio contraste, se han encontrsado también una asociación

similar entre la presencia de la sinovitis bien con efusión o con engrosamiento de la


62,63
membrana sinovial y la progresión de la osteoartrosis . Scanzello et al, igualmente

reportaron en una cohorte de pacientes que fueron sometidos a una meniscectomía

artroscópica para reparar una lesión meniscal traumática, sin evidencia radiográfica de

osteoartrosis, la presencia de inflamación sinovial en el 43% de los pacientes, que se asocia

con dolor preoperatorio más severo y mayor compromiso funcional 64.

IL-1 y la patogénesis de la osteoartrosis

La IL-1 es una citocina que se considera como el puente o lenguaje molecular común entre

los diferentes tejidos articulares, como el cartílago, la membrana sinovial y el hueso

subcondral, por lo cual se considera que tiene un papel en la osteoartrosis.

Los condrocitos en particular son células con gran capacidad de respuesta ante IL-1, dada la

alta sensibilidad de los condrocitos frente a esta citocina, y puede ser considerada como el

puente molecular que permite el diálogo entre las diferentes estructuras de la articulación,

explicando por qué el cartílago hialino no es el único tejido afectado en la OA 4.

Se ha encontrado que IL-1 induce la producción de enzimas, prostanoides, óxido nítrico,

radicales libres, y por otra parte, la IL-1 bloquea la producción de colágeno de tipo 2 y

proteoglicanos. Por ota parte, IL-1 también está implicada en la transmisión del dolor en

tejidos lesionados. Teniendo en cuenta todos estos factores, las terapias dirigidas a la

21
22

regulación de IL-1 en osteoartrosis ofrecen un enfoque de lógica biológica para frenar la

progresión de la enfermedad 65.

Cuando en modelos experimentales animales (cobayos con osteoartrosis primaria de rodilla)

se disminuyó el proceso de señalización de interleucina-1β, (IL-1β) por la interferencia de

ARN basada en la reducción de la transcripción o en el bloqueo del receptor, se encontró

como resultado que hubo reducción concomitante de diferentes mediadores inflamatorios,

como factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), IL-8, interferón-γ (IFN-γ), así como de los

mediadores catabólicos como metaloproteinasa de matriz 13 (MMP-13); simultánemamente,

hubo aumento del perfil anabólico por incremento del factor de crecimiento transformante-β1

(TGF-β1) 66.

Resumen sobre el papel de IL-1 en osteoartrosis.

A niveles superiores a los basales, la IL-1 altera adversamente la homeóstasis del cartílago,

disminuye la actividad de factores de crecimiento, como el TGF-β, aumenta la destrucción

de la matriz extracelular del cartílago por incremento de la actividad colagenolítica de las

metaloproteasas y aumenta de la actividad del óxido nítrico-ON que induce apoptosis de los

condrocitos. Por lo anterior, se ha suscitado un gran interés en medicamentos que modi-

fiquen el daño estructural en OA con la evidencia clínica de modificación de enfermedad a

largo plazo, como la diacereína que ha demostrado una significativa eficacia y seguridad

gracias al control de IL-1 en niveles superiores a los basales.

La diferente evidencia confirma que la IL-1 y su parte biológicamente activa como lo es la IL-

1β, desempeñan un papel in vivo en la osteoartrosis y la intervención farmacológica sobre

este blanco molecular puede proporcionar modificación de la enfermedad. Recientemente se

ha encontrado relación entre la presencia de adipocinas e IL-1 en sinovitis, que muestra

relación preliminar entre osteoartrosis y obesidad.

Inflamación sinovial en osteoartrosis

22
23

Aunque la osteoartrosis se ha considerado tradicionalmente como una condición no

inflamatoria, la evidencia reciente muestra que ocurre inflamación sinovial como una

característica de artrosis, donde el papel de las células inmunes y citocinas como IL-1, TGF-

β, TNF-α e IL-6 entre otras, empieza a ser mucho más conocido. En la revisión reciente de

la literatura por Lange-Brokaar y colaboradores 67, este grupo encontró que la inflamación es

común en la membrana sinovial de pacientes con osteartrosis, caracterizándose por

infiltración de células inmunes como macrófagos, linfocitos T y mastocitos junto con

secreción de citocinas relacionadas con la función de macrófagos y linfocitos T, como IL-1.

Esta inflamación es cuantitativa y cualitativamente diferente de la inflamación en la artritis

reumatoidea. Esto quiere decir que de alguna forma, ocurre activación de bajo grado del

sistema inmune que lleva a lo largo de mucho tiempo hacia el fenotipo conocido como

osteoartrosis clínica. Entonces se muestra un enlace de importancia entre las citocinas y la

osteoartrosis, como lo es la inducción de sinovitis.

La sinovitis entonces es frecuente y en etapas tempranas de la osteoartrosis se ha

demostrado por resonancia magnética y ultrasonografía en articulaciones donde no se

detectaba clínicamente sinovitis; y dicha sinovitis temprana tiene un papel en la

fisiopatología de la OA 68.

Dentro de los cambios patológicos de la membrana sinovial en osteoartrosis hay hipertrofia

e hiperplasia, con un aumento del número de células de revestimiento, a menudo

acompañados de infiltración por mononucleares en el tejido subsinovial. Se considera que la

sinovitis es inducida por los productos de degradación de la matriz del cartílago, que

producen partículas de desgaste y neo-antígenos específicos solubles de cartílago, así

como microcristales. Estos diversos componentes son liberados hacia el líquido sinovial y

son fagocitados por los macrófagos del revestimiento sinovial, que perpetúan la inflamación

de la membrana sinovial a través de la síntesis de mediadores inflamatorios. A su vez,

dichos mediadores difunden desde el líquido sinovial hacia el cartílago, y crean un círculo

vicioso, con el aumento de la degradación del cartílago, y posteriormente más inflamación 32.

23
24

Factores de crecimiento en cartílago

La capacidad de cartílago artrósico de curarse espontáneamente se halla limitada a pesar

de que factores anabólicos tales como los factores de crecimiento se encuentran en el

cartílago. En el cartílago adulto sano, los niveles de dichos factores son normalmente bajos

y mantienen una óptima cantidad y calidad de la matriz. Sin embargo, en la osteoartrosis,

aunque los niveles de muchos de los factores de crecimiento generalmente se aumentan,

obviamente no pueden compensar la pérdida /degradación de las macromoléculas de la

matriz del cartílago 32.

Se ha demostrado que varios factores de crecimiento tienen efectos sobre los condrocitos

así como sobre el cartílago articular. El cartílago articular normal expresa entre otros

factores de crecimiento, el factor similar a la insulina I (IGF-I), el factor de básico de

crecimiento de fibroblastos (bFGF) y el factor transformador de crecimiento tipo beta (TGFβ);

estos parecen ser los reguladores locales más importantes de la función de los condrocitos.

De tal forma, siendo la osteoartrosis el resultado a largo plazo de un desequilibrio entre

reparación deficiente y daño acumulativo, una aproximación a la patogénesis de la

osteoartrosis requiere una comprensión de dichos factores de crecimiento 69.

TGF-β en cartílago sano

Desde un punto de vista genético, TGF-β pertenece a una gran familia de citocinas

estructuralmente relacionadas que también incluye la proteína morfogenética ósea (BMP).

Los factores de crecimiento como TGF-β son importantes en el anabolismo del cartílago.

Los resultados de los estudios de los efectos del TGF-β en el cartílago sugieren que una

disminución de la actividad anabólica inclina la balanza hacia el aumento de la actividad

catabólica y juega un papel clave en el aumento de la susceptibilidad a la osteoartrosis 70.

El mecanismo por el cual TGF-β mantiene la integridad del cartílago hialino, inicia con la

unión a dos receptores celulares (tipo I y II) con actividad enzimática de tipo serina-treonina

cinasa, que desencadena la fosforilación de factores citoplásmicos denominados SMAD, de

los que existen diferentes formas. Los SMAD fosforilados (R-SMADp) se unen a SMAD4

24
25

(también llamado CoSMAD) para formar complejos moleculares que entran en el núcleo y se

asocian a otras proteínas de unión a ADN para activar o inhibir la transcripción de genes
71
específicos . Las dos vías principales de Smad intracelulares actúan de tal forman que

antagonizan entre sí, a través de la formación de los complejos mixtos Smad2/3-Smad1/5/8


72
. En la tabla 2 se muestran en detalle los diferentes factores citoplasmáticos relacionados

con la función de la citocina TGF-β.

La citocina TGF-β transmite las señales hacia el condrocito a través de complejos

heteroméricos de transmembrana que contienen serina / treonina y se denominan

receptores de tipo I y tipo II y la desregulación de esta señal está implicada en osteoartrosis


73,74
.

Los receptores tipo I, también se conocen como cinasas semejante al receptor de activina

(en inglés ALK Activin receptor Like Kinases), ayudan a determinar la especificidad del
17
receptor ; hay varios tipos de activinas, los más destacados son la ALK1 y la ALK5, cuya

activación desencadena a su vez la respuesta de fosforilación de diferentes vías de SMAD.

Así, mientras la activina ALK5 estimula la fosforilación de SMAD2 / 3, la activina ALK1, -2, -3
17,75
y -6 median en la activación de SMAD 1/5/8 TbetaRII y ALK5, así como ALK2 y / o

ALK3, se requieren para la fosforilación de Smad1 / 5 inducida por TGF-beta.

TGF-: protector de integridad del cartílago articular

El TGF- es la molécula estimuladora más potente de la diferenciación de células

mesenquimatosas hacia linaje de condrocitos; adicionalmente estimula en la población de


76
condrocitos la síntesis de colágeno tipo II, ácido hialurónico y proteoglicanos .

Adicionalmente, el TGF- protege al cartílago frente a la pérdida de hidroxiprolina

(componente del colágeno) y glucosaminoglicanos, incrementa la producción de los

inhibidores tisulares de metaloproteasas de matriz o TIMPs, todo lo cual resulta en

reducción de la degradación del cartílago 74.

25
26

El condrocito es una célula especializada que deriva de células mesenquimales o

mesenquimatosas, con vida media muy larga pero con limitada capacidad de proliferación,

por sus especiales condiciones metabólicas impuestas por residir en un tejido avascular,

donde el aporte metabólico depende de la glucosa que difunde desde el líquido sinovial.

Su tamaño y forma varían según las diferentes zonas del cartílago y una de sus principales

cualidades es el ser capaz de vivir con tensiones muy bajas de oxígeno. Como no están

vinculados con el exterior, se nutren con el líquido sinovial circundante por un mecanismo de

difusión que se realiza durante la carga articular.

De todos los miembros de la familia, el TGF-β I es el más estudiado y es conocido que actúa

como mitógeno en las células mesenquimatosas presentes en la membrana sinovial o en el


77
hueso subcondral, para inducir su transformación a condrocitos , actúa a través de
78
receptores funcionales que son los de tipo I y II . De tal forma, TGF-β no es solamente un

factor reparador, sino que también es importante para la integridad del cartílago

TGF- y condrogénesis

La formación de cartílago y condrocitos, como ocurre en el embrión en desarrollo, es un

proceso estrictamente regulado; y a través de la maduración de células precursoras

mesenquimales que se condensan e inician la diferenciación hacia células del linaje

condrogénico, ocurre la diferenciación de las células precursoras en condrocitos inmaduros,

proceso que se caracteriza por la proliferación celular y la deposición de moléculas


17
específicas de cartílago, como colágeno de tipo II y agrecano .

TGF-β está implicado en todas las etapas de la condrogénesis, a partir de la condensación

de la diferenciación terminal. Los datos de los estudios in vitro de células precursoras

mesenquimales indican que el TGF-β es el principal promotor de la condrogénesis a partir

de estas células. La condensación de las células mesenquimatosas, la proliferación de

condroblastos y la deposición de moléculas específicas de cartílago de la matriz extracelular


17
están fuertemente estimuladas por el TGF-β . Esto significa que TGF-β es un estimulador

26
27

en la progresión de la diferenciación desde las células precursoras mesenquimales o

mesenquimatosas hacia condrocitos.

El condrocito normalmente es una célula que permanece en estado inmaduro; y TGF-β


79
bloquea la diferenciación terminal del condrocito hasta el llamado condrocito hipertrófico .

A diferencia de la mayor parte del cartílago, el cartílago hialino articular se detiene en su

maduración antes de la diferenciación hipertrófica terminal. Se ha demostrado que las

señales TGF-β /Smad3 inhiben la diferenciación hipertrófica terminal de condrocitos por lo

que son esenciales para el mantenimiento del cartílago articular. Cabe mencionar que la

diferenciación hipertrófica del condrocito es importante porque suele ocurrir durante el


80
desarrollo de osteoartrosis y la expresión genética hacia condrocito hipertrófico terminal

se ha reportado en las agrupaciones de condrocitos (clusters) alrededor de las fisuras de

cartílago artrósico 81.


82
En cultivos de células mesenquimales de ratón, Zhang y colaboradores reportaron que

TGF-β bloqueó la expresión del colágeno X (que es un marcador de la diferenciación

terminal de condrocitos); por otra parte se ha reportado que Smad2 y 3 son moléculas de

señalización esenciales en el efecto inhibidor de TGF-β en la diferenciación terminal de

condrocitos, donde Smad3 parece desempeñar un papel más prominente que Smad2 83.

El proceso de condrogénesis a partir de las células mesenquimatosas inicia con la

activación de las llamadas moléculas de adhesión condrogénica, lo que estimula factores de

crecimiento de desarrollo de cartílago, incluyendo miembros de la superfamilia del factor de

crecimiento transformante beta y de los SMAD como reguladores “cuesta abajo” del TGF-β;

igualmente se estimulan otros factores como el factor de crecimiento endotelial, el factor de

crecimiento de fibroblastos, el factor de crecimiento de insulina y el factor de crecimiento

endotelial vascular. Un tipo de célula mesenquimatosa en cultivo in vitro (la cepa Kp-hMSCs)
84
ha mostrado que puede formar cartílago . Estos resultados ayudan a identificar los

marcadores moleculares de la condrogénesis y delimitan con mayor precisión las etapas de

la condrogénesis durante la diferenciación de las células mesenquimales humanas.

27
28

Por su parte, TGF-β3 induce condrogénesis a partir de células mesenquimales, lo cual se

confirmó mediante la expresión específica de procolágeno tipo II, Sox-9 y agrecano, que son
85
marcadores celulares de condrocitos . El ARNm para colágeno tipo II se expresó con

fuerza durante la condrogénesis y en esto tuvo papel la enzima llamada cinasa relacionada

con señales extracelulares (ERK-extracelular signal related kinase), que está implicada en

las vías de señalización de TGF-β3 para condrogénesis; un aspecto interesante de la ERK

es que en la medida de tener un efecto prolongado, promueve la expresión de colágeno tipo

II 86.

Los resultados indican entonces que las células mesenquimales requieren estimulación por

los diferentes factores de crecimiento durante el proceso de diferenciación hacia

condrocitos. Este modelo de la condrogénesis in vitro a partir de células mesenquimales

humanas representa un avance en el trasplante celular para uso clínico futuro.

Otros efectos de TGF- β en tejidos articulares

Otros efectos de la TGF-β en tejidos articulares, incluyen la inducción de producción de la

llamada proteína de la zona superficial (SZP), también conocida como lubricina, por células

de la grasa infrapatelar, así como por células mesenquimales presentes en la grasa

infrapatelar 87.

La lubricina es un mediador clave de la lubricación del cartílago articular en las zonas límite

de las articulaciones. El análisis cuantitativo de las proteínas secretadas en el medio de las

células del estroma de la grasa infrapatelar de bovinos, demostró una estimulación

significativa tanto por TGF-β1 y como por proteína morfogenética ósea tipo 7 (BMP-7). Estos

resultados indican que la estimulación de la expresión de ola proteína SZP por el TGF-β y

BMP-7 pueden conducir a la mejora funcional de los tejidos intraarticulares dañados y que

las células progenitoras de la grasa infrapatelar en la rodilla puede ser una fuente

potencialmente útil para la inducción de una zona superficial más aproximada a la fisiológica

del cartílago articular, en el escenario de ingeniería de tejidos para la regeneración de

cartílago articular dañado debido a osteoartrosis 88.

28
29

Por otra parte, se atribuye un papel para el TGF-β no sólo en la regulación del

comportamiento condrocitario y en la destrucción del cartílago, sino también en otra

característica de la OA, a saber, la formación de osteófitos. Los osteofitos son excrecencias

en los márgenes de la articulación que se originan a partir de células que recubren la


89
superficie perióstica de la articulación y pueden conducir a problemas clínicos . Sin

embargo, esto ocurre en modelos murinos, cuando TGF-β o BMPs se aplican directamente

en la articulación, resultando en la formación de osteofitos en la rodilla.

Reemplazos articulares, OA y células madre

Seguramente la investigación con células madre tendrá un papel en revertir el proyectado

aumento de siete veces en artroplastias de rodilla primarios y de revisión, previstos en los

Estados Unidos entre 2005 y 2030.

Un enfoque en la prevención y el tratamiento de la osteoartrosis puede poner fin a la

necesidad de reemplazos articulares primarios, y se ha visto el importante papel de la IL-1

en las etapas iniciales de la enfermedad al promover cambio a fenotipo catabólico de una

gran población de condrocitos.

Un escenario terapéutico más probable en osteoartrosis puede ser descrito como cambios

lentos e incrementales en la prevención y el tratamiento sobe todo en etapas tempranas de

la enfermedad, acompañados por el continuo desarrollo de la tecnología de implantes

articulares. Desde el descubrimiento de las células madre en la década de 1950,

actualmente se usan cultivos de condrocitos autólogos, y más recientemente las células

madre óseas expandidas ex vivo, inyectándose en defectos osteocondrales con la

esperanza de regenerar el cartílago y detener la progresión hacia la osteoartrosis 90.

Resumen sobre el papel de TGF-β en osteoartrosis.

El TGF-β es una citocina regulatoria o anabólica que juega un rol crítico en la homeóstasis

del cartílago.

29
30

TGF-β está íntimamente acoplado con las señales independientes de la vía Smad en el

metabolismo articular normal y cuando sus efectos están contrarrestados por IL-1, este

desequilibrio juega un rol en la patogénesis de la osteoartrosis 91.

Diferentes estudios indican que los cambios en los componentes de señalización de TGF-β

o TGF-β se relacionan con el desarrollo de la osteoartrosis. Dado que la osteoratrosis

primaria es una enfermedad bastante común, se espera que variaciones genéticas sutiles

contribuyan al surgimiento de osteoartrosis relacionada con el envejecimiento, pero sin jugar

un papel crítico. Por otra parte, los estudios de asociación del genoma completo han tenido

éxito en la detección de genes que tienen una importante contribución al desarrollo de

osteoartrosis en la población general. De tal forma, una alteración relacionada con la edad

en la señalización de TGF-β juega un papel crucial en el proceso de la enfermedad 92.

Conclusiones

La identificación de los mecanismos celulares y moleculares asociados con la inflamación

sinovial, con alteraciones de la homeóstasis condrocitaria y de la matriz extracelular es de

considerable interés no sólo para el desarrollo de biomarcadores para diagnóstico o

pronóstico de osteoartrosis en etapas tempranas, sino también para el desarrollo de

enfoques terapéuticos para controlar los síntomas clínicos y para reducir el riesgo de

degeneración de la articulación en pacientes con lesiones articulares. La osteoartrosis es un

destino final de diferentes alteraciones articulares, que causa fracaso articular, y dicho

fracaso articular al alterar la articulación como primum movens, explica porque se adquieren

factores de riesgo para enfermedad cardiovascular que pueden explicar porque hay mayor

mortalidad en los pacientes afectos de osteoartrosis.

Ampliar las perspectivas sobre IL-1 y TGFβ proporciona información sobre los mecanismos

de daño cartilaginoso, compromiso sinovial y el posterior desarrollo de los síntomas clínicos,

bien sea en los cuadros de compromiso primario, o bien, en una interesante perspectiva, de

los pacientes sometidos a diversos procedimientos quirúrgicos, para tener en cuenta que es

importante restablecer la homeóstasis cartilaginosa, lo cual se puede lograr por métodos

30
31

farmacológicos o por medio de agentes biológicos, aún en etapas preliminares de

investigación.

Agradecimientos: a la biblioteca de la Pontificia Universidad Javeriana, por haber facilitado

en forma oportuna varios de los artículos de referencia de la presente revisión.

31
32

Tabla 1. Efectos de IL-1 en los tejidos articulares

Efectos Resultado fisiopatológico

Sinovitis en etapas
Estimula la producción de
tempranas de la
prostaglandina E2 en los sinoviocitos
osteoartrosis

Induce en los condrocitos la


Potencia degradación de la
producción de enzimas que
matriz extracelular del
Efectos degradan la matriz cartilaginosa
cartílago
catabólicos (metaloproteasas, agrecanasas)

Estimula la sintetasa inducible de Estimula respuesta inmune

óxido nítrico (iNOs) y la síntesis de por monocitos y

óxido nítrico inducible ON macrófagos

Estimula la síntesis y liberación de Acelera el catabolismo del

prostaglandinas y leucotrienos cartílago

Inhibe en la matriz cartilaginosa la


Efecto anti- Frena reparación de la
síntesis de agregados
anabólico matriz cartilaginosa
proteoglicanos y colágeno

Referencias: 24,25, 29,30, 49.

32
33

Tabla 2. Factores citoplasmáticos celulares relacionados con TGF-β

Acrónimo de Nombre de Molécula en inglés Nombre de Molécula en

molécula español

SMAD anchor for receptor Receptor ancilar para activación


SARA
activation de SMAD

Similar to Mother Against


Similar a proteína decantapléjica
SMAD Decapentaplegic dpp (in
dpp en Drosófila
Drosophila)

R-SMAD receptor-activated SMAD Receptor activado por SMAD.

Referencias: 71, 72

33
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A,Gordon A, Gwilliam R, Halldorsson BV, Hauksson VB, Hofman A, Hunt SE, Ioannidis JP,

Ingvarsson T, Jonsdottir I, Jonsson H, Keen R, Kerkhof HJ, Kloppenburg MG, Koller N, Lakenberg N,

Lane NE, Lee AT, Metspalu A, Meulenbelt I, Nevitt MC, O'Neill F, Parimi N, Potter SC, Rego-Perez I,

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Riancho JA, Sherburn K, Slagboom PE, Stefansson K, Styrkarsdottir U, Sumillera M, Swift D,

Thorsteinsdottir U, Tsezou A, Uitterlinden AG, van Meurs JB, Watkins B, Wheeler M, Mitchell S, Zhu

Y, Zmuda JM; arcOGEN Consortium, Zeggini E, Loughlin J. Insights into the genetic architecture of

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