FÁRMACOS ANTIBACTERIANOS

Ejercicios - Grupo D

1.- a) Proponga una síntesis para la fumoxicilina, profármaco de la amoxicilina, a partir de

ácido 6-aminopenicilánico . Indique el ácido carboxílico necesario para llevar a cabo la acilación
del grupo amino en C-7 y los problemas sintéticos que dicha acilación conlleva.

O NH2 H
N H H H H H H
H N S CH3
N S CH3
CH3
CH3 O N
O N HO COOH
HO COOH O
O
fumoxicilina amoxicilina

H H
H2N S CH3
CH3
N
O COOH

äcido 6-aminopenicilánico

b) ¿Qué ventajas presenta la amoxicilina frente a las penicilinas obtenidas por

fermentación?

c) ¿Por qué se prepara un profármaco de la amoxicilina?

d) Explique las razones que llevaron al diseño de compuestos derivados de la

ampicilina con estructura general (I).

O CH3
R= CH2 O C C CH3 pivampicilina
CH3
NH2 H
H H H O
N S CH3
CH3 R= CH O C CH2 CH3 bacampicilina
O N CH3
O COOR
O
R= O talampicilina

2.- La carbenicilina es una penicilina semisintética diseñada para resolver algunas de las
limitaciones de las penicilinas obtenidas por fermentación. ¿Cuáles son sus ventajas?
Diseñe un esquema sintético que permita la obtención de la carbenicilina a partir del ácido 6-
aminopenicilánico y 2-fenilacetato de etilo.

HO2C H H
H H
N S CH3
CH3
O N
O COOH

carbenicilina
3.- La ciclacilina 1 es un antibiótico penicilánico resistente a las -lactamasas que puede
obtenerse a partir de ácido 6-aminopenicilánico y el correspondiente -aminoácido. La
protección del grupo amino y la activación de la función carboxílica se lleva acabo mediante la
transformación de dicho -aminoácido en una 2,5-oxazolindiona por tratamiento con fosgeno
(COCl2).
a) Completar la siguiente secuencia de obtención de la ciclacilina.
b) Explicar el mecanismo de la reacción de 3 con la sal sódica de 6-APA.
c) Explicar la procedencia del CO2 que se produce en el tratamiento de 4 con ácido.

i) 6-APA
COCl2 NaHCO3 -CO2 H H H
-aminoácido 3 4 N S CH3
-2 HCl ii) H3O+ H2N CH3
O N
C8H11NO3 COOH
O
1
4.- Responder a las siguientes cuestiones relacionadas con el compuesto sultamicina
a) ¿Es un profármaco o un fármaco?. Justificar.
b) ¿Cuáles son sus primeros metabolitos ?.
c) Indicar la posible utilidad terapéutica de la sultamicina.

NH2 H
H H H
N S CH3
CH3
O N O
O CO
O O N
O C
S O
Sultamicina O

5.- Proponga una síntesis razonable para la obtención de la cefalosporina cefaclor, un

antibiótico -lactámico análogo a la ampicilina, con una mayor estabilidad frente a los ácidos y
buena absorción oral. Para su obtención utilice como productos de partida el ácido 7-
aminocefalosporánico, fenilglicina y los reactivos que considere oportunos.

H2N H H
H H H H
N S H2N S
COOH
O N N OCOCH3
O Cl O
NH2
COOH COOH
Cefaclor äcido 7-aminocefalosporánico Fenilglicina

6.- Complete y comente la ruta sintética para la cefotaxima y cefmenoxima que aquí se recoge.
a) Indique en primer lugar la estructura del ácido carboxílico 1 necesario para la
construcción de la cadena sobre C-7. Sabiendo que dicho ácido no se puede anclar
directamente al 7-ACA, sino que previamente se requiere proteger el grupo amino sobre el
anillo de tiazol, obteniendo así el compuesto 2.

7-ACA i) (C6H5)3C-Cl,N(Et)3
Éster etílico de
3 2
1
DCC ii) NaOH

HCOOH

H3CO
N H H H H3CO
N H H H
N S ? N S
N CH3
S O N OAc N
O S O N S N
H2N O N
COOH H2N
COOH N N
cefotaxima cefmenoxima

b) Indique sobre qué puntos se ha llevado a cabo la farmacomodulación y cuál es el

objetivo de la misma.
7.- La síntesis de sulbactama, un inhibidor de -lactamasas, utiliza como producto de partida el
ácido 6-aminopenicilánico, según la siguiente secuencia sintética. Complete y comente.

H H
H2N S CH3 HNO2/Br2
CH3 1
N 2
O COOH

H2 Pd/C
O O
S CH3
KMnO4
CH3 3
N
O COOH

sulbactama

8.- La siguiente estructura corresponde a una tetraciclina. Identifique:

OH O OH O O
OH
NH2

OH
H H
H3C OH N(CH3)2

a) Los carbonos estereogénicos.

b) La porción de -dicetona (tautomería ceto-enólica).
c) El grupo ácido vinílogo.
d) El grupo -aminocetona viníloga con el grupo dimetilamino fácilmente epimerizable.
e) El grupo -hidroxicarbonílico con una función terciaria que inhibe la enolización.
f) El grupo 1,2-diol.
g) El grupo -aminoalcohol.

9.- La reacción ácida de la solución de tetraciclina se debe a la fácil disociación de un ácido

trivalente(posee tres valores de pKa). Escriba los equilibrios de disociación correspondientes y
asigne cada uno a un valor de pKa de los que se dan a continuación.

OH O OH O O
OH
NH2

OH
H H
H3C OH N(CH3)2
a) pKa = 3,1
b) pKa = 7,68
c) pKa = 9,7

10.- De las tetraciclinas que se enuncian a continuación, indique:

 H3C R1 H R2 N(CH3)2 R1 R2
OH
Oxitetraciclina 1 OH OH
NH2 Tetraciclina 2 OH H
Doxiciclina 3 H OH
OH
OH O OH O O

= H en 

a) ¿Cuál o cuáles presentan actividad biológica y por qué?

b) La estructura mínima responsable de la actividad biológica.
c) La oxitetraciclina 1 en medio ácido elimina una molécula de agua para originar la
anhidrotetraciclina. Este compuesto es inestable y mediante una segunda
protonación da lugar a dos apoxitetraciclinas epímeras (4 y 5). Razone la
formación de estos compuestos obtenidos.

OH OH O OH OH O

O O
OH H
H OH
CH3 CH3
O O
(H3C)2N (H3C)2N
H H
HO CONH2 HO CONH2

4 5

d) ¿Qué tetraciclinas son más estables frente a ácidos y por qué?

11.- El cloranfenicol es un inhibidor de la síntesis protéica. Se puede obtener a partir del

proceso denominado”Parke-Davis”, que utiliza la p-nitroacetofenona como producto de partida.
Complete el siguiente esquema sintético.

O
O2N 1 2 3 4 5
CH3
H3C CH3

H OH Resolución racémica
Cl2CHCO2CH3 O
CH2OH SO3H
O2N 8 7 6
H NHCOPCHCl2

(+)-(R,R)-cloranfenicol 9
12.-La actividad antibacteriana in vitro de las sulfanilamidas de estructura 1 puede describirse
a través de las dos ecuaciones siguientes:

H2N SO2 logA = -0,693pKa + 6,405 n = 25 r = 0,962

NR
logA = 1,128 + 0,398 n = 25 r = 0,975
H
1

a) ¿Qué relación existe entre ambas ecuaciones?

b) De acuerdo con estas ecuaciones, se ha sugerido que la especie activa es la
sulfonamida ionizada. ¿Por qué?. Escriba el equilibrio de ionización.
c) ¿Qué sustituyentes son los más adecuados para la actividad antibacteriana?.
d) Si se estudia la actividad antibacteira in vivo, se observa una dependencia parabólica
de la activada respecto al pKa. ¿Cómo puede explicarse esta observación?

13.- a) Completar la siguiente secuencia sintética.

O O H2NOH SOCl2 NH3

A B C
H3C COOH

NaOBr
H2N SO2
NH
D
N E C4H6N2O
O
I CH3

b) Indicar qué tipo de actividad farmacológica cabe esperar del compuesto ( I ) obtenido
en esta síntesis.
c) Explicar su modo de acción y los elementos esenciales de la estructura para dicha
actividad.

14.- El sulfatiazol es uno de los antibacterianos del grupo de las sulfamidas más ampliamente
prescrito. Proponer una secuencia para su síntesis a partir de anilina, cloroacetaldehido y los
reactivos que considere oportunos.

H2N SO2
NH
N
S