FIBROSE CÍSTICA

A fibrose cística é uma doença genética autossômica recessiva, multissistêmica, que leva à alteração (mutações) do
canal condutor de cloreto transmembrana (CFTR) presente nos epitélios glandulares exócrinos no organismo. É um
distúrbio do transporte epitelial que afeta a secreção de líquido nas glândulas exócrinas e o revestimento epitelial
dos tratos respiratório, gastrointestinal e reprodutivo. Secreções mucosas atipicamente viscosas que bloqueiam as
vias respiratórias e os ductos pancreáticos são responsáveis pelas duas manifestações clínicas mais importantes:
infecções pulmonares recorrentes e crônicas e insuficiência pancreática.

OBS: É a causa mais comum de insuficiência pancreática na infância.

FISIOLOGIA

O muco possui duas fases:

Fase sol: líquido periciliar. É composta de líquido seroso não viscoso, produzido por transporte iônico ativo, realizado
pelas células do epitélio colunar ciliado pseudoestratificado. Sob condições basais e em resposta a inflamação, vários
mediadores estimulam a secreção de Cl- pelas células epiteliais. O balanço entre a secreção de Cl- e absorção de Na+
determina o volume e a composição iônica do líquido periciliar. Quando o transporte de NaCl para o líquido pericilar
é estimulado, surge transitoriamente, como resultado da entrada de NaCl, um gradiente osmótico que provoca
aumento da entrada de água no líquido.

Fase gel: camada de muco. Fica sobre a camada de líquido periciliar e é composta de glicoproteínas, eletrólitos, água
(predominantemente), fosfolipídios, lactoferrina, lisozimas e imunoglobulinas. Por estar em contato direto com o ar,
capta as substâncias inaladas. É descontínua (ilhas de muco). O muco tem baixa viscosidade e elevadas propriedades
elásticas.

OBS: A fase sol permite os batimentos dos cílios, que, por sua vez, empurra a fase gel.

Em condições não patológicas, ocorre nos pulmões um fluxo contínuo de sódio da superfície luminal através do canal
apical de sódio (ENaC) para o meio intracelular e, posteriormente, para o interstício, por ação de uma bomba
dependente de ATP. Simultaneamente, há entrada de sódio, cloro e potássio na porção basal da célula. O cloro
acumula-se acima do gradiente eletroquímico intracelular e sai para o lúmen, através do canal de cloro (CFTR) da
membrana apical. O fluxo de água transepitelial é produto do balanço do transporte desses íons.

FISIOPATOLOGIA

A fisiopatologia é baseada nas funções de transporte de íons do CFTR, que funciona como um canal de cloreto, mas
também está envolvida na regulação do transporte transepitelial de sódio e de bicarbonato. As mutações no CFTR,
no braço longo do cromossomo 7, tornam as membranas epiteliais relativamente impermeáveis aos íons cloreto.
Isso pode determinar: ausência de síntese, bloqueio de processamento, bloqueio na regulação, condutância alterada
ou síntese reduzida do canal. Entretanto, o impacto desse defeito na função de transporte é específico do tecido.

Na FC, devido à disfunção da CFTR, a membrana apical torna-se impermeável ao cloro, dificultando a sua saída. Como
esta se acompanha normalmente de movimentação de água, a hidratação da superfície celular fica comprometida.
Para manter a neutralidade elétrica, ocorre um influxo compensatório para preservar o equilíbrio eletroquímico de
sódio para as células, seguido de água, o que acentua ainda mais a desidratação da superfície celular. O resultado
deste processo é o muco espesso. O espessamento da secreção leva à obstrução das vias aéreas e compromete os
mecanismos locais de defesa, facilitando a ocorrência de infecções.

Pulmão e Seio

Nas vias aéreas, a disfunção de CFTR reduz a secreção de cloro da célula do revestimento epitelial para o lúmen. Com
isso, a absorção de sódio do lúmen para dentro da célula, através de ENaCs, é aumentada para ocorrer a
eletroneutralidade. Essas duas alterações iônicas aumentam a reabsorção passiva de água do lúmen, abaixando a
concentração de água da camada de líquido superficial que reveste as células mucosas. O efeito final é um
adelgaçamento da camada de revestimento de líquido da superfície das vias aéreas, desse modo prejudicando a
depuração mucociliar.
Diferente dos ductos sudoríparos, não existe diferença na concentração de sal da camada de líquido superficial que
reveste as células das mucosas respiratória e intestinal em pessoas normais e nas portadoras de FC. Ao contrário, a
patogenia das complicações respiratórias e intestinais na FC parece advir de uma camada de líquido superficial
isotônica, porém de volume baixo. Nos pulmões, essa desidratação leva à ação mucociliar defeituosa (diminuição do
batimento ciliar), acúmulo de secreções viscosas (impactação de muco) concentradas que obstruem as passagens
de ar com consequente proliferação de bactérias, instalando-se um processo de obstrução e infecções pulmonares
recorrentes.

OBS: A infecção crônica subsequente leva a uma resposta inflamatória intensa neutrofílica. Os produtos de
neutrófilos, incluindo enzimas proteolíticas e oxidantes, mediam as alterações patológicas subsequentes nas vias
aéreas, incluindo bronquiectasia, bronquiolectasia, estenose brônquica e fibrose.

Pâncreas

O CFTR se expressa no tecido ductal, sugerindo que o comprometimento da secreção de cloreto e bicarbonato no
lúmen dos ductos leva a secreções viscosas que obstruem os ductos e causam dilatação acinar. A exposição do tecido
pancreático a enzimas proteolíticas de origem acinar leva a um pâncreas fibrótico e cístico nos primeiros anos de
vida. Ao contrário do pulmão, a lesão do pâncreas exócrino não envolve infecção. A insuficiência pancreática exócrina
quase completa é vista em 85% dos pacientes.

Intestino e Fígado

O CFTR se expressa em todo o intestino. Em aproximadamente 15% dos casos, a fibrose cística é acompanhada por
íleo meconial como uma manifestação de grave obstrução intestinal ao nascimento. A incidência de atresias e
estenoses jejunais e ileais é muito maior comparada a indivíduos normais.

No fígado, obstrução do ducto biliar é a primeira mudança patológica. Áreas focais de esclerose ocorrem devido à
obstrução de ductos biliares.

Glândula Sudorípara

Na glândula sudorípara, a disfunção do CFTR leva à falência de absorção de cloreto a partir do lúmen para a célula de
revestimento ductal sudorípara. Em contraste, a anormalidade no pulmão envolve secreção de cloreto. A
incapacidade de absorver cloreto e sódio, pela eletroneutralidade, resulta em elevações acentuadas no conteúdo de
sódio e de cloreto no suor (suor hipertônico). Essa anormalidade não é acompanhada por destruição tecidual. A
histologia da glândula sudorípara é normal.

Trato Reprodutivo Masculino

O canal deferente é o órgão mais sensível para a disfunção de CFTR. Ele geralmente fica obstruído no feto ou no
primeiro ano de vida.
Envolvimento de Outros Órgãos

o As anormalidades primárias na fibrose cística resultam em comprometimento secundário de vários outros

sistemas. Diabetes, que é cada vez mais comum em adolescentes e adultos, é considerada resultado da
cicatrização extensa do pâncreas exócrino que se estende para as ilhotas de Langerhans.
o Osteopenia e osteoporose, que são comuns em adultos, resultam de uma combinação de desnutrição e infecção
crônica.
o Puberdade retardada.
o Os pacientes podem apresentar vasculite recorrente e/ou artralgias que se acredita serem causadas pela
resposta do hospedeiro à infecção crônica.
o A insuficiência pancreática exócrina leva a um crescimento prejudicado e a uma variedade de potenciais
complicações nutricionais, incluindo deficiências de vitaminas lipossolúveis e oligoelementos.

CLÍNICA

Doença Pulmonar

As mudanças são provenientes da obstrução e infecção das passagens de ar secundárias às secreções de muco viscoso
das glândulas submucosas. Os bronquíolos estão com frequência distendidos com muco espesso, estando associada
a hiperplasia e hipertrofia das células secretoras de muco. Infecções sobrepostas causam bronquite crônica grave e
bronquiectasia. O desenvolvimento de abscessos pulmonares é comum. Staphilococcus aureus, Haemophilus
influenzae e Pseudomonas aeruginosa são os três organismos mais comuns responsáveis por infecções pulmonares.
Infecções por outra pseudomona, a Burkholderia cepacia foi associada a doença fulminante (“síndrome cepacia”).

A manifestação mais comum é a tosse, que pode se instalar nas primeiras semanas de vida, perturbando o sono e
alimentação do lactente. Muitas crianças seguem com históricos de infecções de repetição ou sibilância sem pronta
resposta de aos broncodilatadores. Com a evolução da doença, ocorre diminuição da tolerância ao exercício. Alguns
pacientes são oligossintomáticos por vários anos, o que não impede a progressão silenciosa para bronquiectasias.

Indivíduos com fibrose cística estão sujeitos a exacerbações agudas caracterizadas por tosse, dispneia, diminuição
da tolerância ao exercício, fadiga, aumento da produção do escarro, alteração na cor do escarro, que pode durar de
dias a semanas. Podem ter crepitações no exame físico, e tanto a saturação de oxigênio em repouso como a função
pulmonar podem diminuir. As complicações incluem hemoptises recorrentes, impactações mucóides brônquicas,
atelectasias, empiema, enfisema progressivo, pneumotórax, fibrose pulmonar e osteopatia hipertrófica. As vias
aéreas superiores são comprometidas na totalidade dos pacientes, na forma de pansinusite crônica, com
reagudizações, otite média crônica ou recorrente, anosmia, deficiências auditivas e rouquidão transitória. A polipose
nasal ocorre em aproximadamente 20% dos pacientes e pode ser a primeira manifestação da doença.

A doença pulmonar evolui para cor pulmonale em praticamente 100% dos fibrocísticos. Nas fases avançadas, os
pacientes têm tórax em barril, expectoração purulenta, principalmente matinal, frequência respiratória aumentada,
dificuldade expiratória, cianose periungueal e baqueteamento digital acentuado. Nessa fase, queixam-se de falta de
ar durante exercícios e fisioterapia e, posteriormente, em repouso.

A fibrose cística causa doença pulmonar obstrutiva, inicialmente com diminuição do fluxo em baixos volumes
pulmonares. Volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) é o melhor desfecho e começa a diferir
acentuadamente do normal durante a adolescência.

Doença gastrointestinal

As manifestações digestivas aparecem precocemente, podendo ocorrer até mesmo na vida intra-uterina (obstrução
ileal, perfuração intestinal e peritonite meconial), sendo a maioria decorrente da insuficiência pancreática, que afeta
cerca 60% das crianças até 1 mês de vida, 80% aos 6 meses e 90% aos 12 meses de vida.

Nos casos mais brandos, pode haver apenas acúmulos de muco nos pequenos ductos, com certa dilatação das
glândulas exócrinas. Nos casos mais avançados, geralmente vistos em crianças mais velhas e adolescentes, os ductos
são completamente obstruídos, causando atrofia das glândulas exócrinas e fibrose progressiva. A perda total da
secreção exócrina pancreática prejudica a absorção de gordura, de maneira que a avitaminose A pode contribuir
para a metaplasia escamosa do epitélio de revestimento dos ductos no pâncreas, já comprometidos pelas secreções
mucosas condensadas. Tampões de muco viscosos e espessos também podem ser encontrados no intestino delgado
de lactentes, por vezes causando obstrução do intestino delgado: íleo meconial. Nos recém-nascidos, o íleo meconial
(obstrução do íleo terminal por mecônio espesso) é a manifestação inicial da insuficiência pancreática.

No exame físico do neonato, observa-se distensão abdominal progressiva, com vômitos biliosos e ausência de
evacuação de mecônio. A radiografia de abdome mostra sinais de obstrução intestinal baixa: alças distendidas sem
níveis hidroaéreos, ausência de ar distalmente e aparência mosqueada, como se fosse vidro fosco, pela mistura do
ar com o mecônio desidratado. O exame contrastado (enema opaco) mostra um microcólon e a obstrução em íleo
distal.

Insuficiência pancreática exócrina, que é evidente no primeiro ano de vida na maioria dos pacientes, resulta em
crescimento prejudicado e dificuldade ao longo da vida para manter o peso normal. Mais de 85% das crianças
evoluem com uma síndrome disabsortiva por disfunção enzimática do pâncreas exócrino, manifesta por esteatorreia,
flatulência, distensão abdominal, desnutrição ou dificuldade de ganho ponderal e deficiência das vitaminas
lipossolúveis (A, D, E, K).

Por volta da 2ª década de vida, sintomas de disfunção do pâncreas endócrino também podem ocorrer: hiperglicemia,
glicosúria e poliúria.

OBS: Esteatorreia. Método quantitativo: dosagem da gordura fecal de 3 dias (Van de Kamer), no qual avalia-se a má-
digestão e má-absorção. A perda de 2 g/dia ou mais de gordura nas fezes dos lactentes ou 5 g/dia ou mais nas fezes
das crianças maiores é altamente indicativo de má-absorção de gorduras.

O acometimento do fígado segue o mesmo padrão básico. Os canalículos biliares ficam obstruídos por material
mucoso, acompanhado por proliferação ductular de inflamação portal. Esteatose hepática é um achado comum em
biópsias do fígado. Com o tempo, o paciente desenvolve cirrose, resultando em nodularidade hepática difusa. O
acometimento hepático grave é encontrado em menos de 10% dos pacientes.

Ocasionalmente, hematêmese leva à identificação de varizes esofágicas ou gástricas que são indicativos de
hipertensão portal. Sequestro esplênico pode levar a uma neutropenia ou trombocitopenia. A redução na produção
hepática dos fatores de coagulação também pode contribuir para o sangramento. Ocasionalmente, a icterícia é um
sinal de apresentação de doença hepatobiliar.

Outras condições associadas: prolapso retal (diarreia persistente), intussuscepção, vólvulo, apendicite, atresia
intestinal, refluxo gastroesofágico e colelitíase.

Trato geniturinário

Atraso puberal em aproximadamente 2 anos. Mais de 95% dos homens são azoospérmicos por falha no
desenvolvimento dos ductos de Wolff (ducto deferente). No entanto, a espermatogênese é normal (não é liberado
na ejaculação).

Glândulas sudoríparas:

Excessivas perdas de sal pela pele podem levar à hiponatremia (EDEMA?), especialmente durante episódios de
gastroenterite e temperaturas elevadas. Também podem desenvolver alcalose hipoclorêmica.

DIAGNÓSTICO

1. Teste de triagem neonatal: consiste na dosagem sérica do tripsinogênio imunorreativo, uma enzima pancreática
que é refluída para circulação em função da obstrução dos ductos pancreáticos. Quando superior a 70ng/ml
deverá ser repetida em 3 dias (até 30 dias). Caso persista positiva, o bebê deverá realizar o teste do suor. É um
indicador indireto da doença, pois avalia a integridade da função pancreática. Se esta estiver normal por ocasião
do nascimento, o teste poderá ser negativo.

2. Teste do suor: elevada sensibilidade e especificidade (> 95%), é simples e de baixo custo. Consiste na dosagem
do cloreto no suor (mínimo de 75g) pelo método da iontoforese através da estimulação com pilocarpina durante
 30 minutos. O teste é positivo quando a concentração de cloreto for maior que 60 mEq/L. Níveis inferiores a 40
mEq/L são normais, e valores intermediários entre 40-60 mEq/L são considerados duvidosos e deverão ser
repetidos.

Resultados falso-positivos: insuficiência adrenal não tratada, hipoparatireoidismo, hipotireoidismo, diabetes

insipidus, síndrome nefrótica, pan-hipopituarismo e mucopolissacaridoses.

Resultados falso-negativos: edema e hipoproteinemia.

OBS: O diagnóstico da FC é feito com dois testes do suor positivos (>60 mEq/L) em dias separados, em conjunção
com uma ou mais condições: sintomas clínicos compatíveis, OU história familiar compatível, OU teste de triagem
positivo.

OBS: É reconhecido que alguns pacientes

parecem ter fibrose cística com base na
clínica, mas não atendem aos critérios para
o diagnóstico, porque o teste do suor fica na
faixa normal ou não podem ser identificadas
duas mutações genéticas. Esses pacientes
algumas vezes são diagnosticados como
tendo fibrose cística atípica, fibrose cística
não clássica ou variante de fibrose cística. A
análise completa da codificação da CFTR e de
regiões de flanqueamento pode ser útil para
fazer o diagnóstico.

TRATAMENTO

OBS: Uma vez diagnosticada perda da função pulmonar, é necessário seguimento por toda vida. A pesquisa de
microrganismos na orofaringe, no aspirado traqueal ou no escarro induzido deve ser realizada rotineiramente, se
possível, em todas as consultas de um paciente com FC. Os fibrocísticos maiores de 6 anos devem realizar
espirometria (e, se possível, pletismografia) 2 vezes/ano, e medida da saturação transcutânea de oxigênio da
hemoglobina em cada consulta, radiografia simples de tórax e tomografia computadorizada de alta resolução, a cada
2 ou 3 anos após 5 a 6 anos de idade ou antes, se as condições clínicas exigirem. Sabe- se que a TC é mais sensível e
específica em detectar alterações iniciais que os raios X e a espirometria.

1- Antibioticoterapia: a indicação formal do início é a presença de sinais e sintomas de exacerbação: febre, aumento
da frequência e intensidade da tosse, expectoração amarelada ou amarelo-esverdeada, redução do apetite,
intolerância ao exercício, aumento da frequência respiratória, hemoptise, fadiga ou sonolência. Piora da ausculta
respiratória e alterações do VEF1 (10% ou mais) do valor basal dos últimos 6 meses ou modificações radiográficas
são levadas em consideração para decisão de início de tratamento.

Além da exacerbação, outras duas condições são indicações de antibiótico terapia: 1) colonização de orofaringe
positiva e anticorpos séricos aumentados para Pseudomonas aeruginosa; (2) pacientes colonizados cronicamente
com S. aureus e Pseudomonas.
Pacientes cronicamente infectados e que apresentam exacerbações pulmonares deverão ser internados para
realização de antibioticoterapia venosa por 14 a 21 dias com: oxacilina (200 mg/kg/dia 4 vezes/dia), amicacina (30
mg/kg/dia 1 a 2 vezes/dia) e ceftazidima (150 mg/kg/dia 2 a 3 vezes/dia).

2- Agentes mucolíticos: DNAase humana recombinante: clivam o DNA do muco, tornando-o mais fluido.

3- Nebulização: com salina a 7% 4x/dia. Salbutamol em aerossol pode ser administrativo antes das nebulizações.

4- Lipase: o uso de lipase recombinante tem o objetivo de substituir a lipase pancreática ausente na doença e reduzir
as consequências da má absorção de gorduras. Dose recomendada: 1.000 unidades/kg/refeições

OBS: dependendo da gravidade nutricional, pode ser necessário a reposição de vitaminas lipossolúveis.

5- Vacinas: antipneumocócica, anti-inflluenza e antivaricela.

OBS: Oxigenoterapia e TER (terapia de reposição enzimática) – pâncreas.